JPH0513949B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、β−ラクタム系抗生物質の有用な合
成中間体になる新規なアミノチアゾール酢酸誘導
体及びその製造法に関するものである。
成中間体になる新規なアミノチアゾール酢酸誘導
体及びその製造法に関するものである。
従来より、勝れた抗菌活性を有するペニシリ
ン、セフアロスポリン類等のβ−ラクタム系抗生
物質の有用な合成中間体として２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシア
ルキルオキシイミノ）酢酸誘導体が知られてお
り、例えば第３世代の抗生物質として知られるセ
フタジジム（ceftazidime）等の７位側鎖に使用
されているもの、さらに第４世代の抗生物質にな
りうると考えられるアゼチジノン類の側鎖にも使
用できる可能性があるもの等が知られており、今
後この種のα位置換部にカルボキシル基を含む２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（カルボキシアルキルオキシイミノ）酢酸誘導体
の利用はますます盛んになると考えられる。
ン、セフアロスポリン類等のβ−ラクタム系抗生
物質の有用な合成中間体として２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシア
ルキルオキシイミノ）酢酸誘導体が知られてお
り、例えば第３世代の抗生物質として知られるセ
フタジジム（ceftazidime）等の７位側鎖に使用
されているもの、さらに第４世代の抗生物質にな
りうると考えられるアゼチジノン類の側鎖にも使
用できる可能性があるもの等が知られており、今
後この種のα位置換部にカルボキシル基を含む２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（カルボキシアルキルオキシイミノ）酢酸誘導体
の利用はますます盛んになると考えられる。
このような２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキシイミ
ノ）酢酸誘導体の製造法は種々の方法が発表され
ているが、これらのうち工業的に有利な方法は大
きく分けると次の二つに分類する事ができると考
えられる。その一つは、アセト酢酸アルキルエス
テルを原料とし、亜硝酸アルカリでオキシム化し
てオキシイミノ酢酸エステルとし、次いでオキシ
ムをエーテル化した後にハロゲン化し、最後にチ
オ尿素で閉環する方法で、他方は、４−クロロア
セト酢酸クロリドを原料とし、これをエタノー
ル、ブタノール等と反応して４−クロロアセト酢
酸エステルとし、次いで亜硝酸アルカリでオキシ
ム化した後、チオ尿素で閉環し、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル類とし、これをエーテル化す
る方法である。
イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキシイミ
ノ）酢酸誘導体の製造法は種々の方法が発表され
ているが、これらのうち工業的に有利な方法は大
きく分けると次の二つに分類する事ができると考
えられる。その一つは、アセト酢酸アルキルエス
テルを原料とし、亜硝酸アルカリでオキシム化し
てオキシイミノ酢酸エステルとし、次いでオキシ
ムをエーテル化した後にハロゲン化し、最後にチ
オ尿素で閉環する方法で、他方は、４−クロロア
セト酢酸クロリドを原料とし、これをエタノー
ル、ブタノール等と反応して４−クロロアセト酢
酸エステルとし、次いで亜硝酸アルカリでオキシ
ム化した後、チオ尿素で閉環し、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル類とし、これをエーテル化す
る方法である。
かくして得られる２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキ
シイミノ）酢酸誘導体は、酸ハライド、酸無水
物、活性アミドの形でβ−ラクタム系抗生物質を
合成する時のアシル化剤として利用される。その
アシル化反応においては、副反応防止のためにア
ミノ基を保護した２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキシ
イミノ）酢酸誘導体を用いる必要があり、そのた
めに、従来の合成法では主にアミノ基が保護され
た２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（カルボキシアルキルオキシイミノ）酢酸誘
導体が合成されている。また、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシア
ルキルオキシイミノ）酢酸誘導体のカルボキシア
ルキルオキシイミノ部分のカルボキシル基と酢酸
部分のカルボキシル基とは化学的性質が似ている
ので、酸ハライド、酸無水物、活性アミド等の反
応性誘導体に導く前に、カルボキシアルキルオキ
シイミノ部分のカルボキシル基を保護して副反応
の原因を除いておく必要がある。このカルボキシ
アルキルオキシイミノ部分のカルボキシル基の保
護基として接触還元で除去できる保護基たとえば
ｐ−ニトロベンジル基等が用いられているが、上
記β−ラクタム系抗生物質の合成におけるアシル
化反応後の脱保護が困難なため工業的には不利で
あり、また、酸による加水分解で除去可能と考え
られているtert−ブチル基も用いられているが、
酢酸部分のカルボキシル基が主にアルキル基でエ
ステル化されている上記２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキル
オキシイミノ）酢酸誘導体の第二番目の製法で
は、反応性誘導体に導く前の脱エステル化反応の
際に同時にtert−ブチル基も除かれてしまう。従
つて、アミノ基及び酢酸部分のカルボキシル基が
保護されておらずカルボキシアルキルオキシイミ
ノ部分のカルボキシル基のみが保護されたアミノ
チアゾール酢酸誘導体を工業的に有利に製造する
方法は、いまだ確立されていない。
−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキ
シイミノ）酢酸誘導体は、酸ハライド、酸無水
物、活性アミドの形でβ−ラクタム系抗生物質を
合成する時のアシル化剤として利用される。その
アシル化反応においては、副反応防止のためにア
ミノ基を保護した２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキシ
イミノ）酢酸誘導体を用いる必要があり、そのた
めに、従来の合成法では主にアミノ基が保護され
た２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（カルボキシアルキルオキシイミノ）酢酸誘
導体が合成されている。また、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシア
ルキルオキシイミノ）酢酸誘導体のカルボキシア
ルキルオキシイミノ部分のカルボキシル基と酢酸
部分のカルボキシル基とは化学的性質が似ている
ので、酸ハライド、酸無水物、活性アミド等の反
応性誘導体に導く前に、カルボキシアルキルオキ
シイミノ部分のカルボキシル基を保護して副反応
の原因を除いておく必要がある。このカルボキシ
アルキルオキシイミノ部分のカルボキシル基の保
護基として接触還元で除去できる保護基たとえば
ｐ−ニトロベンジル基等が用いられているが、上
記β−ラクタム系抗生物質の合成におけるアシル
化反応後の脱保護が困難なため工業的には不利で
あり、また、酸による加水分解で除去可能と考え
られているtert−ブチル基も用いられているが、
酢酸部分のカルボキシル基が主にアルキル基でエ
ステル化されている上記２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキル
オキシイミノ）酢酸誘導体の第二番目の製法で
は、反応性誘導体に導く前の脱エステル化反応の
際に同時にtert−ブチル基も除かれてしまう。従
つて、アミノ基及び酢酸部分のカルボキシル基が
保護されておらずカルボキシアルキルオキシイミ
ノ部分のカルボキシル基のみが保護されたアミノ
チアゾール酢酸誘導体を工業的に有利に製造する
方法は、いまだ確立されていない。
本発明者等は、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキシ
イミノ）酢酸誘導体をβ−ラクタム系抗生物質の
合成のためのアシル化剤として利用するに当り、
活性チオエステルの形で用いれば副反応防止のた
めのアシル化反応前のアミノ基の保護及び同アシ
ル化反応後のアミノ基の保護基の脱保護の工程を
省略できることを知り、その原料になるアミノ基
及び酢酸部分のカルボキシル基が保護されていな
いでカルボキシアルキルオキシイミノ部分のカル
ボキシル基が保護された２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキル
オキシイミノ）酢酸誘導体の工業的に有利な製造
法を種々検討した。その結果、種々の工程の組合
せが考えられる中から、ジケテンとハロゲンを反
応させ、次いでβ−低級アルキルまたはフエニル
チオまたはスルホニルエチルアルコールと反応さ
せた後に亜硝酸またはその塩でオキシム化し、さ
らにチオ尿素またはその塩と反応させた後にオキ
シムのエーテル化を有利に進め、必要に応じて酸
化すると、得られる化合物の酢酸部分のカルボキ
シル基の保護基が選択的に容易に除去でき、予想
外にも式 〔式中、R1，R2は水素または低級アルキル基
を、W′は水酸基または２−ベンゾチアゾリルチ
オ基を示す〕で表わされる新規なアミノチアゾー
ル酢酸誘導体のW′が水酸基である化合物または
その塩が収率よく得られること、得られたW′が
水酸基である化合物〔〕またはその塩と２，２
−ジチオビス−ベンゾチアゾールとを反応させる
と容易にW′が２−ベンゾチアゾリルチオ基であ
る化合物〔〕またはその塩の活性チオエステル
が得られ、この活性チオエステルがβ−ラクタム
系抗生物質の有利な合成中間体になることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。
４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキルオキシ
イミノ）酢酸誘導体をβ−ラクタム系抗生物質の
合成のためのアシル化剤として利用するに当り、
活性チオエステルの形で用いれば副反応防止のた
めのアシル化反応前のアミノ基の保護及び同アシ
ル化反応後のアミノ基の保護基の脱保護の工程を
省略できることを知り、その原料になるアミノ基
及び酢酸部分のカルボキシル基が保護されていな
いでカルボキシアルキルオキシイミノ部分のカル
ボキシル基が保護された２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシアルキル
オキシイミノ）酢酸誘導体の工業的に有利な製造
法を種々検討した。その結果、種々の工程の組合
せが考えられる中から、ジケテンとハロゲンを反
応させ、次いでβ−低級アルキルまたはフエニル
チオまたはスルホニルエチルアルコールと反応さ
せた後に亜硝酸またはその塩でオキシム化し、さ
らにチオ尿素またはその塩と反応させた後にオキ
シムのエーテル化を有利に進め、必要に応じて酸
化すると、得られる化合物の酢酸部分のカルボキ
シル基の保護基が選択的に容易に除去でき、予想
外にも式 〔式中、R1，R2は水素または低級アルキル基
を、W′は水酸基または２−ベンゾチアゾリルチ
オ基を示す〕で表わされる新規なアミノチアゾー
ル酢酸誘導体のW′が水酸基である化合物または
その塩が収率よく得られること、得られたW′が
水酸基である化合物〔〕またはその塩と２，２
−ジチオビス−ベンゾチアゾールとを反応させる
と容易にW′が２−ベンゾチアゾリルチオ基であ
る化合物〔〕またはその塩の活性チオエステル
が得られ、この活性チオエステルがβ−ラクタム
系抗生物質の有利な合成中間体になることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、
ジケテンとハロゲンを反応させ、得られる４−
ハロゲノアセト酢酸ハライドと式 Ｒ−Ｗ−C2H4OH 〔〕 〔式中、Ｒは低級アルキルまたはフエニル基
を、ＷはＳまたはSO2を示す〕で表わされるアル
コール類を反応させ、得られる式 XCH2COCH2COOC2H4 -W-R 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ，Ｗは前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物と亜硝酸またはそ
の塩を反応させ、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物とチオ尿素またはその塩を反応させ、得られ
る式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩と式 〔式中、X′はハロゲンを、他は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物を反応させて、式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩を得、ＷがＳの場合はさらに酸
化し、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を(i)塩基の存在下に加水分解するW′が水酸
基であるアミノチアゾール酢酸誘導体〔〕の製
造法、あるいは(ii)塩基の存在下に加水分解し、次
いで２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾールと反
応させるW′が２−ベンゾチアゾリルチオ基であ
るアミノチアゾール酢酸誘導体〔〕の製造法に
関するものである。
ハロゲノアセト酢酸ハライドと式 Ｒ−Ｗ−C2H4OH 〔〕 〔式中、Ｒは低級アルキルまたはフエニル基
を、ＷはＳまたはSO2を示す〕で表わされるアル
コール類を反応させ、得られる式 XCH2COCH2COOC2H4 -W-R 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ，Ｗは前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物と亜硝酸またはそ
の塩を反応させ、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物とチオ尿素またはその塩を反応させ、得られ
る式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩と式 〔式中、X′はハロゲンを、他は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物を反応させて、式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩を得、ＷがＳの場合はさらに酸
化し、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物を(i)塩基の存在下に加水分解するW′が水酸
基であるアミノチアゾール酢酸誘導体〔〕の製
造法、あるいは(ii)塩基の存在下に加水分解し、次
いで２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾールと反
応させるW′が２−ベンゾチアゾリルチオ基であ
るアミノチアゾール酢酸誘導体〔〕の製造法に
関するものである。
前記式中、R1，R2は同一または相異なつて水
素または低級アルキル基を示す。R1，R2で示さ
れる低級アルキル基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素
数１ないし４の低級アルキル基が用いられる。
R1，R2の好ましい例は、共に水素またはメチル
基を示す場合、あるいは一方が水素で他方がメチ
ル基を示す場合である。Ｒは抵級アルキル基また
はフエニル基を示す。Ｒで示される低級アルキル
基としては、たとえばR1，R2で述べたごとき炭
素数１ないし４の低級アルキル基などが用いられ
る。好ましいＲの例は、メチル、エチルである。
Ｘ，X′で示されるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、ヨウ素、フツ素などが用いられる。
ＸとX′は同一であつてもよく、また相異なるハ
ロゲンを示してもよい。Ｘ，X′として繁用され
るハロゲンは、塩素、臭素である。ＷはＳまたは
SO2を示す。W′は水酸基または２−ベンゾチア
ゾリルチオ基を示す。
素または低級アルキル基を示す。R1，R2で示さ
れる低級アルキル基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの炭素
数１ないし４の低級アルキル基が用いられる。
R1，R2の好ましい例は、共に水素またはメチル
基を示す場合、あるいは一方が水素で他方がメチ
ル基を示す場合である。Ｒは抵級アルキル基また
はフエニル基を示す。Ｒで示される低級アルキル
基としては、たとえばR1，R2で述べたごとき炭
素数１ないし４の低級アルキル基などが用いられ
る。好ましいＲの例は、メチル、エチルである。
Ｘ，X′で示されるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、ヨウ素、フツ素などが用いられる。
ＸとX′は同一であつてもよく、また相異なるハ
ロゲンを示してもよい。Ｘ，X′として繁用され
るハロゲンは、塩素、臭素である。ＷはＳまたは
SO2を示す。W′は水酸基または２−ベンゾチア
ゾリルチオ基を示す。
本発明方法では、まずジケテンとハロゲンを反
応させて４−ハロゲノアセト酢酸ハライドを得
る。
応させて４−ハロゲノアセト酢酸ハライドを得
る。
本製造方法は、まずジケテンと当モル又はやや
少なめのハロゲンとを反応させる事により行われ
る。反応は溶媒中で行なわれてもよい。溶媒には
たとえば塩化メチレン、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素、酢酸エチルのようなエステル
類、エーテル、ジオキサンのようなエーテル類が
用いられてもよい。反応は通常−70℃〜10℃の冷
却下で行われてもよい。反応時間は極めて短か
く、一般にハロゲンを添加した時点で終了しても
よいが、ハロゲンの添加後30分程度撹拌するだけ
でも良い。かくして得られる４−ハロゲノアセト
酢酸ハライドは、公知の手段たとえば濃縮、溶媒
抽出、液性変換、結晶、クロマトグラフイー等で
単離精製することもできるが、単離することなく
反応混合物のまま次の工程の原料として供するの
が有利である。
少なめのハロゲンとを反応させる事により行われ
る。反応は溶媒中で行なわれてもよい。溶媒には
たとえば塩化メチレン、クロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素、酢酸エチルのようなエステル
類、エーテル、ジオキサンのようなエーテル類が
用いられてもよい。反応は通常−70℃〜10℃の冷
却下で行われてもよい。反応時間は極めて短か
く、一般にハロゲンを添加した時点で終了しても
よいが、ハロゲンの添加後30分程度撹拌するだけ
でも良い。かくして得られる４−ハロゲノアセト
酢酸ハライドは、公知の手段たとえば濃縮、溶媒
抽出、液性変換、結晶、クロマトグラフイー等で
単離精製することもできるが、単離することなく
反応混合物のまま次の工程の原料として供するの
が有利である。
前記方法で得られる４−ハロゲノアセト酢酸ハ
ライドとアルコール類〔〕を反応させると、化
合物〔〕が得られる。
ライドとアルコール類〔〕を反応させると、化
合物〔〕が得られる。
４−ハロゲノアセト酢酸ハライドと当モル量ま
たはやや少なめのアルコール類〔〕を反応させ
るのがよい。反応は溶媒中で行なわれてもよい。
溶媒としては反応を阻害しないものなら何でも良
く、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類等が好んで使用されてもよい。また、塩基の
存在下に反応を行なうのが有利であり、このよう
な塩基としては、例えばピリジン、ピコリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等の脂肪族第
三アミン等が使用されてもよい。塩基の使用量
は、アルコール類〔〕１モルに対して１〜３モ
ル程度であつてもよい。通常冷却下ないし室温
（−20〜40℃）で行なわれてもよい。反応は、一
般に数十分間から数時間で完了されてもよい。得
られる４−ハロゲノアセト酢酸エステル〔〕は
通常の精製法例えば蒸留、転溶、再結晶等で精製
できるが、本反応は高収率で進行するので、特に
精製せずに反応混合物のままで次工程へ進める事
もできる。
たはやや少なめのアルコール類〔〕を反応させ
るのがよい。反応は溶媒中で行なわれてもよい。
溶媒としては反応を阻害しないものなら何でも良
く、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類等が好んで使用されてもよい。また、塩基の
存在下に反応を行なうのが有利であり、このよう
な塩基としては、例えばピリジン、ピコリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等の脂肪族第
三アミン等が使用されてもよい。塩基の使用量
は、アルコール類〔〕１モルに対して１〜３モ
ル程度であつてもよい。通常冷却下ないし室温
（−20〜40℃）で行なわれてもよい。反応は、一
般に数十分間から数時間で完了されてもよい。得
られる４−ハロゲノアセト酢酸エステル〔〕は
通常の精製法例えば蒸留、転溶、再結晶等で精製
できるが、本反応は高収率で進行するので、特に
精製せずに反応混合物のままで次工程へ進める事
もできる。
次いで４−ハロゲノアセト酢酸エステル〔〕
と亜硝酸またはその塩とを反応させてオキシム化
する。
と亜硝酸またはその塩とを反応させてオキシム化
する。
本反応は一般に化合物〔〕と亜硝酸をほぼ当
モル量反応させるが、亜硝酸をやや過剰に用いて
もよい。亜硝酸はそのままで用いてもよいが、た
とえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属と
の塩として用いてもよい。反応は溶媒中で行なわ
れてもよい。冷却下ないし室温（−50〜50℃好ま
しくは−10〜40℃）で反応させてもよい。溶媒と
しては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、氷酢酸等の脂
肪酸又はその混合物等が用いられてもよい。これ
ら溶媒に水を任意に加えてもかまわない。また、
溶媒に亜硝酸塩（たとえばナトリウム塩等）の水
溶液を添加することにより水を反応系に加えるこ
ともできる。反応は原料の使用量、溶媒等により
異なるが通常極めて短時間（20分間〜３時間）で
進行する。得られるオキシム体〔〕はたとえば
蒸留、溶媒抽出、濃縮、再結晶等の公知の手段で
精製する事ができるが、通常はまつたく精製の必
要はなく反応混合物のまま次の工程の原料として
用いられる。
モル量反応させるが、亜硝酸をやや過剰に用いて
もよい。亜硝酸はそのままで用いてもよいが、た
とえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属と
の塩として用いてもよい。反応は溶媒中で行なわ
れてもよい。冷却下ないし室温（−50〜50℃好ま
しくは−10〜40℃）で反応させてもよい。溶媒と
しては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、氷酢酸等の脂
肪酸又はその混合物等が用いられてもよい。これ
ら溶媒に水を任意に加えてもかまわない。また、
溶媒に亜硝酸塩（たとえばナトリウム塩等）の水
溶液を添加することにより水を反応系に加えるこ
ともできる。反応は原料の使用量、溶媒等により
異なるが通常極めて短時間（20分間〜３時間）で
進行する。得られるオキシム体〔〕はたとえば
蒸留、溶媒抽出、濃縮、再結晶等の公知の手段で
精製する事ができるが、通常はまつたく精製の必
要はなく反応混合物のまま次の工程の原料として
用いられる。
次いでオキシム体〔〕とチオ尿素またはその
塩とを反応させれば式〔〕の化合物またはその
塩を得る事ができる。
塩とを反応させれば式〔〕の化合物またはその
塩を得る事ができる。
化合物〔〕１モルに対し通常１モルないしや
や過剰のチオ尿素またはその塩が反応させられる
が、反応に支障のない限りチオ尿素またはその塩
を過剰に用いることもできる。チオ尿素の塩とし
ては、たとえば塩酸、臭化水素塩、硫酸、リン酸
等の鉱酸等との塩が用いられてもよい。本反応は
通常溶媒中で行ない、とりわけ水および水と混合
できる溶媒、たとえばメタノール、エタノール等
のアルコール類、アセトン、ジエチルケトン等の
ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
等の酸アミド類、Ｎ−メチルピペリドン等の有機
アミン類のような溶媒との混合物中で行なわれて
もよい。さらに、本反応を塩基性物質の存在下に
行なうとシン異性体〔〕が選択的に得られる。
塩基性物質としては、たとえば低級脂肪酸カルボ
ン酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、
pKa9.5以上、より好ましくはpKa9.8〜12.0の無
機ないしは有機塩基等が本反応の目的に用いられ
てもよい。低級脂肪族カルボン酸塩の例として
は、たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢
酸カルシウム、酢酸バリウム、ギ酸ナトリウム、
プロピオン酸ナトリウム、ヘキサン酸カリウムな
どの炭素数１〜６の低級脂肪族カルボン酸塩；無
機塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの炭酸のアルカリ金属塩；有機塩基
としては、たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミンなどの炭素数１〜４
の低級アルキルのトリ置換アミン、および、たと
えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジ
ンなどのＮ−炭素数１〜２の低級アルキル置換の
５〜６員の環状アミンなどが用いられてもよい。
また、たとえば前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどを溶媒として用いる場合は、上記
の塩基性物質の添加は必ずしも要さない。このよ
うな塩基性物質の添加量は、原料、溶媒の種類等
により異なるも、通常化合物〔〕１モルに対し
て0.5〜1.5モルであつてもよい。反応は通常０〜
40℃で行なわれてもよい。反応に支障のない限り
冷却または加温することにより反応速度を調節し
てもよい。10分間〜４時間で反応を終了してもよ
い。かくして得られる式〔〕の化合物はたとえ
ば蒸留、液性変換、結晶化、再結晶等の公知の手
段で単離精製する事ができる。アンチ異性体が混
入している場合には、公知の方法たとえば結晶
化、クロマトグラフイーなどに従つて分離するこ
ともできる。また、化合物〔〕はチアゾール環
の２位に塩基性のアミノ基を有しているので、常
法に基づいてたとえば酢酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など酸性アミノ酸等との塩とし
て単離精製することもできる。
や過剰のチオ尿素またはその塩が反応させられる
が、反応に支障のない限りチオ尿素またはその塩
を過剰に用いることもできる。チオ尿素の塩とし
ては、たとえば塩酸、臭化水素塩、硫酸、リン酸
等の鉱酸等との塩が用いられてもよい。本反応は
通常溶媒中で行ない、とりわけ水および水と混合
できる溶媒、たとえばメタノール、エタノール等
のアルコール類、アセトン、ジエチルケトン等の
ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
等の酸アミド類、Ｎ−メチルピペリドン等の有機
アミン類のような溶媒との混合物中で行なわれて
もよい。さらに、本反応を塩基性物質の存在下に
行なうとシン異性体〔〕が選択的に得られる。
塩基性物質としては、たとえば低級脂肪酸カルボ
ン酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、
pKa9.5以上、より好ましくはpKa9.8〜12.0の無
機ないしは有機塩基等が本反応の目的に用いられ
てもよい。低級脂肪族カルボン酸塩の例として
は、たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢
酸カルシウム、酢酸バリウム、ギ酸ナトリウム、
プロピオン酸ナトリウム、ヘキサン酸カリウムな
どの炭素数１〜６の低級脂肪族カルボン酸塩；無
機塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの炭酸のアルカリ金属塩；有機塩基
としては、たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミンなどの炭素数１〜４
の低級アルキルのトリ置換アミン、および、たと
えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジ
ンなどのＮ−炭素数１〜２の低級アルキル置換の
５〜６員の環状アミンなどが用いられてもよい。
また、たとえば前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどを溶媒として用いる場合は、上記
の塩基性物質の添加は必ずしも要さない。このよ
うな塩基性物質の添加量は、原料、溶媒の種類等
により異なるも、通常化合物〔〕１モルに対し
て0.5〜1.5モルであつてもよい。反応は通常０〜
40℃で行なわれてもよい。反応に支障のない限り
冷却または加温することにより反応速度を調節し
てもよい。10分間〜４時間で反応を終了してもよ
い。かくして得られる式〔〕の化合物はたとえ
ば蒸留、液性変換、結晶化、再結晶等の公知の手
段で単離精製する事ができる。アンチ異性体が混
入している場合には、公知の方法たとえば結晶
化、クロマトグラフイーなどに従つて分離するこ
ともできる。また、化合物〔〕はチアゾール環
の２位に塩基性のアミノ基を有しているので、常
法に基づいてたとえば酢酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸など酸性アミノ酸等との塩とし
て単離精製することもできる。
次いで化合物〔〕またはその塩と化合物
〔〕とを反応させ、ＷがＳの場合はさらに酸化
して式〔〕の化合物またはその塩を製造する。
〔〕とを反応させ、ＷがＳの場合はさらに酸化
して式〔〕の化合物またはその塩を製造する。
化合物〔〕はアミノ基が遊離のままのものが
あるいは前記のごとき酸との塩を形成しているも
のが原料として用いられる。化合物〔〕または
その塩１モルに対して理論上１モルの化合物
〔〕を反応させればよいが、通常化合物〔〕
またはその塩１モルに対して1.5〜2.0モルの化合
物〔〕を用いてもよい。反応は溶媒中で行なわ
れる。
あるいは前記のごとき酸との塩を形成しているも
のが原料として用いられる。化合物〔〕または
その塩１モルに対して理論上１モルの化合物
〔〕を反応させればよいが、通常化合物〔〕
またはその塩１モルに対して1.5〜2.0モルの化合
物〔〕を用いてもよい。反応は溶媒中で行なわ
れる。
使用される溶媒としては、たとえばアセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類などが
用いられてもよい。
メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類などが
用いられてもよい。
また、反応を有利に進めるために反応系に塩基
を添加してもよく、使用する塩基としては、反応
を促進するものであれば特に制限されるものでな
いが、好ましいものとしてはたとえば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのよう
な炭酸アルカリが用いられてもよい。塩基の使用
量は原料化合物〔〕に対し1.5ないし10倍モル、
好ましくは1.5〜５倍モルであつてもよい。さら
に、本反応を有利に進めるために、反応系特に溶
媒に水を加えてもよい。水の添加量は使用する溶
媒に対して0.1％ないし２％容量、とりわけ0.5な
いし1.5％容量であつてもよい。反応温度は10〜
60℃であつてもよく、とりわけ20〜50℃が好適で
ある。このような条件下では反応が定量的に進行
し、0.5〜３時間で原料の消失をみるので、この
時点で反応を終了することもできる。反応終了
後、シン異性体の目的物は公知の手段例えば抽
出、液性変換、結晶化、蒸留、クロマトグラフイ
ー等で単離精製する事もできる。
を添加してもよく、使用する塩基としては、反応
を促進するものであれば特に制限されるものでな
いが、好ましいものとしてはたとえば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのよう
な炭酸アルカリが用いられてもよい。塩基の使用
量は原料化合物〔〕に対し1.5ないし10倍モル、
好ましくは1.5〜５倍モルであつてもよい。さら
に、本反応を有利に進めるために、反応系特に溶
媒に水を加えてもよい。水の添加量は使用する溶
媒に対して0.1％ないし２％容量、とりわけ0.5な
いし1.5％容量であつてもよい。反応温度は10〜
60℃であつてもよく、とりわけ20〜50℃が好適で
ある。このような条件下では反応が定量的に進行
し、0.5〜３時間で原料の消失をみるので、この
時点で反応を終了することもできる。反応終了
後、シン異性体の目的物は公知の手段例えば抽
出、液性変換、結晶化、蒸留、クロマトグラフイ
ー等で単離精製する事もできる。
化合物〔〕のＷがＳの場合には、得られる式
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物（即ち、ＷがＳである化合物〔′〕）または
その塩をさらに酸化して化合物〔〕またはその
塩を得る。このようなスルフイドからスルホンへ
の酸化は、酸化剤としてたとえば過酸化水素、オ
ゾン又は過酸（例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過安息香酸）等が用いられてもよい。とりわ
け、たとえば過酸化水素水等が繁用される。これ
らの酸化剤に触媒を加えると反応はより容易に進
行する。例えば酸化剤に過酸化水素を用いる場
合、たとえばモリブデン酸アンモニウム、タング
ステン酸ナトリウムなどを触媒量加えると反応は
よ早くなる。酸化剤の使用量は、スルフイドに対
し２〜15倍モル好ましくは２〜７倍モル用いられ
てもよい。反応は０〜40℃で行なわれてもよく、
好ましくは室温で行われてもよい。２〜７時間で
反応を完結してもよい。反応は、溶媒中で行なわ
れてもよい。溶媒にはたとえばアセトン、アセト
ニトリル、氷酢酸のような親水性溶媒等が用いら
れてもよく、これら溶媒と水を混合して用いる事
もできる。
合物（即ち、ＷがＳである化合物〔′〕）または
その塩をさらに酸化して化合物〔〕またはその
塩を得る。このようなスルフイドからスルホンへ
の酸化は、酸化剤としてたとえば過酸化水素、オ
ゾン又は過酸（例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過安息香酸）等が用いられてもよい。とりわ
け、たとえば過酸化水素水等が繁用される。これ
らの酸化剤に触媒を加えると反応はより容易に進
行する。例えば酸化剤に過酸化水素を用いる場
合、たとえばモリブデン酸アンモニウム、タング
ステン酸ナトリウムなどを触媒量加えると反応は
よ早くなる。酸化剤の使用量は、スルフイドに対
し２〜15倍モル好ましくは２〜７倍モル用いられ
てもよい。反応は０〜40℃で行なわれてもよく、
好ましくは室温で行われてもよい。２〜７時間で
反応を完結してもよい。反応は、溶媒中で行なわ
れてもよい。溶媒にはたとえばアセトン、アセト
ニトリル、氷酢酸のような親水性溶媒等が用いら
れてもよく、これら溶媒と水を混合して用いる事
もできる。
このようにして得られたスルホン〔〕は公知
の手段例えば抽出、結晶化、クロマトグラフイー
等で単離精製する事もできるが、本反応の場合殆
んど副反応がみられないので酸化反応が終了後直
ちに次の工程、即ち液性をアルカリ性にして加水
分解反応を行う事もできる。
の手段例えば抽出、結晶化、クロマトグラフイー
等で単離精製する事もできるが、本反応の場合殆
んど副反応がみられないので酸化反応が終了後直
ちに次の工程、即ち液性をアルカリ性にして加水
分解反応を行う事もできる。
化合物〔′〕，〔′〕，〔〕は、化合物〔〕
の場合と同様にチアゾール環の２位にアミノ基を
有しているので、常法に基づいて化合物〔〕で
記載したごとき塩として単離することもできる。
しかしながら、次の加水分解の工程においては、
化合物〔〕またはその塩を単離することなく反
応混合物のまま原料として供する方が便利であ
る。
の場合と同様にチアゾール環の２位にアミノ基を
有しているので、常法に基づいて化合物〔〕で
記載したごとき塩として単離することもできる。
しかしながら、次の加水分解の工程においては、
化合物〔〕またはその塩を単離することなく反
応混合物のまま原料として供する方が便利であ
る。
このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を塩基の存在下に加水分解すると、Ｗが水酸
基である目的物〔〕またはその塩が得られる。
の塩を塩基の存在下に加水分解すると、Ｗが水酸
基である目的物〔〕またはその塩が得られる。
原料として用いられる化合物〔〕は、上記し
たごとく化合物〔〕の合成で得られる反応混合
物をそのまま用いるのが便利であるが、単離した
ものを用いてもよくその場合は遊離のままである
いは上記のごとき塩の形で用いられる。化合物
〔〕またはその塩の加水分解は化合物〔〕ま
たはその塩に塩基を作用させる事により実施され
てもよい。本加水分解は、たとえば親水性溶媒中
で行なわれてもよい。また、反応を促進させるた
めに、水が加えられてもよい。たとえば化合物
〔〕の合成反応において塩基を用いる場合には、
〔〕の合成反応で得られる反応混合物を水に加
えるだけで〔〕の生成に引続いて加水分解が起
こりW′が水酸基である目的物〔〕が得られる。
親水性溶媒としてたとえばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトンのようなケトン
類、アセトニトリルのようなニトリル類等が用い
られてもよい。溶媒の使用量は、化合物〔〕ま
たはその塩に対して２〜50倍容量好ましくは５〜
10倍容量であつてもよい。溶媒に水を混合しても
よく、混合する水は溶媒に対し0.5ないし10倍容
量を用いると良い。加水分解の温度は好ましくは
５ないし50℃であつてもよい。使用する塩基はPH
９ないし12程度のものなら何でもよく、例えば重
炭酸カリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ類、トリエチルアミン、イソプロピルアミン等
の有機アミン類等が用いられてもよい。使用する
塩基の量は、化合物〔〕またはその塩に対して
当モル以上、５倍モル程度で良い。加水分解は通
常30分ないし２時間で完結してもよい。かくして
得られるW′が水酸基である目的物〔〕は、前
記のごとき公知の手段により単離精製することも
できるが、単離することなく、反応混合物のまま
次の反応の原料として供することもできる。ま
た、W′が水酸基である目的物〔〕はチアゾー
ル環の２位アミノ基において化合物〔〕，〔〕
で述べたのと同様の酸塩として単離できるほか、
カルボキシル基を有しているので常法によりたと
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩として単離することもできる。
たごとく化合物〔〕の合成で得られる反応混合
物をそのまま用いるのが便利であるが、単離した
ものを用いてもよくその場合は遊離のままである
いは上記のごとき塩の形で用いられる。化合物
〔〕またはその塩の加水分解は化合物〔〕ま
たはその塩に塩基を作用させる事により実施され
てもよい。本加水分解は、たとえば親水性溶媒中
で行なわれてもよい。また、反応を促進させるた
めに、水が加えられてもよい。たとえば化合物
〔〕の合成反応において塩基を用いる場合には、
〔〕の合成反応で得られる反応混合物を水に加
えるだけで〔〕の生成に引続いて加水分解が起
こりW′が水酸基である目的物〔〕が得られる。
親水性溶媒としてたとえばメタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトンのようなケトン
類、アセトニトリルのようなニトリル類等が用い
られてもよい。溶媒の使用量は、化合物〔〕ま
たはその塩に対して２〜50倍容量好ましくは５〜
10倍容量であつてもよい。溶媒に水を混合しても
よく、混合する水は溶媒に対し0.5ないし10倍容
量を用いると良い。加水分解の温度は好ましくは
５ないし50℃であつてもよい。使用する塩基はPH
９ないし12程度のものなら何でもよく、例えば重
炭酸カリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ類、トリエチルアミン、イソプロピルアミン等
の有機アミン類等が用いられてもよい。使用する
塩基の量は、化合物〔〕またはその塩に対して
当モル以上、５倍モル程度で良い。加水分解は通
常30分ないし２時間で完結してもよい。かくして
得られるW′が水酸基である目的物〔〕は、前
記のごとき公知の手段により単離精製することも
できるが、単離することなく、反応混合物のまま
次の反応の原料として供することもできる。ま
た、W′が水酸基である目的物〔〕はチアゾー
ル環の２位アミノ基において化合物〔〕，〔〕
で述べたのと同様の酸塩として単離できるほか、
カルボキシル基を有しているので常法によりたと
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩として単離することもできる。
かくして得られるW′が水酸基である目的物
〔〕は、カルボキシル基における活性チオエス
テル体、即ちW′が２−ベンゾチアゾリルチオ基
である化合物〔〕またはその塩に容易に導くこ
とができ、β−ラクタム系抗生物質の合成に有利
なアシル化剤として利用でき、従来法では副反応
防止のためにアシル化反応前に必要であつたアミ
ノ基の保護基の導入及び同アシル化反応後のアミ
ノ基の保護基の除去工程を不要なものとする。
〔〕は、カルボキシル基における活性チオエス
テル体、即ちW′が２−ベンゾチアゾリルチオ基
である化合物〔〕またはその塩に容易に導くこ
とができ、β−ラクタム系抗生物質の合成に有利
なアシル化剤として利用でき、従来法では副反応
防止のためにアシル化反応前に必要であつたアミ
ノ基の保護基の導入及び同アシル化反応後のアミ
ノ基の保護基の除去工程を不要なものとする。
W′が２−ベンゾチアゾリルチオ基である化合
物〔〕またはその塩は、W′が水酸基である化
合物〔〕またはその塩と２，２−ジチオビス−
ベンゾチアゾールとを反応させることにより合成
される。
物〔〕またはその塩は、W′が水酸基である化
合物〔〕またはその塩と２，２−ジチオビス−
ベンゾチアゾールとを反応させることにより合成
される。
W′が水酸基である化合物〔〕の塩としては、
たとえば前記で述べたごとき塩などが用いられて
もよい。２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾール
は、W′が水酸基である化合物〔〕またはその
塩１モルに対して１〜４モル量用いられてもよ
い。本反応は、分子中に水酸基を持たない不活性
な有機溶媒中で行なわれてもよい。反応を促進さ
せる目的で、反応系にホスフイン類またはホスフ
アイト類が加えられてもよい。ホスフイン類とし
ては、たとえばトリフエニルホスフイン等のアリ
ールホスフイン類等が用いられてもよい。ホスフ
アイト類としては、たとえば亜リン酸トリメチ
ル、亜リン酸トリエチル等のトリー低級アルキル
ホスフアイト類等が用いられてもよい。ホスフイ
ン類またはホスフアイト類は、W′が水酸基であ
る化合物〔〕またはその塩１モルに対して１〜
２モル量用いられてもよい。不活性な有機溶媒
は、たとえばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル等のエステル類等であつてもよい。好
ましい有機溶媒としては、たとえばアセトニトリ
ル等のニトリル類等が用いられてもよい。溶媒の
使用量は、W′が水酸基である化合物〔〕また
はその塩の10〜50倍量（重量）であつてもよい。
原料のW′が水酸基である化合物〔〕を溶解さ
せるために、溶媒に塩基を加えてもよい。このよ
うな塩基としては、たとえばピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン等の有機塩基が
用いられてもよい。塩基の使用量は、W′が水酸
基である化合物〔〕またはその塩１モルに対し
１〜2.5であつてもよい。反応温度は、−30〜＋50
℃、好ましくは−20〜25℃、特に好ましくは−５
〜＋５℃であつてもよい。反応時間は１〜20時間
程度でよい。生成するW′が２−ベンゾチアゾリ
ルチオ基である化合物〔〕は沈でんするのでろ
取する事により単離されてもよい。要すれば反応
液を水にあけ溶媒で抽出後ｎ−ヘキサン等を添加
して沈でん物をろ取する事によつても得る事もで
きる。かくして得られるW′が２−ベンゾチアゾ
リルチオ基である化合物〔〕は、チアゾール環
の２位アミノ基において化合物〔〕で述べたの
と同様の酸塩として単離することができるが、β
−ラクタム系抗生物質の合成のアシル化剤として
用いる場合には酸塩として単離しなくてもよい。
たとえば前記で述べたごとき塩などが用いられて
もよい。２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾール
は、W′が水酸基である化合物〔〕またはその
塩１モルに対して１〜４モル量用いられてもよ
い。本反応は、分子中に水酸基を持たない不活性
な有機溶媒中で行なわれてもよい。反応を促進さ
せる目的で、反応系にホスフイン類またはホスフ
アイト類が加えられてもよい。ホスフイン類とし
ては、たとえばトリフエニルホスフイン等のアリ
ールホスフイン類等が用いられてもよい。ホスフ
アイト類としては、たとえば亜リン酸トリメチ
ル、亜リン酸トリエチル等のトリー低級アルキル
ホスフアイト類等が用いられてもよい。ホスフイ
ン類またはホスフアイト類は、W′が水酸基であ
る化合物〔〕またはその塩１モルに対して１〜
２モル量用いられてもよい。不活性な有機溶媒
は、たとえばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピル等のエステル類等であつてもよい。好
ましい有機溶媒としては、たとえばアセトニトリ
ル等のニトリル類等が用いられてもよい。溶媒の
使用量は、W′が水酸基である化合物〔〕また
はその塩の10〜50倍量（重量）であつてもよい。
原料のW′が水酸基である化合物〔〕を溶解さ
せるために、溶媒に塩基を加えてもよい。このよ
うな塩基としては、たとえばピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン等の有機塩基が
用いられてもよい。塩基の使用量は、W′が水酸
基である化合物〔〕またはその塩１モルに対し
１〜2.5であつてもよい。反応温度は、−30〜＋50
℃、好ましくは−20〜25℃、特に好ましくは−５
〜＋５℃であつてもよい。反応時間は１〜20時間
程度でよい。生成するW′が２−ベンゾチアゾリ
ルチオ基である化合物〔〕は沈でんするのでろ
取する事により単離されてもよい。要すれば反応
液を水にあけ溶媒で抽出後ｎ−ヘキサン等を添加
して沈でん物をろ取する事によつても得る事もで
きる。かくして得られるW′が２−ベンゾチアゾ
リルチオ基である化合物〔〕は、チアゾール環
の２位アミノ基において化合物〔〕で述べたの
と同様の酸塩として単離することができるが、β
−ラクタム系抗生物質の合成のアシル化剤として
用いる場合には酸塩として単離しなくてもよい。
かくのごとくして、たとえば２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）−酢酸または２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）−酢酸を２−ベンゾチアゾールチオエステ
ル体として、７−アミノ−３−ピリジノメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートと反応させ
た後カルボキシル基の保護基を常法に従つて除い
て、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
タミド〕−３−ピリジノメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートまたはセフタジジム
（Ceftazidime）〔U.S.P.4，258，041〕を得ること
もできる。具体的には、７−アミノ−３−ピリジ
ノメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
１モルに対して前記の２−ベンゾチアゾールチオ
エステル体を１モル以上好ましくは１〜４モル反
応させることにより行なわれる。本反応は、溶媒
中で行なわれてもよい。溶媒としては水、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジ
ンまたはその他の反応に関与しない一般有機溶媒
用いれてもよい。これらのうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。また、たとえ
ば炭酸アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン等のトリアルキル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，４〕ウンデセン−７等の塩基の存
在下に本反応を行なうことができる。塩基のうち
液体のものは溶媒を兼ねて使用することができ
る。好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられて
もよい。好ましい塩基としては、たとえばトリメ
チルアミンなどのトリアルキルアミンなどが用い
られてもよい。反応温度は特に限定されないが、
通常冷却下ないしは室温で行なわれることが多
い。数分〜数十時間で反応は完了する。良好な結
果を得るために、反応温度はたとえば０〜40℃で
あつてもよく、反応時間はたとえば２分〜６時間
であつてもよい。かくのごとくして得られる化合
物は、常法に従つて単離した後にあるいは単離す
ることなく反応混合物のまま、カルボキシル基の
保護基を除く工程の原料として供される。カルボ
キシル基の保護基の除去は、公知の手段たとえば
酸または塩基による方法などに従つて行なわれて
もよい。本反応で得られる生成物は、自体公知の
手段たとえば濃縮液性変換、、転溶、溶媒抽出、
結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフイなどに
より単離精製することができる。
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）−酢酸または２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）−酢酸を２−ベンゾチアゾールチオエステ
ル体として、７−アミノ−３−ピリジノメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレートと反応させ
た後カルボキシル基の保護基を常法に従つて除い
て、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセ
タミド〕−３−ピリジノメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレートまたはセフタジジム
（Ceftazidime）〔U.S.P.4，258，041〕を得ること
もできる。具体的には、７−アミノ−３−ピリジ
ノメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
１モルに対して前記の２−ベンゾチアゾールチオ
エステル体を１モル以上好ましくは１〜４モル反
応させることにより行なわれる。本反応は、溶媒
中で行なわれてもよい。溶媒としては水、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジ
ンまたはその他の反応に関与しない一般有機溶媒
用いれてもよい。これらのうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。また、たとえ
ば炭酸アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン等のトリアルキル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，４〕ウンデセン−７等の塩基の存
在下に本反応を行なうことができる。塩基のうち
液体のものは溶媒を兼ねて使用することができ
る。好ましい溶媒としては、たとえば塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられて
もよい。好ましい塩基としては、たとえばトリメ
チルアミンなどのトリアルキルアミンなどが用い
られてもよい。反応温度は特に限定されないが、
通常冷却下ないしは室温で行なわれることが多
い。数分〜数十時間で反応は完了する。良好な結
果を得るために、反応温度はたとえば０〜40℃で
あつてもよく、反応時間はたとえば２分〜６時間
であつてもよい。かくのごとくして得られる化合
物は、常法に従つて単離した後にあるいは単離す
ることなく反応混合物のまま、カルボキシル基の
保護基を除く工程の原料として供される。カルボ
キシル基の保護基の除去は、公知の手段たとえば
酸または塩基による方法などに従つて行なわれて
もよい。本反応で得られる生成物は、自体公知の
手段たとえば濃縮液性変換、、転溶、溶媒抽出、
結晶化、再結晶、分留、クロマトグラフイなどに
より単離精製することができる。
また、前記と同様にして、たとえば２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）−酢酸の２−
ベンゾチアゾールチオエステル体と７−アミノ−
３−メチルチオメチルまたは〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸またはその
塩と反応させ、次いでｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ部分のカルボキシル基の保護基を除
いて、7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セタミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジナトリウム塩〔化合物(A)、
特開昭56−86188〕、または7β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシ
メトキシイミノ）アセタミド〕−３−〔（５−メチ
ル−１，３，４−ジチアゾール−２−イル）チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジナト
リウム塩〔化合物(B)、特開昭54−135793〕を得る
こともできる。
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）−酢酸の２−
ベンゾチアゾールチオエステル体と７−アミノ−
３−メチルチオメチルまたは〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸またはその
塩と反応させ、次いでｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ部分のカルボキシル基の保護基を除
いて、7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セタミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジナトリウム塩〔化合物(A)、
特開昭56−86188〕、または7β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（カルボキシ
メトキシイミノ）アセタミド〕−３−〔（５−メチ
ル−１，３，４−ジチアゾール−２−イル）チオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジナト
リウム塩〔化合物(B)、特開昭54−135793〕を得る
こともできる。
かくして得られる化合物(A)，(B)は、公知セフア
ロスポリン剤またはペニシリン剤と同様、注射
剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として投与でき
る。すなわち、化合物(A)，(B)は、エシエリチア
コリ（Escherichia coli）、セラテイア マルセ
ツセンス（Serratia marcescens）、プロテウス
レトゲリイ（Proteus rettgeri）、エンテロバ
クター クロアカエ（Enterobacter cloacae）、
シトロバクター フレウンデイ（Citrobacter
freundii）などのグラム陰性菌を含む広い範囲の
菌に対してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタ
メースに抵抗性を有する化合物である。化合物
(A)，(B)は、たとえば手術用器具から、前述の微生
物を除去するための消毒剤または感染症治療剤と
して用いることができる。化合物(A)，(B)を感染症
治療剤として用いる場合、前述の微生物に起因す
るたとえば腹腔内感染症、呼吸器感染症、尿路感
染症等の感染症に対し、人およびマウス、ラツト
を含む哺乳動物の体重１Kgあたり0.5〜80mg／日、
より好ましくは１〜20mg／日を１日３〜４回に分
割して安全に投与することができる。投与の際の
剤形としては、たとえば自体公知の方法で製造さ
れる注射剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤で
あり、非経口または経口的に投与できる。注射剤
として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留
水、生理食塩水などが用いられ、また、カプセ
ル、粉剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合
は、たとえば自体公知の薬学的に許容される賦形
剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチル
カルシウム、タルク等）と混合して用いられる。
ロスポリン剤またはペニシリン剤と同様、注射
剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として投与でき
る。すなわち、化合物(A)，(B)は、エシエリチア
コリ（Escherichia coli）、セラテイア マルセ
ツセンス（Serratia marcescens）、プロテウス
レトゲリイ（Proteus rettgeri）、エンテロバ
クター クロアカエ（Enterobacter cloacae）、
シトロバクター フレウンデイ（Citrobacter
freundii）などのグラム陰性菌を含む広い範囲の
菌に対してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタ
メースに抵抗性を有する化合物である。化合物
(A)，(B)は、たとえば手術用器具から、前述の微生
物を除去するための消毒剤または感染症治療剤と
して用いることができる。化合物(A)，(B)を感染症
治療剤として用いる場合、前述の微生物に起因す
るたとえば腹腔内感染症、呼吸器感染症、尿路感
染症等の感染症に対し、人およびマウス、ラツト
を含む哺乳動物の体重１Kgあたり0.5〜80mg／日、
より好ましくは１〜20mg／日を１日３〜４回に分
割して安全に投与することができる。投与の際の
剤形としては、たとえば自体公知の方法で製造さ
れる注射剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤で
あり、非経口または経口的に投与できる。注射剤
として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留
水、生理食塩水などが用いられ、また、カプセ
ル、粉剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合
は、たとえば自体公知の薬学的に許容される賦形
剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチル
カルシウム、タルク等）と混合して用いられる。
次に実施例および参考例をあげて本発明を具体
的に説明する。なお、NMRスペクトルはバリア
ンT60型（60MHz）で測定し、テトラメチルシラ
ンを基準とし、δ値をppmで表わす。またｓはシ
ングレツト、ｄはタブレツト、ｔはトリプレツ
ト、ｑはカルテツト、ｍはマルチプレツト、Ｊは
結合定数、DMSOはジメチルスルホキシド、br
はブロード、aromは芳香族を意味する。
的に説明する。なお、NMRスペクトルはバリア
ンT60型（60MHz）で測定し、テトラメチルシラ
ンを基準とし、δ値をppmで表わす。またｓはシ
ングレツト、ｄはタブレツト、ｔはトリプレツ
ト、ｑはカルテツト、ｍはマルチプレツト、Ｊは
結合定数、DMSOはジメチルスルホキシド、br
はブロード、aromは芳香族を意味する。
実施例 １
ジケテン87.9ｇ（1.047モル）を塩化メチレン
260mlに溶解し−35℃に冷却した。塩素ガス74.2
ｇ（1.045モル）を−35〜−30℃で約２時間かか
つて導入し４−クロロアセチルクロリドの塩化メ
チレン溶液を製造した。メチルスルホニルエタノ
ール100ｇ（0.805モル）を塩化メチレン130mlに
溶解しピリジン63.7ｇを加えた。この溶液にさき
の４−クロロアセトアセチルクロリドの塩化メチ
レン溶液を−５〜０℃で約1.5時間かかつて滴加
した。滴加後30分間かくはんした後水にあけ、さ
らに塩化メチレン800mlを加え転溶した。水層を
塩化メチレンで抽出し、抽出した有機層をまとめ
水洗した。有機層を濃縮乾固した後塩化メチレン
50mlに溶解しこれにイソプロピルエーテル200ml
を加え晶出すると白色のメチルスルホニルエチル
４−クロロアセト酢酸エステル156.3ｇ（メチル
スルホニルエタノールからの収率80％）が得られ
た。
260mlに溶解し−35℃に冷却した。塩素ガス74.2
ｇ（1.045モル）を−35〜−30℃で約２時間かか
つて導入し４−クロロアセチルクロリドの塩化メ
チレン溶液を製造した。メチルスルホニルエタノ
ール100ｇ（0.805モル）を塩化メチレン130mlに
溶解しピリジン63.7ｇを加えた。この溶液にさき
の４−クロロアセトアセチルクロリドの塩化メチ
レン溶液を−５〜０℃で約1.5時間かかつて滴加
した。滴加後30分間かくはんした後水にあけ、さ
らに塩化メチレン800mlを加え転溶した。水層を
塩化メチレンで抽出し、抽出した有機層をまとめ
水洗した。有機層を濃縮乾固した後塩化メチレン
50mlに溶解しこれにイソプロピルエーテル200ml
を加え晶出すると白色のメチルスルホニルエチル
４−クロロアセト酢酸エステル156.3ｇ（メチル
スルホニルエタノールからの収率80％）が得られ
た。
NMR（60MHz，CDCl3）δ：3.00（3H，ｓ，
SO2CH3），3.38（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
CH2SO2−），3.72（2H，ｓ，COCH2CO），
4.25（2H，ｓ，ClCH2CO），4.60（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，COCH2CH2） IRνKBr naxcm-1：3430，1745，1730 実施例 ２ 実施例１で得られたメチルスルホニルエチル４
−クロロアセト酢酸エステル156.3ｇ（0.644モ
ル）を氷酢酸315mlにけんだくし５℃以下に冷却
した。水140mlに溶解した亜硝酸ナトリウム44.4
ｇ（0.644モル）の溶液を０〜５℃で約２時間か
けて加えた。30分間かくはんした後氷水に加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去すると油状のメチ
ルスルホニルエチル４−クロロ−２−ヒドロキシ
イミノアセト酢酸エステル148.7ｇが得られた。
SO2CH3），3.38（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
CH2SO2−），3.72（2H，ｓ，COCH2CO），
4.25（2H，ｓ，ClCH2CO），4.60（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，COCH2CH2） IRνKBr naxcm-1：3430，1745，1730 実施例 ２ 実施例１で得られたメチルスルホニルエチル４
−クロロアセト酢酸エステル156.3ｇ（0.644モ
ル）を氷酢酸315mlにけんだくし５℃以下に冷却
した。水140mlに溶解した亜硝酸ナトリウム44.4
ｇ（0.644モル）の溶液を０〜５℃で約２時間か
けて加えた。30分間かくはんした後氷水に加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去すると油状のメチ
ルスルホニルエチル４−クロロ−２−ヒドロキシ
イミノアセト酢酸エステル148.7ｇが得られた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.90（3H，ｓ，
SO2CH3），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
CH2SO2−），4.58（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH2CH2SO2），4.87（2H，ｓ，ClCH2−） IR（Neat）cm-1：3250，1750，1710，1635 実施例 ３ 実施例２で得られた油状のメチルスルホニルエ
チル ４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト
酢酸エステル148.7ｇ（0.613モル）をエタノール
594ml、水60mlの混液に溶解し、これにチオ尿素
50.0ｇ（0.656モル）酢酸ナトリウム74.4ｇ
（0.547モル）を固体のまま加えた。25〜30℃で約
30分間かくはんした後エタノール300mlを加え０
℃以下に冷却した。析出する結晶をろ取すると白
色のメチルスルホニルエチル ２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル104.3ｇが得られた。（メチル
スルホニルエチル ４−クロロアセト酢酸エステ
ルからの収率55.2％） 元素分析値 C8H11N3O5S2＝293.31 計算値 Ｃ 32.76％，Ｈ 3.78％，Ｎ 14.33％ 実測値 Ｃ 32.22％，Ｈ 3.72％，Ｎ 13.95％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.00（3H，ｓ，
SO2 CH3 ，3.58（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
CH2SO2）， 4.62（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，COCH2 CH2），
6.90（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.10
（2H，ｓ，NH2−） IRKBr naxcm-1：3450，3300，1720，1610，1535，
1408，1290 実施例 ４ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル10ｇ（0.0341モ
ル）をアセトン200mlにけんだくし、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル9.98ｇ（0.0512モル）を加えた。水0.6
mlを加え、さらに無水炭酸カリウム18.85ｇを加
え40℃で２時間かくはんした。かくして得られる
反応液に水200mlを加え30〜35℃で約１時間かく
はんするとメチルスルホニルエチル基が加水分解
されて脱離した。加水分解液に酢酸エチルを加え
転溶した。有機層を水で抽出し水層をまとめ2N
−HCl水でPHを２とすると白色の沈でんが析出し
た。析出結晶をろ取し乾燥すると白色の２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−酢酸9.0ｇ
が得られた。（収率87.6％） 元素分析値 C11H15N3O5S・0.5H2Oとして 計算値 Ｃ 42.58％，Ｈ 5.20％，Ｎ 13.54％，
Ｓ 10.33％ 実測値 Ｃ 42.62％，Ｈ 5.23％，Ｎ 13.74％，
Ｓ 10.87％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），4.55（2H，ｓ，OCH2 CO），6.82
（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ），7.20（2H，br.，
NH2） IRνKBr naxcm-1：3350，1745，1640 Γ 合成中間体 メチルスルホニルエチル ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−酢
酸エステルの単離法及び物性値 反応液を塩酸水にあけ酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗後濃縮乾固し酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル（１：５）混液から結晶化すると得
られる。
SO2CH3），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
CH2SO2−），4.58（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH2CH2SO2），4.87（2H，ｓ，ClCH2−） IR（Neat）cm-1：3250，1750，1710，1635 実施例 ３ 実施例２で得られた油状のメチルスルホニルエ
チル ４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト
酢酸エステル148.7ｇ（0.613モル）をエタノール
594ml、水60mlの混液に溶解し、これにチオ尿素
50.0ｇ（0.656モル）酢酸ナトリウム74.4ｇ
（0.547モル）を固体のまま加えた。25〜30℃で約
30分間かくはんした後エタノール300mlを加え０
℃以下に冷却した。析出する結晶をろ取すると白
色のメチルスルホニルエチル ２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル104.3ｇが得られた。（メチル
スルホニルエチル ４−クロロアセト酢酸エステ
ルからの収率55.2％） 元素分析値 C8H11N3O5S2＝293.31 計算値 Ｃ 32.76％，Ｈ 3.78％，Ｎ 14.33％ 実測値 Ｃ 32.22％，Ｈ 3.72％，Ｎ 13.95％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.00（3H，ｓ，
SO2 CH3 ，3.58（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
CH2SO2）， 4.62（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，COCH2 CH2），
6.90（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.10
（2H，ｓ，NH2−） IRKBr naxcm-1：3450，3300，1720，1610，1535，
1408，1290 実施例 ４ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル10ｇ（0.0341モ
ル）をアセトン200mlにけんだくし、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル9.98ｇ（0.0512モル）を加えた。水0.6
mlを加え、さらに無水炭酸カリウム18.85ｇを加
え40℃で２時間かくはんした。かくして得られる
反応液に水200mlを加え30〜35℃で約１時間かく
はんするとメチルスルホニルエチル基が加水分解
されて脱離した。加水分解液に酢酸エチルを加え
転溶した。有機層を水で抽出し水層をまとめ2N
−HCl水でPHを２とすると白色の沈でんが析出し
た。析出結晶をろ取し乾燥すると白色の２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−酢酸9.0ｇ
が得られた。（収率87.6％） 元素分析値 C11H15N3O5S・0.5H2Oとして 計算値 Ｃ 42.58％，Ｈ 5.20％，Ｎ 13.54％，
Ｓ 10.33％ 実測値 Ｃ 42.62％，Ｈ 5.23％，Ｎ 13.74％，
Ｓ 10.87％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），4.55（2H，ｓ，OCH2 CO），6.82
（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ），7.20（2H，br.，
NH2） IRνKBr naxcm-1：3350，1745，1640 Γ 合成中間体 メチルスルホニルエチル ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−酢
酸エステルの単離法及び物性値 反応液を塩酸水にあけ酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗後濃縮乾固し酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル（１：５）混液から結晶化すると得
られる。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），2.99（3H，ｓ，CH3SO2），3.58
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2SO2），4.59（2H，
ｓ，OCH2COO），4.61（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
−OCH2CH2SO2），6.98（1H，ｓ，チアゾー
ル−Ｈ），7.26（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3410，1750，1715，1623，1540 実施例 ５ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ（0.0205モ
ル）をアセトン120mlにけんだくし、クロロ酢酸
ｔ−ブチル4.6ｇ（0.0307モル）を加えた。水0.36
mlを加え、さらに無水炭酸カリウム11.31ｇ、ヨ
ウ化ナトリウム6.13ｇを加え40℃で4.5時間かく
はんした。反応液に水120mlを加え30〜35℃で１
時間かくはんした。酢酸エチルを加え転溶し分液
した有機層を水で抽出した。水層をまとめ2N−
HClでPH２とすると白色の沈でんが析出した。沈
でん物をろ取し乾燥すると白色の２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）−酢酸4.63ｇ（収
率75％）が得られた。
Ｃ（CH3）3），2.99（3H，ｓ，CH3SO2），3.58
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2SO2），4.59（2H，
ｓ，OCH2COO），4.61（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
−OCH2CH2SO2），6.98（1H，ｓ，チアゾー
ル−Ｈ），7.26（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3410，1750，1715，1623，1540 実施例 ５ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ（0.0205モ
ル）をアセトン120mlにけんだくし、クロロ酢酸
ｔ−ブチル4.6ｇ（0.0307モル）を加えた。水0.36
mlを加え、さらに無水炭酸カリウム11.31ｇ、ヨ
ウ化ナトリウム6.13ｇを加え40℃で4.5時間かく
はんした。反応液に水120mlを加え30〜35℃で１
時間かくはんした。酢酸エチルを加え転溶し分液
した有機層を水で抽出した。水層をまとめ2N−
HClでPH２とすると白色の沈でんが析出した。沈
でん物をろ取し乾燥すると白色の２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）−酢酸4.63ｇ（収
率75％）が得られた。
実施例 ６
(1) ジケテン840ｇを塩化メチレン2.52に溶解
し−30℃以下に冷却した。塩素ガス708ｇを−
35〜−30℃で約２時間かかつて導入した。30分
間かくはんした後−20℃以下でメチルスルホニ
ルエタノール953ｇとピリジン608ｇを塩化メチ
レン1.2に溶解した溶液を30分間以内で加え
た。反応液を徐々に昇温し−５℃で約１時間反
応させた。反応終了後、反応液に塩化メチレン
８を加え、次いで水７に注加した。有機層
と水層を分液し水層をさらに塩化メチレンで再
抽出した。有機層をまとめ水で洗浄した。有機
層を減圧下濃縮乾固し無色の結晶を得た。
し−30℃以下に冷却した。塩素ガス708ｇを−
35〜−30℃で約２時間かかつて導入した。30分
間かくはんした後−20℃以下でメチルスルホニ
ルエタノール953ｇとピリジン608ｇを塩化メチ
レン1.2に溶解した溶液を30分間以内で加え
た。反応液を徐々に昇温し−５℃で約１時間反
応させた。反応終了後、反応液に塩化メチレン
８を加え、次いで水７に注加した。有機層
と水層を分液し水層をさらに塩化メチレンで再
抽出した。有機層をまとめ水で洗浄した。有機
層を減圧下濃縮乾固し無色の結晶を得た。
(2) 得られた結晶を酢酸エチル1.875および氷
酢酸3.75の混液にけんだくし５℃以下に冷却
した。水1.665に溶解した亜硝酸ナトリウム
530ｇの溶液を０〜５℃で約２時間かけて滴加
した。滴加後30分間反応した後、反応液を氷水
10に加え転溶した。分離した水層に酢酸エチ
ル５を加え再抽出した。有機層をまとめ水洗
した。有機層を減圧下濃縮乾固して油状物を得
た。
酢酸3.75の混液にけんだくし５℃以下に冷却
した。水1.665に溶解した亜硝酸ナトリウム
530ｇの溶液を０〜５℃で約２時間かけて滴加
した。滴加後30分間反応した後、反応液を氷水
10に加え転溶した。分離した水層に酢酸エチ
ル５を加え再抽出した。有機層をまとめ水洗
した。有機層を減圧下濃縮乾固して油状物を得
た。
(3) この油状物をエタノール8.34及び水0.43
の混液に溶解し、これにチオ尿素530ｇ及び酢
酸ナトリウム1045ｇを固体のまま加え、室温で
１時間反応した。反応終了後減圧濃縮した。残
さにエタノール８を加え５℃以下に冷却した
後析出結晶をろ取した。ろ取した結晶を40℃で
真空乾燥すると1250ｇのメチルスルホニルエチ
ル ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
(Z)−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステルが得ら
れた。メチルスルホニルエタノールからの収率
は55.5％であつた。
の混液に溶解し、これにチオ尿素530ｇ及び酢
酸ナトリウム1045ｇを固体のまま加え、室温で
１時間反応した。反応終了後減圧濃縮した。残
さにエタノール８を加え５℃以下に冷却した
後析出結晶をろ取した。ろ取した結晶を40℃で
真空乾燥すると1250ｇのメチルスルホニルエチ
ル ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
(Z)−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステルが得ら
れた。メチルスルホニルエタノールからの収率
は55.5％であつた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.02（3H，ｓ，
SO2CH3），3.58（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH2SO2），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
OCH2CH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール５−
Ｈ），7.16（2H，ｓ，NH2 -） IR（KBr）cm-1：3450，3300，1720，1610，
1535，1410 実施例 ７ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル10ｇをアセトニト
リル200mlにけんだくし、クロロ酢酸ｔ−ブチル
7.7ｇを加えた。水1.2mlを加えさらに粉末状無水
炭酸カリウム18.85ｇを、最後にヨウ化ナトリウ
ム5.6ｇを加え室温で反応した。反応終了後沈で
ん物をろ去した。ろ液に水300mlを加え40％炭酸
カリ溶液をPH10〜10.5に保ちながら滴加し加水分
解を行つた。反応終了後2N塩酸でPH２とすると
白色の沈でん物が析出した。５℃以下に冷却し析
出結晶をろ取し乾燥すると白色の２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）酢酸7.09ｇが得ら
れた。
SO2CH3），3.58（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH2SO2），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
OCH2CH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール５−
Ｈ），7.16（2H，ｓ，NH2 -） IR（KBr）cm-1：3450，3300，1720，1610，
1535，1410 実施例 ７ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル10ｇをアセトニト
リル200mlにけんだくし、クロロ酢酸ｔ−ブチル
7.7ｇを加えた。水1.2mlを加えさらに粉末状無水
炭酸カリウム18.85ｇを、最後にヨウ化ナトリウ
ム5.6ｇを加え室温で反応した。反応終了後沈で
ん物をろ去した。ろ液に水300mlを加え40％炭酸
カリ溶液をPH10〜10.5に保ちながら滴加し加水分
解を行つた。反応終了後2N塩酸でPH２とすると
白色の沈でん物が析出した。５℃以下に冷却し析
出結晶をろ取し乾燥すると白色の２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）酢酸7.09ｇが得ら
れた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），4.53（2H，ｓ，OCH2CO），6.80
（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.20（2H，
br.，NH2） IRνKBr naxcm-1：3350，1745，1640 実施例 ８ (1) メチルスルホニルエチル ２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル５ｇ（0.017モル）をアセ
トン100mlにけんだくし、２−ブロモプロピオ
ン酸ｔ−ブチルエステル5.33ｇ（0.0255モル）
を加えた。水0.3mlを加え、さらに無水炭酸カ
リウム9.4ｇを加え40℃で約２時間30分かくは
んした。反応終了後、不溶物をろ去した。ろ液
を水100mlに加えた後酢酸エチル150mlで抽出し
た。有機層を飽和食塩水50mlで洗浄した後、無
水芒硝で乾燥した。芒硝をろ去後減圧濃縮乾固
した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混
液（１：5v／ｖ）から結晶化した。０℃以下
に冷却後析出結晶をろ取し減圧下に乾燥する
と、白色の結晶であるメチルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)
−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
メトキシイミノ）酢酸エステル5.4ｇ（収率
75.4％）が得られた。
Ｃ（CH3）3），4.53（2H，ｓ，OCH2CO），6.80
（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.20（2H，
br.，NH2） IRνKBr naxcm-1：3350，1745，1640 実施例 ８ (1) メチルスルホニルエチル ２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル５ｇ（0.017モル）をアセ
トン100mlにけんだくし、２−ブロモプロピオ
ン酸ｔ−ブチルエステル5.33ｇ（0.0255モル）
を加えた。水0.3mlを加え、さらに無水炭酸カ
リウム9.4ｇを加え40℃で約２時間30分かくは
んした。反応終了後、不溶物をろ去した。ろ液
を水100mlに加えた後酢酸エチル150mlで抽出し
た。有機層を飽和食塩水50mlで洗浄した後、無
水芒硝で乾燥した。芒硝をろ去後減圧濃縮乾固
した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混
液（１：5v／ｖ）から結晶化した。０℃以下
に冷却後析出結晶をろ取し減圧下に乾燥する
と、白色の結晶であるメチルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)
−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
メトキシイミノ）酢酸エステル5.4ｇ（収率
75.4％）が得られた。
元素分析値 C15H23N3O7S2＝421.48
計算値 Ｃ 42.75％，Ｈ 5.50％，Ｎ 9.97％
実測値 Ｃ 42.98％，Ｈ 5.31％，Ｎ 9.71％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.31〜1.44
（12H，ｍ，CH3−CHとＣ（CH3）3），3.02
（3H，ｓ，SO2CH3），3.49（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH2SO2），4.50〜4.75（3H，ｍ，
COOCH2とCH−CH+，6.96（1H，ｓ，チア
ゾール５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2） IRνKBr naxcm-1：3400〜2995，1750，1720，1630，
1550 (2) (1)で得られたメチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル0.3ｇ（0.71ミリモル）
をアセトン12ml、水６mlの混液に溶解した。30
〜32℃に加温し40％炭酸カリ溶液をPH10〜10.5
に保持しながら滴加した。反応終了後1N−
HClでPH約６とした後、減圧下に溶媒を留去し
た。さらに1N−HClでPH２とすると白色の結
晶が析出した。冷却後ろ取し乾燥すると白色の
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメ
トキシイミノ）酢酸0.18ｇ（収率80.3％）が得
られた。
（12H，ｍ，CH3−CHとＣ（CH3）3），3.02
（3H，ｓ，SO2CH3），3.49（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH2SO2），4.50〜4.75（3H，ｍ，
COOCH2とCH−CH+，6.96（1H，ｓ，チア
ゾール５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2） IRνKBr naxcm-1：3400〜2995，1750，1720，1630，
1550 (2) (1)で得られたメチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル0.3ｇ（0.71ミリモル）
をアセトン12ml、水６mlの混液に溶解した。30
〜32℃に加温し40％炭酸カリ溶液をPH10〜10.5
に保持しながら滴加した。反応終了後1N−
HClでPH約６とした後、減圧下に溶媒を留去し
た。さらに1N−HClでPH２とすると白色の結
晶が析出した。冷却後ろ取し乾燥すると白色の
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメ
トキシイミノ）酢酸0.18ｇ（収率80.3％）が得
られた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.30〜1.40
（12H，ｍ，CH3−CHとＣ（CH3）3），4.55
（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，−CHCH3），6.82（1H，
ｓ，チアゾール５−Ｈ） IRνKBr naxcm-1：3350，1725，1650，1605，1455 元素分析値 C12H17N3O5S・H2O＝333.36 理論値 Ｃ 43.23％，Ｈ 5.74％，Ｎ 12.61％ 実測値 Ｃ 43.07％，Ｈ 5.65％，Ｎ 12.36％ 実施例 ９ (1) ジケテン39.5ｇ（0.470モル）を塩化メチレ
ン150mlに溶解し−30℃以下に冷却した。塩素
ガス33.4ｇ（0.47モル）を−35〜−30℃で約１
時間30分かかつて導入した。30分間かくはんし
た後−20℃以下でエチルスルホニルエタノール
50ｇ（0.362モル）、ピリジン28.7ｇ（0.362モ
ル）を塩化メチレン75mlに溶解した溶液を30分
間かかつて滴加した。反応液を昇温し−５℃で
約30分間反応させた。反応終了後、反応液を水
にあけさらに塩化メチレン400mlを加え転溶し
た。水層を塩化メチレンで抽出し、抽出した有
機層をまとめ水洗した。有機層を濃縮乾固しエ
チルスルホニルエチル４−クロロアセト酢酸エ
ステル87.0ｇを得た。（収率93.6％、エチルス
ルホニルエタノールから計算） NMR（60MHz，CDCl3）δ：1.40（3H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2CH3），3.05（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SO2CH2CH3），3.32（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2SO2），3.71（2H，ｓ，ClCH2CO
−），4.30（2H，ｓ，COCH2CO），4.60（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz，COOCH2CH2S） IRνKBr naxcm-1：1740，1730 (2) (1)で得られたエチルスルホニルエチル４−ク
ロロアセト酢酸エステル87ｇ（0.339モル）を
氷酢酸190mlと酢酸エチル75mlの混液にけんだ
くし10℃以下に冷却した。水100mlに溶解した
亜硝酸ナトリウム23.4ｇの溶液を０〜５℃で約
１時間で加えた。約１時間かくはんした後氷水
に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水芒硝で乾燥し溶媒を減圧下留去すると
白色結晶のエチルスルホニルエチル４−クロロ
−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステル
84.8ｇが得られた。（収率87.6％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），3.10（2H，ｑ，Ｊ＝
８Hz，SO2CH2CH3），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，CH2SO2CH2），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，COOCH2CH2），4.90（2H，ｓ，
ClCH2CO） IRνKBr naxcm-1：3450，1745，1710，1635 (3) (2)でえられた粗製のエチルスルホニルエチル
４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸
エステル83.8ｇ（0.293モル）をエタノール384
ml，水38.4mlの混液に溶解しこれにチオ尿素
22.3ｇ、酢酸ナトリウム39.9ｇを固体のまま加
えた。25〜30℃で約１時間かくはんした後エタ
ノールを減圧下に留去し、水１を加えた。５
℃以下に冷却後析出する結晶をろ取すると、白
色のエチルスルホニルエチル２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル45.1ｇが得られた。（収率
50.0％） 元素分析値 C9H13N3O5S2＝307.34 理論値 Ｃ 35.17％，Ｈ 4.26％，Ｎ 13.67％，
Ｓ 20.86％ 実測値 Ｃ 35.24％，Ｈ 4.23％，Ｎ 13.52％，
Ｓ 20.68％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.19（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，−CCH2CH3），3.12（2H，ｑ，Ｊ
＝８Hz，SO2CH2CH3），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，−CH2CH2S），4.58（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，COOCH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール
−５−Ｈ），7.15（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1730，1615，1535 実施例 10 (1) 実施例９で得られたエチルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ
（0.0195モル）をアセトン180mlにけんだくし、
プロモ酢酸ｔ−ブチル5.7ｇ（0.0292モル）を
加えた。水0.9mlを加え、さらに無水炭酸カリ
ウム10.8ｇを加え、40℃で２時間かくはんし
た。不溶物をろ去しろ液に水200mlを加えさら
に酢酸エチル200mlを加え転溶した。水層をさ
らに酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ水
洗した後、減圧下に濃縮乾固すると白色のエチ
ルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）酢酸エステル6.0ｇが得
られた。（収率73.0％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.44（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），3.12（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），3.55（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH2S），4.52〜4.60（4H，ｍ，COOCH2CO
とCOOCH2CH2），7.00（1H，ｓ，チアゾー
ル−５−Ｈ），7.28（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1750，1740，1715，
1630，1615，1550 (2) (1)で得られたエチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル5.0ｇ（0.0119モル）をアセトン−
水の混液（１：1v／ｖ）100mlに溶解し、40％
炭酸カリウム水溶液を30〜35℃でPH10〜10.5で
滴加した。反応終了後、溶媒を留去し1N−
HClでHz２とすると白色の結晶が析出した。冷
却後析出結晶をろ取し、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸2.8ｇを得た。
（収率78.1％） 本品のNMR，IRチヤートは標品と一致し
た。
（12H，ｍ，CH3−CHとＣ（CH3）3），4.55
（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，−CHCH3），6.82（1H，
ｓ，チアゾール５−Ｈ） IRνKBr naxcm-1：3350，1725，1650，1605，1455 元素分析値 C12H17N3O5S・H2O＝333.36 理論値 Ｃ 43.23％，Ｈ 5.74％，Ｎ 12.61％ 実測値 Ｃ 43.07％，Ｈ 5.65％，Ｎ 12.36％ 実施例 ９ (1) ジケテン39.5ｇ（0.470モル）を塩化メチレ
ン150mlに溶解し−30℃以下に冷却した。塩素
ガス33.4ｇ（0.47モル）を−35〜−30℃で約１
時間30分かかつて導入した。30分間かくはんし
た後−20℃以下でエチルスルホニルエタノール
50ｇ（0.362モル）、ピリジン28.7ｇ（0.362モ
ル）を塩化メチレン75mlに溶解した溶液を30分
間かかつて滴加した。反応液を昇温し−５℃で
約30分間反応させた。反応終了後、反応液を水
にあけさらに塩化メチレン400mlを加え転溶し
た。水層を塩化メチレンで抽出し、抽出した有
機層をまとめ水洗した。有機層を濃縮乾固しエ
チルスルホニルエチル４−クロロアセト酢酸エ
ステル87.0ｇを得た。（収率93.6％、エチルス
ルホニルエタノールから計算） NMR（60MHz，CDCl3）δ：1.40（3H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2CH3），3.05（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SO2CH2CH3），3.32（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2SO2），3.71（2H，ｓ，ClCH2CO
−），4.30（2H，ｓ，COCH2CO），4.60（2H，
ｔ，Ｊ＝８Hz，COOCH2CH2S） IRνKBr naxcm-1：1740，1730 (2) (1)で得られたエチルスルホニルエチル４−ク
ロロアセト酢酸エステル87ｇ（0.339モル）を
氷酢酸190mlと酢酸エチル75mlの混液にけんだ
くし10℃以下に冷却した。水100mlに溶解した
亜硝酸ナトリウム23.4ｇの溶液を０〜５℃で約
１時間で加えた。約１時間かくはんした後氷水
に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水芒硝で乾燥し溶媒を減圧下留去すると
白色結晶のエチルスルホニルエチル４−クロロ
−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステル
84.8ｇが得られた。（収率87.6％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），3.10（2H，ｑ，Ｊ＝
８Hz，SO2CH2CH3），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，CH2SO2CH2），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，COOCH2CH2），4.90（2H，ｓ，
ClCH2CO） IRνKBr naxcm-1：3450，1745，1710，1635 (3) (2)でえられた粗製のエチルスルホニルエチル
４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸
エステル83.8ｇ（0.293モル）をエタノール384
ml，水38.4mlの混液に溶解しこれにチオ尿素
22.3ｇ、酢酸ナトリウム39.9ｇを固体のまま加
えた。25〜30℃で約１時間かくはんした後エタ
ノールを減圧下に留去し、水１を加えた。５
℃以下に冷却後析出する結晶をろ取すると、白
色のエチルスルホニルエチル２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル45.1ｇが得られた。（収率
50.0％） 元素分析値 C9H13N3O5S2＝307.34 理論値 Ｃ 35.17％，Ｈ 4.26％，Ｎ 13.67％，
Ｓ 20.86％ 実測値 Ｃ 35.24％，Ｈ 4.23％，Ｎ 13.52％，
Ｓ 20.68％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.19（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，−CCH2CH3），3.12（2H，ｑ，Ｊ
＝８Hz，SO2CH2CH3），3.52（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，−CH2CH2S），4.58（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，COOCH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール
−５−Ｈ），7.15（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1730，1615，1535 実施例 10 (1) 実施例９で得られたエチルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ
（0.0195モル）をアセトン180mlにけんだくし、
プロモ酢酸ｔ−ブチル5.7ｇ（0.0292モル）を
加えた。水0.9mlを加え、さらに無水炭酸カリ
ウム10.8ｇを加え、40℃で２時間かくはんし
た。不溶物をろ去しろ液に水200mlを加えさら
に酢酸エチル200mlを加え転溶した。水層をさ
らに酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ水
洗した後、減圧下に濃縮乾固すると白色のエチ
ルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）酢酸エステル6.0ｇが得
られた。（収率73.0％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.44（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），3.12（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），3.55（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
CH2S），4.52〜4.60（4H，ｍ，COOCH2CO
とCOOCH2CH2），7.00（1H，ｓ，チアゾー
ル−５−Ｈ），7.28（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1750，1740，1715，
1630，1615，1550 (2) (1)で得られたエチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル5.0ｇ（0.0119モル）をアセトン−
水の混液（１：1v／ｖ）100mlに溶解し、40％
炭酸カリウム水溶液を30〜35℃でPH10〜10.5で
滴加した。反応終了後、溶媒を留去し1N−
HClでHz２とすると白色の結晶が析出した。冷
却後析出結晶をろ取し、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸2.8ｇを得た。
（収率78.1％） 本品のNMR，IRチヤートは標品と一致し
た。
実施例 11
(1) ジケテン20.5ｇ（0.244モル）を塩化メチレ
ン100mlに溶解し、−30℃以下に冷却しながら塩
素17.3ｇ（0.244モル）を導入して得た溶液に、
−25℃以下に保ちながらフエニルスルホニルエ
タノール35ｇ（0.188モル）とピリジン14.9ｇ
（0.188モル）を塩化メチレン75mlに溶解した混
液を30分間かかつて滴加した。０℃で約１時間
かくはんした後、氷水300mlにあけ分液した。
水層をさらに塩化メチレン140mlで抽出した。
有機層をまとめ水500mlで洗浄した。有機層を
濃縮乾固すると油状のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロアセト酢酸エステル54.9ｇ（収率
95.8％）が得られた。
ン100mlに溶解し、−30℃以下に冷却しながら塩
素17.3ｇ（0.244モル）を導入して得た溶液に、
−25℃以下に保ちながらフエニルスルホニルエ
タノール35ｇ（0.188モル）とピリジン14.9ｇ
（0.188モル）を塩化メチレン75mlに溶解した混
液を30分間かかつて滴加した。０℃で約１時間
かくはんした後、氷水300mlにあけ分液した。
水層をさらに塩化メチレン140mlで抽出した。
有機層をまとめ水500mlで洗浄した。有機層を
濃縮乾固すると油状のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロアセト酢酸エステル54.9ｇ（収率
95.8％）が得られた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.49（4H，ｍ，
CH2SO2とOCH2CO），4.20（2H，ｓ，
ClCH2CO），4.49（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2） IRνNeat naxcm-1：1755，1735，1450，1400 (2) (1)で得られた油状のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロアセト酢酸エステル54.3ｇ
（0.178モル）を酢酸119mlと酢酸エチル47mlの
混液に溶解し５℃以下に冷却した。水63mlに溶
解した亜硝酸ナトリウム12.3ｇ（0.178モル）
を約１時間かかつて滴加した後さらに１時間か
くはんした。反応液を氷水300mlにあけ酢酸エ
チル500mlを加えて抽出した。水層をさらに酢
酸エチル100mlで抽出した。有機層をまとめ、
５％重そう水100mlで洗浄した。有機層を減圧
下で濃縮乾固し油状のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢
酸エステル62.5ｇを得た。（収率105.2％）この
油状物に酢酸が若干混入していた。
CH2SO2とOCH2CO），4.20（2H，ｓ，
ClCH2CO），4.49（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2） IRνNeat naxcm-1：1755，1735，1450，1400 (2) (1)で得られた油状のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロアセト酢酸エステル54.3ｇ
（0.178モル）を酢酸119mlと酢酸エチル47mlの
混液に溶解し５℃以下に冷却した。水63mlに溶
解した亜硝酸ナトリウム12.3ｇ（0.178モル）
を約１時間かかつて滴加した後さらに１時間か
くはんした。反応液を氷水300mlにあけ酢酸エ
チル500mlを加えて抽出した。水層をさらに酢
酸エチル100mlで抽出した。有機層をまとめ、
５％重そう水100mlで洗浄した。有機層を減圧
下で濃縮乾固し油状のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢
酸エステル62.5ｇを得た。（収率105.2％）この
油状物に酢酸が若干混入していた。
NMR（60MHz，CDCl3）δ：3.57（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，−CH2SO2），4.50（2H，ｓ，
ClCH2CO），4.62（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），7.55〜8.00（5H，ｍ，アロマ
テイツク） IRνNeat naxcm-1：3300，1750，1710，1630，1590，
1450 (3) (2)で得られた組成のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢
酸エステル62.5ｇ（0.187モル、純度補正せず）
をエタノール273mlと水27.3mlの混液に溶解し、
これにチオ尿素14.1ｇ（0.185モル）、酢酸ナト
リウム25.1ｇ（0.184モル）を固体のまま加え
た。25〜30℃で約５時間かくはんした後水１
を加え５℃以下に冷却した。析出した結晶をろ
取すると白色のフエニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル28.4ｇが得られ
た。（フエニルスルホニルエチル４−クロロア
セト酢酸エステルからの収率44.9％） 元素分析値 C13H13N3O5S2＝355.38 理論値 Ｃ 43.94％，Ｈ 3.69％，Ｎ 11.82％，
Ｓ 18.04％ 実測値 Ｃ 43.90％，Ｈ 3.73％，Ｎ 11.40％，
Ｓ 17.37％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.77（2H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，−CH2S），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，COCH2CH2），6.80（1H，ｓ，チアゾー
ル−５−Ｈ），7.20（2H，ｓ，NH2−），7.50
〜8.00（5H，ｍ，アロマテイツク） IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1725，1615，1535 実施例 12 (1) 実施例11で得られたフエニルスルホニルエチ
ル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ
（0.0141モル）をアセトン100mlにけんだくし、
プロモ酢酸ｔ−ブチルエステル4.0ｇ（0.0205
モル）を加えた。水0.3ml及び無水炭酸カリウ
ム7.7ｇを加え40℃で１時間30分かくはんした。
反応終了後、不溶物をろ去し、水100mlと酢酸
エチル100mlを加え転溶した。水層を酢酸エチ
ルで抽出した後有機層をまとめ飽和食塩水で２
回洗浄した。無水芒硝で乾燥した後、溶媒を減
圧下に留去した。残さに酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル（１：5v／ｖ）の混液を加える
と、白色の結晶が析出した。冷却後ろ取しフエ
ニルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ）酢酸エステル4.1ｇを
得た。（収率62％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），3.76（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SO2），4.40〜4.60（4H，ｍ，
COOCH2CH2とOCH2COO），6.86（1H，ｓ，
チアゾール−５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，
NH2），7.50〜8.00（5H，ｍ，アロマテイツ
ク） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1750，1710，1620，
1550 (2) (1)で得られたフエニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル１ｇ（0.00213モル）をアセトン−
水（１：1v／ｖ）混液20mlに溶解し、40％炭
酸カリウム水溶液をPH10〜10.5で滴加した。反
応終了後、1N−HClでPH６としアセトンを留
去した。1N−HClでPH２とすると白色の結晶
が析出した。冷却後ろ取すると２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシイミノ）酢酸0.42ｇが
得られた。（収率65.4％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3，4.56（2H，ｓ，OCH2CO），6.85
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.25（2H，
br.，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3550〜2900，1745，1645，1610，
1580 実施例 13 実施例11で得られたフエニルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル２ｇ（0.00563
モル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル1.17ｇ（0.00559モル）とを用いて実施例12
と同様の反応を行いフエニルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル1.63ｇを得た。（収率60.0
％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.38〜1.42
（12H，ｍ，Ｃ（CH3）3とCH−CH3），3.73
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2SO2），4.45〜4.60
（3H，ｍ，COOCH2とCHCH3），6.90（1H，
ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.20（2H，ｓ，
NH2），7.48〜8.00（5H，ｍ，アロマテイツ
ク） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1745，1730，1630，
1595，1550 さらに、得られたフエニルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル1.2ｇ（0.00248モル）を加
水分解して２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルメトキシイミノ）酢酸0.52ｇを得た。（収率
66.5％） 本品は実施例８とNMR，IRで同一のチヤート
を与えた。
８Hz，−CH2SO2），4.50（2H，ｓ，
ClCH2CO），4.62（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），7.55〜8.00（5H，ｍ，アロマ
テイツク） IRνNeat naxcm-1：3300，1750，1710，1630，1590，
1450 (3) (2)で得られた組成のフエニルスルホニルエチ
ル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢
酸エステル62.5ｇ（0.187モル、純度補正せず）
をエタノール273mlと水27.3mlの混液に溶解し、
これにチオ尿素14.1ｇ（0.185モル）、酢酸ナト
リウム25.1ｇ（0.184モル）を固体のまま加え
た。25〜30℃で約５時間かくはんした後水１
を加え５℃以下に冷却した。析出した結晶をろ
取すると白色のフエニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル28.4ｇが得られ
た。（フエニルスルホニルエチル４−クロロア
セト酢酸エステルからの収率44.9％） 元素分析値 C13H13N3O5S2＝355.38 理論値 Ｃ 43.94％，Ｈ 3.69％，Ｎ 11.82％，
Ｓ 18.04％ 実測値 Ｃ 43.90％，Ｈ 3.73％，Ｎ 11.40％，
Ｓ 17.37％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.77（2H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，−CH2S），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，COCH2CH2），6.80（1H，ｓ，チアゾー
ル−５−Ｈ），7.20（2H，ｓ，NH2−），7.50
〜8.00（5H，ｍ，アロマテイツク） IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1725，1615，1535 実施例 12 (1) 実施例11で得られたフエニルスルホニルエチ
ル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ
（0.0141モル）をアセトン100mlにけんだくし、
プロモ酢酸ｔ−ブチルエステル4.0ｇ（0.0205
モル）を加えた。水0.3ml及び無水炭酸カリウ
ム7.7ｇを加え40℃で１時間30分かくはんした。
反応終了後、不溶物をろ去し、水100mlと酢酸
エチル100mlを加え転溶した。水層を酢酸エチ
ルで抽出した後有機層をまとめ飽和食塩水で２
回洗浄した。無水芒硝で乾燥した後、溶媒を減
圧下に留去した。残さに酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル（１：5v／ｖ）の混液を加える
と、白色の結晶が析出した。冷却後ろ取しフエ
ニルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ）酢酸エステル4.1ｇを
得た。（収率62％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），3.76（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SO2），4.40〜4.60（4H，ｍ，
COOCH2CH2とOCH2COO），6.86（1H，ｓ，
チアゾール−５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，
NH2），7.50〜8.00（5H，ｍ，アロマテイツ
ク） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1750，1710，1620，
1550 (2) (1)で得られたフエニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル１ｇ（0.00213モル）をアセトン−
水（１：1v／ｖ）混液20mlに溶解し、40％炭
酸カリウム水溶液をPH10〜10.5で滴加した。反
応終了後、1N−HClでPH６としアセトンを留
去した。1N−HClでPH２とすると白色の結晶
が析出した。冷却後ろ取すると２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルメトキシイミノ）酢酸0.42ｇが
得られた。（収率65.4％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3，4.56（2H，ｓ，OCH2CO），6.85
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.25（2H，
br.，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3550〜2900，1745，1645，1610，
1580 実施例 13 実施例11で得られたフエニルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル２ｇ（0.00563
モル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル1.17ｇ（0.00559モル）とを用いて実施例12
と同様の反応を行いフエニルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル1.63ｇを得た。（収率60.0
％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.38〜1.42
（12H，ｍ，Ｃ（CH3）3とCH−CH3），3.73
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2SO2），4.45〜4.60
（3H，ｍ，COOCH2とCHCH3），6.90（1H，
ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.20（2H，ｓ，
NH2），7.48〜8.00（5H，ｍ，アロマテイツ
ク） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1745，1730，1630，
1595，1550 さらに、得られたフエニルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル1.2ｇ（0.00248モル）を加
水分解して２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルメトキシイミノ）酢酸0.52ｇを得た。（収率
66.5％） 本品は実施例８とNMR，IRで同一のチヤート
を与えた。
実施例 14
実施例11で得られたフエニルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−（ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0141
モル）と２−ブロモイソラクサンｔ−ブチルエス
テル4.7ｇ（0.0211モル）とを用いて実施例12と
同様の反応を行いフエニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメ
トキシイミノ）酢酸エステル4.1ｇを得た。（収率
58.4％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），3.72（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2SO2），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール−５
−Ｈ），7.27（2H，ｓ，NH2），7.49〜7.98
（5H，ｍ，アロマテイツク） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1750，1715，1635，
1595，1545 次いでこのエステル体を加水分解し２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシイ
ミノ）酢酸を得た。（収率72.0％） 元素分析値 C13H19N3O5S・0.7H2O＝341.98 理論値 Ｃ 45.67％，Ｈ 6.01％，Ｎ 12.29％ 実測値 Ｃ 45.99％，Ｈ 6.32％，Ｎ 12.32％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.41（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）2とＣ（CH3）3），6.79（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.20（2H，br.−NH2 IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1720，1645，1600 実施例 15 (1) ジケテン420ｇ（5.0モル）を塩化メチレン
1.26に溶解し−30〜−35℃に冷却し、塩素ガ
ス354ｇ（4.99モル）を約１時間で導入し４−
クロロアセト酢酸クロリドを製造した。この溶
液のうち244ml（４−クロロアセト酢酸クロリ
ドとして109.2ｇ，0.705モル）を−30〜−40℃
に冷却し、これにメチルチオエタノール50ｇ
（0.543モル）およびピリジン43ｇ（0.543モル）
を塩化メチレン85mlに溶解した混液を−20〜−
30℃で約30分間かかつて滴加した。滴加後−５
℃で30分間反応した。反応液に塩化メチレン
500ml、水１を加え転溶した。水層をさらに
塩化メチレン500mlを加え抽出した。有機層を
まとめ水500mlで洗浄後減圧下濃縮乾固し、油
状のメチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エ
ステル114ｇを得た。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−（ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0141
モル）と２−ブロモイソラクサンｔ−ブチルエス
テル4.7ｇ（0.0211モル）とを用いて実施例12と
同様の反応を行いフエニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメ
トキシイミノ）酢酸エステル4.1ｇを得た。（収率
58.4％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），3.72（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2SO2），4.60（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール−５
−Ｈ），7.27（2H，ｓ，NH2），7.49〜7.98
（5H，ｍ，アロマテイツク） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1750，1715，1635，
1595，1545 次いでこのエステル体を加水分解し２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシイ
ミノ）酢酸を得た。（収率72.0％） 元素分析値 C13H19N3O5S・0.7H2O＝341.98 理論値 Ｃ 45.67％，Ｈ 6.01％，Ｎ 12.29％ 実測値 Ｃ 45.99％，Ｈ 6.32％，Ｎ 12.32％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.41（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）2とＣ（CH3）3），6.79（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.20（2H，br.−NH2 IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1720，1645，1600 実施例 15 (1) ジケテン420ｇ（5.0モル）を塩化メチレン
1.26に溶解し−30〜−35℃に冷却し、塩素ガ
ス354ｇ（4.99モル）を約１時間で導入し４−
クロロアセト酢酸クロリドを製造した。この溶
液のうち244ml（４−クロロアセト酢酸クロリ
ドとして109.2ｇ，0.705モル）を−30〜−40℃
に冷却し、これにメチルチオエタノール50ｇ
（0.543モル）およびピリジン43ｇ（0.543モル）
を塩化メチレン85mlに溶解した混液を−20〜−
30℃で約30分間かかつて滴加した。滴加後−５
℃で30分間反応した。反応液に塩化メチレン
500ml、水１を加え転溶した。水層をさらに
塩化メチレン500mlを加え抽出した。有機層を
まとめ水500mlで洗浄後減圧下濃縮乾固し、油
状のメチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エ
ステル114ｇを得た。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：2.10（3H，ｓ，
Ｓ−CH3），2.71（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2S
−CH3），3.72（2H，ｓ，COCH2CO），4.25
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，COOCH2CH2），4.60
（2H，ｓ，ClCH2CO） IRνNeat naxcm-1：1750〜1730，1670 (2) (1)で得られた粗製のメチルチオエチル４−ク
ロロアセト酢酸エステル114ｇ（0.541モル）を
酢酸エチル115ml及び氷酢酸230mlの混液に溶解
し５℃以下に冷却した。水118mlに溶解した亜
硝酸ナトリウム37.5ｇ（0.543モル）の溶液を
５℃以下で約２時間かけて滴加した。反応終了
後、氷水１にあけ転溶した。水層をさに酢酸
エチル１で抽出した。有機層を合わせ、５％
重そう水400mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮
すると、油状のメチルチオエチル４−クロロ−
２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステル130
ｇが得られた。
Ｓ−CH3），2.71（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2S
−CH3），3.72（2H，ｓ，COCH2CO），4.25
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，COOCH2CH2），4.60
（2H，ｓ，ClCH2CO） IRνNeat naxcm-1：1750〜1730，1670 (2) (1)で得られた粗製のメチルチオエチル４−ク
ロロアセト酢酸エステル114ｇ（0.541モル）を
酢酸エチル115ml及び氷酢酸230mlの混液に溶解
し５℃以下に冷却した。水118mlに溶解した亜
硝酸ナトリウム37.5ｇ（0.543モル）の溶液を
５℃以下で約２時間かけて滴加した。反応終了
後、氷水１にあけ転溶した。水層をさに酢酸
エチル１で抽出した。有機層を合わせ、５％
重そう水400mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮
すると、油状のメチルチオエチル４−クロロ−
２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステル130
ｇが得られた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：2.12（3H，ｓ，
Ｓ−CH3），2.75（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2S），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），4.89（2H，ｓ，ClCH2CO） IRνNeat naxcm-1：3150〜3000，1745，1715 (3) (2)で得られたメチルチオエチル４−クロロ−
２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステル130
ｇ（0.542モル）をエタノール520ml及び水28ml
の混液に溶解した。チオ尿素41.3ｇ（0.543モ
ル）および酢酸ナトリウム73.9ｇ（0.543モル）
を加え室温で60分間反応した後、減圧下で溶媒
を留去した。水300mlを加え冷却した後析出結
晶をろ取した。
Ｓ−CH3），2.75（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2S），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），4.89（2H，ｓ，ClCH2CO） IRνNeat naxcm-1：3150〜3000，1745，1715 (3) (2)で得られたメチルチオエチル４−クロロ−
２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステル130
ｇ（0.542モル）をエタノール520ml及び水28ml
の混液に溶解した。チオ尿素41.3ｇ（0.543モ
ル）および酢酸ナトリウム73.9ｇ（0.543モル）
を加え室温で60分間反応した後、減圧下で溶媒
を留去した。水300mlを加え冷却した後析出結
晶をろ取した。
減圧下乾燥すると白色のメチルチオエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル72.6ｇ（メチ
ルチオエタノールからの収率51.2％）が得られ
た。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル72.6ｇ（メチ
ルチオエタノールからの収率51.2％）が得られ
た。
元素分析値 C8H11N3O3S2＝261.31
理論値 Ｃ 36.77％，Ｈ 4.24％，Ｎ 16.08％
実測値 Ｃ 36.71％，Ｈ 4.23％，Ｎ 15.94％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：2.11（3H，ｓ，
Ｓ−CH3），2.77（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2S），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2YS），6.84（1H，ｓ，チアゾール−
５−Ｈ），7.15（2H，ｓ，NH2） IRνKBr naxcm-1：3400〜3150，1720，1610，1535 実施例 16 (1) 実施例15で得られたメチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0191モ
ル）をアセトン100mlにけんだくし、クロル酢
酸ｔ−ブチルエステル4.32ｇ（0.029モル）、水
0.3ml、無水炭酸カリウム10.56ｇ（0.076モル）
およびヨウ化ナトリウム3.15ｇ（0.021モル）
を順次加え40℃で約６時間反応した。反応液を
水300mlにあけ酢酸エチル500mlで抽出した。有
機層を水洗した後無水芒硝で脱水した。減圧下
濃縮乾固した後残さにエーテルを加えると白色
結晶のメチルチオエチル２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸エステル6.56ｇ
が得られた。（収率91.5％） 元素分析値 C14H21N3O3S2＝375.46 理論値 Ｃ 44.79％，Ｈ 5.64％，Ｎ 11.19％ 実測値 Ｃ 45.07％，Ｈ 5.78％，Ｎ 11.05％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
CH3×３），2.10（3H，ｓ，SCH3），2.78
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2SCH3），4.40
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，COOCH2CH2S），4.57
（2H，ｓ，OCH2CO），6.92（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1740，1710，1625，
1550 (2) (1)で得られたメチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エス
テル6.0ｇ（0.0160モル）をアセトン47ml，水
9.4mlの混液に溶解しモリブデン酸アンモン
0.05ｇを加えた。25〜30℃で35％過酸化水素水
10.9ml（0.112モル）を加え、６時間反応した。
反応終了後反応液を水500mlにあけ、酢酸エチ
ル 500mlで抽出した。有機層を５％亜流酸ナ
トリウム500ml、次いで水500mlで洗浄後濃縮乾
固した。残さにエーテル約50mlを加えると白色
の結晶が析出した。冷却後ろ取しメチルスルホ
ニルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸エステル6.1ｇ（収率93.6％）
を得た。
Ｓ−CH3），2.77（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2S），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2YS），6.84（1H，ｓ，チアゾール−
５−Ｈ），7.15（2H，ｓ，NH2） IRνKBr naxcm-1：3400〜3150，1720，1610，1535 実施例 16 (1) 実施例15で得られたメチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0191モ
ル）をアセトン100mlにけんだくし、クロル酢
酸ｔ−ブチルエステル4.32ｇ（0.029モル）、水
0.3ml、無水炭酸カリウム10.56ｇ（0.076モル）
およびヨウ化ナトリウム3.15ｇ（0.021モル）
を順次加え40℃で約６時間反応した。反応液を
水300mlにあけ酢酸エチル500mlで抽出した。有
機層を水洗した後無水芒硝で脱水した。減圧下
濃縮乾固した後残さにエーテルを加えると白色
結晶のメチルチオエチル２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸エステル6.56ｇ
が得られた。（収率91.5％） 元素分析値 C14H21N3O3S2＝375.46 理論値 Ｃ 44.79％，Ｈ 5.64％，Ｎ 11.19％ 実測値 Ｃ 45.07％，Ｈ 5.78％，Ｎ 11.05％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
CH3×３），2.10（3H，ｓ，SCH3），2.78
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2SCH3），4.40
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，COOCH2CH2S），4.57
（2H，ｓ，OCH2CO），6.92（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1740，1710，1625，
1550 (2) (1)で得られたメチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エス
テル6.0ｇ（0.0160モル）をアセトン47ml，水
9.4mlの混液に溶解しモリブデン酸アンモン
0.05ｇを加えた。25〜30℃で35％過酸化水素水
10.9ml（0.112モル）を加え、６時間反応した。
反応終了後反応液を水500mlにあけ、酢酸エチ
ル 500mlで抽出した。有機層を５％亜流酸ナ
トリウム500ml、次いで水500mlで洗浄後濃縮乾
固した。残さにエーテル約50mlを加えると白色
の結晶が析出した。冷却後ろ取しメチルスルホ
ニルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸エステル6.1ｇ（収率93.6％）
を得た。
元素分析値 C14H21N3O7S2・0.5H2O
＝416.47
理論値 Ｃ 40.38％，Ｈ 5.32％，Ｎ 10.09％
実測値 Ｃ 40.11％，Ｈ 5.15％，Ｎ 9.89％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（9H，ｓ，
CH3×３），3.00（3H，ｓ，SCH3），3.57
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2SCH3），4.55〜
4.62（4H，ｍ，COOCH2CH2とOCH2COO），
7.00（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.28
（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2995，1750，1720，1628，
1545 (3) (2)で得れたメチルスルホニルエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エ
ステル４ｇ（0.00982モル）をアセトン200mlお
よび水200mlに溶解し30〜35℃で40％炭酸カリ
ウム溶液をPH約10.5で滴加した。反応終了後、
反応液に酢酸エチル500mlを加え洗浄した。水
層を2N−HClでPH約２とすると結晶が析出し
た。冷却後析出結晶をろ取すると、白色の結晶
である２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）酢酸2.5ｇ（収率84.5％）が得られた。
CH3×３），3.00（3H，ｓ，SCH3），3.57
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2SCH3），4.55〜
4.62（4H，ｍ，COOCH2CH2とOCH2COO），
7.00（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.28
（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2995，1750，1720，1628，
1545 (3) (2)で得れたメチルスルホニルエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エ
ステル４ｇ（0.00982モル）をアセトン200mlお
よび水200mlに溶解し30〜35℃で40％炭酸カリ
ウム溶液をPH約10.5で滴加した。反応終了後、
反応液に酢酸エチル500mlを加え洗浄した。水
層を2N−HClでPH約２とすると結晶が析出し
た。冷却後析出結晶をろ取すると、白色の結晶
である２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）酢酸2.5ｇ（収率84.5％）が得られた。
元素分析値 C11H15N3O5S・0.5H2O
＝310.32
理論値 Ｃ 42.58％，Ｈ 5.20％，Ｎ 13.54％
実測値 Ｃ 42.95％，Ｈ 5.12％，Ｎ 13.38％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.44（9H，ｓ，
CH3×３），4.57（2H，ｓ，OCH2CO），6.85
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.25（2H，
br，NH2） IRνKBr naxcm-1：3350〜3000，1740，1640，1600，
1580 実施例 17 (1) 実施例15で得られたメチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0191
モル）をアセトン100mlにけんだくし２−ブロ
モイソラクサンｔ−ブチルエステル6.4ｇ
（0.0287モル）、水0.3ml、無水炭酸カリウム
10.56ｇ（0.076モル）を順次加え40℃で20時間
反応した。反応終了後水100mlにあけ酢酸エチ
ル100mlで抽出した。有機層を水洗後無水芒硝
で乾燥し濃縮乾固した。残さにエーテル50mlを
加え冷却後ろ取すると白色のメチルチオエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメ
チルメトキシイミノ）酢酸エステル6.17ｇ（収
率80.0％）が得られた。
CH3×３），4.57（2H，ｓ，OCH2CO），6.85
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.25（2H，
br，NH2） IRνKBr naxcm-1：3350〜3000，1740，1640，1600，
1580 実施例 17 (1) 実施例15で得られたメチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0191
モル）をアセトン100mlにけんだくし２−ブロ
モイソラクサンｔ−ブチルエステル6.4ｇ
（0.0287モル）、水0.3ml、無水炭酸カリウム
10.56ｇ（0.076モル）を順次加え40℃で20時間
反応した。反応終了後水100mlにあけ酢酸エチ
ル100mlで抽出した。有機層を水洗後無水芒硝
で乾燥し濃縮乾固した。残さにエーテル50mlを
加え冷却後ろ取すると白色のメチルチオエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメ
チルメトキシイミノ）酢酸エステル6.17ｇ（収
率80.0％）が得られた。
元素分析値 C16H25N3O5S2＝403.51
理論値 Ｃ 47.63％，Ｈ 6.24％，Ｎ 10.41％
実測値 Ｃ 47.37％，Ｈ 6.23％，Ｎ 10.34％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），2.12（3H，ｓ，−
SCH3），2.78（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SCH3），4.41（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH2CH2S），6.88（1H，ｓ，チアゾール−５
−Ｈ），7.26（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1735，1730，1630，
1550 (2) (1)で得られたメチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル2.5ｇ（0.0062モル）を
アセトン25mlおよび水５mlの混液に溶解した。
モリブデン酸アンモン0.029ｇを加え、30℃で
35％過酸化水素水1.94mlを滴加した。同温度で
７時間30分かくはんした後反応液を水200mlに
あけ酢酸エチル200mlで抽出した。有機層を５
％亜硫酸ナトリウム400ml、水200mlでそれぞれ
洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。残さに
エーテル100mlを加えると白色の結晶が析出し
た。冷却後ろ取すると、2.4ｇのメチルスルホ
ニルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−
１，１−ジメチルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル2.4ｇが得られた。（収率88.9％） 元素分析値 C16H25N3O7S2＝435.51 理論値 Ｃ 44.13％，Ｈ 5.79％，Ｎ 9.65％ 実測値 Ｃ 44.15％，Ｈ 5.83％，Ｎ 9.60％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
CH3×５），3.04（3H，ｓ，SCH3），3.58
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2SCH3），4.62
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2CH2SCH3），6.92
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.28（2H，
br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3350〜3000，1750，1725，1645，
1550 (3) (2)で得られたメチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチル
メトキシイミノ）酢酸エステル2.2ｇ（0.00505
モル）をアセトン45mlと水45mlの混液に溶解し
30〜35℃で40％炭酸カリウム溶液をPH10〜10.5
で滴加した。約１時間かくはんした後、酢酸エ
チル100mlで洗浄後水層を2N−HClでPH約２に
調製した。冷却後白色の結晶をろ取し２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメト
キシイミノ）酢酸1.29ｇ（収率77.6％）を得
た。
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），2.12（3H，ｓ，−
SCH3），2.78（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SCH3），4.41（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH2CH2S），6.88（1H，ｓ，チアゾール−５
−Ｈ），7.26（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1735，1730，1630，
1550 (2) (1)で得られたメチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル2.5ｇ（0.0062モル）を
アセトン25mlおよび水５mlの混液に溶解した。
モリブデン酸アンモン0.029ｇを加え、30℃で
35％過酸化水素水1.94mlを滴加した。同温度で
７時間30分かくはんした後反応液を水200mlに
あけ酢酸エチル200mlで抽出した。有機層を５
％亜硫酸ナトリウム400ml、水200mlでそれぞれ
洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。残さに
エーテル100mlを加えると白色の結晶が析出し
た。冷却後ろ取すると、2.4ｇのメチルスルホ
ニルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−
１，１−ジメチルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル2.4ｇが得られた。（収率88.9％） 元素分析値 C16H25N3O7S2＝435.51 理論値 Ｃ 44.13％，Ｈ 5.79％，Ｎ 9.65％ 実測値 Ｃ 44.15％，Ｈ 5.83％，Ｎ 9.60％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
CH3×５），3.04（3H，ｓ，SCH3），3.58
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2SCH3），4.62
（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2CH2SCH3），6.92
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.28（2H，
br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3350〜3000，1750，1725，1645，
1550 (3) (2)で得られたメチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチル
メトキシイミノ）酢酸エステル2.2ｇ（0.00505
モル）をアセトン45mlと水45mlの混液に溶解し
30〜35℃で40％炭酸カリウム溶液をPH10〜10.5
で滴加した。約１時間かくはんした後、酢酸エ
チル100mlで洗浄後水層を2N−HClでPH約２に
調製した。冷却後白色の結晶をろ取し２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメト
キシイミノ）酢酸1.29ｇ（収率77.6％）を得
た。
元素分析値 C13H19N3O5S・0.77H2O
＝343.23
理論値 Ｃ 45.49％，Ｈ 6.02％，Ｎ 12.24％，
Ｓ 9.34％ 実測値 Ｃ 45.49％，Ｈ 6.22％，Ｎ 12.17％，
Ｓ 9.24％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
（CH3）3とＣ（CH3）2），6.79（1H，ｓ，チアゾ
ール−５−Ｈ），7.20（2H，br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3550〜2800，1720，1650，1630，
1610，1580，1560 実施例 18 ジケテンと塩素から４−クロロアセト酢酸クロ
リドを合成し、４−クロロアセト酢酸クロリド
146ｇ（0.942モル）とエチルチオエタノール100
ｇ（0.942モル）とを用いて実施例15と同じ方法
でエチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エステ
ル及びエチルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エステルを経てエチルチオエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル138.8ｇを得た。
（収率53.5％，エチルチオエタノールから算出） 元素分析値 C9H13N3O3S2＝275.34 理論値 Ｃ 39.26％，Ｈ 4.76％，Ｎ 15.26％，
Ｓ 23.29％ 実測値 Ｃ 39.43％，Ｈ 4.81％，Ｎ 15.01％，
Ｓ 23.07 NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝
８Hz，CH2SCH2），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，CH2CH2S），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），6.86（1H，ｓ，チアゾール
−５−Ｈ），7.18（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1730，1620，1535 中間体の物性値 Γ エチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エス
テル NMR（60MHz，CDCl3）δ：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2CH3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），2.77（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2S），3.68（2H，ｓ，COOCH2CO），4.30
（4H，ｍ，COOCH2とClCH2CO） IRνNeat naxcm-1：1750，1730，1670 Γ エチルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロキ
シイミノ酢酸エステル NMR（60MHz，CDCl3）δ：1.27（（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz，CH2CH3），2.60（2H，ｑ，Ｊ＝８
Hz，CH2SCH2CH3），2.82（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，CH2SCH2），4.45（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），4.62（2H，ｓ，ClCH2） IRνNeat naxcm-1：3350〜2900，1740，1710，1620 実施例 19 (1) 実施例18で得られたエチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル15ｇ（0.0545モ
ル）をアセトン300mlにけんだくし、クロロ酢
酸ｔ−ブチルエステル12.3ｇ（0.0817モル）、
水0.9ml、無水炭酸カリウム30.1ｇ（0.218モル）
およびヨウ化ナトリウム8.98ｇ（0.0599モル）
を加えて室温で10時間反応した。沈でん物をろ
去し酢酸エチル450mlと水450mlを加え転溶し
た。水層を酢酸エチル100mlで抽出した。有機
層をまとめ５％食塩水で２回洗浄した後、無水
芒硝で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残さ
にアセトン600mlを加えてとかし水1.5を加え
た。５℃以下に冷却し析出結晶をろ取した。白
色の結晶であるるエチルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エス
テル19.1ｇが得られた。（収率90.0％） 元素分析値 C15H23N3O5S2＝389.48 理論値 Ｃ 46.26％，Ｈ 5.95％，Ｎ 10.79％，
Ｓ 16.46％ 実測値 Ｃ 46.56％，Ｈ 6.00％，Ｎ 10.52％，
Ｓ 15.88％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.44（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SCH2），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），4.56（2H，ｓ，OCH2CO），
6.90（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.22
（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3450〜2900，1760，1750，1620，
1555 (2) (1)で得られたエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル19.1ｇ（0.0490モル）をアセトン200mlと水
40mlの混液に溶解した。モリブデン酸アンモニ
ウム0.23ｇを加えて30℃以下に冷却しながら30
％過酸化水素水8.3ｇ（0.073モル）を滴加し
た。１時間かきまぜると中間体が生成する。さ
らに30％過酸化水素水47.3ｇ（0.417モル）を
滴加し、室温で１夜かくはんした後40％炭酸カ
リウム溶液を加えPHを約７としてから酢酸エチ
ル200ml、水160mlを加え転溶した。水層をさら
に酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を合わ
せ冷却しながら５％亜硫酸ナトリウムを加え転
溶した。さらに有機層を５％食塩水で洗浄し
た。無水芒硝で乾燥し減圧下で溶媒を留去し残
さに酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：
5v／ｖ）100mlを加えた。５℃以下に冷却後、
析出結晶をろ取しエチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル20.0ｇを得た。（収率96.8％） 元素分析値 C15H23N3O7S2＝421.48 理論値 Ｃ 42.75％，Ｈ 5.50％，Ｎ 9.97％，
Ｓ 15.21％ 実測値 Ｃ 42.96％，Ｈ 5.86％，Ｎ 9.85％，
Ｓ 14.60％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.45（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），3.14（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），3.55（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SCH2），4.60（4H，ｍ，COOCH2と
OCH2CO），7.00（1H，ｓ，チアゾール−５
−Ｈ），7.28（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1755，1740，1715，
1630，1610，1545 上記(2)の反応で得られる中間体は、反応混合液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出し濃縮乾固し、酢
酸エチル−イソプロピルエーテル（１：1v／ｖ）
で晶出するとエチルスルフイニルエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステ
ルが得られる。
Ｓ 9.34％ 実測値 Ｃ 45.49％，Ｈ 6.22％，Ｎ 12.17％，
Ｓ 9.24％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
（CH3）3とＣ（CH3）2），6.79（1H，ｓ，チアゾ
ール−５−Ｈ），7.20（2H，br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3550〜2800，1720，1650，1630，
1610，1580，1560 実施例 18 ジケテンと塩素から４−クロロアセト酢酸クロ
リドを合成し、４−クロロアセト酢酸クロリド
146ｇ（0.942モル）とエチルチオエタノール100
ｇ（0.942モル）とを用いて実施例15と同じ方法
でエチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エステ
ル及びエチルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エステルを経てエチルチオエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル138.8ｇを得た。
（収率53.5％，エチルチオエタノールから算出） 元素分析値 C9H13N3O3S2＝275.34 理論値 Ｃ 39.26％，Ｈ 4.76％，Ｎ 15.26％，
Ｓ 23.29％ 実測値 Ｃ 39.43％，Ｈ 4.81％，Ｎ 15.01％，
Ｓ 23.07 NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝
８Hz，CH2SCH2），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，CH2CH2S），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），6.86（1H，ｓ，チアゾール
−５−Ｈ），7.18（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1730，1620，1535 中間体の物性値 Γ エチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エス
テル NMR（60MHz，CDCl3）δ：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2CH3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），2.77（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2S），3.68（2H，ｓ，COOCH2CO），4.30
（4H，ｍ，COOCH2とClCH2CO） IRνNeat naxcm-1：1750，1730，1670 Γ エチルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロキ
シイミノ酢酸エステル NMR（60MHz，CDCl3）δ：1.27（（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz，CH2CH3），2.60（2H，ｑ，Ｊ＝８
Hz，CH2SCH2CH3），2.82（2H，ｔ，Ｊ＝８
Hz，CH2SCH2），4.45（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），4.62（2H，ｓ，ClCH2） IRνNeat naxcm-1：3350〜2900，1740，1710，1620 実施例 19 (1) 実施例18で得られたエチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル15ｇ（0.0545モ
ル）をアセトン300mlにけんだくし、クロロ酢
酸ｔ−ブチルエステル12.3ｇ（0.0817モル）、
水0.9ml、無水炭酸カリウム30.1ｇ（0.218モル）
およびヨウ化ナトリウム8.98ｇ（0.0599モル）
を加えて室温で10時間反応した。沈でん物をろ
去し酢酸エチル450mlと水450mlを加え転溶し
た。水層を酢酸エチル100mlで抽出した。有機
層をまとめ５％食塩水で２回洗浄した後、無水
芒硝で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残さ
にアセトン600mlを加えてとかし水1.5を加え
た。５℃以下に冷却し析出結晶をろ取した。白
色の結晶であるるエチルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エス
テル19.1ｇが得られた。（収率90.0％） 元素分析値 C15H23N3O5S2＝389.48 理論値 Ｃ 46.26％，Ｈ 5.95％，Ｎ 10.79％，
Ｓ 16.46％ 実測値 Ｃ 46.56％，Ｈ 6.00％，Ｎ 10.52％，
Ｓ 15.88％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.44（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SCH2），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2CH2），4.56（2H，ｓ，OCH2CO），
6.90（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.22
（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3450〜2900，1760，1750，1620，
1555 (2) (1)で得られたエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル19.1ｇ（0.0490モル）をアセトン200mlと水
40mlの混液に溶解した。モリブデン酸アンモニ
ウム0.23ｇを加えて30℃以下に冷却しながら30
％過酸化水素水8.3ｇ（0.073モル）を滴加し
た。１時間かきまぜると中間体が生成する。さ
らに30％過酸化水素水47.3ｇ（0.417モル）を
滴加し、室温で１夜かくはんした後40％炭酸カ
リウム溶液を加えPHを約７としてから酢酸エチ
ル200ml、水160mlを加え転溶した。水層をさら
に酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を合わ
せ冷却しながら５％亜硫酸ナトリウムを加え転
溶した。さらに有機層を５％食塩水で洗浄し
た。無水芒硝で乾燥し減圧下で溶媒を留去し残
さに酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：
5v／ｖ）100mlを加えた。５℃以下に冷却後、
析出結晶をろ取しエチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル20.0ｇを得た。（収率96.8％） 元素分析値 C15H23N3O7S2＝421.48 理論値 Ｃ 42.75％，Ｈ 5.50％，Ｎ 9.97％，
Ｓ 15.21％ 実測値 Ｃ 42.96％，Ｈ 5.86％，Ｎ 9.85％，
Ｓ 14.60％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.45（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），3.14（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），3.55（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SCH2），4.60（4H，ｍ，COOCH2と
OCH2CO），7.00（1H，ｓ，チアゾール−５
−Ｈ），7.28（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1755，1740，1715，
1630，1610，1545 上記(2)の反応で得られる中間体は、反応混合液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出し濃縮乾固し、酢
酸エチル−イソプロピルエーテル（１：1v／ｖ）
で晶出するとエチルスルフイニルエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステ
ルが得られる。
元素分析値 C15H23N3O6S2＝405.48
理論値 Ｃ 44.43％，Ｈ 5.72％，Ｎ 10.36％，
Ｓ 15.81％ 実測値 Ｃ 44.50％，Ｈ 5.68％，Ｎ 10.17％，
Ｓ 15.52％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.42（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3，2.70〜3.20（4H，ｍ，CH2SOCH2と
CH2SOCH2），4.60（4H，ｍ，OCH2COと
COOCH2CH2），7.00（1H，ｓ，チアゾール
−５−Ｈ），7.30（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3350〜2950，1745，1720，1620，
1550 (3) (2)で得られたエチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル20ｇ（0.0475モル）をアセトン−水
（１：1v／ｖ）の混液600mlに溶解し30〜35℃
に加温しながら40％炭酸カリウム水溶液をPH10
〜10.5で加えた。約１時間30分かきまぜた後
2N−HClで約PH６にし、酢酸エチル300mlを加
えて転溶した。有機層を５％食塩水30mlで抽出
した。水層を合わせ2N−HCl水でPHを２とし
冷却後析出結晶をろ取した。白色の結晶である
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
酢酸12.5ｇ（収率87.3％）が得られた。本品は
実施例16の(3)で得られた化合物とNMR，IR値
が同一であつた。
Ｓ 15.81％ 実測値 Ｃ 44.50％，Ｈ 5.68％，Ｎ 10.17％，
Ｓ 15.52％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.42（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3，2.70〜3.20（4H，ｍ，CH2SOCH2と
CH2SOCH2），4.60（4H，ｍ，OCH2COと
COOCH2CH2），7.00（1H，ｓ，チアゾール
−５−Ｈ），7.30（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3350〜2950，1745，1720，1620，
1550 (3) (2)で得られたエチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル20ｇ（0.0475モル）をアセトン−水
（１：1v／ｖ）の混液600mlに溶解し30〜35℃
に加温しながら40％炭酸カリウム水溶液をPH10
〜10.5で加えた。約１時間30分かきまぜた後
2N−HClで約PH６にし、酢酸エチル300mlを加
えて転溶した。有機層を５％食塩水30mlで抽出
した。水層を合わせ2N−HCl水でPHを２とし
冷却後析出結晶をろ取した。白色の結晶である
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
酢酸12.5ｇ（収率87.3％）が得られた。本品は
実施例16の(3)で得られた化合物とNMR，IR値
が同一であつた。
実施例 20
(1) 実施例18で得られたエチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ（0.0218
モル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル6.83ｇ（0.0327モル）を用いて実施例19
の(1)の方法に従いエチルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸エステル7.04ｇ（収率80.0％）を得
た。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ（0.0218
モル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル6.83ｇ（0.0327モル）を用いて実施例19
の(1)の方法に従いエチルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸エステル7.04ｇ（収率80.0％）を得
た。
元素分析値 C16H25N3O5S2＝403.51
理論値 Ｃ 47.63％，Ｈ 6.24％，Ｎ 10.40％，
Ｓ 15.80％ 実測値 Ｃ 47.62％，Ｈ 6.15％，Ｎ 10.39％，
Ｓ 15.50％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.05〜1.40
（15H，ｍ，CH2CH3とCH−CH3とＣ
（CH3）3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH2SCH2CH3），4.39（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），4.48（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
CHCH3），6.90（1H，ｓ，チアゾール−５−
Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1730，1620，1540 (2) (1)で得られたエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸エステル５ｇ（0.0124モル）をアセト
ン−水（５：1v／ｖ）60mlに溶解し実施例19
の(2)の方法に従い酸化し白色の結晶であるエチ
ルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル4.8ｇ（収率88.8％）を得た。引きつづき実
施例19の(3)の方法に従い加水分解を行い２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキ
シイミノ）酢酸2.8ｇを得た。（収率80.6％） 元素分析値 C12H17N3O5S・0.2H2O ＝318.94 理論値 Ｃ 45.19％，Ｈ 5.50％，Ｎ 13.17％，
Ｓ 10.05％ 実測値 Ｃ 45.40％，Ｈ 5.95％，Ｎ 13.07％，
Ｓ 10.35％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.35（3H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，CH−CH3），1.44（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），4.58（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，CH−
CH3），6.83（1H，ｓ，チアゾール−５−
Ｈ），7.25（2H，br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3350〜2900，1725，1650，1610，
1590 実施例 21 (1) 実施例18で得られたエチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ（0.0218モ
ル）と２−ブロモイソラクサンｔ−ブチルエス
テル7.29ｇ（0.0327モル）とを用いて実施例19
の(1)の方法に従いエチルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル7.7ｇ（収率84.6％）
を得た。
Ｓ 15.80％ 実測値 Ｃ 47.62％，Ｈ 6.15％，Ｎ 10.39％，
Ｓ 15.50％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.05〜1.40
（15H，ｍ，CH2CH3とCH−CH3とＣ
（CH3）3），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
SCH2CH3），2.80（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH2SCH2CH3），4.39（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），4.48（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，
CHCH3），6.90（1H，ｓ，チアゾール−５−
Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1730，1620，1540 (2) (1)で得られたエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸エステル５ｇ（0.0124モル）をアセト
ン−水（５：1v／ｖ）60mlに溶解し実施例19
の(2)の方法に従い酸化し白色の結晶であるエチ
ルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル4.8ｇ（収率88.8％）を得た。引きつづき実
施例19の(3)の方法に従い加水分解を行い２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキ
シイミノ）酢酸2.8ｇを得た。（収率80.6％） 元素分析値 C12H17N3O5S・0.2H2O ＝318.94 理論値 Ｃ 45.19％，Ｈ 5.50％，Ｎ 13.17％，
Ｓ 10.05％ 実測値 Ｃ 45.40％，Ｈ 5.95％，Ｎ 13.07％，
Ｓ 10.35％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.35（3H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，CH−CH3），1.44（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），4.58（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，CH−
CH3），6.83（1H，ｓ，チアゾール−５−
Ｈ），7.25（2H，br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3350〜2900，1725，1650，1610，
1590 実施例 21 (1) 実施例18で得られたエチルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル６ｇ（0.0218モ
ル）と２−ブロモイソラクサンｔ−ブチルエス
テル7.29ｇ（0.0327モル）とを用いて実施例19
の(1)の方法に従いエチルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル7.7ｇ（収率84.6％）
を得た。
元素分析値 C17H27N3O5S2＝417.54
理論値 Ｃ 48.90％，Ｈ 6.52％，Ｎ 10.06％，
Ｓ 15.36％ 実測値 Ｃ 48.96％，Ｈ 6.45％，Ｎ 10.29％，
Ｓ 15.33％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.40（15H，ｓ，Ｃ
（CH3）3とＣ（CH3）2），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８
Hz，SCH2CH3），2.79（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
−CH2S），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2−），6.85（1H，ｓ，チアゾール−
５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1740，1730，1635，
1550 (2) (1)で得られたエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル２ｇ（0.0048モル）を実
施例19の(2)，(3)に従い酸化し、引きつづき加水
分解して２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，
１−ジメチルメトキシイミノ）酢酸1.1ｇを得
た。（収率69.6％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），6.78（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.20（2H，br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1720，1645，1600，
1590 実施例 22 ジケテン35.4ｇ（0.421モル）を塩化メチレン
100mlに溶解し−30〜−35℃に冷却し塩素ガス
29.5ｇ（0.415モル）を約１時間で導入し４−ク
ロロアセト酢酸クロリドを製造した。この溶液を
−40℃以下に冷却しこれにフエニルチオエタノー
ル50ｇ（0.324モル）およびピリジン25.6ｇ
（0.324モル）を塩化メチレン52mlに溶解した混液
を−20℃以下で約１時間かけて滴加した。滴加後
−５℃で約１時間反応した。反応液に塩化メチレ
ン400ml、水700mlを加え転溶した。水層をさらに
塩化メチレン200mlで抽出した。有機層をまとめ
水500mlで洗浄後減圧下で濃縮乾固し、油状のフ
エニルチオエチル４−クロロアセト酢酸エステル
88.5ｇを得た。
Ｓ 15.36％ 実測値 Ｃ 48.96％，Ｈ 6.45％，Ｎ 10.29％，
Ｓ 15.33％ NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2CH3），1.40（15H，ｓ，Ｃ
（CH3）3とＣ（CH3）2），2.55（2H，ｑ，Ｊ＝８
Hz，SCH2CH3），2.79（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
−CH2S），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2−），6.85（1H，ｓ，チアゾール−
５−Ｈ），7.25（2H，ｓ，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜3000，1740，1730，1635，
1550 (2) (1)で得られたエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシ
イミノ）酢酸エステル２ｇ（0.0048モル）を実
施例19の(2)，(3)に従い酸化し、引きつづき加水
分解して２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，
１−ジメチルメトキシイミノ）酢酸1.1ｇを得
た。（収率69.6％） NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.42（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），6.78（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.20（2H，br，NH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1720，1645，1600，
1590 実施例 22 ジケテン35.4ｇ（0.421モル）を塩化メチレン
100mlに溶解し−30〜−35℃に冷却し塩素ガス
29.5ｇ（0.415モル）を約１時間で導入し４−ク
ロロアセト酢酸クロリドを製造した。この溶液を
−40℃以下に冷却しこれにフエニルチオエタノー
ル50ｇ（0.324モル）およびピリジン25.6ｇ
（0.324モル）を塩化メチレン52mlに溶解した混液
を−20℃以下で約１時間かけて滴加した。滴加後
−５℃で約１時間反応した。反応液に塩化メチレ
ン400ml、水700mlを加え転溶した。水層をさらに
塩化メチレン200mlで抽出した。有機層をまとめ
水500mlで洗浄後減圧下で濃縮乾固し、油状のフ
エニルチオエチル４−クロロアセト酢酸エステル
88.5ｇを得た。
この油状物88.5ｇを酢酸エチル90ml及び氷酢酸
180mlの混液に溶解し５℃以下に冷却した。水80
mlに溶解した亜硝酸ナトリウム28.5ｇの溶液を５
℃以下で約２時間かけて滴加した。反応終了後水
800mlにあけ転溶した。水層をさらに酢酸エチル
１で抽出した。有機層を合わせ５％重そう水
500mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮し油状のフ
エニルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロキシイ
ミノアセト酢酸エステル89ｇを得た。
180mlの混液に溶解し５℃以下に冷却した。水80
mlに溶解した亜硝酸ナトリウム28.5ｇの溶液を５
℃以下で約２時間かけて滴加した。反応終了後水
800mlにあけ転溶した。水層をさらに酢酸エチル
１で抽出した。有機層を合わせ５％重そう水
500mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮し油状のフ
エニルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロキシイ
ミノアセト酢酸エステル89ｇを得た。
この油状物89ｇをエタノール400ml及び水40ml
の混液に溶解しチオ尿素23ｇ、酢酸ナトリウム
41.2ｇを加え、室温で３時間かくはんした。反応
終了後水400mlを加え５℃以下に冷却した。析出
結晶をろ取しフエニルチオエチル２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル40.1ｇを得た。収率はフエニ
ルチオエタノールから38.3％であつた。
の混液に溶解しチオ尿素23ｇ、酢酸ナトリウム
41.2ｇを加え、室温で３時間かくはんした。反応
終了後水400mlを加え５℃以下に冷却した。析出
結晶をろ取しフエニルチオエチル２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル40.1ｇを得た。収率はフエニ
ルチオエタノールから38.3％であつた。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：3.40（2H，ｔ，
Ｊ＝８Hz，CH2SC6H5），4.40（2H，ｔ，Ｊ
＝８Hz，−CH2CH2S），6.90（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.20〜7.50（7H，ｍ，アロ
マテイツク及びNH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1730，1620，1600，
1590，1545 実施例 23 (1) 実施例22で得られたフエニルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0155モ
ル）をアセトン100mlにけんだくし水0.3ml、ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチルエステル4.5ｇ（0.023モ
ル）、無水炭酸カリウム8.5ｇを順次加え40℃で
６時間反応した。反応終了後、不溶物をろ去し
酢酸エチル200mlと水200mlの混液に加え転溶し
た。有機層を５％食塩水200mlで洗浄し無水芒
硝を加え脱水した。溶媒を減圧留去し残さに酢
酸エチルとイソプロピルエーテルの混液（１：
5v／ｖ）100mlを加えた。冷却後析出結晶をろ
取し、白色のフエニルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル5.8ｇ（収率85.5％）を得た。
Ｊ＝８Hz，CH2SC6H5），4.40（2H，ｔ，Ｊ
＝８Hz，−CH2CH2S），6.90（1H，ｓ，チア
ゾール−５−Ｈ），7.20〜7.50（7H，ｍ，アロ
マテイツク及びNH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2900，1730，1620，1600，
1590，1545 実施例 23 (1) 実施例22で得られたフエニルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0155モ
ル）をアセトン100mlにけんだくし水0.3ml、ブ
ロモ酢酸ｔ−ブチルエステル4.5ｇ（0.023モ
ル）、無水炭酸カリウム8.5ｇを順次加え40℃で
６時間反応した。反応終了後、不溶物をろ去し
酢酸エチル200mlと水200mlの混液に加え転溶し
た。有機層を５％食塩水200mlで洗浄し無水芒
硝を加え脱水した。溶媒を減圧留去し残さに酢
酸エチルとイソプロピルエーテルの混液（１：
5v／ｖ）100mlを加えた。冷却後析出結晶をろ
取し、白色のフエニルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステ
ル5.8ｇ（収率85.5％）を得た。
元素分析値 C19H23N3O5S2＝437.53
理論値 Ｃ 52.11％，Ｈ 5.25％，Ｎ 9.60％
実測値 Ｃ 52.08％，Ｈ 5.29％，Ｎ 9.11％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.45（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），3.30（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SC6H5），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），4.60（2H，ｓ，OCH2CO），6.95
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.20〜7.50
（7H，ｍ，アロマテイツク及びNH2−） IRνKBr naxcm-1：3450〜2950，1740，1620，1590，
1545 (2) (1)で得られたフエニルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エス
テル5.0ｇ（0.0114モル）をアセトン50mlと水
10mlの混液に溶解しモリブデン酸アンモニウム
0.05ｇを加えた。25〜30℃で30％過酸化水素水
13ml（0.115モル）を加え４時間反応した。反
応終了後水500mlにあけ酢酸エチル500mlで抽出
した。有機層を５％亜硫酸ナトリウム500ml、
次いで水500mlで洗浄後濃縮乾固した。残さを
アセトン200mlおよび水50mlの混液に溶解し30
〜35℃で40％炭酸カリウム溶液をPH10〜11で滴
加し加水分解を行つた。約２時間かくはんした
後水100mlを加えさらに酢酸エチル500mlを加え
転溶した。水層を2N−HClでPH約２にすると
結晶が析出した。５℃以下に冷却後析出結晶を
ろ取すると白色の結晶である２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）酢酸2.57ｇ（収
率74.8％）が得られた。
Ｃ（CH3）3），3.30（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2SC6H5），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COOCH2），4.60（2H，ｓ，OCH2CO），6.95
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.20〜7.50
（7H，ｍ，アロマテイツク及びNH2−） IRνKBr naxcm-1：3450〜2950，1740，1620，1590，
1545 (2) (1)で得られたフエニルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エス
テル5.0ｇ（0.0114モル）をアセトン50mlと水
10mlの混液に溶解しモリブデン酸アンモニウム
0.05ｇを加えた。25〜30℃で30％過酸化水素水
13ml（0.115モル）を加え４時間反応した。反
応終了後水500mlにあけ酢酸エチル500mlで抽出
した。有機層を５％亜硫酸ナトリウム500ml、
次いで水500mlで洗浄後濃縮乾固した。残さを
アセトン200mlおよび水50mlの混液に溶解し30
〜35℃で40％炭酸カリウム溶液をPH10〜11で滴
加し加水分解を行つた。約２時間かくはんした
後水100mlを加えさらに酢酸エチル500mlを加え
転溶した。水層を2N−HClでPH約２にすると
結晶が析出した。５℃以下に冷却後析出結晶を
ろ取すると白色の結晶である２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシイミノ）酢酸2.57ｇ（収
率74.8％）が得られた。
本品は実施例16で得られた化合物とNMR，
IR値が同一であつた。
IR値が同一であつた。
実施例 24
(1) 実施例22で得られたフエニルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0156モ
ル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル4.9ｇ（0.0234モル）とを用いて実施例23
の(1)に従い白色のフエニルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイ
ミノ）酢酸エステル5.8ｇ（収率82.3％）を得
た。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0156モ
ル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル4.9ｇ（0.0234モル）とを用いて実施例23
の(1)に従い白色のフエニルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイ
ミノ）酢酸エステル5.8ｇ（収率82.3％）を得
た。
元素分析値 C20H25N3O5S2＝451.55
理論値 Ｃ 53.15％，Ｈ 5.53％，Ｎ 9.30％
実測値 Ｃ 53.30％，Ｈ 5.50％，Ｎ 9.07％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.35（3H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，CHCH3），1.41（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），3.28（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2S），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2S），4.60（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，CH
−CH3），6.90（1H，ｓ，チアゾール−５−
Ｈ），7.20〜7.50（7H，ｍ，アロマテイツクお
よびNH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1740，1725，1630，
1595，1550 (2) (1)で得られたフエニルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸エステル4.0ｇ（0.0089モル）を実施
例23の(2)に従い過酸化水素水で酸化し、次いで
炭酸カリウムでアルカリ性にして加水分解した
後PH約２にして白色の結晶である２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸2.0ｇ（収率71.3％）を得た。
Ｊ＝８Hz，CHCH3），1.41（9H，ｓ，Ｃ
（CH3）3），3.28（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2S），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
CH2CH2S），4.60（1H，ｑ，Ｊ＝８Hz，CH
−CH3），6.90（1H，ｓ，チアゾール−５−
Ｈ），7.20〜7.50（7H，ｍ，アロマテイツクお
よびNH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1740，1725，1630，
1595，1550 (2) (1)で得られたフエニルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸エステル4.0ｇ（0.0089モル）を実施
例23の(2)に従い過酸化水素水で酸化し、次いで
炭酸カリウムでアルカリ性にして加水分解した
後PH約２にして白色の結晶である２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸2.0ｇ（収率71.3％）を得た。
本品はNMR，IR値から実施例20で得られた
化合物と同一である事を確認した。
化合物と同一である事を確認した。
実施例 25
(1) 実施例22で得られたフエニルチオエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0156モ
ル）と２−ブロモイソラクサンｔ−ブチルエス
テル5.2ｇ（0.0233モル）とを用いて実施例23
の(1)に従い白色のフエニルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメト
キシイミノ）酢酸エステル6.0ｇ（収率82.6％）
を得た。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｇ（0.0156モ
ル）と２−ブロモイソラクサンｔ−ブチルエス
テル5.2ｇ（0.0233モル）とを用いて実施例23
の(1)に従い白色のフエニルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ
−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメト
キシイミノ）酢酸エステル6.0ｇ（収率82.6％）
を得た。
元素分析値 C21H27N3O5S2＝465.58
理論値 Ｃ 54.13％，Ｈ 5.80％，Ｎ 9.02％
実測値 Ｃ 54.47％，Ｈ 5.64％，Ｎ 8.78％
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.40（15H，ｓ，
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），3.30（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2S−），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COCH2CH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール−
５−Ｈ），7.20〜7.50（7H，ｍ，アロマテイツ
クおよびNH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1740，1710，1630，
1590，1545 (2) (1)で得られたフエニルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル5.0ｇ（0.0107モル）
を実施例23の(2)に従い過酸化水素水で酸化し次
いで加水分解した後PHを約２として白色の結晶
である２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１
−ジメチルメトキシイミノ）酢酸2.0ｇ（収率
56.7％）を得た。
Ｃ（CH3）3とＣ（CH3）2），3.30（2H，ｔ，Ｊ＝
８Hz，CH2S−），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
COCH2CH2），6.90（1H，ｓ，チアゾール−
５−Ｈ），7.20〜7.50（7H，ｍ，アロマテイツ
クおよびNH2−） IRνKBr naxcm-1：3400〜2950，1740，1710，1630，
1590，1545 (2) (1)で得られたフエニルチオエチル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−
ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル5.0ｇ（0.0107モル）
を実施例23の(2)に従い過酸化水素水で酸化し次
いで加水分解した後PHを約２として白色の結晶
である２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１
−ジメチルメトキシイミノ）酢酸2.0ｇ（収率
56.7％）を得た。
本品はNMR，IR値から実施例21で得られた
化合物と同一である事がわかつた。
化合物と同一である事がわかつた。
実施例 26
実施例４で得られた２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）酢酸5.42ｇをアセトニトリル
140mlにけんだくし、これにＮ−メチルモルホリ
ン2.96mlを加え、さらに２，２−ジチオビス−ベ
ンゾチアゾール7.2ｇを加えた。このけんだく液
を０℃に冷却し、35mlのアセトニトリルに溶解し
た亜リン酸トリエチル5.38mlの溶液を４時間30分
かけて滴加した。30分間かくはんした後反応液を
−10℃以下に冷却し析出する沈でん物をろ取し
た。冷アセトニトリル20mlで沈でん物を洗浄した
後、室温で真空乾燥すと淡黄色のｓ−（２−ベン
ゾチアゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸チオエステル6.2ｇ（収率76.5
％）を得た。
ル−４−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）酢酸5.42ｇをアセトニトリル
140mlにけんだくし、これにＮ−メチルモルホリ
ン2.96mlを加え、さらに２，２−ジチオビス−ベ
ンゾチアゾール7.2ｇを加えた。このけんだく液
を０℃に冷却し、35mlのアセトニトリルに溶解し
た亜リン酸トリエチル5.38mlの溶液を４時間30分
かけて滴加した。30分間かくはんした後反応液を
−10℃以下に冷却し析出する沈でん物をろ取し
た。冷アセトニトリル20mlで沈でん物を洗浄した
後、室温で真空乾燥すと淡黄色のｓ−（２−ベン
ゾチアゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸チオエステル6.2ｇ（収率76.5
％）を得た。
NMR（60MHz，DMSO−d6）δ：1.47（9H，ｓ，
Ｃ（CH3）3），4.71（2H，ｓ，OCH2CO），7.05
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.39（2H，
ｓ，NH2），7.45〜7.62（2H，ｍ，arom），
8.00〜8.28（2H，ｍ，arom） IR（KBr）cm-1：3425，3150，1740，1710，
1620，1540 参考例 １ (1) ７−アミノ−３−メチルチオメチルセフエム
−４−カルボン酸1.5ｇをテトラヒドロフラン
−水（４：１）混液40mlにけんだくし、トリエ
チルアミン1.6mlを室温で加えた。上記実施例
26で得られたチオエステル2.86ｇを加え室温で
２時間反応した。反応終了後溶媒を留去し残さ
に水50mlを加え酢酸エチルで洗浄した。洗浄水
のPHを塩酸で約2.5に調整した後酢酸エチル50
mlで抽出した。無水芒硝で乾燥した後減圧下で
溶媒を留去した。残さに氷冷下トリフルオロ酢
酸20mlを加え２時間30分反応した。反応終了後
トリフルオロ酢酸を減圧留去し残さに水を加え
10％重そう水を加えて溶解した。この溶液をア
ンバーライトXAD−（ロームアンドハース
社製）200mlに吸着し、次いで水で溶解した。
有効画分を集め凍結乾燥して白色粉末の7β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)
−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸２ナトリウム塩1.8ｇを得た。
Ｃ（CH3）3），4.71（2H，ｓ，OCH2CO），7.05
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ），7.39（2H，
ｓ，NH2），7.45〜7.62（2H，ｍ，arom），
8.00〜8.28（2H，ｍ，arom） IR（KBr）cm-1：3425，3150，1740，1710，
1620，1540 参考例 １ (1) ７−アミノ−３−メチルチオメチルセフエム
−４−カルボン酸1.5ｇをテトラヒドロフラン
−水（４：１）混液40mlにけんだくし、トリエ
チルアミン1.6mlを室温で加えた。上記実施例
26で得られたチオエステル2.86ｇを加え室温で
２時間反応した。反応終了後溶媒を留去し残さ
に水50mlを加え酢酸エチルで洗浄した。洗浄水
のPHを塩酸で約2.5に調整した後酢酸エチル50
mlで抽出した。無水芒硝で乾燥した後減圧下で
溶媒を留去した。残さに氷冷下トリフルオロ酢
酸20mlを加え２時間30分反応した。反応終了後
トリフルオロ酢酸を減圧留去し残さに水を加え
10％重そう水を加えて溶解した。この溶液をア
ンバーライトXAD−（ロームアンドハース
社製）200mlに吸着し、次いで水で溶解した。
有効画分を集め凍結乾燥して白色粉末の7β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−(Z)
−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−メチルチオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸２ナトリウム塩1.8ｇを得た。
元素分析値 C16H15N5O7S3Na2・5H2Oとして
計算値 Ｃ 30.90％，Ｈ 4.05％，Ｎ 11.31％
実測値 Ｃ 30.95％，Ｈ 3.86％，Ｎ 11.26％
NMR（60MHz，D2O）δ：2.00（3H，ｓ，SCH3）
3.10〜3.95（4H，ｍ，２位メチレン及び
CH2SCH3），4.56（2H，ｓ，＝NOCH2），5.21
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位プロトン），5.75
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，７位プロトン），7.03
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） IR（KBr）cm-1：3400，1760，1610 (2) ７−アミノ−３−〔（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸と上記実施例26
で得たチオエステルとから上記(1)に従つた方法
で7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸 ２ナトリウム
塩を得た。
3.10〜3.95（4H，ｍ，２位メチレン及び
CH2SCH3），4.56（2H，ｓ，＝NOCH2），5.21
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位プロトン），5.75
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，７位プロトン），7.03
（1H，ｓ，チアゾール−５−Ｈ） IR（KBr）cm-1：3400，1760，1610 (2) ７−アミノ−３−〔（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸と上記実施例26
で得たチオエステルとから上記(1)に従つた方法
で7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−(Z)−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸 ２ナトリウム
塩を得た。
元素分析値
計算値 Ｃ 31.44％，Ｈ 3.37％，Ｎ 14.26％
実測値 Ｃ 31.50％，Ｈ 3.37％，Ｎ 13.48％
NMR（60MHz，D2O）δ：2.80（3H，ｓ，CH3），
3.65（2H，ｑ，２位プロトン），4.15（2H，
ｓ，NOCH2CO），5.25（1H，ｄ，６位プロ
トン），5.85（1H，ｄ，７位プロトン），7.00
（1H，ｓ，チアゾール ５−Ｈ） 参考例 ２ 1.0のコルペンに（3S，4S）−３−アミノ−４
−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン
−１−スルホン酸 0.06Kg（0.2508モル）、塩化
メチレン0.9を入れる。この懸濁液に撹拌下10
〜20℃でトリエチルアミン0.070（0.2508×２
モル）、次いで実施例26で得られるｓ−（２−ベン
ゾチアゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸チオエステル0.124Kg（0.2508
×1.1モル）を加えて25〜27℃で４時間撹拌した
後、不溶物をろ去しさらに約１時間撹拌する。反
応液を0.9の水で抽出する。水層を0.19の塩
化メチレンで洗浄後、酢酸エチル0.38、更に塩
化メチレン0.19でそれぞれ洗浄後、脱気し、濃
塩酸0.45を加え25℃で約２時間撹拌する。得ら
れるスラリーに水0.9を加え約25℃で約２時間
撹拌し、０〜２℃に冷却して１晩放置する。析出
物をろ取し、約0.6の冷水で洗浄し、（3s，4s）
−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−(Z)−（カルボキシメトキシイミノ）アセタ
ミド〕−４−カルバモイルオキシメチル−２−ア
ゼチジノン−１−スルホン酸分子内塩の湿結晶約
0.27Kgを得る。この結晶のK.pneumoniae TN
1711に対する抗菌力（MIC）は、0.1mcｇ／mlで
あつた。
3.65（2H，ｑ，２位プロトン），4.15（2H，
ｓ，NOCH2CO），5.25（1H，ｄ，６位プロ
トン），5.85（1H，ｄ，７位プロトン），7.00
（1H，ｓ，チアゾール ５−Ｈ） 参考例 ２ 1.0のコルペンに（3S，4S）−３−アミノ−４
−カルバモイルオキシメチル−２−アゼチジノン
−１−スルホン酸 0.06Kg（0.2508モル）、塩化
メチレン0.9を入れる。この懸濁液に撹拌下10
〜20℃でトリエチルアミン0.070（0.2508×２
モル）、次いで実施例26で得られるｓ−（２−ベン
ゾチアゾリル）２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−(Z)−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）酢酸チオエステル0.124Kg（0.2508
×1.1モル）を加えて25〜27℃で４時間撹拌した
後、不溶物をろ去しさらに約１時間撹拌する。反
応液を0.9の水で抽出する。水層を0.19の塩
化メチレンで洗浄後、酢酸エチル0.38、更に塩
化メチレン0.19でそれぞれ洗浄後、脱気し、濃
塩酸0.45を加え25℃で約２時間撹拌する。得ら
れるスラリーに水0.9を加え約25℃で約２時間
撹拌し、０〜２℃に冷却して１晩放置する。析出
物をろ取し、約0.6の冷水で洗浄し、（3s，4s）
−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−(Z)−（カルボキシメトキシイミノ）アセタ
ミド〕−４−カルバモイルオキシメチル−２−ア
ゼチジノン−１−スルホン酸分子内塩の湿結晶約
0.27Kgを得る。この結晶のK.pneumoniae TN
1711に対する抗菌力（MIC）は、0.1mcｇ／mlで
あつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ジケテンとハロゲンを反応させ、得られる４
−ハロゲノアセト酢酸ハライドと式 Ｒ−Ｗ−C2H4OH ［式中、Ｒは低級アルキルまたはフエニル基
を、ＷはＳまたはSO2を示す］で表わされるアル
コール類を反応させ、得られる式 XCH2COCH2COOC2H4−Ｗ−Ｒ ［式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ，Ｗは前記と同意
義を示す］で表わされる化合物と亜硝酸またはそ
の塩を反応させ、得られる式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる化
合物とチオ尿素またはその塩を反応させ、得られ
る式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる化
合物またはその塩と式 ［式中、X′はハロゲンを、R1，R2は水素また
は低級アルキル基を示す］で表わされる化合物を
反応させ、ＷがＳの場合はさらに酸化し、得られ
る式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる化
合物またはその塩を(i)塩基の存在下に加水分解す
るあるいは(ii)塩基の存在下に加水分解し、次いで
２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾールと反応さ
せることを特徴とする、式 ［式中、W′は水酸基または２−ベンゾチアゾ
リルチオ基を、他は前記と同意義を示す］で表わ
される化合物またはその塩の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1983/000003 WO1984002703A1 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Process for preparing aminothiazolylacetic acid derivatives |
| WO83/3 | 1983-01-07 | ||
| WO83/135 | 1983-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59134784A JPS59134784A (ja) | 1984-08-02 |
| JPH0513949B2 true JPH0513949B2 (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=13789935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59001241A Granted JPS59134784A (ja) | 1983-01-07 | 1984-01-07 | アミノチアゾ−ル酢酸誘導体及びその製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59134784A (ja) |
| DE (1) | DE3464911D1 (ja) |
| WO (1) | WO1984002703A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61143379A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-07-01 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 |
| CN101362732B (zh) * | 2008-09-16 | 2012-07-25 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 一种头孢克肟侧链酸的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
-
1983
- 1983-01-07 WO PCT/JP1983/000003 patent/WO1984002703A1/ja unknown
-
1984
- 1984-01-05 DE DE8484100069T patent/DE3464911D1/de not_active Expired
- 1984-01-07 JP JP59001241A patent/JPS59134784A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3464911D1 (en) | 1987-08-27 |
| JPS59134784A (ja) | 1984-08-02 |
| WO1984002703A1 (en) | 1984-07-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |