JP2509689B2 - セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体およびそれらの製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は特に経口投与に適した新規なセファロスポリ
ン誘導体およびその製法に関する。
ン誘導体およびその製法に関する。
（従来の技術および課題） 広範な抗菌スペクトルをもつ臨床用として適したセフ
ァロスポリンが多数開発されているが、それらは大部分
が経口投与では吸収されたとしてもきわめて不適切に吸
収されるのみであるため、非経口投与に適しているにす
ぎない。しかし多くの場合、患者に高活性抗生物質を経
口用剤形で投与することが望ましい。
ァロスポリンが多数開発されているが、それらは大部分
が経口投与では吸収されたとしてもきわめて不適切に吸
収されるのみであるため、非経口投与に適しているにす
ぎない。しかし多くの場合、患者に高活性抗生物質を経
口用剤形で投与することが望ましい。
今日知られているセファロスポリン系抗生物質はこの
種の薬剤に課される必要条件、すなわちグラム陽性病原
菌（特にぶどう球菌）およびグラム陰性病原菌に対する
高い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸収性を必
ずしもすべて満たしているわけではない。
種の薬剤に課される必要条件、すなわちグラム陽性病原
菌（特にぶどう球菌）およびグラム陰性病原菌に対する
高い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸収性を必
ずしもすべて満たしているわけではない。
場合により、胃腸管内におけるセファロスポリンの吸
収を４−カルボキシル基のエステル化によって高めるこ
とが可能である。一般にセファロスポリンエステル自体
は抗生活性をもたないので、エステル成分は吸収後に内
在酵素、たとえばエステラーゼによってエステルが速や
かにかつ完全に開裂して、遊離カルボキシル基をもつセ
ファロスポリンに再び戻るべく選ばれなければならな
い。
収を４−カルボキシル基のエステル化によって高めるこ
とが可能である。一般にセファロスポリンエステル自体
は抗生活性をもたないので、エステル成分は吸収後に内
在酵素、たとえばエステラーゼによってエステルが速や
かにかつ完全に開裂して、遊離カルボキシル基をもつセ
ファロスポリンに再び戻るべく選ばれなければならな
い。
セファロスポリンの腸管吸収の程度はセファロスポリ
ンの化学構造、特にエステル成分によって決定的に左右
される。セファロスポリン基体骨格またはエステル成分
におけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を与え
る可能性がある。適切な成分を見出すのは純粋に経験に
よる。
ンの化学構造、特にエステル成分によって決定的に左右
される。セファロスポリン基体骨格またはエステル成分
におけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を与え
る可能性がある。適切な成分を見出すのは純粋に経験に
よる。
たとえばアミノチアゾリル−セファロスポリン類（た
とえばセフィキシム）の７β側鎖に酸置換基を導入する
と、腸管内で吸収できる化合物が得られる。これに対し
中性側鎖をもつ化合物（たとえばセフロキシム）は腸管
内ではプロドラッグの形で吸収されるにすぎない。この
ため、用量／効果の関係がしばしば非直線状であり、達
成される治療血清水準が満足すべきものでない。アミノ
チアゾリル−セファロスポリン系列の他のエステルはた
とえば欧州特許第29,557、34,536、49,119および134,42
0号明細書に述べられている。
とえばセフィキシム）の７β側鎖に酸置換基を導入する
と、腸管内で吸収できる化合物が得られる。これに対し
中性側鎖をもつ化合物（たとえばセフロキシム）は腸管
内ではプロドラッグの形で吸収されるにすぎない。この
ため、用量／効果の関係がしばしば非直線状であり、達
成される治療血清水準が満足すべきものでない。アミノ
チアゾリル−セファロスポリン系列の他のエステルはた
とえば欧州特許第29,557、34,536、49,119および134,42
0号明細書に述べられている。
（課題を解決するための手段） 多様な動物種について系統的に行われたインビボ研究
によって本発明者らは、経口投与でき、十分な化学的安
定生を備えており、バランスのとれた脂溶性および水溶
性のため胃腸管内で速やかにかつ治療上充分満足すべき
程度に吸収される少数のセフ−３−エム−４−カルボン
酸エステルの群を見出した。
によって本発明者らは、経口投与でき、十分な化学的安
定生を備えており、バランスのとれた脂溶性および水溶
性のため胃腸管内で速やかにかつ治療上充分満足すべき
程度に吸収される少数のセフ−３−エム−４−カルボン
酸エステルの群を見出した。
従って本発明は一般式Ｉ 〔式中 ｍは０または１を表わし、 R1は水素原子またはメチルを表わし、 R2はC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、 C2−C6−アルキニルまたは基 −Ｃ（CH2）ｎ−OR3 を表わし、ここでｎは０または１を表わし、R3はC1−C6
−アルキル（これはさらにフェニルにより置換されてい
てもよい）またはC3−C4−アルケニルを意味し、 OH基はsyn位にあり、ｍが０でありかつR1が水素原子
である場合はR2はメチルではない〕のセフェムカルボン
酸エステルのうち、α−（2,2−ジメチル−プロピオニ
ルオキシ）エチル、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセト
アミド］−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートのジアステレオマーＩからなる化合
物およびその生理学的に許容される酸付加塩に関する。
−アルキル（これはさらにフェニルにより置換されてい
てもよい）またはC3−C4−アルケニルを意味し、 OH基はsyn位にあり、ｍが０でありかつR1が水素原子
である場合はR2はメチルではない〕のセフェムカルボン
酸エステルのうち、α−（2,2−ジメチル−プロピオニ
ルオキシ）エチル、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセト
アミド］−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートのジアステレオマーＩからなる化合
物およびその生理学的に許容される酸付加塩に関する。
使用可能な生理学的に許容される酸付加塩はセファロ
スポリン系抗生物質に関して既知の塩類、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または
蟻酸塩である。これらはそれ自体既知の方法で、各成分
を水性溶剤もしくは有機溶剤または適切な溶剤混合物中
で一緒にすることにより製造される。
スポリン系抗生物質に関して既知の塩類、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または
蟻酸塩である。これらはそれ自体既知の方法で、各成分
を水性溶剤もしくは有機溶剤または適切な溶剤混合物中
で一緒にすることにより製造される。
R1＝CH3である場合、一般式Ｉの化合物はエステル部
分にキラル中心をもつ。一般式IIIのラセミ化合物を用
いる場合、一般式Ｉのセフェムカルボン酸はジアステレ
オマーの混合物の形であり、これらは既知の方法で２種
の別個の成分に分割することができる。
分にキラル中心をもつ。一般式IIIのラセミ化合物を用
いる場合、一般式Ｉのセフェムカルボン酸はジアステレ
オマーの混合物の形であり、これらは既知の方法で２種
の別個の成分に分割することができる。
さらに本発明は、式II （式中、R4はペプチドおよびセファロスポリンの化学に
より既知のアミノ保護基であるトリチルを表わし、R5は
ペプチドおよびセファロスポリンの化学により既知の容
易に脱離する基である１−メトキシ−１−メチルエチル
を表わし、Ａはカチオンを表わす）の化合物を式III （式中、Ｘは脱離基を表わす）の化合物と反応させてIV （式中、R4,R5は上記の意味を有する） で表わされるα−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキ
シ）エチル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（１−メトキシ−１−メチル）−
エトキシイミノ−アセトアミド］−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステ
レオマー（複数）の混合物となし、そしてこれらのジア
ステレオマーをクロマトグラフィーで分離して、それら
のうち極性のより小さい方のジアステレオマーをトリフ
ルオロ酢酸、希塩酸または蟻酸で処理することにより、
当該ジアステレオマーからトリチル基及び１−メトキシ
−１−メチルエチル基を除去し、そして所望により得ら
れたデアステレオマーを生理学的に許容される酸付加塩
に変更することよりなる方法に関する。
より既知のアミノ保護基であるトリチルを表わし、R5は
ペプチドおよびセファロスポリンの化学により既知の容
易に脱離する基である１−メトキシ−１−メチルエチル
を表わし、Ａはカチオンを表わす）の化合物を式III （式中、Ｘは脱離基を表わす）の化合物と反応させてIV （式中、R4,R5は上記の意味を有する） で表わされるα−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキ
シ）エチル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（１−メトキシ−１−メチル）−
エトキシイミノ−アセトアミド］−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステ
レオマー（複数）の混合物となし、そしてこれらのジア
ステレオマーをクロマトグラフィーで分離して、それら
のうち極性のより小さい方のジアステレオマーをトリフ
ルオロ酢酸、希塩酸または蟻酸で処理することにより、
当該ジアステレオマーからトリチル基及び１−メトキシ
−１−メチルエチル基を除去し、そして所望により得ら
れたデアステレオマーを生理学的に許容される酸付加塩
に変更することよりなる方法に関する。
式IIIにおいてＸはエステル化反応において一般に知
られている脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、またはメチルスルホニルオキシ基、
好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特に
ヨウ素原子である。
られている脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基、またはメチルスルホニルオキシ基、
好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特に
ヨウ素原子である。
一般式II中のカチオンＡの基礎となる塩基として挙げ
られる例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび場合により置換さ
れたアルキル化アミン塩基、たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−
ジメチルベンジルアミン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,
0〕ノナ−５−エン（1,5−diazabicyclo〔4,3,0〕non−
５−ene:DBN）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ
カ−７−エン（1,8−diazabicyclo〔5,4,0〕undec−７
−ene:DBU）、ピリジン、ピコリンまたは2,6−ジメチル
ピリジンである。好ましい塩素は炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、DBM
またはDBUである。
られる例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび場合により置換さ
れたアルキル化アミン塩基、たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−
ジメチルベンジルアミン、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,
0〕ノナ−５−エン（1,5−diazabicyclo〔4,3,0〕non−
５−ene:DBN）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ
カ−７−エン（1,8−diazabicyclo〔5,4,0〕undec−７
−ene:DBU）、ピリジン、ピコリンまたは2,6−ジメチル
ピリジンである。好ましい塩素は炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、DBM
またはDBUである。
遊離カルボン酸とこれらの塩基の反応によって、Ａが
カチオンを表わす一般式IIの塩類が得られる。Ａはたと
えばナトリウムもしくはカリウム、またはマグネシウム
もしくはカルシウム、または置換されていてもよいアル
キル化アンモニウムイオン、たとえばアンモニウム、ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テト
ラブチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、
エチルジイソプロピルアンモニウム、ジアザビシクロ
〔0,3,4〕ノネニウムもしくはジアザビシクロ〔0,4,5〕
ウンデセニウムである。Ａの好ましい意味はナトリウ
ム，カリウム，トリエチルアンモニウム、N,N−ジメチ
ルアニリニウムならびにDBNおよびDBUイオンである。
カチオンを表わす一般式IIの塩類が得られる。Ａはたと
えばナトリウムもしくはカリウム、またはマグネシウム
もしくはカルシウム、または置換されていてもよいアル
キル化アンモニウムイオン、たとえばアンモニウム、ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テト
ラブチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、
エチルジイソプロピルアンモニウム、ジアザビシクロ
〔0,3,4〕ノネニウムもしくはジアザビシクロ〔0,4,5〕
ウンデセニウムである。Ａの好ましい意味はナトリウ
ム，カリウム，トリエチルアンモニウム、N,N−ジメチ
ルアニリニウムならびにDBNおよびDBUイオンである。
式VIIの化合物においてＺはハロゲン原子、好ましく
は塩素原子または臭素原子を表わす。
は塩素原子または臭素原子を表わす。
式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は有機溶剤中で
約−20〜約＋50℃、好ましくは約０℃から室温までの温
度で行うことができる。使用できる溶剤の例はケトン
類、たとえばアセトンもしくはメチルエチルケトン、N,
N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセ
トアミド（DMA）、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチ
ルスルホキシド（DMSO）である。DMF、DMA、Ｎ−メチル
ピロリドンおよびDMSOが好ましい。DMFが特に好まし
い。
約−20〜約＋50℃、好ましくは約０℃から室温までの温
度で行うことができる。使用できる溶剤の例はケトン
類、たとえばアセトンもしくはメチルエチルケトン、N,
N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセ
トアミド（DMA）、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチ
ルスルホキシド（DMSO）である。DMF、DMA、Ｎ−メチル
ピロリドンおよびDMSOが好ましい。DMFが特に好まし
い。
式IIIの出発化合物はそれ自体既知の方法で、一般式 （式中、Ｘ′は脱離基である）の化合物を式 CH3−CHO のアセトアルデヒドと反応させることにより製造でき
る。Ｘ′の好ましい意味は臭素原子または塩素原子であ
る。この反応は有利には有機溶剤、たとえばハロゲン化
炭素水素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中
で、触媒、たとえば塩化亜鉛または塩化アルミニウムの
存在下に、有利には−10〜＋10℃の温度で行われる。
る。Ｘ′の好ましい意味は臭素原子または塩素原子であ
る。この反応は有利には有機溶剤、たとえばハロゲン化
炭素水素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中
で、触媒、たとえば塩化亜鉛または塩化アルミニウムの
存在下に、有利には−10〜＋10℃の温度で行われる。
あるいはＸが塩素原子を表わす式IIIの出発化合物
は、次式 （その製法はJ.Amer.Chem.Soc.70,p.1153に記載されて
いる）のカルボン酸と次式 （その製法はSynthetic Communications 14,p.857に
記載されている）の化合物を、塩基、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム、好ま
しくは炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させることに
より製造できる。この反応は好ましくは０℃から室温ま
での温度で２相混合物、好ましくは水と塩素化炭化水
素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中におい
て、相間移動触媒、たとえばテトラブチルアンモニウム
ビスルフェートの存在下に行われる。
は、次式 （その製法はJ.Amer.Chem.Soc.70,p.1153に記載されて
いる）のカルボン酸と次式 （その製法はSynthetic Communications 14,p.857に
記載されている）の化合物を、塩基、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム、好ま
しくは炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させることに
より製造できる。この反応は好ましくは０℃から室温ま
での温度で２相混合物、好ましくは水と塩素化炭化水
素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中におい
て、相間移動触媒、たとえばテトラブチルアンモニウム
ビスルフェートの存在下に行われる。
式IIIの出発化合物もハロゲン置換により製造でき
る。たとえばＸがヨウ素原子を表わす式IIIの化合物
は、Ｘが塩素原子または臭素原子を表わす対応する化合
物IIIをヨウ素イオン、たとえばヨウ化ナトリウムと反
応させることにより得られる。
る。たとえばＸがヨウ素原子を表わす式IIIの化合物
は、Ｘが塩素原子または臭素原子を表わす対応する化合
物IIIをヨウ素イオン、たとえばヨウ化ナトリウムと反
応させることにより得られる。
一般式IIの出発化合物の製造は欧州特許第34,536号明
細書に記載されている。
細書に記載されている。
一般式Ｉのセフ−３−エム−４−カルボン酸エステル
はこれらを経口投与に用いられるセファロスポリン系抗
生物質となす多数の生理化学的および生物学的特性を備
えている。すなわちこれらは慣用される有機溶剤に易溶
性の安定な無色化合物であり、腸内で吸収され、血清中
で速やかに開裂して次式の抗生物質セファロスポリン誘
導体を与える。
はこれらを経口投与に用いられるセファロスポリン系抗
生物質となす多数の生理化学的および生物学的特性を備
えている。すなわちこれらは慣用される有機溶剤に易溶
性の安定な無色化合物であり、腸内で吸収され、血清中
で速やかに開裂して次式の抗生物質セファロスポリン誘
導体を与える。
従ってこれらは細菌感染症、たとえば呼吸管または尿
生殖管の感染の処置にきわめて好適である。
生殖管の感染の処置にきわめて好適である。
本発明による化合物は慣用される薬剤配合物の形で、
たとえばカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸
濁剤として経口投与される。用量は患者の年令、症状お
よび体重、ならびに処置期間に依存する。しかしこれは
一般に約0.2〜約5g/日、好ましくは約0.5〜約3g/日であ
る。これらの化合物は好ましくは分割用量で、たとえば
１日２〜４回で投与され、各用量はたとえば50〜500mg
の有効化合物を含む。
たとえばカプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸
濁剤として経口投与される。用量は患者の年令、症状お
よび体重、ならびに処置期間に依存する。しかしこれは
一般に約0.2〜約5g/日、好ましくは約0.5〜約3g/日であ
る。これらの化合物は好ましくは分割用量で、たとえば
１日２〜４回で投与され、各用量はたとえば50〜500mg
の有効化合物を含む。
経口配合物は慣用される賦形剤および／または希釈剤
を含有しうる。たとえば結合剤、たとえばゼラチン、ソ
ルビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメ
チルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、砂糖、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
および滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネ
シウムがカプセル剤または錠剤に用いられ、たとえば水
性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤、またはこれに類す
る既知の剤形が液状配合物として適している。
を含有しうる。たとえば結合剤、たとえばゼラチン、ソ
ルビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメ
チルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、砂糖、デンプ
ン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール、
および滑剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネ
シウムがカプセル剤または錠剤に用いられ、たとえば水
性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤、またはこれに類す
る既知の剤形が液状配合物として適している。
以下の例は本発明をさらに詳細に説明するためのもの
であり、それらを限定するものではない。
であり、それらを限定するものではない。
A.出発物質の製造 製造例１ クロロ硫酸１−クロルエチル クロロ硫酸18mlをクロル蟻酸１−クロルエチル36gに
０℃で15分間かけて添加した。混合物をガスの発生が停
止するまで（約４時間）激しく撹拌した。これを氷−水
／塩化メチレン（1:1）500mlに注ぎ、有機層を分離し、
水相をさらに２回、それぞれ150mlの塩化メチレンで抽
出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液
300mlずつで２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液300ml
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、
残渣を真空中で蒸留した。
０℃で15分間かけて添加した。混合物をガスの発生が停
止するまで（約４時間）激しく撹拌した。これを氷−水
／塩化メチレン（1:1）500mlに注ぎ、有機層を分離し、
水相をさらに２回、それぞれ150mlの塩化メチレンで抽
出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液
300mlずつで２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液300ml
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、
残渣を真空中で蒸留した。
沸点（10）:49−50℃；収量20g. 製造例２ ａ） メトキシピバリン酸 工程１ 水素化ナトリウム懸濁液（60％濃度）8.8gを乾燥ジメ
チルホルムアミド200mlに懸濁し、ヒドロキシピバリン
酸エチル29.2gを徐々に添加した。次いで混合物を1/2時
間撹拌したのちジメチルホルムアミド40ml中のヨウ化メ
チル28.4gを滴加した。次いで混合物を室温で１時間撹
拌したのち、これを氷水1,500mlに注ぎ、エーテルで抽
出した。エーテル相を水、1N塩酸、次いで水で数回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発器で蒸発さ
せ、得られたエステルを真空中で蒸留した。
チルホルムアミド200mlに懸濁し、ヒドロキシピバリン
酸エチル29.2gを徐々に添加した。次いで混合物を1/2時
間撹拌したのちジメチルホルムアミド40ml中のヨウ化メ
チル28.4gを滴加した。次いで混合物を室温で１時間撹
拌したのち、これを氷水1,500mlに注ぎ、エーテルで抽
出した。エーテル相を水、1N塩酸、次いで水で数回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発器で蒸発さ
せ、得られたエステルを真空中で蒸留した。
沸点（10）:53−55℃；収率53％． 工程２ 工程１で得たエステル23.2gをメタノール50mlに溶解
し、10N水酸化カリウム溶液14.5mlを添加し、混合物を
還流下に１時間加熱した。冷後、これを水50mlで希釈
し、2N塩酸でpH2に酸性化した。溶剤を回転蒸発器で除
去し、残渣をエーテルで数回抽出した。抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥したのちエーテルを回転蒸発器で除去
し、得られたカルボン酸を真空中で蒸留した。
し、10N水酸化カリウム溶液14.5mlを添加し、混合物を
還流下に１時間加熱した。冷後、これを水50mlで希釈
し、2N塩酸でpH2に酸性化した。溶剤を回転蒸発器で除
去し、残渣をエーテルで数回抽出した。抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥したのちエーテルを回転蒸発器で除去
し、得られたカルボン酸を真空中で蒸留した。
沸点（10）:101−105℃；収率64％． 第１表にまとめた次式のエステル（工程１）およびカ
ルボン酸（工程２）も製造例2a）と同様にして得られ
た。
ルボン酸（工程２）も製造例2a）と同様にして得られ
た。
製造例３ ａ）2,2−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸 工程１ 2,2−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸エチル ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液25ml
をテトラヒドロフラン20ml中のブロイソ酪酸エチル5.3m
l（7g、36ミリモル）の溶液に−75℃〜−70℃で滴加し
た。次いで混合物を−20℃に加温し、臭化ベンジル6.42
ml（9.43g、54ミリモル）を滴加したのち室温でさらに
３時間撹拌した。次いで希硫酸を反応混合物に添加し、
混合物をエーテルで２回抽出した。有機相を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成
物（6.6g）を蒸留により精製した。収量:4g（57％）
（沸点９＝115−120℃）． 工程２ 2,2−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸 メタノール15ml中の2,2−ジメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸エチル（工程１）1g（20ミリモル）および水
酸化カリウム3.5g（61ミリモル）の溶液を２時間加熱還
流した。次いで水50mlを添加し、混合物をエーテルで２
回抽出した。水相を濃塩酸で酸性化し、再びエーテルで
抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を
真空中でストリッピングした。
をテトラヒドロフラン20ml中のブロイソ酪酸エチル5.3m
l（7g、36ミリモル）の溶液に−75℃〜−70℃で滴加し
た。次いで混合物を−20℃に加温し、臭化ベンジル6.42
ml（9.43g、54ミリモル）を滴加したのち室温でさらに
３時間撹拌した。次いで希硫酸を反応混合物に添加し、
混合物をエーテルで２回抽出した。有機相を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成
物（6.6g）を蒸留により精製した。収量:4g（57％）
（沸点９＝115−120℃）． 工程２ 2,2−ジメチル−３−フェニルプロピオン酸 メタノール15ml中の2,2−ジメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸エチル（工程１）1g（20ミリモル）および水
酸化カリウム3.5g（61ミリモル）の溶液を２時間加熱還
流した。次いで水50mlを添加し、混合物をエーテルで２
回抽出した。水相を濃塩酸で酸性化し、再びエーテルで
抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を
真空中でストリッピングした。
収量:2.4g（70％）1 H−NMR（60MHz;CDCl3）：δ＝（ppm）1.2（s,6H）、3.
85（s,2H）、7.1（s,5H）． 下記の化合物を製造例3a）と同様にして得た。
85（s,2H）、7.1（s,5H）． 下記の化合物を製造例3a）と同様にして得た。
ｂ）2,2−ジメチル−４−ペンチン酸（2,2−Dimethy−
４−pentynoic acid） 工程１ 2,2−ジメチル−４−ペンチン酸エチル 使用量：ブロムイソ酪酸エチル14.7ml（0.1モル、19.5
g）、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液7
5ml、テトラヒドロフラン40ml、および臭化プロパルギ
ル17.85g。
４−pentynoic acid） 工程１ 2,2−ジメチル−４−ペンチン酸エチル 使用量：ブロムイソ酪酸エチル14.7ml（0.1モル、19.5
g）、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液7
5ml、テトラヒドロフラン40ml、および臭化プロパルギ
ル17.85g。
収率:11g（72％） 工程２ 2,2−ジメチル−４−ペンチン酸 使用量：粗生成物（工程１）、メタノール30mlおよび水
酸化カリウム溶液16.8g（0.3モル）。
酸化カリウム溶液16.8g（0.3モル）。
収量:7.3g（58％）（沸点33＝117℃）．1 H−NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝10.1（br.s,1H）、2.46
（d,2H）、2.03（t,1H）、1.32（s,6H）。
（d,2H）、2.03（t,1H）、1.32（s,6H）。
製造例４ ａ）2,2−ジメチルプロピオン酸α−ヨードエチル 無水アセトニトリル10ml中のアセトアルデヒド2.8ml
（50ミリモル）を無水アセトニトリル50ml中のヨウ化ナ
トリウム7.5g（50ミリモル）の溶液に０℃で滴加した。
次いでアセトニトリル10ml中の2,2−ジメチルプロピオ
ニルクロリド6.2ml（50ミリモル）を添加したのち、混
合物を０℃で２時間撹拌した。次いでこの帯黄色溶液を
氷水200mlに注ぎ、ペンタン250mlで抽出した。有機相を
水、10％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液、および飽和
塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶剤を真空中（浴温20℃）でストリッピ
ングしたのち帯黄色の油7.9gが得られた。1 H−NMR（60MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.25（9H,s,t−ブ
チル）、2.15（3H,q,CH−CH3）、6.8（1H,q,CH−C
H3）． ｂ）2,2−ジメチル酪酸ヨードメチル 炭酸水素ナトリウム30g（354ミリモル）、次いで硫酸
水素テトラブチルアンモニウム3.1gを、塩化メチレン／
水混合物（1:1）900ml中の2,2−ジメチル酪酸10.5g（90
ミリモル）の溶液に徐々に添加した。塩化メチレン100m
l中のクロロスルホン酸クロルメチル18gの溶液を次いで
滴加したのち、２相混合物を＋40℃で激しく撹拌した。
ガスの発生が停止した時点で（約4.5時間）、各相を分
離し、水溶液を塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶剤をストリッピングした。クロル
メチルエステル11.8g（72％）を得た。1 H−NMR（60MHz,CDCl3）：δ（ppm）＝0.85（3H,t,CH3C
H2）、1.2（6H,s,2xCH3）、1.5（2H,q,CH2CH3）、5.7
（2H,s,CH2−Cl）。
（50ミリモル）を無水アセトニトリル50ml中のヨウ化ナ
トリウム7.5g（50ミリモル）の溶液に０℃で滴加した。
次いでアセトニトリル10ml中の2,2−ジメチルプロピオ
ニルクロリド6.2ml（50ミリモル）を添加したのち、混
合物を０℃で２時間撹拌した。次いでこの帯黄色溶液を
氷水200mlに注ぎ、ペンタン250mlで抽出した。有機相を
水、10％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液、および飽和
塩化ナトリウム溶液で各１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶剤を真空中（浴温20℃）でストリッピ
ングしたのち帯黄色の油7.9gが得られた。1 H−NMR（60MHz,CDCl3）：δ（ppm）:1.25（9H,s,t−ブ
チル）、2.15（3H,q,CH−CH3）、6.8（1H,q,CH−C
H3）． ｂ）2,2−ジメチル酪酸ヨードメチル 炭酸水素ナトリウム30g（354ミリモル）、次いで硫酸
水素テトラブチルアンモニウム3.1gを、塩化メチレン／
水混合物（1:1）900ml中の2,2−ジメチル酪酸10.5g（90
ミリモル）の溶液に徐々に添加した。塩化メチレン100m
l中のクロロスルホン酸クロルメチル18gの溶液を次いで
滴加したのち、２相混合物を＋40℃で激しく撹拌した。
ガスの発生が停止した時点で（約4.5時間）、各相を分
離し、水溶液を塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶剤をストリッピングした。クロル
メチルエステル11.8g（72％）を得た。1 H−NMR（60MHz,CDCl3）：δ（ppm）＝0.85（3H,t,CH3C
H2）、1.2（6H,s,2xCH3）、1.5（2H,q,CH2CH3）、5.7
（2H,s,CH2−Cl）。
2,2−ジメチル酪酸クロルメチル11.6g（71ミリモル）
をアセトン150mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム12g（80ミ
リモル）を添加し、混合物を加熱下に１時間還流した。
次いでこれを濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に入れた。有機溶液を５％濃度の亜硫酸水素ナトリウム
溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶剤をストリッピングしたのちヨードメチルエス
テル12.4g（68％）がレモンイエローの油の形で得ら
れ、これをさらに精製することなく後続処理した。
をアセトン150mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム12g（80ミ
リモル）を添加し、混合物を加熱下に１時間還流した。
次いでこれを濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に入れた。有機溶液を５％濃度の亜硫酸水素ナトリウム
溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶剤をストリッピングしたのちヨードメチルエス
テル12.4g（68％）がレモンイエローの油の形で得ら
れ、これをさらに精製することなく後続処理した。
第２表にまとめた一般式 （式中、ｍは０であり）のエステルを製造例4a）および
4b）と同様にして得た。
4b）と同様にして得た。
これらのエステルは感度が高いため、分離することな
くさらに反応させた。
くさらに反応させた。
製造例５ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 工程１ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノーアセチルクロリド トリエチルアンモニウム２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノ−アセテートを無水塩化メチレン400mlに溶解し、
溶液を−70℃に冷却した。無水塩化メチレン200ml中の
五塩化リン12.3g（60ミリモル）の溶液を、温度が−60
℃を越えないように滴加した。次いで混合物をこの温度
でさらに１時間撹拌したのち溶液を真空中で直接に濃縮
した。さらに２回、それぞれ塩化メチレン100mlを添加
し、混合物を回転蒸発器により蒸発させた。
ル）−２−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 工程１ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチルオキシイミノーアセチルクロリド トリエチルアンモニウム２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイ
ミノ−アセテートを無水塩化メチレン400mlに溶解し、
溶液を−70℃に冷却した。無水塩化メチレン200ml中の
五塩化リン12.3g（60ミリモル）の溶液を、温度が−60
℃を越えないように滴加した。次いで混合物をこの温度
でさらに１時間撹拌したのち溶液を真空中で直接に濃縮
した。さらに２回、それぞれ塩化メチレン100mlを添加
し、混合物を回転蒸発器により蒸発させた。
工程２ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 塩化メチレン50mlおよびアセトン400ml中の工程１の
生成物の溶液を、アセトン／水（1:1）400ml中の７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸18gの溶液（０℃に冷却）に滴加した。後者には
最初に炭酸水素ナトリウム5.6g（66ミリモル）およびト
リエチルアミン18ml（132ミリモル）が添加されてい
た。混合物を０℃で２時間撹拌したのち、これを1N塩酸
でpH4となし、これを一定量の酢酸エチルで２回抽出し
た。次いで各相を分離し、有機溶液を５％濃度の硫酸水
素カリウム溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せたのち抽出液を濃縮し、残渣を塩化メチレン150mlに
溶解し、この溶液をジイソプロピルエーテル1.8に激
しく撹拌しながら滴加した。吸引濾過したのち表題の化
合物45.7g（85％）を得た。
ル）−２−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 塩化メチレン50mlおよびアセトン400ml中の工程１の
生成物の溶液を、アセトン／水（1:1）400ml中の７−ア
ミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸18gの溶液（０℃に冷却）に滴加した。後者には
最初に炭酸水素ナトリウム5.6g（66ミリモル）およびト
リエチルアミン18ml（132ミリモル）が添加されてい
た。混合物を０℃で２時間撹拌したのち、これを1N塩酸
でpH4となし、これを一定量の酢酸エチルで２回抽出し
た。次いで各相を分離し、有機溶液を５％濃度の硫酸水
素カリウム溶液で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せたのち抽出液を濃縮し、残渣を塩化メチレン150mlに
溶解し、この溶液をジイソプロピルエーテル1.8に激
しく撹拌しながら滴加した。吸引濾過したのち表題の化
合物45.7g（85％）を得た。
B.実施例及び参考例 参考例１ 2,2−ジメチルブタノイルオキシ−メチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 製造方法ａ） 工程１ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシ−メチル ７−〔２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミド〕−３−
（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 炭酸カリウム1.07g（7.7ミリモル）を７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−トリチル−オキシイミノアセトアミド〕−３−（メト
キシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸14g（15.
6ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド300ml中の溶液
に添加し、混合物を塩が溶解するまで撹拌した。次いで
これを氷浴中で冷却し、2,2−ジメチル酪酸ヨードメチ
ル4.9gを添加し、次いで混合物を０℃でさらに２時間撹
拌し、溶剤を真空中でストリッピングし、残渣を酢酸エ
チルと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶液を濃縮し、固体残渣をクロマトグラフィ
ー処理した（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝10:1）。純
粋な表題の化合物4.6gが得られた。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.75（3H,t,
CH2CH3）、1.15（6H,s（CH3）２）、1.53（2H,m,CH2−C
H3）、3.22（3H,s,OCH3）、3.57（2H,AB,I＝16Hz,SC
H2）、4.18（2H,s,CH2OCH3）、5.23（1H,d,I＝8Hz,6−
Ｈ）、5.8−5.95（3H,m,7−ＨおよびOCH2O）、6.58（1
H,s,チアゾール−Ｈ）、7.15−7.35（30H,m,芳香族
Ｈ）、7.73and9.87（2H,broad s,およびd,2XNH）． 工程２ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物4.5gを蟻酸60mlに室温で溶解し、
水15mlを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応
が終了した時点で生成物を吸引濾過し、溶液を濃縮し、
トルエンを残渣に添加し、溶剤を留去した。樹脂状残渣
をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテルの混合物
中で撹拌した。目的とする表題の化合物2.0gを得た。1 H−NMR（270MHz、DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.77（3H,
t,CH2CH3）、1.12（6H,s,CH3）、1.53（2H,q,CH2C
H3）、3.22（3H,s,OCH3）、3.56（2H,AB,J＝18Hz,SC
H2）、4.14（2H,s,CH2−OCH3）、5.18（1H,d,J＝6Hz,6
−Ｈ）、5.82（3H,m,7−Ｈおよび−OCH2−OCO−）、6.6
6（1H,s,チアゾール−Ｈ）、7.10（2H,broad s,−N
H2）、8.15（1H,s,HCO2−）、9.45（1H,d,J＝8Hz,N
H）、11.28（1H,broad s,オキシム−Ｈ）． 製造方法ｂ） 前駆物質 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ−
イミノ−酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロリド2.1g（11ミリモル）
をトリエチルアンモニウム ２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−
１−メトキシ）−エトキシイミノアセテート6g（10ミリ
モル）のアセトン30ml中の懸濁液に添加し、混合物を室
温で1.5時間撹拌した。次いでジエチルエーテル40mlを
添加し、混合物を−10℃に冷却したのち吸収濾過した。
生成物をさらに３回、それぞれ20mlのエーテルでリンス
し、乾燥させた。表題の化合物および塩酸トリエチルア
ミンの混合物からなる生成物10gがさらに精製すること
なく得られた。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 製造方法ａ） 工程１ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシ−メチル ７−〔２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−トリチル−オキシイミノアセトアミド〕−３−
（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 炭酸カリウム1.07g（7.7ミリモル）を７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−トリチル−オキシイミノアセトアミド〕−３−（メト
キシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸14g（15.
6ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド300ml中の溶液
に添加し、混合物を塩が溶解するまで撹拌した。次いで
これを氷浴中で冷却し、2,2−ジメチル酪酸ヨードメチ
ル4.9gを添加し、次いで混合物を０℃でさらに２時間撹
拌し、溶剤を真空中でストリッピングし、残渣を酢酸エ
チルと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶液を濃縮し、固体残渣をクロマトグラフィ
ー処理した（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝10:1）。純
粋な表題の化合物4.6gが得られた。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.75（3H,t,
CH2CH3）、1.15（6H,s（CH3）２）、1.53（2H,m,CH2−C
H3）、3.22（3H,s,OCH3）、3.57（2H,AB,I＝16Hz,SC
H2）、4.18（2H,s,CH2OCH3）、5.23（1H,d,I＝8Hz,6−
Ｈ）、5.8−5.95（3H,m,7−ＨおよびOCH2O）、6.58（1
H,s,チアゾール−Ｈ）、7.15−7.35（30H,m,芳香族
Ｈ）、7.73and9.87（2H,broad s,およびd,2XNH）． 工程２ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物4.5gを蟻酸60mlに室温で溶解し、
水15mlを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応
が終了した時点で生成物を吸引濾過し、溶液を濃縮し、
トルエンを残渣に添加し、溶剤を留去した。樹脂状残渣
をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテルの混合物
中で撹拌した。目的とする表題の化合物2.0gを得た。1 H−NMR（270MHz、DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.77（3H,
t,CH2CH3）、1.12（6H,s,CH3）、1.53（2H,q,CH2C
H3）、3.22（3H,s,OCH3）、3.56（2H,AB,J＝18Hz,SC
H2）、4.14（2H,s,CH2−OCH3）、5.18（1H,d,J＝6Hz,6
−Ｈ）、5.82（3H,m,7−Ｈおよび−OCH2−OCO−）、6.6
6（1H,s,チアゾール−Ｈ）、7.10（2H,broad s,−N
H2）、8.15（1H,s,HCO2−）、9.45（1H,d,J＝8Hz,N
H）、11.28（1H,broad s,オキシム−Ｈ）． 製造方法ｂ） 前駆物質 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ−
イミノ−酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロリド2.1g（11ミリモル）
をトリエチルアンモニウム ２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−
１−メトキシ）−エトキシイミノアセテート6g（10ミリ
モル）のアセトン30ml中の懸濁液に添加し、混合物を室
温で1.5時間撹拌した。次いでジエチルエーテル40mlを
添加し、混合物を−10℃に冷却したのち吸収濾過した。
生成物をさらに３回、それぞれ20mlのエーテルでリンス
し、乾燥させた。表題の化合物および塩酸トリエチルア
ミンの混合物からなる生成物10gがさらに精製すること
なく得られた。
工程１ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メトキシメチル）３−セフェム
−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート0.73g（３ミリモル）を塩化メチ
レン30mlに懸濁し、1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−
ウンデカ−７−エン（DBU）0.37ml（2.4ミリモル）を０
℃で添加した。次いで生じた溶液をさらに30分間撹拌
し、次いで2,2−ジメチル酪酸ヨードメチル（製造例
４）0.83g（3.3ミリモル）を滴加したのち混合物をこの
温度で２時間撹拌した。次いで前駆物質の工程で得た混
合酸無水物1.75g（2.2ミリモル）を添加し、溶液を０℃
に1.5時間保持した。
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メトキシメチル）３−セフェム
−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート0.73g（３ミリモル）を塩化メチ
レン30mlに懸濁し、1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−
ウンデカ−７−エン（DBU）0.37ml（2.4ミリモル）を０
℃で添加した。次いで生じた溶液をさらに30分間撹拌
し、次いで2,2−ジメチル酪酸ヨードメチル（製造例
４）0.83g（3.3ミリモル）を滴加したのち混合物をこの
温度で２時間撹拌した。次いで前駆物質の工程で得た混
合酸無水物1.75g（2.2ミリモル）を添加し、溶液を０℃
に1.5時間保持した。
反応が終了した時点で、溶液を真空中においてストリ
ッピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（Si
O2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）。目的生成物1.17g（6
2％）を得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.78（3H,t,
CH2CH3）、1.12（6H,s,（CH3）２）、1.38（6H,s,O−Ｃ
（CH3）２）、1.52（2H,q,CH2CH3）、3.10（3H,s,C（CH
3）２−OCH3）、3.20（3H,s,OCH3）、3.57（2H,AB,J＝1
6Hz,SCH2−）、4.14（2H,s,CH2−OCH3）、5.18（1H,d,J
＝8Hz,6−Ｈ）、5.71（1H,dd,7−Ｈ）、5.85（2H,AB,−
OCH2−Ｏ）、6.72（1H,s,チアゾール−Ｈ）、7.30（15
H,m,トリチル−Ｈ）、8.84（1H,s,−NH）、9.50（1H,d,
−NHCO）． 工程２ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド−３−メトキシメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物1g（1.2ミリモル）を蟻酸15mlに
溶解し、次いで水3mlを添加した。０℃で１時間後に、
生成したトリフェニルカルビノールを吸引濾過し、濾液
を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、混合物
を再び回転蒸発器で蒸発させた。この操作を数回反復し
た、次いで粗生成物を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕処理した。表題の化合物360mg（60％）が
得られ、これは製造方法ａ）で得た生成物とそのあらゆ
る特性において一致していた。
ッピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（Si
O2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）。目的生成物1.17g（6
2％）を得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.78（3H,t,
CH2CH3）、1.12（6H,s,（CH3）２）、1.38（6H,s,O−Ｃ
（CH3）２）、1.52（2H,q,CH2CH3）、3.10（3H,s,C（CH
3）２−OCH3）、3.20（3H,s,OCH3）、3.57（2H,AB,J＝1
6Hz,SCH2−）、4.14（2H,s,CH2−OCH3）、5.18（1H,d,J
＝8Hz,6−Ｈ）、5.71（1H,dd,7−Ｈ）、5.85（2H,AB,−
OCH2−Ｏ）、6.72（1H,s,チアゾール−Ｈ）、7.30（15
H,m,トリチル−Ｈ）、8.84（1H,s,−NH）、9.50（1H,d,
−NHCO）． 工程２ 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド−３−メトキシメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物1g（1.2ミリモル）を蟻酸15mlに
溶解し、次いで水3mlを添加した。０℃で１時間後に、
生成したトリフェニルカルビノールを吸引濾過し、濾液
を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、混合物
を再び回転蒸発器で蒸発させた。この操作を数回反復し
た、次いで粗生成物を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕処理した。表題の化合物360mg（60％）が
得られ、これは製造方法ａ）で得た生成物とそのあらゆ
る特性において一致していた。
上記セフェムカルボン酸エステルの代わりに、そのト
シレートも工程１で使用でき、これは下記により製造で
きる。
シレートも工程１で使用でき、これは下記により製造で
きる。
1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）ウンデカ−７−エン
（DBU）1.5ml（10ミリモル）を、７−アミノ−３−メト
キシ−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート2.
44g（10ミリモル）の無水塩化メチレン100ml中の懸濁液
に添加し、次いで生じた溶液を室温で30分間撹拌した。
次いで2,2−ジメチル酪酸ヨードメチル2.6g（10ミリモ
ル）を０℃で滴加したのち、混合物を室温で１時間撹拌
した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに入れ、混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶剤を真空中でスト
リッピングした。粗生成物3.0gが得られ、これを酢酸エ
チル13mlに溶解し、酢酸エチル13ml中のｐ−トルエンス
ルホン酸1.8gの溶液を撹拌下に添加した。短時間後に結
晶化が起こった。次いで混合物をさらに10分間撹拌し、
ジエチルエーテル10mlを添加し、混合物を吸引濾過し、
残渣を少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルでリン
スして、トシレート1.3gを得た。融点＝180℃（分
解）。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.89（3H,t,
CH2CH3）、1.13（6H,s,（CH3）２）、1.53（2H,q,−CH2
CH3）、2.29（3H,s,C6H5−CH3）、2.23（2H,s,OCH3）、
3.7（2H,J＝20Hz,S−CH2）、4.21（2H,s,CH2OCH3）、5.
25（2H,AB,J＝10Hz,−OCH2O−）、5.83and5.9（2H,2xd,
J＝6Hz,6−Ｈおよび７−Ｈ）、7.13および7.47（4H,2x
d,芳香族Ｈ）． 製造方法ｃ） 前駆物質１ 2,2−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル ７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート1.46g（６ミリモル）を塩化メチレ
ン30mlに懸濁し、1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−ウ
ンデカン−７−エン（DBU）0.92ml（６ミリモル）を０
℃で添加した。30分後に2,2−ジメチル酪酸ヨードメチ
ル（製造例４参照）1.66g（6.5ミリモル）を氷冷下に添
加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。分離した
沈澱を吸引濾過し、粗生成物をクロマトグラフィー処理
した（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）。表題の化合
物1.2g（53％）を得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.8（3H,t,C
H2CH3）、1.1（6H,s,（CH3）２）、1.52（2H,q,CH2C
H3）、3.2（3H,s,OCH3）、3.51（2H,q,S−CH2）、4.12
（2H,s,CH2OCH3）、4.8（1H,m,6−Ｈ）、5.0（1H,d,7−
Ｈ）、5.85（2H,q,OCH2O）． 前駆物質２ 2,2−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル ７−（ブ
ロムアセチル−アセトアミド）−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 臭素0.16ml（3.2ミリモル）を塩化メチレン20ml中の
ジケテン0.24ml（3.2ミリモル）の溶液に−40℃で滴加
したのち30分間撹拌した。次いで前駆物質１の工程で得
た化合物1.2gの塩化メチレン10ml中の溶液を滴加した。
30分後に溶液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー
処理し（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）、生成物1.
4gを得た。
（DBU）1.5ml（10ミリモル）を、７−アミノ−３−メト
キシ−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート2.
44g（10ミリモル）の無水塩化メチレン100ml中の懸濁液
に添加し、次いで生じた溶液を室温で30分間撹拌した。
次いで2,2−ジメチル酪酸ヨードメチル2.6g（10ミリモ
ル）を０℃で滴加したのち、混合物を室温で１時間撹拌
した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに入れ、混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶剤を真空中でスト
リッピングした。粗生成物3.0gが得られ、これを酢酸エ
チル13mlに溶解し、酢酸エチル13ml中のｐ−トルエンス
ルホン酸1.8gの溶液を撹拌下に添加した。短時間後に結
晶化が起こった。次いで混合物をさらに10分間撹拌し、
ジエチルエーテル10mlを添加し、混合物を吸引濾過し、
残渣を少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルでリン
スして、トシレート1.3gを得た。融点＝180℃（分
解）。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.89（3H,t,
CH2CH3）、1.13（6H,s,（CH3）２）、1.53（2H,q,−CH2
CH3）、2.29（3H,s,C6H5−CH3）、2.23（2H,s,OCH3）、
3.7（2H,J＝20Hz,S−CH2）、4.21（2H,s,CH2OCH3）、5.
25（2H,AB,J＝10Hz,−OCH2O−）、5.83and5.9（2H,2xd,
J＝6Hz,6−Ｈおよび７−Ｈ）、7.13および7.47（4H,2x
d,芳香族Ｈ）． 製造方法ｃ） 前駆物質１ 2,2−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル ７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート1.46g（６ミリモル）を塩化メチレ
ン30mlに懸濁し、1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−ウ
ンデカン−７−エン（DBU）0.92ml（６ミリモル）を０
℃で添加した。30分後に2,2−ジメチル酪酸ヨードメチ
ル（製造例４参照）1.66g（6.5ミリモル）を氷冷下に添
加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。分離した
沈澱を吸引濾過し、粗生成物をクロマトグラフィー処理
した（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）。表題の化合
物1.2g（53％）を得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.8（3H,t,C
H2CH3）、1.1（6H,s,（CH3）２）、1.52（2H,q,CH2C
H3）、3.2（3H,s,OCH3）、3.51（2H,q,S−CH2）、4.12
（2H,s,CH2OCH3）、4.8（1H,m,6−Ｈ）、5.0（1H,d,7−
Ｈ）、5.85（2H,q,OCH2O）． 前駆物質２ 2,2−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル ７−（ブ
ロムアセチル−アセトアミド）−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 臭素0.16ml（3.2ミリモル）を塩化メチレン20ml中の
ジケテン0.24ml（3.2ミリモル）の溶液に−40℃で滴加
したのち30分間撹拌した。次いで前駆物質１の工程で得
た化合物1.2gの塩化メチレン10ml中の溶液を滴加した。
30分後に溶液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー
処理し（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）、生成物1.
4gを得た。
前駆物質３ 2,2−ジメチル−ブタノイル−オキシメチル ７−（２
−ブロムアセチル−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 前駆物質２の工程で得た化合物1.4g（2.6ミリモル）
の塩化メチレン15mlおよび酢酸8ml中の溶液を−10℃に
冷却し、水2ml中の亜硝酸ナトリウム284mg（4.1ミリモ
ル）を添加した。室温で30分後に尿素252mg（4.2ミリモ
ル）を添加し、30分後に水15mlを添加した。有機相を分
離し、水および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、乾燥
させ、溶剤を留去した。目的とする表題化合物795mg（5
4％）を得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.78（3H,t,
CH2CH3）、1.12（6H,s,（CH3）２、1.53（2H,q,CH2C
H3）、3.20（3H,s,OCH3）、3.58（2H,AB,J＝15Hz、Ｓ−
CH2）、4.14（2H,s,CH2OCH3）、4.62（2H,s,BrCH2）、
5.20（1H,d,J＝8Hz,6−Ｈ）、5.84（3H,m,7−Ｈおよび
−OCH2−）、9.36（1H,d,NH）、11.15（1H,s,オキシウ
ム−Ｈ）． 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート チオ尿素0.14gを前駆物質３の工程で得た化合物0.79g
（1.4ミリモル）のジメチルアセトアミド5ml中の溶液に
５℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで
３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよび塩化ナト
リウム4gを上記溶液に添加し、生じた沈澱を吸引濾過
し、酢酸エチル15mlおよびアセトン5mlに入れた。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶剤をストリッピングし、残渣をジエチ
ルエーテルで摩砕処理した。製造方法ａ）およびｂ）で
得たものと一致する表題化合物360mg（47％）が得られ
た。
−ブロムアセチル−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 前駆物質２の工程で得た化合物1.4g（2.6ミリモル）
の塩化メチレン15mlおよび酢酸8ml中の溶液を−10℃に
冷却し、水2ml中の亜硝酸ナトリウム284mg（4.1ミリモ
ル）を添加した。室温で30分後に尿素252mg（4.2ミリモ
ル）を添加し、30分後に水15mlを添加した。有機相を分
離し、水および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、乾燥
させ、溶剤を留去した。目的とする表題化合物795mg（5
4％）を得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝0.78（3H,t,
CH2CH3）、1.12（6H,s,（CH3）２、1.53（2H,q,CH2C
H3）、3.20（3H,s,OCH3）、3.58（2H,AB,J＝15Hz、Ｓ−
CH2）、4.14（2H,s,CH2OCH3）、4.62（2H,s,BrCH2）、
5.20（1H,d,J＝8Hz,6−Ｈ）、5.84（3H,m,7−Ｈおよび
−OCH2−）、9.36（1H,d,NH）、11.15（1H,s,オキシウ
ム−Ｈ）． 2,2−ジメチル−ブタノイルオキシメチル ７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート チオ尿素0.14gを前駆物質３の工程で得た化合物0.79g
（1.4ミリモル）のジメチルアセトアミド5ml中の溶液に
５℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで
３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよび塩化ナト
リウム4gを上記溶液に添加し、生じた沈澱を吸引濾過
し、酢酸エチル15mlおよびアセトン5mlに入れた。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶剤をストリッピングし、残渣をジエチ
ルエーテルで摩砕処理した。製造方法ａ）およびｂ）で
得たものと一致する表題化合物360mg（47％）が得られ
た。
参考例 α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 製造方法ａ） 工程１ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ−）−トリチル−オキシイミノアセトア
ミド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート 炭酸カリウム1.07g（7.7ミリモル）を７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−トリチル−オキシイミノアセトアミド〕−３−（メト
キシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート14
g（15.6ミリモル）のジメチルホルムアミド300ml中の溶
液に添加し、混合物を塩が溶解するまで撹拌した。次い
でこれを氷浴中で冷却し、α−2,2−ジメチルプロピオ
ン酸ヨードエチル5.1gを添加した。次いで混合物を０℃
でさらに２時間撹拌し、溶剤を真空中でストリッピング
し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、固体残渣を
クロマトグラフィー処理した（SiO2;トルエン／酢酸エ
チル＝10:1）。純粋な表題の化合物4.0gが２種のジアス
テレオマーの混合物の形で得られた。1 H−NMR（270MHz,CDCl3）：δ（ppm）＝1.22（9H,s,C
（CH3）３）、1.55（3H,d,CH3）、3.3（3H,s,OCH3）、
3.4（2H,AB,J＝16Hz,SCH2）、4.30（2H,s,CH2OCH3）、
5.05（1H,d,6−Ｈ）、6.08（1H,m,7−Ｈ）、6.41H,broa
d s,チアゾール−Ｈ）、6.9（1H,q,OCH−CH3）、7.1−
7.4（32H,芳香族,H,2xNH） 工程２ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物4.0gを蟻酸60mlに室温で溶解し、
水15mlを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応
が終了した時点で生成物を吸引濾過し、溶液を濃縮し、
トルエンを残渣に添加し、溶剤を留去した。樹脂状残渣
をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテルの混合物
中で撹拌した。目的とする表題の化合物2.2gを２種のジ
アステレオマーの混合物の形で得た。1 H−NMR（270MHz、DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,2
xs,t−ブチル）、1.5（3H,dd,CH−CH3）、3.2（3H,2xs,
OCH3）、3.55（2H,m,S−CH2−）、4.15（2H,d,CH2−OCH
3）、5.2（1H,dd,J＝6Hz,H−６）、5.85（1H,m,H−
７）、6.65（1H,s,チアゾールＨ）、6.9（1H,m,−Ｏ−C
H−Ｏ−）、7.1（2H,broad s,NH2）、9.45（1H,d,J＝8H
z,−NH）、11.3（1H,s,オキシム−Ｈ） 製造方法ｂ） 前駆物質 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ−
イミノ−酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロリド2.1g（11ミリモル）
をトリエチルアンモニウム ２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−
１−メトキシ）−エトキシイミノアセテート6g（10ミリ
モル）のアセトン30ml中の懸濁液に添加し、混合物を室
温で1.5時間撹拌した。次いでジエチルエーテル40mlを
添加し、混合物を−10℃に冷却したのち吸収濾過した。
生成物をさらに３回、それぞれ20mlのエーテルでリンス
し、乾燥させた。表題の化合物および塩酸トリエチルア
ミンの混合物からなる生成物10gがさらに精製すること
なく得られた。
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 製造方法ａ） 工程１ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ−）−トリチル−オキシイミノアセトア
ミド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート 炭酸カリウム1.07g（7.7ミリモル）を７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−トリチル−オキシイミノアセトアミド〕−３−（メト
キシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート14
g（15.6ミリモル）のジメチルホルムアミド300ml中の溶
液に添加し、混合物を塩が溶解するまで撹拌した。次い
でこれを氷浴中で冷却し、α−2,2−ジメチルプロピオ
ン酸ヨードエチル5.1gを添加した。次いで混合物を０℃
でさらに２時間撹拌し、溶剤を真空中でストリッピング
し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、固体残渣を
クロマトグラフィー処理した（SiO2;トルエン／酢酸エ
チル＝10:1）。純粋な表題の化合物4.0gが２種のジアス
テレオマーの混合物の形で得られた。1 H−NMR（270MHz,CDCl3）：δ（ppm）＝1.22（9H,s,C
（CH3）３）、1.55（3H,d,CH3）、3.3（3H,s,OCH3）、
3.4（2H,AB,J＝16Hz,SCH2）、4.30（2H,s,CH2OCH3）、
5.05（1H,d,6−Ｈ）、6.08（1H,m,7−Ｈ）、6.41H,broa
d s,チアゾール−Ｈ）、6.9（1H,q,OCH−CH3）、7.1−
7.4（32H,芳香族,H,2xNH） 工程２ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物4.0gを蟻酸60mlに室温で溶解し、
水15mlを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応
が終了した時点で生成物を吸引濾過し、溶液を濃縮し、
トルエンを残渣に添加し、溶剤を留去した。樹脂状残渣
をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテルの混合物
中で撹拌した。目的とする表題の化合物2.2gを２種のジ
アステレオマーの混合物の形で得た。1 H−NMR（270MHz、DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,2
xs,t−ブチル）、1.5（3H,dd,CH−CH3）、3.2（3H,2xs,
OCH3）、3.55（2H,m,S−CH2−）、4.15（2H,d,CH2−OCH
3）、5.2（1H,dd,J＝6Hz,H−６）、5.85（1H,m,H−
７）、6.65（1H,s,チアゾールＨ）、6.9（1H,m,−Ｏ−C
H−Ｏ−）、7.1（2H,broad s,NH2）、9.45（1H,d,J＝8H
z,−NH）、11.3（1H,s,オキシム−Ｈ） 製造方法ｂ） 前駆物質 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ−
イミノ−酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロリド2.1g（11ミリモル）
をトリエチルアンモニウム ２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−
１−メトキシ）−エトキシイミノアセテート6g（10ミリ
モル）のアセトン30ml中の懸濁液に添加し、混合物を室
温で1.5時間撹拌した。次いでジエチルエーテル40mlを
添加し、混合物を−10℃に冷却したのち吸収濾過した。
生成物をさらに３回、それぞれ20mlのエーテルでリンス
し、乾燥させた。表題の化合物および塩酸トリエチルア
ミンの混合物からなる生成物10gがさらに精製すること
なく得られた。
工程１ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート0.73g（３ミリモル）を塩化メチ
レン30mlに懸濁し、1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−
ウンデカ−７−エン（DBU）0.37ml（2.4ミリモル）を０
℃で添加した。次いで生じた溶液をさらに30分間撹拌
し、次いでα−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチ
ル（製造例４）0.79g（3.3ミリモル）を滴加したのち混
合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで前駆物質の工
程で得た混合酸無水物1.9g（2.4ミリモル）を添加し、
溶液を０℃に1.5時間保持した。
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボキシレート0.73g（３ミリモル）を塩化メチ
レン30mlに懸濁し、1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−
ウンデカ−７−エン（DBU）0.37ml（2.4ミリモル）を０
℃で添加した。次いで生じた溶液をさらに30分間撹拌
し、次いでα−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチ
ル（製造例４）0.79g（3.3ミリモル）を滴加したのち混
合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで前駆物質の工
程で得た混合酸無水物1.9g（2.4ミリモル）を添加し、
溶液を０℃に1.5時間保持した。
反応が終了した時点で、溶液を真空中においてストリ
ッピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（Si
O2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）。目的生成物1.1g（62
％）を２種のジアステレオマーの混合物の形で得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,2x
s,t−ブチル）、1.36（6H,s,O−Ｃ（CH3）２）、1.51
（3H,dd,CH−CH3）、3.1（3H,s,C（CH3）２−OCH3）、
3.20（3H,s,OCH3）、3.58（2H,AB,J＝16Hz,SCH2−）、
4.12（2H,d,CH2OCH3）、5.18（1H,AB,J＝8Hz,6−Ｈ）、
5.85（1H,m,7−Ｈ）、6.70（1H,s,チアゾール−Ｈ）、
6.9（1H,m,OCO−Ｏ）、7.15−7.4（16H,m,芳香族Ｈおよ
びNH）、9.5（1H,d,−NHCO）． 工程２ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド−３−（メト
キシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物1g（1.2ミリモル）を蟻酸15mlに
溶解し、次いで水3mlを添加した。０℃で１時間後に、
生成したトリフェニルカルビノールを吸引濾過し、濾液
を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、混合物
を再び回転蒸発器で蒸発させた。この操作を数回反復し
た。次いで粗生成物を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕処理した。表題の化合物340mg（57％）が
得られ、これは製造方法ａ）で得た生成物とそのあらゆ
る特性において一致していた。
ッピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（Si
O2;トルエン／酢酸エチル＝1:1）。目的生成物1.1g（62
％）を２種のジアステレオマーの混合物の形で得た。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,2x
s,t−ブチル）、1.36（6H,s,O−Ｃ（CH3）２）、1.51
（3H,dd,CH−CH3）、3.1（3H,s,C（CH3）２−OCH3）、
3.20（3H,s,OCH3）、3.58（2H,AB,J＝16Hz,SCH2−）、
4.12（2H,d,CH2OCH3）、5.18（1H,AB,J＝8Hz,6−Ｈ）、
5.85（1H,m,7−Ｈ）、6.70（1H,s,チアゾール−Ｈ）、
6.9（1H,m,OCO−Ｏ）、7.15−7.4（16H,m,芳香族Ｈおよ
びNH）、9.5（1H,d,−NHCO）． 工程２ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド−３−（メト
キシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物1g（1.2ミリモル）を蟻酸15mlに
溶解し、次いで水3mlを添加した。０℃で１時間後に、
生成したトリフェニルカルビノールを吸引濾過し、濾液
を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、混合物
を再び回転蒸発器で蒸発させた。この操作を数回反復し
た。次いで粗生成物を酢酸エチルに入れ、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕処理した。表題の化合物340mg（57％）が
得られ、これは製造方法ａ）で得た生成物とそのあらゆ
る特性において一致していた。
上記セフェムカルボン酸エステルの代わりに、そのト
シレートも工程１で使用でき、これは下記により製造で
きる。
シレートも工程１で使用でき、これは下記により製造で
きる。
1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）ウンデカ−７−エン
（DBU）1.5ml（10ミリモル）を、７−アミノ−３−メト
キシ−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート2.
44g（10ミリモル）の無水塩化メチレン100ml中の懸濁液
に添加し、次いで生じた溶液を室温で30分間撹拌した。
次いでα−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチル2.6
g（10ミリモル）を０℃で滴加したのち、混合物を室温
で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に入れ、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶剤
を真空中でストリッピングした。組生成物2.7gが得ら
れ、これを酢酸エチル13mlに溶解し、酢酸エチル13ml中
のｐ−トルエンスルホン酸1.8gの溶液を撹拌下に添加し
た。短時間後に結晶化が起こった。次いで混合物をさら
に10分間撹拌し、ジエチルエーテル10mlを添加し、混合
物を吸引濾過し、残渣を少量の酢酸エチルおよびジエチ
ルエーテルでリンスして、トシレート1.0gを得た。融点
＝160℃（分解）。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,s,
t−ブチル）、1.52（3H,dd,CH−CH3）、2.3（3H,s,C6H5
−CH3）、3.25（2H,s,OCH3）、3.7（2H,J＝20Hz,SCH
2−）、4.2（2H,s,CH2OCH3）、5.75（2H,2xdd,6−Ｈお
よび７−Ｈ）、6.85（1H,q,OCH−CH3）、7.15および7.4
3（4H,2xd,芳香族Ｈ）． 製造方法ｃ） 前駆物質１ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート1.46g（６ミリモル）を無水塩化メ
チレン30mlに懸濁し、1.8−ジアザビシクロ−（5,4,0）
−ウンデカン−７−エン（1,8−diazabicyclo−（5,4,
0）−undec−７−ene:DBU）0.9ml（６ミリモル）を氷冷
下に添加した。30分後にα−2,2−ジメチルプロピオン
酸ヨードエチル（製造例４参照）1.66g（6.5ミリモル）
を滴加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。分離
した沈澱を吸引濾過し、粗生成物をクロマトグラフィー
処理した（SiO2:トルエン／酢酸エチル＝1:1）。表題の
化合物1.3g（58％）を得た。
（DBU）1.5ml（10ミリモル）を、７−アミノ−３−メト
キシ−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート2.
44g（10ミリモル）の無水塩化メチレン100ml中の懸濁液
に添加し、次いで生じた溶液を室温で30分間撹拌した。
次いでα−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチル2.6
g（10ミリモル）を０℃で滴加したのち、混合物を室温
で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に入れ、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶剤
を真空中でストリッピングした。組生成物2.7gが得ら
れ、これを酢酸エチル13mlに溶解し、酢酸エチル13ml中
のｐ−トルエンスルホン酸1.8gの溶液を撹拌下に添加し
た。短時間後に結晶化が起こった。次いで混合物をさら
に10分間撹拌し、ジエチルエーテル10mlを添加し、混合
物を吸引濾過し、残渣を少量の酢酸エチルおよびジエチ
ルエーテルでリンスして、トシレート1.0gを得た。融点
＝160℃（分解）。1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,s,
t−ブチル）、1.52（3H,dd,CH−CH3）、2.3（3H,s,C6H5
−CH3）、3.25（2H,s,OCH3）、3.7（2H,J＝20Hz,SCH
2−）、4.2（2H,s,CH2OCH3）、5.75（2H,2xdd,6−Ｈお
よび７−Ｈ）、6.85（1H,q,OCH−CH3）、7.15および7.4
3（4H,2xd,芳香族Ｈ）． 製造方法ｃ） 前駆物質１ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート1.46g（６ミリモル）を無水塩化メ
チレン30mlに懸濁し、1.8−ジアザビシクロ−（5,4,0）
−ウンデカン−７−エン（1,8−diazabicyclo−（5,4,
0）−undec−７−ene:DBU）0.9ml（６ミリモル）を氷冷
下に添加した。30分後にα−2,2−ジメチルプロピオン
酸ヨードエチル（製造例４参照）1.66g（6.5ミリモル）
を滴加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。分離
した沈澱を吸引濾過し、粗生成物をクロマトグラフィー
処理した（SiO2:トルエン／酢酸エチル＝1:1）。表題の
化合物1.3g（58％）を得た。
前駆物質２ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−（ブロムアセチル−アセトアミド）−３−メトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 臭素0.17ml（3.5ミリモル）を無水塩化メチレン20ml
中のジケテン0.26ml（3.5ミリモル）の溶液に−40℃で
滴加したのち30分間撹拌した。次いで前駆物質１の工程
で得た化合物1.3gおよびＮ−（トリメチルシリル）アセ
トアミド460mg（3.5ミリモル）の塩化メチレン10ml中の
溶液を滴加し、30分間撹拌したのち溶液を濃縮した。粗
生成物をクロマトグラフィー処理し（SiO2;トルエン／
酢酸エチル＝1:1）、生成物0.9gを得た。
７−（ブロムアセチル−アセトアミド）−３−メトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 臭素0.17ml（3.5ミリモル）を無水塩化メチレン20ml
中のジケテン0.26ml（3.5ミリモル）の溶液に−40℃で
滴加したのち30分間撹拌した。次いで前駆物質１の工程
で得た化合物1.3gおよびＮ−（トリメチルシリル）アセ
トアミド460mg（3.5ミリモル）の塩化メチレン10ml中の
溶液を滴加し、30分間撹拌したのち溶液を濃縮した。粗
生成物をクロマトグラフィー処理し（SiO2;トルエン／
酢酸エチル＝1:1）、生成物0.9gを得た。
前駆物質３ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−（２−ブロムアセチル−２−ヒドロキシイミノ−ア
セトアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート 前駆物質２の工程で得た化合物0.9（1.7ミリモル）の
無水塩化メチレン10mlおよび酢酸5ml中の溶液を−10℃
に冷却し、水1.5ml中の亜硝酸ナトリウム182mg（2.6ミ
リモル）を添加した。混合物を−５℃で30分間撹拌した
のち尿素162mg（2.7ミリモル）を添加し、次いで混合物
を30分間撹拌した。水10mlを添加したのち有機相を分離
し、水および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、乾燥さ
せ、溶剤を留去した。表題化合物580mg（63％）を得
た。
７−（２−ブロムアセチル−２−ヒドロキシイミノ−ア
セトアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート 前駆物質２の工程で得た化合物0.9（1.7ミリモル）の
無水塩化メチレン10mlおよび酢酸5ml中の溶液を−10℃
に冷却し、水1.5ml中の亜硝酸ナトリウム182mg（2.6ミ
リモル）を添加した。混合物を−５℃で30分間撹拌した
のち尿素162mg（2.7ミリモル）を添加し、次いで混合物
を30分間撹拌した。水10mlを添加したのち有機相を分離
し、水および飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、乾燥さ
せ、溶剤を留去した。表題化合物580mg（63％）を得
た。
α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート チオ尿素92mgを前駆物質３の工程で得た化合物0.57g
（１ミリモル）のジメチルアセトアミド5ml中の溶液に
５℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで
３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよび塩化ナト
リウム3.8gを上記溶液に添加し、生じた沈澱を吸引濾過
し、酢酸エチル15mlおよびアセトン5mlに入れた。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶剤をストリッピングし、残渣をジエチ
ルエーテルで摩砕処理した。製造方法ａ）およびｂ）で
得たものと一致する目的の表題化合物135mg（24％）が
得られた。
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート チオ尿素92mgを前駆物質３の工程で得た化合物0.57g
（１ミリモル）のジメチルアセトアミド5ml中の溶液に
５℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで
３％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよび塩化ナト
リウム3.8gを上記溶液に添加し、生じた沈澱を吸引濾過
し、酢酸エチル15mlおよびアセトン5mlに入れた。有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、溶剤をストリッピングし、残渣をジエチ
ルエーテルで摩砕処理した。製造方法ａ）およびｂ）で
得たものと一致する目的の表題化合物135mg（24％）が
得られた。
実施例１ α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エチル７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
のジアステレオマー類の分離 工程１ 純粋なα−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エ
チル ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）
エトキシアミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステ
レオマー類 1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−ウンデカ−７−エ
ン（DBU）3ml〔20.3ミリモル）を７−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１
−メチル−１−メトキシ）エトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸14.8g（20.3ミリモル）の無水塩化メチレン100
ml中の溶液に滴加した。次いでこの溶液を０℃に冷却
し、α−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチル6.7g
（26.4ミリモル）を添加した。次いで混合物を０℃でさ
らに２時間撹拌したのち溶剤を真空中でストリッピング
し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、２種のジア
ステレオマーの混合物を含有する固体残渣（19.1g）を
クロマトグラフィー処理した（SiO2 900g;トルエン／酢
酸エチル＝5:1;第１ジアステレオマー溶出後にトルエン
／酢酸エチル＝4:1）。この方法で第１ジアステレオマ
ー2.8g（RF値＝0.75;トルエン／酢酸エチル＝1:1）およ
び他方のジアステレオマー3.2g（RF値＝0.7）が均質な
形で得られた。
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
のジアステレオマー類の分離 工程１ 純粋なα−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エ
チル ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）
エトキシアミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステ
レオマー類 1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−ウンデカ−７−エ
ン（DBU）3ml〔20.3ミリモル）を７−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１
−メチル−１−メトキシ）エトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸14.8g（20.3ミリモル）の無水塩化メチレン100
ml中の溶液に滴加した。次いでこの溶液を０℃に冷却
し、α−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチル6.7g
（26.4ミリモル）を添加した。次いで混合物を０℃でさ
らに２時間撹拌したのち溶剤を真空中でストリッピング
し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶液を濃縮し、２種のジア
ステレオマーの混合物を含有する固体残渣（19.1g）を
クロマトグラフィー処理した（SiO2 900g;トルエン／酢
酸エチル＝5:1;第１ジアステレオマー溶出後にトルエン
／酢酸エチル＝4:1）。この方法で第１ジアステレオマ
ー2.8g（RF値＝0.75;トルエン／酢酸エチル＝1:1）およ
び他方のジアステレオマー3.2g（RF値＝0.7）が均質な
形で得られた。
工程２ 純粋なα−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エ
チル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３
−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートのジアステレオマー類 工程１で得た２種のジアステレオマーそれぞれを蟻酸
10mlに溶解し、水2.5mlを添加し、混合物を室温で１時
間撹拌した。生成したトリフェニルカルビノールを次い
で吸引濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで残渣を
酢酸エチル100mlに入れ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶剤を真空中でストリッピングした。残渣をジイソ
プロピルエーテルで摩砕処理した。さらに精製するため
に、生成物を酢酸ｎ−ブチル／ジイソプロピルアミンか
ら結晶化した。
チル ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３
−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートのジアステレオマー類 工程１で得た２種のジアステレオマーそれぞれを蟻酸
10mlに溶解し、水2.5mlを添加し、混合物を室温で１時
間撹拌した。生成したトリフェニルカルビノールを次い
で吸引濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで残渣を
酢酸エチル100mlに入れ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶剤を真空中でストリッピングした。残渣をジイソ
プロピルエーテルで摩砕処理した。さらに精製するため
に、生成物を酢酸ｎ−ブチル／ジイソプロピルアミンか
ら結晶化した。
ジアステレオマーI: 工程１の生成物2.8gから1.2g 融点＝166℃から分解1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,s,
t−ブチル）、1.46（3H,d,CH−CH3）、3.19（3H,s,OC
H3）、3.56（2H,AB系,J＝6Hz,S−CH2−）、4.15（2H,d,
CH2OCH3）、5.21（1H,d,J＝6Hz,H−６）、5.83（1H,m,H
−７）、6.64（1H,s,チアゾール−Ｈ）、6.87（1H,q,−
Ｏ−CH−Ｏ）、7.1（2H,broad s,NH2）、9.5（1H,d,J＝
8Hz,−NH）、11.3（1H,s,オキシム−Ｈ）． ジアステレオマーII: 工程１の生成物3.2gから1g 融点＝138℃から分解1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,s,
t−ブチル）、1.47（3H,d,CH−CH3）、3.2（3H,s,OC
H3）、3.54（2H,AB系、Ｊ＝6Hz,S−CH2−）,4.13（2H,
s,CH2−OCH3）、5.19（1H,d,J＝6Hz,H−６）、5.82（1
H,m,H−７）、6.64（1H,s,チアゾール−Ｈ）、6.93（1
H,q,−Ｏ−CH−Ｏ）、7.1（2H,broad s,NH2）、9.45（1
H,d,J＝8Hz,−NH）、11.3（1H,s,オキシム−Ｈ）． 第３表に示す式Ｉの化合物が参考例１および２、製造
方法ａ）、ｂ）またはｃ）と同様にして非晶質固体とし
て得られた。
t−ブチル）、1.46（3H,d,CH−CH3）、3.19（3H,s,OC
H3）、3.56（2H,AB系,J＝6Hz,S−CH2−）、4.15（2H,d,
CH2OCH3）、5.21（1H,d,J＝6Hz,H−６）、5.83（1H,m,H
−７）、6.64（1H,s,チアゾール−Ｈ）、6.87（1H,q,−
Ｏ−CH−Ｏ）、7.1（2H,broad s,NH2）、9.5（1H,d,J＝
8Hz,−NH）、11.3（1H,s,オキシム−Ｈ）． ジアステレオマーII: 工程１の生成物3.2gから1g 融点＝138℃から分解1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）：δ（ppm）＝1.15（9H,s,
t−ブチル）、1.47（3H,d,CH−CH3）、3.2（3H,s,OC
H3）、3.54（2H,AB系、Ｊ＝6Hz,S−CH2−）,4.13（2H,
s,CH2−OCH3）、5.19（1H,d,J＝6Hz,H−６）、5.82（1
H,m,H−７）、6.64（1H,s,チアゾール−Ｈ）、6.93（1
H,q,−Ｏ−CH−Ｏ）、7.1（2H,broad s,NH2）、9.45（1
H,d,J＝8Hz,−NH）、11.3（1H,s,オキシム−Ｈ）． 第３表に示す式Ｉの化合物が参考例１および２、製造
方法ａ）、ｂ）またはｃ）と同様にして非晶質固体とし
て得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴァルター・デュルクハイマー ドイツ連邦共和国デー‐6234 ハッテル スハイム・アム・マイン，イム・レルヒ ェンフェルト 45 (72)発明者 ゲルト・フィッシャー ドイツ連邦共和国デー‐6230 フランク フルト・アム・マイン 80，ヨハネスア レー ６ (72)発明者 ブルグハルト・メンケ ドイツ連邦共和国デー‐5409 ホルツァ ッペル，ハウプトシュトラーセ ２ (72)発明者 ディーター・イゼァト ドイツ連邦共和国デー‐6236 エシュボ ルン，ハムブルガー・シュトラーセ ２ (72)発明者 ゲーアハルト・ザイバァト ドイツ連邦共和国デー‐6100 ダルムシ ュタット，グレーザーヴェーク 21 (56)参考文献 特開 昭60−34976（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62287（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−59894（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−172989（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】α−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキ
シ）エチル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド］−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートのジアステレオマーＩからなる化合物ま
たはその生理学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】次式 （式中、Ａはカチオンを表わす）で示される７−［２−
（２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（１−メトキシ−１−メチル）−エトキシイミ
ノ−アセトアミド］−３−（メトキシメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸誘導体を次式 （式中、Ｘは脱離基を表わす）で示される化合物と反応
させてα−（2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ）エ
チル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（１−メトキシ−１−メチル）−エトキ
シイミノ−アセトアミド］−３−（メトキシメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステレオマ
ー類の混合物となし、そしてこれらのジアステレオマー
をクロマトグラフィーで分離し、 ｂ）上記ジアステレオマー類のうち極性のより小さい単
一のジアステレオマーをトリフルオロ酢酸、希塩酸また
は蟻酸で処理することにより、当該ジアステレオマーか
らトリチル基および１−メトキシ−１−メチルエチル基
を除去する、 ことを特徴とするα−（2,2−ジメチル−プロピオニル
オキシ）エチル ７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトア
ミド］−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレートのジアステレオマーＩの製造方法。 - 【請求項３】Ｘがフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ、メチルスルホニルオキシ、塩
素、臭素またはヨウ素である請求項２記載の製造方法。 - 【請求項４】Ｘがヨウ素であり、保護基を除去するため
に蟻酸を使用する請求項２記載の製造方法。
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