JPH0723379B2 - セフエム化合物の製造方法 - Google Patents
セフエム化合物の製造方法Info
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- JPH0723379B2 JPH0723379B2 JP59090843A JP9084384A JPH0723379B2 JP H0723379 B2 JPH0723379 B2 JP H0723379B2 JP 59090843 A JP59090843 A JP 59090843A JP 9084384 A JP9084384 A JP 9084384A JP H0723379 B2 JPH0723379 B2 JP H0723379B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ ｛式中Ｒはチアゾリル基 または1,2,4−チアジアゾリル基 （これらの式中、R3は水素原子またはハロゲン原子を表
わし、 Ｂはアミノ基またはアミノ基保護基で置換されたアミノ
基を表わす） を意味し、 R1は水素原子を意味し、 R2はC1−C6−アルキル基またはカルボキシ−C1−C6−ア
ルキル基を意味し、 Ａは非置換キノリニウム基 もしくは非置換イソキノリニウム基 もしくはC1−C6−アルキル置換キノリニウム基を意味す
るか、あるいは非置換ピリジニウム基 C1−C6−アルキル置換ピリジニウム基 （アルキル基は、スルホ基で置換されていてもよく、２
個の隣接するアルキル基が連結してトリ−またはテトラ
−メチレン環を形成してもよく、この環において１個の
環炭素原子が酸素原子または硫黄原子によって置換され
ていてもよく、またこの環はさらに二重結合を含んでい
てもよい）、ハロケン置換ピリジニウム基、フェニル置
換ピリジニウム基、カルバモイル置換ピリジニウム基、
C1−C6−アルコキシ置換ピリジニウム基または非置換フ
ェナントリジニウム基を意味し、 またR2O基はsyn−位にある｝ のセフェム化合物の製造方法に関する。
わし、 Ｂはアミノ基またはアミノ基保護基で置換されたアミノ
基を表わす） を意味し、 R1は水素原子を意味し、 R2はC1−C6−アルキル基またはカルボキシ−C1−C6−ア
ルキル基を意味し、 Ａは非置換キノリニウム基 もしくは非置換イソキノリニウム基 もしくはC1−C6−アルキル置換キノリニウム基を意味す
るか、あるいは非置換ピリジニウム基 C1−C6−アルキル置換ピリジニウム基 （アルキル基は、スルホ基で置換されていてもよく、２
個の隣接するアルキル基が連結してトリ−またはテトラ
−メチレン環を形成してもよく、この環において１個の
環炭素原子が酸素原子または硫黄原子によって置換され
ていてもよく、またこの環はさらに二重結合を含んでい
てもよい）、ハロケン置換ピリジニウム基、フェニル置
換ピリジニウム基、カルバモイル置換ピリジニウム基、
C1−C6−アルコキシ置換ピリジニウム基または非置換フ
ェナントリジニウム基を意味し、 またR2O基はsyn−位にある｝ のセフェム化合物の製造方法に関する。
Ａにおいて１個の環炭素原子が異種原子により置換され
ていてもよく、また環がさらに１個または２個の二重結
合を含んでいてもよいトリ−またはテトラ−メチレン環
について可能な任意の置換基は特に下記の置換基であ
り、これらは別個に存在してもよく、組み合わせて存在
してもよいが、別個に存在することが好ましい：C1−C6
−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、ヒドロキシメチ
ル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、およびエキソ
メチレン基。
ていてもよく、また環がさらに１個または２個の二重結
合を含んでいてもよいトリ−またはテトラ−メチレン環
について可能な任意の置換基は特に下記の置換基であ
り、これらは別個に存在してもよく、組み合わせて存在
してもよいが、別個に存在することが好ましい：C1−C6
−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、ヒドロキシメチ
ル基、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、およびエキソ
メチレン基。
これらの置換基はピリジニウム基に縮合した上記の環上
に、その環が飽和されているか、不飽和であるか、また
は異種原子により中断されているかに関係なく存在しう
る。
に、その環が飽和されているか、不飽和であるか、また
は異種原子により中断されているかに関係なく存在しう
る。
ピリジニウム基に縮合した環は３個または４個の環員子
を含有することができ（トリ−またはテトラ−メチレ
ン）、従ってたとえばシクロペンテノ環およびシクロヘ
キセノ環である。この種の縮合環が二重結合を含む場
合、その例として挙げられるものはデヒドロシクロペン
タジエノ環、デヒドロシクロヘキサジエノ環、およびデ
ヒドロシクロヘプタジエノ環である。この種の環におい
て炭素原子が異種原子により置換されている場合、可能
な異種原子は、特に酸素原子およびイオウ原子である。
酸素原子および１個もしくは２個の二重結合を含む縮合
環について挙げられる例はフロ、ピラノ、ジヒドロフロ
およびジヒドロピラノであり、イオウ原子および１個も
しくは２個の二重結合を含む可能な縮合環はチオノ、チ
オピラノ、ジヒドロチエノ、およびジヒドロチオピラノ
である。異種原子を含む縮合環のうち、二重結合１個の
みを含む環が特に上記置換基による置換に関して好適で
ある。
を含有することができ（トリ−またはテトラ−メチレ
ン）、従ってたとえばシクロペンテノ環およびシクロヘ
キセノ環である。この種の縮合環が二重結合を含む場
合、その例として挙げられるものはデヒドロシクロペン
タジエノ環、デヒドロシクロヘキサジエノ環、およびデ
ヒドロシクロヘプタジエノ環である。この種の環におい
て炭素原子が異種原子により置換されている場合、可能
な異種原子は、特に酸素原子およびイオウ原子である。
酸素原子および１個もしくは２個の二重結合を含む縮合
環について挙げられる例はフロ、ピラノ、ジヒドロフロ
およびジヒドロピラノであり、イオウ原子および１個も
しくは２個の二重結合を含む可能な縮合環はチオノ、チ
オピラノ、ジヒドロチエノ、およびジヒドロチオピラノ
である。異種原子を含む縮合環のうち、二重結合１個の
みを含む環が特に上記置換基による置換に関して好適で
ある。
特に好ましい置換基の例は下記のものである。
B:NH2、HCONH、CF3CONH、CCl3CONH、C6H5CH2NONH、(C6H
5)3CNH、HSO3NHおよび(CH3)2CH＝Ｎ、 R1：水素原子 R2：C1−C6−アルキル基、たとえばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基、好ま
しくはメチル基およびエチル基；C1−C6−カルボキシア
ルキル基、たとえばカルボキシメチル基。
5)3CNH、HSO3NHおよび(CH3)2CH＝Ｎ、 R1：水素原子 R2：C1−C6−アルキル基、たとえばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基、好ま
しくはメチル基およびエチル基；C1−C6−カルボキシア
ルキル基、たとえばカルボキシメチル基。
A:キノリニウム基またはイソキノリニウム基 非置換のキノリニウム基もしくはC1−C6−アルキル置
換、たとえば、メチル置換キノリニウム基または非置換
のイソキノリニウム基である。
換、たとえば、メチル置換キノリニウム基または非置換
のイソキノリニウム基である。
ピリジニウム基： これは非置換または下記の基により置換されていても良
い。
い。
たとえばC1−C4−アルキル基、特にメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基；C1−C6−アルコキシ基、
特にメトキシ基およびエトキシ基；ハロゲン原子、特に
３−フルオル、３−クロル−、３−ブロムまたは３−ヨ
ード；フェニル基；カルバモイル基； フェナントリジニウム基 非置換のフェナントリジニウム基が挙げられる。
基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基；C1−C6−アルコキシ基、
特にメトキシ基およびエトキシ基；ハロゲン原子、特に
３−フルオル、３−クロル−、３−ブロムまたは３−ヨ
ード；フェニル基；カルバモイル基； フェナントリジニウム基 非置換のフェナントリジニウム基が挙げられる。
Ａが連結してトリ−またはテトラ−メチレン環を形成す
る２個のアルキル基により置換されたピリジニウム基で
あり、これらの環がモノ置換またはポリ置換されていて
もよく（好ましくはモノ置換されており）、また１個ま
たは２個の二重結合を含有していてもよい場合、下記の
縮合環系がこの場合特に好ましい。
る２個のアルキル基により置換されたピリジニウム基で
あり、これらの環がモノ置換またはポリ置換されていて
もよく（好ましくはモノ置換されており）、また１個ま
たは２個の二重結合を含有していてもよい場合、下記の
縮合環系がこの場合特に好ましい。
シクロペンテノ、ヒドロキシシクロペンテノ、オキソシ
クロペンテノ、ヒドロキシメチルシクロペンテノ、エキ
ソメキレンシクロペンテノ、カルボキシシクロペンテ
ノ、およびカルバモイルシクロペンテノ； シクロヘキセノ、ヒドロキシシクロヘキセノ、オキソシ
クロヘキセノ、ヒドロキシメチルシクロヘキセノ、エキ
ソメチレンシクロヘキセノ、カルボキシシクロヘキセ
ノ、およびカルバモイルシクロヘキセノ。
クロペンテノ、ヒドロキシメチルシクロペンテノ、エキ
ソメキレンシクロペンテノ、カルボキシシクロペンテ
ノ、およびカルバモイルシクロペンテノ； シクロヘキセノ、ヒドロキシシクロヘキセノ、オキソシ
クロヘキセノ、ヒドロキシメチルシクロヘキセノ、エキ
ソメチレンシクロヘキセノ、カルボキシシクロヘキセ
ノ、およびカルバモイルシクロヘキセノ。
上記の縮合環系における環炭素原子が異種原子、特に酸
素原子またはイオウ原子によつて置換されている場合、
特に適切な環系は下記のものである。
素原子またはイオウ原子によつて置換されている場合、
特に適切な環系は下記のものである。
フロ〔2,3−ｂ〕ピリジン、フロ〔3,2−ｂ〕ピリジン、
フロ〔2,3−ｃ〕ピリジン、フロ〔3,2−ｃ〕ピリジン、
チエノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、チエノ〔3,2−ｂ〕ピリジ
ン、チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン、チエノ〔3,2−ｃ〕ピ
リジン、チエノ〔3,4−ｂ〕ピリジンおよびチエノ〔3,4
−ｃ〕ピリジン。
フロ〔2,3−ｃ〕ピリジン、フロ〔3,2−ｃ〕ピリジン、
チエノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、チエノ〔3,2−ｂ〕ピリジ
ン、チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン、チエノ〔3,2−ｃ〕ピ
リジン、チエノ〔3,4−ｂ〕ピリジンおよびチエノ〔3,4
−ｃ〕ピリジン。
式Ｉの化合物を製造するための本発明方法は、 一般式II （式中Ｒ、R1およびR2は式Ｉに関して示した意味を有
し、 R7は式Ｉの基Ａに対応する塩基によつて置換することが
できる基を意味する）の化合物またはそれらの塩に過剰
モルの該塩基を加え、しかる後にトリ−C1−C4−アルキ
ルヨードシラン（好ましくはトリメチル−またはトリエ
チル−ヨードシラン）を添加して反応させることにより
式Ｉの化合物を生成し、該塩基は上記トリ−C1−C4−ア
ルキルヨードシランに対しても過剰モルで存在し、そし
て ａ）保護基が存在する場合はこれを脱離させ、そして ｂ）必要な場合には得られた生成物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変える ことよりなる。
し、 R7は式Ｉの基Ａに対応する塩基によつて置換することが
できる基を意味する）の化合物またはそれらの塩に過剰
モルの該塩基を加え、しかる後にトリ−C1−C4−アルキ
ルヨードシラン（好ましくはトリメチル−またはトリエ
チル−ヨードシラン）を添加して反応させることにより
式Ｉの化合物を生成し、該塩基は上記トリ−C1−C4−ア
ルキルヨードシランに対しても過剰モルで存在し、そし
て ａ）保護基が存在する場合はこれを脱離させ、そして ｂ）必要な場合には得られた生成物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変える ことよりなる。
トリメチルヨードシランの使用が特に好ましい。
可能な基R7は特に低級脂肪族カルボン酸のアシルオキシ
基（好ましくは１〜４個の炭素原子を有するもの）、た
とえばアセトキシ基またはプロピオニルオキシ基、特に
アセトキシ基であり、これらは置換されていてもよく、
たとえばクロルアセトキシ基またはアセチルアセトキシ
基である。R7については他の基、たとえばカルバモイル
オキシ基も可能である。
基（好ましくは１〜４個の炭素原子を有するもの）、た
とえばアセトキシ基またはプロピオニルオキシ基、特に
アセトキシ基であり、これらは置換されていてもよく、
たとえばクロルアセトキシ基またはアセチルアセトキシ
基である。R7については他の基、たとえばカルバモイル
オキシ基も可能である。
出発化合物は文献により既知であるか、あるいは文献に
より既知の方法で製造することができる（たとえばドイ
ツ特許公開第2,716,707号および第3,118,732号、ならび
にドイツ特許出願第P32 07 840号、P32 47 613号各明細
書参照）。
より既知の方法で製造することができる（たとえばドイ
ツ特許公開第2,716,707号および第3,118,732号、ならび
にドイツ特許出願第P32 07 840号、P32 47 613号各明細
書参照）。
欧州特許第64,740号および第P32 07 840.4号各明細書か
ら、Ｒが２−アミノチアゾール４−イル基である一般式
Ｉの化合物およびそれらの生理学的に受容できる酸付加
塩がグラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して優
れた抗菌活性をもつことが知られている。これらの化合
物はたとえば一般式IIの化合物から、好ましくは溶剤と
しての水または水性混合物中で、対応する塩基と直接に
反応させることによつて製造できる。
ら、Ｒが２−アミノチアゾール４−イル基である一般式
Ｉの化合物およびそれらの生理学的に受容できる酸付加
塩がグラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して優
れた抗菌活性をもつことが知られている。これらの化合
物はたとえば一般式IIの化合物から、好ましくは溶剤と
しての水または水性混合物中で、対応する塩基と直接に
反応させることによつて製造できる。
文献（欧州特許第60,144号明細書）には、３−ヨードメ
チル−セフアロスポリン誘導体（たとえばＡ＝Ｉである
式Ｉに対応する化合物）がピリジン塩基と反応して対応
するピリジニウム化合物を与えることも報告されてい
る。この種のヨードアルキル化合物は一般にエステル
（たとえばアセテート）からトリメチルヨードシランを
用いて製造することができる（J.Amer.Chem.Soc.99,96
8,1977；およびAngew.Whemie91,648,1979）。これはの
ちにセフアロスポリン類に適用されている反応である
（欧州特許第34,924号、米国特許第4,266,049号各明細
書、テトラヘドロン・レターズ1981,3915および欧州特
許第70,706号（例５））。
チル−セフアロスポリン誘導体（たとえばＡ＝Ｉである
式Ｉに対応する化合物）がピリジン塩基と反応して対応
するピリジニウム化合物を与えることも報告されてい
る。この種のヨードアルキル化合物は一般にエステル
（たとえばアセテート）からトリメチルヨードシランを
用いて製造することができる（J.Amer.Chem.Soc.99,96
8,1977；およびAngew.Whemie91,648,1979）。これはの
ちにセフアロスポリン類に適用されている反応である
（欧州特許第34,924号、米国特許第4,266,049号各明細
書、テトラヘドロン・レターズ1981,3915および欧州特
許第70,706号（例５））。
たとえば欧州特許第60,144号明細書に記載された二段階
法の場合、式IIに対応するアセテート（R7＝OCOCH3）を
まず３−ヨードメチル化合物に変え、これらを単離した
のち希望するピリジン塩基と反応させる。目的生成物の
単離のためにはクロマトグラフイーによる精製が必要で
ある。純粋な目的生成物の最大収率は理論値の10％以下
である。
法の場合、式IIに対応するアセテート（R7＝OCOCH3）を
まず３−ヨードメチル化合物に変え、これらを単離した
のち希望するピリジン塩基と反応させる。目的生成物の
単離のためにはクロマトグラフイーによる精製が必要で
ある。純粋な目的生成物の最大収率は理論値の10％以下
である。
意外にも本発明方法によれば、求核置換反応が最初から
式Ｉの基Ａの基礎となる対応する過剰の塩基の存在下で
行われる場合、すなわちトリ−C1−C4−アルキルヨード
シラン（好ましくはトリメチルヨードシラン）が塩基の
添加後に反応混合物に添加される場合、式Ｉの目的生成
物の収量が決定的に10倍以上にまで増加することが見出
された。
式Ｉの基Ａの基礎となる対応する過剰の塩基の存在下で
行われる場合、すなわちトリ−C1−C4−アルキルヨード
シラン（好ましくはトリメチルヨードシラン）が塩基の
添加後に反応混合物に添加される場合、式Ｉの目的生成
物の収量が決定的に10倍以上にまで増加することが見出
された。
本発明方法は、基Ａに対応する塩基を適切な溶剤中の化
合物IIの溶液または懸濁液に添加し、次いでトリメチル
ヨードシランを添加することにより行われる。トリメチ
ルヨードシランの代わりにたとえばヨウ素およびヘキサ
メチルジシランの反応混合物を用いることもでき、これ
をまず約60〜120°の温度で文献により既知の方法で反
応させると、トリメチルヨードシランが生成する。トリ
メチルヨードシランの代わりに、文献により既知の方法
で製造されたトリエチルヨードシランを用いることによ
つても同様に良好な結果が得られる。
合物IIの溶液または懸濁液に添加し、次いでトリメチル
ヨードシランを添加することにより行われる。トリメチ
ルヨードシランの代わりにたとえばヨウ素およびヘキサ
メチルジシランの反応混合物を用いることもでき、これ
をまず約60〜120°の温度で文献により既知の方法で反
応させると、トリメチルヨードシランが生成する。トリ
メチルヨードシランの代わりに、文献により既知の方法
で製造されたトリエチルヨードシランを用いることによ
つても同様に良好な結果が得られる。
上記の反応は約−５〜＋100℃、好ましくは＋10〜＋80
℃の温度で行われる。
℃の温度で行われる。
適切な不活性非プロトン（aprotic）溶剤の例は塩素化
炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロルエタン、トリクロルエタンおよび四塩化炭素；低級
アルキル‐ニトリル、たとえばアセトニトリルまたはプ
ロピオニトリル、あるいはフリガンド類（frigands）ま
たはトルエンであり、特に塩化メチレンが優れた溶剤で
ある。
炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロルエタン、トリクロルエタンおよび四塩化炭素；低級
アルキル‐ニトリル、たとえばアセトニトリルまたはプ
ロピオニトリル、あるいはフリガンド類（frigands）ま
たはトルエンであり、特に塩化メチレンが優れた溶剤で
ある。
基Ａに対応する塩基は少なくとも化学量論的量から20倍
過剰までの量添加され、放出された量のヨウ化水素と結
合し、かつ少なくとも１モル、好ましくは２〜５モルの
塩基が置換のために残る量用いることが好ましい。
過剰までの量添加され、放出された量のヨウ化水素と結
合し、かつ少なくとも１モル、好ましくは２〜５モルの
塩基が置換のために残る量用いることが好ましい。
置換されるべき基R7のほかに、出発化合物IIにおける他
の官能基、たとえばアミノ基、カルボキシル基またはア
ミド基もトリメチルヨードシランと反応するので、トリ
メチルヨードシランを少なくとも４倍ないし約20倍まで
過剰に、好ましくは５〜10倍過剰に添加する。
の官能基、たとえばアミノ基、カルボキシル基またはア
ミド基もトリメチルヨードシランと反応するので、トリ
メチルヨードシランを少なくとも４倍ないし約20倍まで
過剰に、好ましくは５〜10倍過剰に添加する。
式Ｉのセフアロスポリン類を製造するための本方法は、
基Ａに対応する塩基とトリメチルヨードシランの混合物
を適切な溶剤（たとえば塩化メチレン）中の化合物IIの
懸濁液に添加し（またはその逆も可能）、次いで反応を
行わせるという形で行うこともできる。さらに他の変法
においては、反応体が一緒に前記の様式で添加されたの
ちの反応を10〜100℃で密封された系（たとえばオート
クレーブ）内で行うことができる。反応生成物は常法に
より、これを０〜20℃に冷却し、空気をこの密封された
系に流入させたのち仕上げ処理される。
基Ａに対応する塩基とトリメチルヨードシランの混合物
を適切な溶剤（たとえば塩化メチレン）中の化合物IIの
懸濁液に添加し（またはその逆も可能）、次いで反応を
行わせるという形で行うこともできる。さらに他の変法
においては、反応体が一緒に前記の様式で添加されたの
ちの反応を10〜100℃で密封された系（たとえばオート
クレーブ）内で行うことができる。反応生成物は常法に
より、これを０〜20℃に冷却し、空気をこの密封された
系に流入させたのち仕上げ処理される。
化合物II中のカルボキシル基およびN-アミノ基をシリル
化剤、たとえばビストリメチルシリルアセトアミド、ビ
ストリメチルシリルトリフルオルアセトアミド、トリメ
チルクロロシラン、ヘキサメチルジシラザン（hexameth
yldisilazane）またはビストリメチルシリル尿素の添加
により、上記量の塩基（好ましくは基Ａの基礎となる希
望する塩基）の不在下または存在下で予備シリル化する
こともできる。次いでトリメチルヨードシランを少なく
とも化学量論的量、または過剰に、好ましくは２〜10倍
過剰に添加する。
化剤、たとえばビストリメチルシリルアセトアミド、ビ
ストリメチルシリルトリフルオルアセトアミド、トリメ
チルクロロシラン、ヘキサメチルジシラザン（hexameth
yldisilazane）またはビストリメチルシリル尿素の添加
により、上記量の塩基（好ましくは基Ａの基礎となる希
望する塩基）の不在下または存在下で予備シリル化する
こともできる。次いでトリメチルヨードシランを少なく
とも化学量論的量、または過剰に、好ましくは２〜10倍
過剰に添加する。
式Ｉの基Ａの基礎となる塩基が官能基、たとえば水酸基
などを含む場合、これらを好ましくは前記シリル化剤の
うちの１種で予備シリル化し、次いで反応に用いる。
などを含む場合、これらを好ましくは前記シリル化剤の
うちの１種で予備シリル化し、次いで反応に用いる。
式IIIの反応生成物は水または水性鉱酸（たとえば希HC
l、HBr、HIまたはH2SO4）の添加により得られる水相か
ら常法により、たとえば水相の凍結乾燥、クロマトグラ
フイーなどによつて単離することができる。極性の反応
生成物は、アルコール、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノールもしくはアセトンまたはそれらの混合物に
溶解した水性鉱酸、たとえばHCl、HBr、HIまたはH2SO4
の添加により、反応液から貧溶解性の塩の形で沈殿させ
ることが好ましい。
l、HBr、HIまたはH2SO4）の添加により得られる水相か
ら常法により、たとえば水相の凍結乾燥、クロマトグラ
フイーなどによつて単離することができる。極性の反応
生成物は、アルコール、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノールもしくはアセトンまたはそれらの混合物に
溶解した水性鉱酸、たとえばHCl、HBr、HIまたはH2SO4
の添加により、反応液から貧溶解性の塩の形で沈殿させ
ることが好ましい。
これらを文献により既知の方法で、たとえば特許出願P3
2 48 828.7号明細書の記載に従つて生理学的に受容でき
る酸付加塩に変える。
2 48 828.7号明細書の記載に従つて生理学的に受容でき
る酸付加塩に変える。
本発明方法により製造できる化合物に関する下記の実施
例は本発明をさらに説明するためのものであつて、本発
明を限定するものではない。
例は本発明をさらに説明するためのものであつて、本発
明を限定するものではない。
実施例１ 7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキ
シイミノアセトアミド〕‐3-〔（2,3-シクロペンテノ‐
1-ピリジニオ）メチル〕‐セフ‐3-エム‐4-カルボキシ
レート・ジヨウ化水素酸塩 方法a: 2,3-シクロペンテノピリジン100ml（0.85モル）、次い
でトリメチルヨードシラン140g（100ml、0.7モル）を7-
〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキシ
イミノアセトアミド〕‐セフアロスポラン酸45.5g（0.1
モル）および塩化メチレン900mlの混合物に添加した。
赤褐色の溶液を還流下に２時間保持し、次いで−15℃に
冷却し、2N・HCl250ml中のヨウ化カリウム60gの溶液を
振とう下に添加した。沈殿が生じた。混合物を時々振と
うしながら２時間氷浴中に入れておき、次いで冷蔵庫内
に一夜放置した。黄色の沈殿を吸引過し、ガラスビー
カー中に氷水100mlずつと共に３回攪拌し、各回ごとに
吸引過した。湿潤した生成物を次いで攪拌下にアセト
ン500mlに装入し、吸引過し、アセトン100mlずつで３
回洗浄した。真空中H2SO4で乾燥したのち、分解点179〜
181℃の淡黄色結晶54.5g（理論値の69％）を得た。
シイミノアセトアミド〕‐3-〔（2,3-シクロペンテノ‐
1-ピリジニオ）メチル〕‐セフ‐3-エム‐4-カルボキシ
レート・ジヨウ化水素酸塩 方法a: 2,3-シクロペンテノピリジン100ml（0.85モル）、次い
でトリメチルヨードシラン140g（100ml、0.7モル）を7-
〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキシ
イミノアセトアミド〕‐セフアロスポラン酸45.5g（0.1
モル）および塩化メチレン900mlの混合物に添加した。
赤褐色の溶液を還流下に２時間保持し、次いで−15℃に
冷却し、2N・HCl250ml中のヨウ化カリウム60gの溶液を
振とう下に添加した。沈殿が生じた。混合物を時々振と
うしながら２時間氷浴中に入れておき、次いで冷蔵庫内
に一夜放置した。黄色の沈殿を吸引過し、ガラスビー
カー中に氷水100mlずつと共に３回攪拌し、各回ごとに
吸引過した。湿潤した生成物を次いで攪拌下にアセト
ン500mlに装入し、吸引過し、アセトン100mlずつで３
回洗浄した。真空中H2SO4で乾燥したのち、分解点179〜
181℃の淡黄色結晶54.5g（理論値の69％）を得た。
C22H22N6O5S2×2HI×H2O（788.43） 計算値:C 33.51 Ｈ 3.32 Ｉ 32.19 Ｎ 10.66 S 8.13 H2 2.3％ 実測値:C 33.6 Ｈ 3.6 Ｉ 31.3 Ｎ 10.7 S 7.1 H2 2.5％ IR（KBr）:1785cm-1（ラクタム CO）。1 HR−NMR（CF3CO2D）：δ＝2.30−2.85（m,2H,シクロペ
ンテンＨ）;3.10−4.05（m,6H,4シクロペンテンＨおよ
びSCH2）;4.41（s,3H,OCH3）;5.25−6.23（m,4H,CH2Py
および２ラクタムＨ）;8.11（s,1H,thiazole）；および
7.65−8.70ppm（m,3H,Py）。
ンテンＨ）;3.10−4.05（m,6H,4シクロペンテンＨおよ
びSCH2）;4.41（s,3H,OCH3）;5.25−6.23（m,4H,CH2Py
および２ラクタムＨ）;8.11（s,1H,thiazole）；および
7.65−8.70ppm（m,3H,Py）。
方法b: ヘキサメチルジシラン58.5g（82ml、0.4モル）を70〜75
°に加熱し、ヨウ素88.8g（0.7モル）を少量ずつ20分間
にわたつて添加した。ヨウ素を添加したのち混合物を還
流下に30分間保持し、10°に冷却し、塩化メチレン900m
lで希釈した。次いで2,3-シクロペンテノピリジン100ml
（0.85モル）、続いて7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-
イル）‐2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフア
ロスポラン酸45.5g（0.1モル）を添加した。混合物を還
流下に２時間加熱し、次いで上記のようにKI/2N・HClを
用いて加水分解した。生じた沈殿を上記方法ａと同様に
単離した。収量：淡黄色のジヨウ化水素酸塩57.5g（理
論値の73％）。この化合物はそのあらゆる特性において
上記のものと一致した。
°に加熱し、ヨウ素88.8g（0.7モル）を少量ずつ20分間
にわたつて添加した。ヨウ素を添加したのち混合物を還
流下に30分間保持し、10°に冷却し、塩化メチレン900m
lで希釈した。次いで2,3-シクロペンテノピリジン100ml
（0.85モル）、続いて7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-
イル）‐2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフア
ロスポラン酸45.5g（0.1モル）を添加した。混合物を還
流下に２時間加熱し、次いで上記のようにKI/2N・HClを
用いて加水分解した。生じた沈殿を上記方法ａと同様に
単離した。収量：淡黄色のジヨウ化水素酸塩57.5g（理
論値の73％）。この化合物はそのあらゆる特性において
上記のものと一致した。
方法c: トリエチルシラン3.2ml（20ミリモル）を塩化メチレン3
5ml中のヨウ素4.6g（36ミリモル）の溶液に添加し、溶
液を還流下に30分間加熱した。これを冷却し、2,3-シク
ロペンテノピリジン1.45ml（12ミリモル）、次いで7-
〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキシ
イミノアセトアミド〕‐セフアロスポラン酸0.91g（２
ミリモル）を添加した。赤褐色の溶液を還流下に２時間
加熱し、−20℃に冷却し、2N・HCl10ml中のヨウ化カリ
ウム2gの溶液を添加することにより加水分解した。混合
物を氷浴中で４時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置し、沈
殿を氷水50mlずつで３回、およびアセトン10mlずつで３
回洗浄した。乾燥後、淡黄色結晶1.1g（理論値の70％）
が得られた。
5ml中のヨウ素4.6g（36ミリモル）の溶液に添加し、溶
液を還流下に30分間加熱した。これを冷却し、2,3-シク
ロペンテノピリジン1.45ml（12ミリモル）、次いで7-
〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキシ
イミノアセトアミド〕‐セフアロスポラン酸0.91g（２
ミリモル）を添加した。赤褐色の溶液を還流下に２時間
加熱し、−20℃に冷却し、2N・HCl10ml中のヨウ化カリ
ウム2gの溶液を添加することにより加水分解した。混合
物を氷浴中で４時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置し、沈
殿を氷水50mlずつで３回、およびアセトン10mlずつで３
回洗浄した。乾燥後、淡黄色結晶1.1g（理論値の70％）
が得られた。
この化合物はそのあらゆる特性において方法ａに記載し
たものと一致した。
たものと一致した。
実施例２ 3-〔2,3-シクロペンテノ‐1-ピリジニオ）メチル〕‐7-
〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-フエニルアセトアミド
チアゾール‐4-イル）アセトアミド〕‐セフ‐3-エム‐
4-カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩 表題の化合物が7-〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-フエ
ニルアセトアミドチアゾール‐4-イル）アセトアミド〕
‐セフアロスポラン酸0.86g（1.5ミルモル）、2,3-シク
ロペンテノピリジン1.1ml（９ミリモル）、およびトリ
メチルヨードシラン1.1ml（7.5ミリモル）から塩化メチ
レン35ml中において実施例1aと同様にして得られた。５
°で2N・HCl40mlにより加水分解したのち、分離した黄
色沈殿を吸引過し、少量の氷水で洗浄し、P2O5で乾燥
させた。
〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-フエニルアセトアミド
チアゾール‐4-イル）アセトアミド〕‐セフ‐3-エム‐
4-カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩 表題の化合物が7-〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-フエ
ニルアセトアミドチアゾール‐4-イル）アセトアミド〕
‐セフアロスポラン酸0.86g（1.5ミルモル）、2,3-シク
ロペンテノピリジン1.1ml（９ミリモル）、およびトリ
メチルヨードシラン1.1ml（7.5ミリモル）から塩化メチ
レン35ml中において実施例1aと同様にして得られた。５
°で2N・HCl40mlにより加水分解したのち、分離した黄
色沈殿を吸引過し、少量の氷水で洗浄し、P2O5で乾燥
させた。
収量：淡黄色固体1.0g（理論値の88％） IR（KBr）:1785cm-1（ラクタム CO）1 H−NMR（D6−DMSO）：δ＝1.8−2.4（m,2H,シクロペン
テンＨ）;2.8−3.5（m,6H,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;3.72（s,2H,CH2−CO）;3.83（s,3H,OCH3）;5.17
（d,1H,ラクタムＨ）;5.48（幅広いs,2H,（CH2Py））;
5.85（q,1H,ラクタムＨ）;7.27（s,5H,C6H5）;7.5−8.8
（m,4H,Pyおよびチアゾール）;9.67（d,1H,NH）；およ
び12.70ppm（s,1H,NH）。
テンＨ）;2.8−3.5（m,6H,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;3.72（s,2H,CH2−CO）;3.83（s,3H,OCH3）;5.17
（d,1H,ラクタムＨ）;5.48（幅広いs,2H,（CH2Py））;
5.85（q,1H,ラクタムＨ）;7.27（s,5H,C6H5）;7.5−8.8
（m,4H,Pyおよびチアゾール）;9.67（d,1H,NH）；およ
び12.70ppm（s,1H,NH）。
実施例３ 3-〔（2,3-シクロペンテノ‐1-ピリジニオ）メチル〕‐
7-〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-トリメチルアミノチ
アゾール‐4-イル）アセトアミド〕‐セフ‐3-エム‐4-
カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩 表題の化合物が7-〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-トリ
メチルアミノチアゾール‐4-イル）アセトアミド〕‐セ
フアロスポラン酸1.16g（1.5ミリモル）、2,3-シクロペ
ンテノピリジン1.1ml（９ミリモル）、およびトリメチ
ルヨードシラン1.1ml（7.5ミリモル）から塩化メチレン
35ml中において実施例1aと同様にして得られた。５°で
2N・HCl40mlにより加水分解したのちロータリーエバポ
レーターで塩化メチレンを除去し、水相を油状の残渣か
らデカントにより除き、残渣を水40mlと共に０〜５°で
２時間攪拌した。生じた沈殿を吸引過し、氷水で洗浄
し、P2O5より乾燥させた。
7-〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-トリメチルアミノチ
アゾール‐4-イル）アセトアミド〕‐セフ‐3-エム‐4-
カルボキシレート・ヨウ化水素酸塩 表題の化合物が7-〔2-syn-メトキシイミノ‐2-（2-トリ
メチルアミノチアゾール‐4-イル）アセトアミド〕‐セ
フアロスポラン酸1.16g（1.5ミリモル）、2,3-シクロペ
ンテノピリジン1.1ml（９ミリモル）、およびトリメチ
ルヨードシラン1.1ml（7.5ミリモル）から塩化メチレン
35ml中において実施例1aと同様にして得られた。５°で
2N・HCl40mlにより加水分解したのちロータリーエバポ
レーターで塩化メチレンを除去し、水相を油状の残渣か
らデカントにより除き、残渣を水40mlと共に０〜５°で
２時間攪拌した。生じた沈殿を吸引過し、氷水で洗浄
し、P2O5より乾燥させた。
収量：黄色固体1.24g（理論値の93％） IR（KBr）:1785cm-1（ラクタム CO）1 H−NMR（D6−DMSO）：δ＝1.8−2.4（m,2H,シクロペン
テンＨ）;2.9−3.5（m,6H,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;3.80（s,3H,OCH3）;5.16（d,1H,ラクタムＨ）;5.50
（幅広いs,2H,（CH2Py））;5.74（q,1H,ラクタムＨ）;
6.70（s,1H,チアゾール）;7.30（s,15H,C6H5）;7.7−8.
8（m,3H,Py）;9.0（幅広いs,1H,NH）；および9.58ppm
（d,1H,NH）。
テンＨ）;2.9−3.5（m,6H,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;3.80（s,3H,OCH3）;5.16（d,1H,ラクタムＨ）;5.50
（幅広いs,2H,（CH2Py））;5.74（q,1H,ラクタムＨ）;
6.70（s,1H,チアゾール）;7.30（s,15H,C6H5）;7.7−8.
8（m,3H,Py）;9.0（幅広いs,1H,NH）；および9.58ppm
（d,1H,NH）。
実施例４ 7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキ
シイミノアセトアミド〕‐3-（1-ピリジニオメチル）‐
セフ‐3-エム‐4-カルボキシレート・ジヨウ化水素酸塩 表題の化合物が7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）
‐2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフアロスポ
ラン酸4.55g（10ミリモル）、ピリジン6.8ml（8.5ミリ
モル）およびトリメチルヨードシラン10ml（70ミリモ
ル）から塩化メチレン100ml中において、実施例1aと同
様にして得られた。冷後、赤褐色の溶液を2N・HCl50ml
中のKI10gの溶液により加水分解し、混合物を氷浴中で
４時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置した。沈殿を過
し、少量の氷水で４回洗浄した。P2O5で乾燥させたの
ち、表題の化合物4.5g（理論値の61％）が黄色固体状で
得られた。
シイミノアセトアミド〕‐3-（1-ピリジニオメチル）‐
セフ‐3-エム‐4-カルボキシレート・ジヨウ化水素酸塩 表題の化合物が7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）
‐2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフアロスポ
ラン酸4.55g（10ミリモル）、ピリジン6.8ml（8.5ミリ
モル）およびトリメチルヨードシラン10ml（70ミリモ
ル）から塩化メチレン100ml中において、実施例1aと同
様にして得られた。冷後、赤褐色の溶液を2N・HCl50ml
中のKI10gの溶液により加水分解し、混合物を氷浴中で
４時間攪拌し、冷蔵庫内に一夜放置した。沈殿を過
し、少量の氷水で４回洗浄した。P2O5で乾燥させたの
ち、表題の化合物4.5g（理論値の61％）が黄色固体状で
得られた。
IR（KBr）:1783cm-1（ラクタム CO）1 H−NMR（CF3CO2D）：δ＝3.53および3.95（AB,J＝19H
z,2H,SCH2）;4.40（s,3H,OCH3）;5.2−6.4（m,4H,CH2Py
および２ラクタムＨ）；および7.9−9.3ppm（m,6H,Pyお
よびチアゾール）。
z,2H,SCH2）;4.40（s,3H,OCH3）;5.2−6.4（m,4H,CH2Py
および２ラクタムＨ）；および7.9−9.3ppm（m,6H,Pyお
よびチアゾール）。
実施例５ 7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキ
シイミノアセトアミド〕‐3-（5-フエナントリジニオメ
チル）‐セフ‐3-エム‐4-カルボキシレート・ジヨウ化
水素酸塩 塩化メチレン20ml中の7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-
イル）‐2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフア
ロスポラン酸0.91g（２ミリモル）、フエナントリジ
ン、2.87g（16ミリモル）、およびトリメチルヨードシ
ラン2ml（14ミリモル）の混合物を還流下に２時間加熱
した。混合物を冷却し、フエナントリジン・ヨウ化水素
酸塩の黄色結晶性沈殿を吸引過し、液を真空中で濃
縮した。これにより沈殿が生じ、これを吸引過し、塩
化メチレン、水およびエーテルで順次洗浄した。P2O5で
乾燥したのち表題の化合物930mg（理論値の81％）が淡
黄色結晶状で得られた。
シイミノアセトアミド〕‐3-（5-フエナントリジニオメ
チル）‐セフ‐3-エム‐4-カルボキシレート・ジヨウ化
水素酸塩 塩化メチレン20ml中の7-〔2-（2-アミノチアゾール‐4-
イル）‐2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフア
ロスポラン酸0.91g（２ミリモル）、フエナントリジ
ン、2.87g（16ミリモル）、およびトリメチルヨードシ
ラン2ml（14ミリモル）の混合物を還流下に２時間加熱
した。混合物を冷却し、フエナントリジン・ヨウ化水素
酸塩の黄色結晶性沈殿を吸引過し、液を真空中で濃
縮した。これにより沈殿が生じ、これを吸引過し、塩
化メチレン、水およびエーテルで順次洗浄した。P2O5で
乾燥したのち表題の化合物930mg（理論値の81％）が淡
黄色結晶状で得られた。
IR/KBr:1785cm-1（ラクタム CO）1 H−NMR（CF3CO2D）：δ＝3.47および3.73（AB,J−18H
z,2H,SCH2）;4.48（s,3H,OCH3）;5.25および6.40（AB,J
＝Hz,2H,CH2‐フエナントリジン）;5.40および6.03（A
B,J＝5Hz,2H,2ラクタムＨ）;7.90−8.70（m,7H,フエナ
ントリジンおよびチアゾール）;8.80−9.30（m,2H,1Hお
よび10H,フエナントリジン）；および9.88ppm（s,1H,6H
フエナントリジン） 実施例１、方法ａと同様にして以下に示す化合物が一般
式Ｉ′に相当する遊離塩基の形で得られた。
z,2H,SCH2）;4.48（s,3H,OCH3）;5.25および6.40（AB,J
＝Hz,2H,CH2‐フエナントリジン）;5.40および6.03（A
B,J＝5Hz,2H,2ラクタムＨ）;7.90−8.70（m,7H,フエナ
ントリジンおよびチアゾール）;8.80−9.30（m,2H,1Hお
よび10H,フエナントリジン）；および9.88ppm（s,1H,6H
フエナントリジン） 実施例１、方法ａと同様にして以下に示す化合物が一般
式Ｉ′に相当する遊離塩基の形で得られた。
反応液の加水分解ののち得られた粗製ヨウ化水素酸塩を
炭酸水素ナトリウムの添加により溶解し、シリカゲル
（メルク社、0.063〜0.2mm）上でアセトン：水（3:1）
を用いてクロマトグラフイー処理した。生成物の画分を
凍結乾燥したのち、実施例６〜20の化合物が非晶質状態
で得られた。
炭酸水素ナトリウムの添加により溶解し、シリカゲル
（メルク社、0.063〜0.2mm）上でアセトン：水（3:1）
を用いてクロマトグラフイー処理した。生成物の画分を
凍結乾燥したのち、実施例６〜20の化合物が非晶質状態
で得られた。
実施例21 7-〔2-（2-アミノ‐5-クロルチアゾール‐4-イル）‐2-
syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐3-〔2,3-シクロペ
ンテノ‐1-ピリジニオ）メチル〕‐セフ‐3-エム‐4-カ
ルボキシレート 表題の化合物が66％の収率で7-〔2-（2-アミノ‐5-クロ
ルチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキシイミノアセト
アミド〕‐セフアロスポラン酸および2,3-シクロペンテ
ノピリジンから実施例1aと同様にして得られた。1 H−NMR（CF3CO2D）：δ＝2.2−2.8（m,2H,シクロペン
テンＨ）;3.1−4.2（m,6H,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;4.21（s,3H,OCH3）;5.2−6.2（m,4H,CH2Pyおよび２
ラクタムＨ）;7.6−8.6（m,3H,Py）。
syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐3-〔2,3-シクロペ
ンテノ‐1-ピリジニオ）メチル〕‐セフ‐3-エム‐4-カ
ルボキシレート 表題の化合物が66％の収率で7-〔2-（2-アミノ‐5-クロ
ルチアゾール‐4-イル）‐2-syn-メトキシイミノアセト
アミド〕‐セフアロスポラン酸および2,3-シクロペンテ
ノピリジンから実施例1aと同様にして得られた。1 H−NMR（CF3CO2D）：δ＝2.2−2.8（m,2H,シクロペン
テンＨ）;3.1−4.2（m,6H,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;4.21（s,3H,OCH3）;5.2−6.2（m,4H,CH2Pyおよび２
ラクタムＨ）;7.6−8.6（m,3H,Py）。
実施例22 7-〔2-（5-アミノ‐1,2,4-チアジアゾール‐3-イル）‐
2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐3-〔（2,3-シク
ロペンテノ‐1-ピリジニオ）メチル〕‐セフ‐3-エム‐
4-カルボキシレート 7-〔2-（5-アミノ‐1,2,4-チアゾール‐3-イル）‐2-sy
n-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフアロスポラン酸
46mg（0.1ミリモル）、2,3-シクロペンテノピリジン0.1
ml（0.85ミリモル）、トリメチルヨードシラン0.1ml
（0.7ミリモル）、および塩化メチレン1.5mlの混合物を
還流下に1.5時間煮沸した。溶剤を真空中で除去し、氷
水1.5mlを残渣に添加し、溶液をローバー（Lobar）Ｂ充
填済カラム（メルク社、ダルムシユタツト、カタログN
o.10401）上でアセトン：水（2:1）を用いてクロマトグ
ラフイー処理した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥し
た。
2-syn-メトキシイミノアセトアミド〕‐3-〔（2,3-シク
ロペンテノ‐1-ピリジニオ）メチル〕‐セフ‐3-エム‐
4-カルボキシレート 7-〔2-（5-アミノ‐1,2,4-チアゾール‐3-イル）‐2-sy
n-メトキシイミノアセトアミド〕‐セフアロスポラン酸
46mg（0.1ミリモル）、2,3-シクロペンテノピリジン0.1
ml（0.85ミリモル）、トリメチルヨードシラン0.1ml
（0.7ミリモル）、および塩化メチレン1.5mlの混合物を
還流下に1.5時間煮沸した。溶剤を真空中で除去し、氷
水1.5mlを残渣に添加し、溶液をローバー（Lobar）Ｂ充
填済カラム（メルク社、ダルムシユタツト、カタログN
o.10401）上でアセトン：水（2:1）を用いてクロマトグ
ラフイー処理した。生成物の画分を濃縮し、凍結乾燥し
た。
収量：無色非晶質の生成物32mg（61.6％）。
IR（KBr）:1770cm-1（ラクタム CO）1 H−NMR（CF3CO2D）：δ＝2.25−2.85（m,2H,シクロペ
ンテンＨ）;3.1−4.05（m,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;4.30（s,3H,OCH3）;5.2−6.2（m,4H,CH2Pyおよび２
ラクタムＨ）;7.66−8.0（m,1Py−Ｈ）；および8.16−
8.7ppm（m,2H,Py）。
ンテンＨ）;3.1−4.05（m,4シクロペンテンＨおよびSCH
2）;4.30（s,3H,OCH3）;5.2−6.2（m,4H,CH2Pyおよび２
ラクタムＨ）;7.66−8.0（m,1Py−Ｈ）；および8.16−
8.7ppm（m,2H,Py）。
以下に示す化合物が実施例１、方法ａと同様にして遊離
塩基の形で得られた。
塩基の形で得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ラツテレール ドイツ連邦共和国デー―6240 ケーニヒス タイン／タウヌス，ホイホールヴエツグ ６ハー (72)発明者 ヴイルフレツド・シユヴアツベ ドイツ連邦共和国デー―6233 ケルクハイ ム（タウヌス），アム・フラツハラント 18 (56)参考文献 特開 昭58−69888（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−57387（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−165393（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−98288（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−192394（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−57390（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式Ｉ ｛式中Ｒはチアゾリル基 または1,2,4−チアジアゾリル基 （これらの式中、R3は水素原子またはハロゲン原子を表
わし、 Ｂはアミノ基またはアミノ基保護基で置換されたアミノ
基を表わす） を意味し、 R1は水素原子を意味し、 R2はC1−C6−アルキル基またはカルボキシ−C1−C6−ア
ルキル基を意味し、 Ａは非置換キノリニウム基 もしくは非置換イソキノリニウム基 もしくはC1−C6−アルキル置換キノリニウム基を意味す
るか、あるいは非置換ピリジニウム基 C1−C6−アルキル置換ピリジニウム基 （アルキル基は、スルホ基で置換されていてもよく、２
個の隣接するアルキル基が連結してトリ−またはテトラ
−メチレン環を形成してもよく、この環において１個の
環炭素原子が酸素原子または硫黄原子によって置換され
ていてもよく、またこの環はさらに二重結合を含んでい
てもよい）、ハロゲン置換ピリジニウム基、フェニル置
換ピリジニウム基、カルバモイル置換ピリジニウム基、
C1−C6−アルコキシ置換ピリジニウム基または非置換フ
ェナントリジニウム基を意味し、 またR2O基はsyn−位にある｝ のセフェム化合物の製造方法であって、式II （式中R,R1およびR2は式Ｉに関して示した意味を有し、 R7は式Ｉの基Ａに対応する塩基によって置換することが
できる基を意味する）の化合物またはそれらの塩に過剰
モルの該塩基を加え、しかる後にトリ−C1−C4−アルキ
ルヨードシランを添加して反応させることにより式Ｉの
化合物を生成し、該塩基は上記トリ−C1−C4−アルキル
ヨードシランに対しても過剰モルで存在し、そして ａ）保護基が存在する場合はこれを脱離させ、そして ｂ）必要な場合には得られた生成物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変える、 ことよりなる方法。 - 【請求項２】トリ−C1−C4−アルキルヨードシランがト
リメチル−またはトリエチルヨードシランである、特許
請求の範囲第１項記載の方法。
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