KR20030078882A - 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 - Google Patents

티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규의 티오에스테르 유도체를 제공하며, 또한 본 발명은 상기 티오에스테르 유도체의 제조 방법 및 상기 티오에스테르 유도체와 세펨 카복실산을 반응시켜 하기 화학식 II의 세팔로스포린 항생제 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 I
화학식 II

Description

티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및 세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도{NOVEL THIOESTER DERIVATIVES OF THIAZOLYL ACETIC ACID AND THEIR USE IN THE PREPARATION OF CEPHALOSPORIN COMPOUNDS}
산 염화물, 무수물, 에스테르, 아미드 등은 하기 화학식 IV의 카복실산의 활성화와 관련하여 화학 문헌에 보고되어 있다. 산 염화물 형태의 활성화는 NH2그룹의 보호와 탈보호를 필요로 한다.
산 IV의 활성화는 미국 특허 제 5,856,502 호에서 SO2Cl2/DMF에 의해, 미국 특허 제 5,037,988 호에서는 SOCl2/DMF에 의해 수행되는 것으로 보고되어 있다. 이들 방법은 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매와 함께 SOCl2, SO2Cl2와 같은 유해하고 코를 찌르는 냄새를 갖는 화학물질과, 상기 반응들을 상업적인 규모로 수행하는데 요구되는 엄격한 조건들로 인해 제한을 받는다.
미국 특허 제 4,576,749 호 및 제 4,548,748 호에서, 화학식 IV의 산은 또한 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재 하에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 또는 2-머캅토벤조티아졸(MBT)과의 반응에 의해 활성화되어 상기 산 IV의 반응성에스테르를 생성시키고, 이어서 이를 세펨 잔기와 반응시켜 세펨 항생제를 제조하였으나, 상기 방법은 시간 소모적이며 수율이 낮아, 적합하지 않다.
미국 특허 제 4767852 호에는 7-아미노-3-세펨-4-카복실산을 2-머캅토벤조티아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트(MAEM)로 아실화시킴으로써 세펨을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 유사하게, 미국 특허 제 5026843 호(1991)에는 아실화제로서 MAEM을 사용함으로써 ACT의 아실화에 의해 세프트리악손 이나트륨 헤미헵타하이드레이트를 우수한 수율과 품질로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 따라서 MAEM은 세펨 화합물의 7 번 위치에 2-아미노티아졸릴 그룹과 옥시미노 그룹을 갖는 세팔로스포린의 제조에 대한 표준 아실화제가 되었다.
그러나, 산 III과 2,2'-디티오-비스-벤조티아졸로부터 MAEM을 합성하는 것은 비용이 많이 드는 축합제인 트리페닐포스핀(TPP)의 사용을 수반한다. 더욱이, MAEM이 7-아미노-3-세펨-4-카복실산 화합물 III과 축합하는 동안, 독성 화합물인 MBT가 또한 부산물로서 생산되는데(Chemical Abstracts 111, 19243p(1989)), 이는 완전히 제거하기가 어렵다.
따라서, 이들 항생제의 제조에 대해 종래 기술에 개시된 과정들은 보호, 탈보호를 포함하여 복잡하며, 독성 부산물의 생성과 관련이 있다. 따라서, 상기 2-아미노티아졸릴 잔기를 화학식 III의 세펨 화합물로 상기 독성 부산물 없이 우수한 수율로 전환시킬 수 있는 새로운 아실화제를 개발할 필요가 있다. 유사한 방침으로, 세펨 잔기를 아실화시켜 세페핌 설페이트를 수득하기 위한 새로운 티오에스테르가 문헌[D,G. Walker, Tet. Lett. 1990, 31, 6481]에 보고되었으나, 상기 티오에스테를 사용하여 얻은 수율은 54 내지 73%의 범위로, 이는 공정을 상업적인 규모로 가동하기에는 양호한 수율로 간주될 수 없다. 상기 티오에스테르의 용도는 문헌[Tet. Lett. 1990, 31, 6481]에 다른 세팔로스포린이 아닌 오직 세페핌에 대해서만 보고되었다. 상기 티오에스테르는 3 개의 다른 중요한 세펨 항생제의 제조를 위해서 미국 특허 제 5869649 호에서 개발되었다.
발명의 요약
본 발명의 주요 목적은 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체의 제조로, 이는 기존의 반응성 유도체보다 우수하고 세팔로스포린 항생제의 제조에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 IV의 티아졸릴 아세트산과 화학식 VI의 티오옥사디아졸로부터 화학식 I의 티오에스테르 유도체를 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 화학식 II의 세팔로스포린 항생제의 제조를 위한 간단하고, 수율이 높으며 비용 효과적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 매우 순수하고 독성 부산물이 없는 세팔로스포린 항생제를 제조하는 것이다.
본 발명의 한가지 추가의 목적은 상기 신규의 티오에스테르 유도체로부터 화학식 II의 세팔로스포린 항생제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규의 티오에스테르 유도체를제공한다. 본 발명은 또한 상기 티오에스테르 유도체를 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 상기와 같이 수득된 티오에스테르 유도체를 화학식 III의 7-아미노-세펨 카복실산과 반응시켜 화학식 II의 세팔로스포린 항생제 화합물을 제조한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규의 티오에스테르 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 티오에스테르 유도체의 신규의 제조 방법에 관한 것이다. 반응성 티오에스테르 유도체는 화학식 II의 세팔로스포린 항생제의 중간체로서 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 티오에스테르 유도체를 사용하는 세팔로스포린 항생제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3을 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타낸다.
본 발명은 종래 기술에서 보고되지 않은 신규의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 신규의 티오에스테르를 제공한다. 세펨 유도체의 제조 방법에서 이들 화합물의 사용은 상기 방법을 전적으로 새롭고 다른 방법들과 상이한 것으로 만든다. 티아졸릴 아세트산의 신규의 유도체를 하기 화학식 I로 나타낸다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3를 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타낸다.
화합물 I의 합성은 화학식 IV의 티아졸릴 아세트산을 유기 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 화학식 VI의 티오옥사디아졸과 반응시킴으로써 성취된다. 축합은 화학식 V의 축합제의 도움으로 완성된다. 상기 반응을 수행하는 경우, 온도를 -10 내지 +30 ℃의 범위에서 유지시킨다.
상기에서,
R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3를 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타내고,
R2는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타낸다.
상기 식에서
R4는 CH3, -CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCOCH3,
, 또는
표준 세팔로스포린 치환체이고,
R5는 수소, 염 또는 카복실 보호 그룹이고,
R6은 수소 또는 실릴이다.
하나의 실시태양에서, 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 사염화 탄소 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 상기 축합제는 비스-(2-옥소-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 유기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N-알킬아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.2]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, N-메틸모르폴린 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
상기와 같이 수득된 화합물 I을 유기 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 화학식 III의 7-아미노 세펨 카복실산과 반응시켜 화학식 II의 세팔로스포린 항생제를 수득한다.
에스테르로서 카복실 그룹의 보호를 위해 유리 카복실산으로 쉽게 전환되는하기의 그룹들, 예를 들어 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 디페닐 메틸, 펜아실 트리메틸실릴을 사용할 수 있다.
상기에서,
R1, R2, R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 세팔로스포린 항생제를 아실화제의 아미노 그룹을 보호할 필요 없이 고 순도(95 내지 99%) 및 탁월한 수율(79 내지 95%)로 수득하고 독성 부산물, 즉 2-머캅토벤조티아졸의 생성을 피하는 방법을 제공한다.
세펨 화합물 III에서 치환체 R4는 메틸, 아세틸옥시메틸, 메톡시메틸, 비닐, 피리딜메틸, 프로페닐, 2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-티올, 푸라닐-2-카보닐 티올 또는 R4로 정의되는 표준 세팔로스포린 치환체를 나타낸다. 일반적으로, R4는 -CH2-X를 나타내며, 여기에서 X는 임의의 유기 또는 무기 친핵성 화합물의 잔기, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 시아노, 머캅토, 아지도, 아미노 등이다. 더욱 또한, X는 바람직하게는 임의의 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 티올의 잔기를 나타낸다. 상기 헤테로사이클릭 티올은 질소, 산소 및/또는 황의 그룹 중에서 선택된 하나 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유한다. 5 원 고리의 예들 중 일부는 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 1,2,4-테트라졸릴, 1,2,3-테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 등이다. 6원 헤테로사이클릭 고리의 예로는 피리딜, 피리미딜, 피리디닐-N-옥사이드 등을 들 수 있다.
R5는 수소, 염 또는 표준 카복실 보호 그룹을 나타낸다.
R6는 수소 또는 실릴이다.
세펨 화합물 III과 티오에스테르 I의 축합은 (a) 수성 유기 용매 중에서 화합물 III(R6가 H인 경우)를 화합물 I로 아실화시키는 방법; (b) 화합물 III(R6가 실릴인 경우)를 비 양성자성 유기 용매 중에서 화학식 I로 아실화시키는 2 개의 상이한 방법에 의해 수행된다. 상기 두 가지 접근법은 모두 필적할만하며 세펨 항생제 III을 탁월한 수율과 순도로 제공한다.
화학식 III(R6가 H인 경우) 화합물의 아실화는 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 수 혼화성 용매의 존재 하에서 수행하나, 바람직한 용매는 THF 및 아세토니트릴이다.
본 발명의 실시태양에서, 화학식 III(R6가 실릴인 경우) 화합물의 아실화를 할로겐화된 탄화수소, 톨루엔, 알킬 에테르 등과 같은 비 양성자성 유기 용매 중에서 수행하나, 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 상기 반응에 사용하기 적합한 실릴화제는 헥사메틸디살라잔, 비스(트리메틸)실릴아세트아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 유기 염기를 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리부틸아민, N-알킬피리딘, N-알킬아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.2]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, N-메틸모르폴린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 4-디메틸아미노 피리딘 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸의 신규의 티오에스테르는 카복실산과 아민의 다양한 커플링 반응에서 그 사용이 시도되었다. 대부분의 아미드 형성 반응들은 양호한 결과를 보였다. 상기 언급한 티올에 의해 활성화된 화합물들 중 일부는 L-알라닌, 5-메틸이속사졸-4-카복실산, 2-티에닐아세트산 등이다. 몇몇 결과를 하기 표에 요약하였다.
하나의 실시태양에서, R4는 메틸, 비닐, 메톡시메틸, 피리딜메틸, 아세틸옥시메틸, (2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일) 티오메틸, 푸릴카보닐 티오메틸 또는 표준 세팔로스포린 치환체 중 임의의 것을 나타낸다.
또 다른 실시태양에서, R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3을 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타낸다.
더욱 또 다른 실시태양에서, R5는 수소 또는 알칼리 금속 염이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, 알칼리 금속 염은 나트륨, 칼륨 및 리튬 염 중에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 II의 화합물은 신(syn) 이성체이다.
더욱 또 다른 실시태양에서, R6은 실릴이고, 아실화는 할로겐화된 탄화수소, 톨루엔, 알킬 에테르와 같은 비 양성자성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 반응을 수행함으로써 성취된다.
또 다른 실시태양에서, R2는 메틸이고 R4는 임의의 (2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸을 나타내고, 상기 화합물의 정제는 물과, 아세톤, IPA, 디옥산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 수 혼화성 유기 용매의 혼합물에 조 생성물을 용해시킴으로써 성취된다.
또 다른 실시태양에서, 유기 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피리딘, N-메틸아닐린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 4-디메틸아미노피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, R2는 메틸이고, R4는 (2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸이고, 착색 불순물을 -10 내지 0 ℃에서 분리시키고 아세톤, IPA, 디옥산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 수 혼화성 유기 용매에 의해 침전시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규의 티오에스테르 유도체를 제공하며, 또한 본 발명은 상기 티오에스테르 유도체를 용매 중에서 유기염기의 존재 하에 축합제인 화학식 V의 비스-(2-옥소-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(V의 제조, Synthesis, 1980, 547)의 도움으로 화학식 IV의 티아졸릴 아세트산과 화학식 VI의 2-머캅토-5-치환된-1,3,4-옥사디아졸(VI의 제조, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 400)을 반응시킴으로써 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 상기와 같이 수득된 티오에스테르 유도체를 화학식 III의 7-아미노-세펨 카복실산과 반응시켜 화학식 II의 세팔로스포린 항생제 화합물을 제조한다. 상기와 같이 수득된 세팔로스포린 항생제는 높은 순도(95 내지 99%)를 갖는다. 상기 방법은 아실화제의 아미노 그룹을 보호할 필요 없이 탁월한 수율(79 내지 95%)의 세팔로스포린을 제공하며, 독성 부산물인 2-머캅토벤조티아졸을 생성시키지 않는다.
많은 다른 유리한 결과들을 개시된 발명을 상이한 방식으로 적용시키거나 또는 본 발명을 개시 범위 안에서 변경시킴으로써 얻을 수 있다. 그러나, 본 발명의 주요한 특징들은 세팔로스포린 항생제의 제조에서 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규의 반응성 티오에스테르 유도체의 사용에 있으며, 본 발명의 기술적인 범위는 하기의 실시예들로 제한되어서는 안 된다.
하기의 실시예들은 예시를 위해 제공되며 청구된 발명을 제한하지 않는다.
실시예 I
2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트 I의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노 아세트산(20.1 g), 트리에틸아민(22.2 g)을 무수 디클로로메탄(150 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 비스-(2-옥소-옥사조디닐)포스핀산 클로라이드(25.4 g)를 0 내지 5 ℃에서 한번에 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(21.3 g)을 0 내지 5 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 증류수 100 ㎖을 반응 용액에 가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. 유기 층을 분리시키고 2% 비카보네이트 수용액(100 x 2 ㎖)과 포화 염수(100 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔사에 IPE(이소프로필 에테르)(300 ㎖)를 가하고 고체를 여과하고, IPE(100 ㎖)로 세척하였다. 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 30.6 g(수율 85%)을 수득하였다.
융점: 109 내지 110 ℃
1HNMR(DMSO-d6): δ 3.90(3H, s, N-OCH3), 7.11(1H, s, 티아졸 고리 양자), 7.29(2H, bs, NH2), 7.6-7.9(5H, m, -C6H5)
13C-NMR(아세톤-d6): δ 63.16, 108.7, 122.1, 129.7, 132.6, 133.7, 141.6, 146.75, 159.3, 159.6, 169.7, 173.1.
실시예 II
2-머캅토-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트의 합성
(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노 아세트산(20.1 g), 트리에틸아민(22.2 g)을 무수 디클로로메탄(150 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 비스-(2-옥소-옥사조디닐)포스핀산 클로라이드(25.4 g)를 0 내지 5 ℃에서 한번에 가하고 1 시간 동안 교반하였다. 2-머캅토-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(13.0 g)을 0 내지 5 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 4 시간 동안 교반하고 실시예 I에 개시된 바와 같은 방식으로 후처리하여 담황색 고체로서 표제 화합물 25.8 g(수율 84%)을 수득하였다.
융점: 80 내지 81 ℃
1HNMR(DMSO-d6): δ 2.42(3H, s, CH3), 3.8(3H, s, OCH3), 7.06(1H, s, 티아졸 고리), 7.3(2H, bs, NH2)
13C-NMR(DMSO-d6): δ 11.8, 67.9, 109.0, 141.0, 146.9, 160.0, 161.5, 169.8, 173.7.
실시예 III
2-머캅토-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시카보닐)-메톡시이미노 아세테이트의 합성
(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(메톡시카보닐)메톡시이미노 아세트산(3.88 g)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 현탁시키고, TEA(트리에틸아민)(3.33 g)을 0 내지 10 ℃에서 가한 다음 비스-(2-옥소-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(3.81 g)를 가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(2.6 g)을 가하였다. 반응을 HPLC에 의해 감시하였다. 반응의 완료 후에, 상기를 실시예 I에 개시된 바와 같이 후처리하여 황색 고체로서 표제 화합물 4.5 g(72%)을 수득하였다.
융점: 115 내지 117 ℃
1HNMR: δ 3.61(3H, s, -COOCH3), 4.79(2H, s, -OCH2-CO), 7.14(1H, s, 티아졸 H), 7.34(2H, bs, NH2), 7.6-7.9(5H, m, -C6H5)
13C-NMR: δ 52.6, 72.1, 109.9, 111.1, 127.4, 129.8, 133.8, 141.1, 147.7, 159.3, 159.9, 169.4, 166.7.
실시예 IV
7-[[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산 이나트륨 헤미헵타하이드레이트(세프트리악손 나트륨).
7-아미노-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산(20.0 g) 및 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-메톡시이미노아세테이트(23.3 g)를 0 내지 1 ℃에서 유지된 THF(180 ㎖), H2O(80 ㎖) 및 DMAc(디메틸 아세트아미드)(30 ㎖)의 혼합물에 교반 하에서 현탁시켰다. 트리에틸아민(11.9 ㎖)을 pH를 7.5 내지 8.5로 유지시키면서 5 ℃에서 2 내지 3 시간 내에 가하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 감시하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고 목탄(0.2 g)으로 처리하였다. 아세톤 중의 나트륨-2-에틸헥사노에이트(30.5 g) 용액을 10 내지 15 ℃에서 여액에 가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세톤 400 ㎖을 10 내지 15 ℃에서 1 시간에 걸쳐 가하여 결정화를 완료시켰다. 생성물을 N2분위기 하에서 여과하고 습성 케이크를 물과 아세톤(1:2)의 혼합물에 용해시키고 -10 ℃로 냉각시켰다. 착색된 불순물을 분리시켰다. 용액을 경사분리시키고 아세톤(600 ㎖)으로 18 내지 20 ℃에서 희석하였다. 침전된 고체를 N2하에서 여과하고 아세톤(20 ㎖)으로 세척하였다. 진공 하에 40 내지 45 ℃에서 건조시켜 순수한 세프트리악손 나트륨 28.5 g(수율 89%)을 수득하였다.
HPLC(순도): 99.0%.
실시예 V
7-[[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-에틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산 이나트륨 헤미헵타하이드레이트(세프트리악손 나트륨).
7-아미노-3-[[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3일)티오]메틸]-3-세펨-4-카복실산(20.0 g)을 디클로로메탄(200㎖)에 현탁시켰다. 여기에 헥사메틸디실라잔(15.0 g) 및 트리메틸실릴 클로라이드(3.0 g)를 가하였다. 상기 현탁액을 2 내지 3 시간 동안 환류시켜 등명한 용액을 수득하였다. 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민(13.6 g)을 서서히 가하였다. 동일한 온도에서, 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)2-메톡시이미노아세테이트(23.3 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 감시하였다. 반응의 완료 후에, 물 200 ㎖을 가하고 pH를 7.0으로 조절하였다. 수성 층을 분리시키고 목탄처리하고 아세톤 중의 나트륨-2-에틸헥사노에이트(30.5 g)로 처리하고, 반응을 실시예 IV에 언급한 바와 같은 방법에 의해 진행시켜 조 세프트리악손 나트륨(25.0 g)을 수득하였다.
실시예 VI
3-아세틸옥시메틸-7-[(Z)-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(세포탁심 산).
THF(250 ㎖), 물(150 ㎖) 및 N,N-디메틸아세트아미드(25.0 ㎖)의 혼합물을 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 0 내지 1 ℃에서, 7-아미노세팔로스포란산(25.0 g) 및 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)2-메톡시이미노 아세테이트(39.8 g)를 가하였다. 트리에틸아민(20.4 g)을 pH 7.5 내지 8.5를 유지시킴으로써 반응물에 서서히 가하였다. 반응에 대해 HPLC를 수행하였다. 4 내지 5 시간 후에, 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 수성 층을 목탄(0.125 g) 처리한다. 에틸아세테이트를 여액에 가하고 용액을 묽은 HCl로 10 ℃에서 pH 3.0으로 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 물 및 에틸아세테이트로 세척하고 이어서 진공 하에 40 내지 45 ℃에서 건조시켜 세포탁심 40.9 g(수율 98%)을 수득하였다.
HPLC(순도)=98 내지 99%
실시예 VII
3-아세틸옥시메틸-7-[(Z)-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(세포탁심산).
7-아미노세팔로스포란산(25.0 g)을 디클로로메탄(200 ㎖)에 용해시켰다. 헥사메틸디실라잔(14.7 g) 및 트리메틸실릴 클로라이드(5.1 g)를 상기에 가하고 슬러리를 등명한 용액이 수득될 때까지 환류시켰다. 등명한 용액을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민(13.9 g)을 상기에 가하였다. 0 ℃에서, 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트(39.0 g)를 가하고, 반응을 HPLC에 의해 감시하였다. 4 내지 5 시간 후에, HPLC는 7-아미노 세팔로스포란산의 소멸을 나타내었다. 물(200 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고 혼합물의 pH를 트리에틸아민에 의해 7.0 내지 7.5로 조절하였다. 수성 층을 분리시키고 목탄으로 처리하였다. 에틸아세테이트를 수성 층에 가하고 pH를 10 ℃에서 3.0으로 조절하였다. 고체를 여과하고 물과 에틸아세테이트로 세척하였다. 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 세포탁심산 36.0 g을 수득하였다.
HPLC(순도)=97 내지 98%.
실시예 VIII
7-[[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-(카복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카복실산[세픽심].
THF(200 ㎖)와 물(200 ㎖)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 0 내지 1 ℃에서 교반하고, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실산(21.4 g) 및 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-[2-(아미노티아졸-4-일)메톡시카보닐 메톡시이미노]아세테이트(46.0 g)를 가하였다. 트리에틸아민(15.1 g)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 pH 7.5 내지 8.5를 유지시키면서 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 감시하고, 반응의 완료 후에, 상기를 실시예 V에 개시된 바와 같이 후처리하였다. 습성 생성물을 물에 용해시키고 0 내지 2 ℃에서 수성 수산화 나트륨(7.19 g) 용액으로 처리하였다. 10 분 후에, pH를 아세트산의 첨가에 의해 7.0으로 낮추었다.
상기 용액을 목탄으로 처리하고, 여과하고 1N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 세픽심 36.2 g(수율 80%)을 수득하였다.
HPLC(순도): 99.5%
실시예 IX
7-[[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-메틸-3-세펨-4-카복실산[세페타메트].
7-아미노디아세틸옥시 세팔로스포란산(2.14 g), 활성 에스테르, 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트(3.97 g)를 THF(테트라하이드로푸란)(20 ㎖)과 물(20 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. TEA를 서서히 가하였다. 반응을 실시예에 개시된 바와 같은 방식으로 진행시켜 세페타메트 3.65 g(수율 92%)을 수득하였다.
HPLC(순도): 99.0%
실시예 X
7-[[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미노]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산[세포독심 산].
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산(24.2 g) 및 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트(39.7 g)를 THF와 물(1:1)의 혼합물 400 ㎖에 현탁시켰다. 10 ℃에서 TEA를 가하여 pH를 7 내지 8로 유지시켰다. 반응을 감시하고 실시예 IV에 개시된 바와 같이 진행시켰다. 분리된 수성 층에 대해서, 16 내지 18% 황산을 사용하여 pH를 2.7로 조절하였다. 고체를 10 ℃로 냉각시키고, 여과하고 물(3 x 50 ㎖)로 세척하고 최종적으로 아세톤(20 ㎖)으로 세척하여 세포독심 산 37.5 g(수율 88%)을 수득하였다.
HPLC(순도): 98.0%
실시예 XI
7-[[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(푸라닐카보닐)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(세프티오푸르).
7-아미노-3-[(2-푸라닐카복실)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산(3.4 g) 및 2-머캅토-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트(4.0 g)를 5 ℃의 온도에서 THF(35 ㎖)와 물(35 ㎖)의 혼합물에 가하였다. 반응물의 pH를 반응 도중 TEA의 첨가에 의해 7.5 내지 8.5에서 유지시켰다. 반응의 완료 후에, 반응물을 염화 메틸렌(25 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 수성 층을 THF 15 ㎖로 희석하고 pH를 1N HCl의 첨가에 의해 3으로 낮추었다. 상기 용액을 염에 의해 포화시킨다. 유기 층을 분리시키고 pH를 농 HCl에 의해 0.5로 추가로 조절하였다. IPE(250 ㎖)를 가하여 세프티오푸르의 하이드로클로라이드 염 4.43 g(수율 79.0%)을 침전시켰다.
HPLC(순도): 98.0%

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 티아졸릴 아세트산의 신규 유도체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3을 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타내고,
    R2는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타낸다.
  2. 하기 화학식 IV의 티아졸릴아세트산을 유기 용매 염기와 축합제의 존재 하에 -10 내지 +30 ℃ 범위에서 유지되는 온도에서 하기 화학식 VI의 티오-옥사디아졸과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 티아졸릴아세트산 유도체의 제조 방법:
    화학식 IV
    (상기 식에서,
    R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3을 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타낸다)
    화학식 VI
    (상기 식에서,
    R2는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타낸다).
  3. 제 2 항에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 사염화 탄소 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N-알킬아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.2]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, N-메틸모르폴린 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 선택된 축합제가 비스-(2-옥소-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드인 방법.
  6. 하기 화학식 III의 화합물을 유기 용매, 유기 염기 및 실릴화제의 존재 하에 -10 내지 +30 ℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 I의 화합물로 아실화시키는 하기 화학식 II 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    (상기 식에서,
    R1은 H, 트리틸, CH3, CRaRbCOOR3을 나타내고, 이때 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, R3는 H 또는 C1-C7알킬을 나타내고,
    R4는 CH3, -CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCOCH3,
    , 또는 표준 세팔로스포린 치환체이고,
    R5는 H, 염 또는 카복실 보호 그룹이고,
    R6은 H 또는 실릴이다)
    화학식 III
    (상기 식에서,
    R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다)
    화학식 I
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다).
  7. 제 6 항에 있어서, R5가 수소 또는 알칼리 금속 염인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 신(syn) 이성체인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, R6이 H이고, 아실화를 물, 및 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 유기 용매의 존재 하에서 수행하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서, R6이 실릴이고, 아실화를 할로겐화된 탄화수소, 톨루엔, 알킬 에테르와 같은 비 양성자성 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 반응을 수행함으로써 성취하는 방법.
  11. 제 6 항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피리딘, N-메틸아닐린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 4-디메틸아미노피리딘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, R2가 메틸이고, R4가 (2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸이고, 상기 화합물의 정제를 물과, 아세톤, IPA, 디옥산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 수 혼화성 유기 용매의 혼합물에 조 생성물을 용해시킴으로써 성취하는 방법.
  13. 제 6 항에 있어서, R2가 메틸이고, R4가 (2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸이고, 착색 불순물을 -10 내지 0 ℃에서 분리시키고, 아세톤, IPA, 디옥산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 수 혼화성 유기 용매에 의해 침전시키는 방법.
KR10-2003-7009064A 2001-01-05 2001-02-28 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 KR20030078882A (ko)

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