KR910004332B1 - 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 세펨화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(여기서, R3는 수소 또는 할로겐이고, B는 임의로 치환된 아미노그룹이다)이고 : R1은 수소 또는 메톡시이며 ; R2는 수소, 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬, 임의로 치환된 C2내지 C6-알케닐, C2내지 C6-알키닐, C3내지 C7-사이클로알킬, C3내지 C7-사이클로알킬-C1내지 C6-알킬, C4내지 C7-사이클로알케닐, 또는그룹(여기서, m 및 n은 각각 0 또는 1이고, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 아릴 또는 C1내지 C4-알킬그룹을 나타내거나, R4및 R5가 결합된 탄소와 함께는 메틸렌 또는 C3내지 C7-사이클로알킬리덴그룹을 형성하며, 여기서 C1내지 C4-알킬그룹 및 C3내지 C7-사이클로알킬리덴그룹은 또한 일치환 또는 다치환될 수 있으며, R6는 COOH,CN 또는 CONH2그룹을 나타내고, 여기서 CONH2그룹은 질소상에서 일치환 또는 이치환될 수 있다고)이고 ; A는 퀴놀리늄또는 이소퀴놀리늄라디칼(이들은 또한 각각 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬, C1내지 C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드로깃중에서 선택된 상이하거나 동일한 치환기에 의해 일 또는 다치환될 수 있다)이거나, 펜안트리디늄 라디칼이거나, 또는 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬(이 경우에는 오르토위치에 있는 2개의 알킬그룹이 결합되어 임의 치환된 디- 내지 데카메틸렌 환을 형성할 수 있고, 여기서 환중의 하나의 탄소원자는 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있으며, 또한 1개 또는 2개의 이중결합을 함유할 수도 있다), 임의로 치환된 C2내지 C6-알케닐, C2내지 C6-알키닐, C3내지 C7-사이클로알킬 또는 C3내지 C7-사이클로알킬메틸(여기에서, 사이클로알킬 및 사이클로알킬메틸 치환기에서는 환이 또한 치환될 수 있다), C4내지 C7-사이클로알케닐, 임의로 치환된 C1내지 C6-알콕시, C2내지 C6-알케닐옥시 및 C2내지 C6-아리닐옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 임의로 치환된 페닐, 벤질 및 헤테로아릴, 포르밀 및 케탈호된 포르밀, 임의로 치환된 C1내지 C6-알키카보닐(이는 또한 케탈화된 형태일 수 있다), 아릴카보닐 및 카바모일로 이루어진 그룹중에서 선택된 상이하거나, 동일한 치환기에 의해 일 또는 다치환될 수 있는 피리늄 라디칼를 나타내고 : R2O 그룹은 신(syn) 위치에 있다.
본 발명은 특히 R 및 R1이 상기 정의된 바와 같고 ; B가 아미노 보호 그룹으로 치환된 아미노 그룹이며 ; R2가 수소, C1내지 C6-알킬(이것은 할로겐으로 일 또는 다치환될 수 있다), C1내지 C6-알킬티오, C1내지 C6-알킬옥시, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, C2내지 C6-알케닐(이것은 할로겐으로 일 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고, C2내지 C3-알키닐, C3내지 C6-사이클로알킬, C3내지 C6-사이클로알킬-C1내지 C6-알킬, C4내지 C7-사이클로알케닐 및그룹(여기서, n, m, R4, R5및 R6은 상기 정의된 바와같다)이고 ; A는 퀴놀리늄 또는 이소퀴놀리늄 라디칼[이들은 각각 하이드록실에 의해 치환될 수 있는 C1내지 C6-알킬, C1내지 C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실중의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 일 또는 다치환될 수 있다]을 나타내거나, 피리디늄 라디칼[이는, 하이드록실에 의해 일 또는 다치환될 수 있는 C1내지 C6의 알킬, 포르밀 및 C1내지 C6-알킬카보닐(여기에서, 카보닐그룹은 또한 케탈화된 형태일 수 있다), 설포, 카바모일, C1내지 C6-알콕시 및 하이드록시-C1내지 C6-알콕시(여기에서, 2개의 알킬그룹이 결합되어, 임의로 치환된 디- 내지 데카-메틸렌 환을 형성할 수 있으며, 하나의 환 탄소원자가 헤테로원자로 치환될 수 있고, 또한 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유할 수 있다), 하이드록시에 의해 치환될 수 있는, C2내지 C6-알케닐, C2내지 C6-알키닐, C3내지 C7-사이클로알킬 및 C3내지 C7-사이클로알킬메틸(이들 두 치환기의 환은 또한 하이드록실 및 할로겐으로 치환될 수 있다), C4내지 C7-사이클로알케닐, 하이드록실로 치환될 수 있는 C1내지 C6-알콕시, C2내지 C6-알케닐옥시 및 C2내지 C6-알키닐옥시, 할로겐 트리플루오로메틸 및 하이드록실, 페닐, 벤질, 및 헤테로아릴(이들은 또한 할로겐으로 치환될 수 있다), 포르밀 및 케탈화된 포르밀, C1내지 C6-알킬카보닐(이것은 또한 하이드록실로 치환될 수 있으며 또한 케탈화된 형태일 수 있다), 아릴카보닐 및 카바모일중의 상이하거나 동일한 치환기에 의해 일 또는 다치환될 수 있다]인 화합물에 관한 것으로, 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물에서 R2O 그룹은 또한 신-위치에 존재한다
A에 관해 서술된 디- 내지 데카-메틸렌 환의 가능한 임의의 치환기(여기서, 하나의 환 탄소원자는 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 또한 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유할 수 있다)는 C1내지 C6-알킬, C1내지 C4-알콕시, 하이드록시메틸, 할로겐, 하이드록실, 옥소 및 엑소메틸렌이며, 이들은 독립적으로 또는 조합하여 존재할 수 있으나, 바람직하게는 독립적이다.
이들 치환기들은 피리디늄 라디칼에 융합된 상기 환상에서, 특정 환이 포화, 불포화 또는 헤테로원자에 의해 방해됨에 관계없이 독립적으로 존재한다.
피리디늄라디칼에 융합된 환은 2 내지 10원환(디- 내지 데카-메틸렌)을 함유할 수 있으나 바람직하게는 C5내지 C6원환이며, 예를들어, 사이클로펜테노, 사이클로헥세노 또는 사이클로헵테노환이다. 이러한 융합된 환이 이중결합을 함유할 경우, 예를들어 데하이드로사이클로펜타디에노, 데하이드로사이클로 헥사디에노 및 데하이드로사이클로헵타디에노 환을 언급할 수 있다. 이러한 환에서 탄소원자는 헤테로원자에 의해 치환될 수 있으며, 가능한 헤테로원자는 특히 산소 및 황이다. 언급될 수 있는 산소원자와 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 융합된 환의 예에는 푸로, 피라노, 디하이드로푸로 및 디하이드로피라노가 있고, 황원자와 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 가능한 융합된 환에는 티에노, 티오피라노, 디하이드로티에노 및 디하이드로티오피라노가 있다. 헤테로원자를 함유한 융합된 환 중, 단지 하나의 이중결합을 함유항 환은 치환, 특히 상기 언급한 치환기에 의한 치환에 특히 적합하다.
특히 바람직한 치환기의 예는 다음과 같다 : B : NH2, HCONH, CF3CONH, CCI3CONH, C6H5CH2CONH, (C6H5)3CNH, HSO3NH 및 (CH3)2CH=N ;
R1: 수소 및 OCH3; R2: 수소, C1내지 C6-알킬(예 : 메틸, 에틸,프로필, 이소프로필 및 부틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸) ; C1내지 C2-할로게노알킬(예 : 염소, 브롬, 요오드 또는 불소로 치환된 알킬, 바람직하게 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸 및 2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로필), 아릴(예 : 페닐, 토릴 및 클로로페닐, 특히 벤질)로 치환된 알킬, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬(예 : 1, 3-티아졸-4-일-치환된 알킬, 특히 1, 3-티아졸-4-일-메틸), C2내지 C6-알케닐(예 : 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 메탈릴, 특히 알릴 및 메탈릴), 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)으로 치환된 C2내지 C6-알케닐(특히, 3-클로로프로펜-2-일, 2-브로모프로펜-2-일 및 2-크로로프로펜-2-일), C2내지 C3-알키닐(예 : 특히, 프로파르길), C3내지 C7-사이클로알킬(예 : 특히, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸), C3내지 C7-사이클로알킬-C1내지 C6-알킬(예 : 특히, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸메틸), C4내지 C7-사이클로알케닐(예 : 특히 사이클로펜텐-1-일) 및그룹[여기에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 수소, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 C1내지 C4-알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 2급-부틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 특히 메틸)이거나, R4및 R5가 결합된 탄소원자와 함께 메틸렌 그룹 또는 C3내지 C7-사이클로알킬리덴 그룹(예 : 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 형성하며, 사이클로알킬리덴 그룹은 예를들어 C1내지 C4-알킬(바람직하게는 메틸), 할로겐(바람직하게는 불소 및 염소), 또는 탄소수 3 내지 6의 알킬렌으로 치환될 수 있고, m은 0 또는 1이며, n은 0 또는 1 이고, m과 n의 합은 1 또는 2 이다]이며, 바람직한그룹의 예를 다음과 같다 : n=0이고 m=1일 경우, -CH(CH3),
이고 ; m=0이고 n=1일 경우, -CH2-이며 ; n 및 m이 1일 경우, -CH2-C(=CH2)-이다. R6: COOH,CN 및 CONH2그룹, 및 C1내지 C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환된 카바모일, A : 퀴놀리늄 또는 이소퀴놀리늄 라디칼[이는 각각 C1내지 C6-알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 메틸), 메톡시, 하이드록실, 할로겐 및 트리플루오로메틸중의 상이하거나 동일한 치환기로 일 또는 다치환될 수 있다] 또는 피리디늄라디칼[이는 예를들어 C1내지 C4-알킬(예 : 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 디메틸, 트리메틸, 메틸 및 에틸, 메틸 및 프로필, 메틸 및 이소르로필 및 에틸 및 에틸), 하이드록시-C1내지 C4-알킬(예 : 특히, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시 이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시-2급-부틸 또는 하이드록시-3급-부틸이고, 알킬라디칼에 하이드록실그룹이 2 또는 3개 결합할 수 있다), 포르밀-C1내지 C4-알킬(예 : 특히, 포르밀메틸), C1내지 C4-알킬-카보닐-C1내지 C4-알킬(예 : 특히, 메틸카보닐메틸, 에틸카보닐메틸, 메틸카보닐에틸, 에틸카보닐에틸, C3내지 C4-알케닐(예 : 특히, 알릴, 2-메탈릴 및 부텐-3-일이고, 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며, 특히, 하이드록시알릴 및 하이드록시부테닐이다), C3-알키닐(예 : 특히 프로파르길), C3내지 C6-사이클로알킬 및 C3내지 C6-사이클로알킬-메틸(여기에서, 탄소수는 사이클로알킬 부분에 관련된 것으로 예를들어, 특히, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로펜틸메틸이고, 이들 환은 예를들어 하이드록실로 치환되거나(예 : 특히, 1-하이드록시-1-사이클로펜틸 및 1-하이드록시-1-사이클로헥실)할로겐(특히, 염소)으로 치환될 수 있다), C5내지 C6-알케닐(예 : 특히, 사이클로펜텐-1-일 및 사이클로헥산-1-일), C1내지 C6-알콜시(예 : 특히, 메톡시 및 에톡시), 할로겐(예 : 특히, 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모 또는 3-요오도), 하이드록실(특히, 3-하이드록시), 트리플루오로메틸(특히, 3-트리플루오로메틸), 페닐 및 벤질(이들은 또한 예를들어 할로겐(특히, 염소)으로 치환될 수 있다)(예 : 4-클로로벤질), 2´-티에닐 및 3´-티에닐, C1내지 C4-알킬카보닐(특히, 아세틸 및 프로피오닐, 바람직하게는 아세틸), 및 포르밀, 벤조일 및 카바모일로일 또는 다치환될 수 있고, 바람직하게는 일, 이, 또는 삼-치환되고, 특히 일 또는 이-치환된다].
A가 2개의 알킬그룹이 결합하여 디- 내지 데카-메틸렌 환을 형성하고, 이 환이 일 또는 다치환될 수 있고, 바람직하게는 일치환되고, 1개 또는 2개의 이중결합을 함유할 수 있는 피리디늄 라디칼인 경우, 매우 특히 적합한 융합된 환은 사이클로부테노, 사이클로펜테노, 하이드록시사이클로펜테노, 옥소사이클로펜테노, 하이드록시메틸사이클로펜테노, 엑소메틸렌사이클로펜테노, 카복시사이클로펜테노 및 카바모일-사이클로펜테노, 사이클로헥세노, 하이드록시사이클로헥세노, 옥소사이클로헥세노, 하이드록시메틸사이클로헥세노, 엑소메틸렌사이클로헥세노, 카복시사이클로헥세노 및 카바모일사이클로헥세노, 사이클로헵테노, 하이드록시-, 옥소-, 하이드록시메틸-, 엑소메틸렌- 및 카복시-사이클로헵테노 및 카바모일-사이클로헵테노 ; 및 데하이드로-사이클로펜테노, 데하이드로-사이클로헥세노 및 데하이드로-사이클로헵테노이다.
상기 융합된 환에서 환의 탄소원자가 헤테로원자, 특히 산소에 의해 치환될 경우, 특히 적당한 환은 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로[3, 2-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-b]피리딘 및 티에노[3,4-c]피리딘이다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 트리-C1내지 C4-알킬-요오도-실란, 바람직하게는 트리메틸-또는 트리에틸-요오도실란의 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기(이것은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 라디칼A에 상응한다)와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 형성하고, 아미노-보호그룹이 존재할 경우 보호그룹을 제거한 후, R8이 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 일반식(Ⅳ)의 2-신-옥시이미노 아세트산 또는 카보닐 그룹이 활성화된 일반식(Ⅳ)의 유도체와 반응시켜 제조한다.
상기식에서, R, R1, R2및 A는 상기 정의된 바와같고 ; R7은 일반식(Ⅰ)의 라디칼 A에 상응하는 염기로 치환될 수 있는 그룹을 나타내며 ; R8은 수소 또는 아미노-보호그룹이다.
트리메틸-요오드실란의 사용이 특히 바람직하다.
출발화합물은 공지되어 있거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다[참조 : 독일특허공보 제2, 716 707호, 및 독일특허공보 제3, 118, 732호, 및 독일특허원 제P 32 07 840호, 제P 32 47 613호 및 제P 32 47 614호].
가능한 라디칼 R7은 특히, 저급 지방족카복실산의 아실옥시라칼, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 예를들어, 아세톡시, 또는 프로피오닐옥시, 특히 아세톡시 (이것은 임의로 치환될 수 있고, 예를들어, 클로로아세톡시 또는 아세틸아세톡시) 이다. 또한, 예를들어 카바모일옥시와 같은 다른 그룹도 R7로서 가능하다.
유럽 특허 제64,740호 및 제P 32 07 840.4호에서 R이 2-아미노티아졸-4-일 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 생리적으로 허용되는 산 부가염은 탁월한 항박테리아 활성이 있다고 기술하였다. 이들 화합물은 예를들어 일반식(Ⅱ)의 화합물을 상응하는 염기와, 바람직하게는 용매로서 물 또는 수성 혼합물 중에서 직접 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성하고, 이어서 일반식(Ⅳ)의 산과 아실화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 공정에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대한 친핵성 치환반응을 처음부터 일반식(Ⅰ)의 라디칼 A에 상응하는 염기 및 트리-C1-내지 C4-알킬-요오도실란, 바람직하게는 트리메틸-요오드실란이 과량 존재하는 조건하에서, 수행한 후, 형성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 아실화시킬 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 놀랄만한 고수율로 수득한다.
본 발명에 따르는 공정은 라디칼A에 상응하는 염기를 적합한 용매중의 일반식(Ⅱ)의 용액 또는 현탁에 가한 후 트리메틸요오도실란을 가하여 수행한다. 트리메틸요오도실란 대신, 예를들어 요오도 및 헥사메틸디실란의 반응혼합물을 사용할 수 있으며, 이 반응 혼합물은 공지의 방법으로 약 60 내지 120℃의 온도에서 먼저 반응시켜 트리메틸요오드실란을 형성하게 한다. 트리에틸요오도실란(이것은 공지의 방법으로 제조할 수 있다)을 트리메틸요오도시란 대신 사용함으로써 또한 동일한 탁월한 결과를 얻을 수 있다.
반응은 약 -5℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +80℃의 온도에서 수행한다. 적합한 불활성 비양성자성 용매의 예에는 염소화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 사염화탄소), 저급알킬-니트릴(예 : 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴) 또는 프리간즈가 있고 ; 특히 메틸렌 클로라이드가 우수한 용매이다.
라티칼 A에 상응하는 염기는 최소한 화학양론적 양 내지 20배의 과량으로 가해지나, 유리화된 요오드화수소의 양과 결합할 수 있고 치환제 이용되는 염기를 최소한 1몰, 바람직하게는 2 내지 5몰 남길 수 있는양이 바람직하다.
출발화합물(Ⅱ)에서 치환되는 R7외에도 다른 반응성 그룹, 예를들어 카복시그룹도 트리-메틸요오드실란과 반응할 수 있으므로, 후자를 적어도 2배 내지 약 5 내지 10배 과량, 바람직하게는 3 내지 10배 과량을 가해야 한다.
이러한 반응성 그룹은 실릴화제, 예를들어 비스트리메틸실릴아세트아마이드, 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아마이드, 트리메틸클로로실란, 헥사메틸디실라잔 또는 비스트리메틸실릴우레아를, 상기량의 염기(바람직하게는 그룹A에 상응하는 목적염기)의 존재 또는 부재하에서, 가함으로써 미리-실릴화시킬 수 있다. 이어서 트리메틸요오드실란을 적어도 화학양론적 양 또는 과량, 바람직하게는 2 내지 10배 과량을 가한다.
일반식(Ⅰ)의 라디칼 A에 상응하는 염기가 반응성 그룹, 예를들어 하이드록실그룹 등을 함유할 경우, 이들은 바람직하게는 상기 실릴화제 중의 하나로 미리 실릴화시켜 반응에 사용한다.
일반식(Ⅲ)의 반응생성물은 물 또는 희석한 광산, 예를들어 희석한 염산, 브롬화수소, 요오드화수소 또는 황산을 첨가하여 수득한 수성상으로부터 통상적인 방법으로, 예를들어 수성의 냉동건조, 크로마토그라피, 용기용매의 첨가에 의해 침전 또는 수용액에서 난용성 염(예 : 하이드로요오다이드 염)의 형태로 침전시켜 분리한다.
이어서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 카복시산으로 아실화시고 치환반응을 용이하게 하는 특정 아미노-보호그룹 R8, 예를들어 3급-부틸, 벤질, 트리질, 벤즈하이드릴, 포르밀, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 설포 또는 디메틸아미노메틸렌 그룹을 공지의 방법으로 제거한다.
일반식(Ⅳ)의 카복실산 자체를 아실화제로 사용할 경우 반응은 축합제, 예를들어 카보디이마이드(예 : N, N´-디사이클로헥실카보디이마이드)의 존재하에서 유리하게 실시한다.
일반식(Ⅳ)의 카복실산을 특정 카복실산 아마이드 및 예를들어 독일연방공화국 특허 제2,804,040호에 기술된 바와같이 포스겐, 포스포러스 펜탈클로라이드, 토실클로라이드, 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드로 처리함으로써 특히 유리한 방법으로 활성화시킬 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 카복실산의 특히 적합한 활성화된 유도체는 또한 할라이드, 바람직하게는 클로라이드이고, 이들을 공지의 방법으로 할로겐화제(예 : 포스포러스 펜타클로라이드, 포스겐 또는 티오닐 클로라이드)로 세팔로스포린 화학에 관한 문헌에서 공지된 온화한 반응 조건하에서 수득할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 카복실산의 다른 적합한 활성화된 유도체는 무수물 및 혼합된 무수물, 아자이드 및 활성화된 에스테르 및 티오에스테르, 바람직하게는 p-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 메틸렌시아노히드린, N-하이드록시숙신이마이드 및 N-하이드록시프탈이마이드, 특히 바람직하게는 1-하이드록시벤조트리아졸, 6-클로로-1-하이드록시벤조트리아졸 및 2-머캅토벤조티아졸과의 유도체이다. 특히 적합한 혼합된 무수물은 저급 알카노산(예 :아세트산)과의 무수물, 및 특히 바람직하게는 치환된 아세트산(예 : 트리클로로아세트산, 피발산 또는 시아노아세트산)과이 무수물이다. 예를들어, 일반식(Ⅳ)의 카복실산(여기서, 아미노그룹은 보호된다)과 벤질, p-니트로벤질, 이소-부틸, 에틸 또는 알릴 클로로포름에이트와의 반응에 의해 수득된 카복산 하프-에스테르와의 혼합된 무수물이 또한 특히 바람직하다. 활성화된 유도체는 분리된 물질 또는 생성물질 그 자체로 반응될 수 있다.
일반적으로, 일반식(Ⅲ)의 세펨 유도체는 불활성 용매 존재하에서 일반식(Ⅳ)의 카복실산 또는 그의 활서와된 유도체와 반응한다. 특히 적합한 용매는 염소화 탄화수소(예 : 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름) ; 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산) ; 케톤(예 : 바람직하게는, 아세톤 및 부탄온) ; 아마이드(예 : 바람직하게는, 디메틸포름아마이드 및 디메틸아세트아마이드) 또는 피리딘이다. 또한 상기 기술된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 유리하다. 이것을 일반식(Ⅲ) 세펨 화합물이 일반식(Ⅳ)카복실산에서 생성된 활성화된 유도체 그 자체와 반응할 경우 통상적이다.
일반식(Ⅲ)의 세펨 화합물과 일반식(Ⅳ)의 카복실산 또는 그의 활성화된 유도체의 반응은 약 -80 내지 +80℃, 바람직하게는 -30 내지 +50℃, 특히 약 -20℃ 내지 실온에서 수행한다.
반응시간은 반응제, 온도 및 용매 또는 용매 혼합물에 좌우되고 통상적으로 약 1/4 내지 72시간이다.
경우에 따라, 산할라이드와의 반응은 산-결합제의 존재하에서 수행하여 유리 하이드로겐 할라이드와 결합하게 한다. 특히 적합한 산-결합제는 3급 아민, 예 : 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린), 무기 염기(예 : 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨) 및 알킬렌 옥사이드(예 : 프로필렌옥사이드)이다.
촉매, 예를들어 디메틸아미노피리딘의 존재는 특정한 경우에 또한 유리하다.
일반식(Ⅲ)의 화합물에서 아미노그룹이 반응성 유도체 형태로 존재할 경우, 이것은 아마이드화 반응에 공지된 유도체일 수 있다. 이와같이, 예를들어 가능한 유도체는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 실릴화합물[예 : 트리메틸클로로실란 또는 비스-(트리메틸실릴)-아세트아마이드]과 반응시켜 생성한다. 반응을 아미노그룹에서 활성화된 화합물과 수행할 경우, 불활성 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아마이드를 사용하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 공정에 의해 제조된 화합물의 바람직한 태양의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 것이지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-[2-(2아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이모)메틸]-세프-3-엠-카보실레이트 디하이드로요오다이드
2.72g(10밀리몰)의 7-아미노세팔로스포란 산을 160ml의 무수메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 7.1ml(60밀리몰)의 2,3-사이클로펜테노피리딘 및 7.1ml(50밀리몰)의 트리메틸요오드실란을 계속해서 가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열한다. 적갈색용액을 0℃로냉각시키고, 4.77g(15밀리몰)의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트산과 1-하이드록시벤조트리아졸의 활성화된 에스테르를 2시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 혼합물을 17시간동안 20℃에서 교반시킨후, 200ml의 2N HCI중에 용해된 25g 요오드화 칼륨용액을 0℃에서 가한다. 0℃에서 3시간후, 침전물을 흡인여과하여 분리하고 계속해서 메틸렌 클로라이드, 빙수, 아세톤 및 에테르로 세척시킨 후 진공내 오산화인 상에서 건조시킨다. 5.35g(68%)의 표제화합물을 연황색 결정으로 수득한다(융점 179 내지 180℃: 분해).
C22H22N6O5S2×2HI×H2O(788,43)
계산치 : C ; 33.51, H ; 3.32, I ; 32.19, N ; 10.66, S ; 8.13, H ; 2.3%
실측치 : C ; 33.6, H ; 3.6, I ; 31.3, N ; 10.7, S ; 7.1, H ; 2.5%
IR(KBr) : 1785cm-1(락탐 C0)
1H-NMR(CF3CO2D) : δ=2.30 내지 2.85(m, 2H, 사이클로펜텐 H) ; 3.10 내지 4.05(m, 6H, 4 사이클로펜텐 H 및 SCH2) : 4.41(s, 3H, OCH3) : 5.21 내지 6.23(m, 4H, CH2Py 및 2 락탐 H) ; 8.11(s, 1H, 티아졸) ; 및 7.65 내지 8.70ppm(m, 3H, Py).
[실시예 2]
a) 7-아미노-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 하이드로요오다이드
[제법 1]
우선 35.7g(35ml, 0.3몰)의 2,3-사이클로펜테노피리딘을, 계속해서 36ml(0.25몰)의 트리메틸요오도실란을 500ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 용해된 13.6g(0.05몰)의 7-아미노세팔로스포란산 현탁액에 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열하고 냉각시킨후 교반하면서 350ml의 에탄올과 50ml 물의 혼합물을 적가한다. 적가하는 동안 침전물을 형성시키고, 혼합물을 냉장고에서 밤새 방치한후 흡인여과하여 분리하고, 계속해서 800ml의 이소프로판올로 2번, 80ml의 아세톤 및 100ml의 에테르로 세척한다. 진공내 오산화인상에서 건조시킨후, 19.5g(이론치의 82%)의 갈색의 미세한 결정을 수득한다(융점 160 내지 165℃ : 분해).
C16H17N3O3S×HI×H2O(477.3)
계산치 : C ; 40.26, H ; 4.22, I ; 26.59, N ; 8.80, S ; 6.72%
실측치 : C ; 38.7, H ; 4.2, I ; 26.6, N ; 8.5, S ; 6.4%
IR(KBr) : 1785cm-1(락탐 CO)
1H-NMR(CF3CO2D) : δ=2.3 내지 2.8(m, 2H, 사이클로펜텐 H) ; 3.1 내지 3.9(m, 6H, 4 사이클로펜텐 H 및 SCH2) ; 5.3 내지 6.3(m, 4H, CH2Py 및 2 락탐 H) ; 및 7.6 내지 8.8ppm(m, 3H, Py).
[제법 2]
63.5g(0,5몰)의 요오드를 43.8g(0,30몰)의 헥사메틸디실란에 70 내지 75℃ 온도에서 조금씩 가한후, 용액을 1시간동안 환류하에서 가열한다. 냉각시키고, 1ℓ의 메틸렌클로라이드로 희석한후, 71㎖(0.6몰)의 2,3-사이클로펜테노피리딘을 가하고, 27.2g(0.1몰)의 7-아미노-세팔로스포란산을 한번에 가한다 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열한후 0 내지 5℃로 냉각시키고, 상기 방법(제법 1)으로 완성한다. 39.6g(이론치의 83%)의 연갈색 결정을 수득한다. 이 화합물은 상기 화합물과 모든 성질이 동일하다.
b) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노-아세트아마이도]-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 디하이드로요오다이드
활성화된 에스테르 용액을 30㎖의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해된 2g(10밀리몰)의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트산, 1.7g(11밀리몰) 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 2.3및(11밀리몰)의 디사이클로 헥실카보디이마이드로 부터 제조한다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한후 디사이클로헥실우레아를 여과하여 분리하고 용액을 5㎖의 물과 40㎖의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해된 2.4g(5밀리몰)의 단계 a)의 하이드로요오다이드 및 0.4ml(5밀리몰)의 피리딘 용액에 0 내지 5℃에서 적가한다. 실온에서 17시간후에, 용매를 진공내에서 제거하고 잔사를 20㎖ 물에 용해시킨다. 소량의 불용성 물질을 여과시키고, 10㎖의 2N HCL에 용해된 3.3g(20밀리몰)의 요오드화 칼륨을 여액에 가하고, 혼합물을 냉장고에서 밤새 방치한후 형성된 침전물을 흡인여과한다. 이것을 소량의 빙수로 세척하고 오산화인상에서 건조시킨다. 수율 : 1.9g(이론치의 48%)의 연황색 결정. 이 화합물은 실시예 1의 화합물과 모든 성질이 동일하다.
[실시예 3]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 모노하이드로요오다이드
50㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해된 1.1g(5.5밀리몰)의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트산, 0.9g(5.9밀리몰)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 1.2g(5.8밀리몰)의 디사이클로헥실카보디이마이드를 4시간동안 실온에서 교반하다. 디사이클헥실우레아를 여과하여 분리하고, 활성화된 에스테르 용액을 0℃로 냉각시킨다. 2.33g(4.9밀리몰)의 7-아미노-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 하이드로요오다이드(실시예 2a) 및 2.5㎖의 물을 차례로 가하고, 혼합물을 17시간동안 실온에서 교반한다. 소량의 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액의 용매를 회전 진공증발 농축기에서 제거한다. 오일상 잔사를 30㎖ 에탄올과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡인여과하여 분리하고 에탄올로 여럭번 세척하여 진공내에서 건조시킨다. 수율 : 2.7g(이론치의 86%).
C22H22N6O5S2×HI
계산치 : C ; 41.13, H ; 3.61, N ; 13.08, S ; 9.98, I : 19.75%
실측치 : C ; 40.6, H ; 3.9, N ; 12.5, S ; 10.5, I ; 16.8%
1H-NMR(CF3CO2D) : δ=2.3 내지 2.85(m,2H, 사이클로펜텐 H) : 3.15 내지 3.95(m, 6H, 4 사이클로펜텐 H 및 SCH2) ; 4.42(s, 3H, OCH3) ; 5.2 내지 6.2(m, 4H, CH2Py 및 2 락탐 H) ; 8.13(s, 1H, 티아졸) ; 및 7.65 내지 9.0ppm(m, 3H, Py).
[실시예 4]
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-신-메톡시이미노-아세트아마이도]-3-[2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트
3㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해된 0.2g(1밀리몰)의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-신-메톡시이미노아세트산, 140㎎(1.04밀리몰)의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 206㎎(1밀리몰)의 디사이클로헥실카보디이마이드를 2.5시간동안 실온에서 교반한다. 반응용액을 여과하고 디사이클로헥실우레아를 0.5㎖의 디메틸포름아마이드로 세척한다. 4㎖의 N,N-디메틸포름아마이드 및 0.4㎖의 물로 용해된 365㎎(1.1밀리몰) 7-아미노-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 용액을 여액에 가하고. 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한다. 용매를 회전 진공 증발 농축기에서 제거하고, 잔사를 5㎖ 물에 용해시켜 아세톤 : 물(2 : 1)을 사용하여 로바 B 실리카겔 컬럼(Merch, Darmstadt, Cat. No. 10401)상에서 크로마토그라피를 실시한다. 생성물 분획을 농축하여 냉동 건조시킨다. 수율 : 284㎎(이론치의 55%)의 무색무정형 생성물.
IR(KBr) : 1770㎝-1(락탐CO)
1H-NMR(CH3CO2D) ; δ=2.25 내지 2.85(m,2H,사이클로펜텐 H) ; 3.1 내지 4.05(m,6H,4 사이클로펜텐 H 및 SCH2), 4.30(S,3H,OCH3) ; 5.2 내지 6.2(m,4H,CH2Py 및 2 락탐 H) ; 7.66 내지 8.0(m,1Pr-H) ; 및 8.16 내지 8.7ppm(m,2H,Py).
다음 일반식(Ⅲ')의 화합물을 7-아미노세팔로스포란산 및 라디칼 A에 상응하는 염기로부터 실시예 2와 유사하게 제조한다.
[표 1] 화합물
x) 실시에( I )내지 (IV)의 화합물은 실리카겔상에서 크로마토그라피를 실시하여 조하이드로요오다이드 염으로부터 무정형의 형태로 수득하고, 실시예(V) 및 (VI)의 화합물은 하이드로요오다이드 염으로서 직접 분리한다.
[실시예 5]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트
1.05g(3밀리몰)의 S-2-벤조피아졸릴 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2 -신-메톡시이미노티오아세테이트를 12,5ml의 N,N-디메틸포름아마이드 및 1.25ml의 물에 용해된 1.02g(2.5밀리올) 7-아미노-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리딘이오)메틸]-세프-3-엠-4-카복 실레이트 이염산염의 5℃로 냉각된 용액에 가하고, 혼합물을 3시간동안 5내지 10℃에서 교반한다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔사를 5ml 물에 용해시킨후, 용액를 중탄산 나트륨으로 pH6으로 조절하고 실리카겔 로바 C 컬럼(Merk, Cat. no. 10402)상에서 아세톤:물(2:1)을 사용하여 크로마토그라피를 실시한다. 생성물 분획을 냉동 건조하고 0.86g(이론치의 66%)의 연황색 생성물을 수득한다.
1H-NMR(CF3CO2D) : δ=2.40 내지 2.75(m,2H,사이클로펜텐 H); 3,22내지 4.23(m,6H,4 사이클로펜텐 H 및 SCH2) ; 4.26(s,3H,OCH3);5.25 내지 6.36(m,4H,CH2Py 및 2락탐 H) ; 7.38(s,1H,티아졸) ; 및 7.66 내지 8.58ppm(m,3H,Py).
다음 일반식(I') 화합물을 실시예(I) 내지 (VI)의 화합물(표1) 및 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세테이트의 2-머캅토 벤조티아졸-활성화된 에스테르로부터 실시예 5와 유사하게 수득한다.
[표 2] 화합물
Claims (2)
- 일반식(II)의 화합물을 트리-C1 내지 C4-알킬-요오도실란의 존재하에서 라디칼 A에 상응하는 염기와 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 생성시키고, 아미노-보호그룹이 존재하는 경우에는 보호그룹을 제거한후, R8이 수소인 일반식(III)의 화합물을 그 자체로서 또는 그의 반응성 유도체 형태로서 일반식(IV)의 2-신-옥시이미노아세트산 또는 카보닐그룹이 활성화된 일반식( Ⅳ )의 화합물의 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서 , R은 티아졸릴 라디칼또는 1,2,4-티아디아졸릴 라디칼(여기서, R3는 수소 또는 할로겐이고, B는 임의로 치환된 아미노그룹이다)이고 ; R1은 수소 또는 메톡시이며; R2는 수소, 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬, 임의로 치환된 C2내지 C6-알케닐, C2내지 C6-알케닐, C3내지 C7- 시이클로알킬, C3내지 C7-사이클로알케닐 C1내지 C6-알킬, C4 내지 C7-시클로알케닐 또는그룹(여기에서, m 및 n은 각각 0 또는 1이고, R4및 R5는 동일 또는 상이하고, 수소, 아릴 또는 C1내지 C4-알킬그룹을 나타내거나, R4및 R5는 결합된 탄소와 함께는 메틸렌 또는 C3내지 C7-사이클로아킬리덴그룹을 형성하며, 여기에서 C1내지 C4-알킬그룹 및 C3내지 C7-사이클로알킬리덴그룹은 또한 일치환 또는 다치환될 수 있으며, R6는 COOH,CN 또는 CONH2그룹을 나타내고, 여기에서 CONH2그룹은 질소상에서 일치환 또는 이치환될 수 있다)이고; A는 퀴놀리늄또는 이소퀴놀리늄라디칼(이들은 또한 각각, 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬, C1내지 C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실 그룹 중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환기에 의해 일 또는 다치환될 수 있다)이거나, 펜안트리디늄 라디칼이거나, 또는 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬 (이경우에, 오르토-위치상의 2개의 알킬 그룹이 결합되어 임의로 치환된 디-내지 데카-메틸렌 환을 형성할 수 있으며, 여기에서 환중의 하나의 탄소원자가 헤테로원자로 치환될 수 있고, 또한 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유할 수 있다), 임의로 치환된 C2내지 C6-알키닐, C3내지 C7-사이클로알킬 및 C3내지 C7-사이클로알킬메틸(이경우에, 사이클로알킬 및 사이클로알킬메틸 치환기에서는 환이 또한 치환될 수 있다), C4내지 C7-사이클로 알케닐, 임의로 치환된 C1내지 C6-알콕시, C2내지 C6-알케닐옥시 및 C2내지 C6-알키닐옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실, 임의로 치환된 페닐, 벤질 및 헤테로아릴, 포르밀 및 케탈화 포르밀, 임의로 치환된 C1내지 C6-알킬카보닐(이는 또한 케탈화 형태일 수 있다), 아릴카보닐 및 카바모일 그룹중에서 선택된 동일 또는 상이한 치환기로 일 또는 다치환 될 수 있는 피리디늄 라디칼이고 ; R2O그룹은 신 -위치에 있으며; R7은 일반식 ( I )의 라디칼 A에 상응하는 염기로 치환될 수 있는 그룹을 나타내고; R8은 수소 또는 아미노-보호그룹을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 트리-C1내지 C4-알킬요오도실란이 트리메틸- 또는 트리에틸-요오도실란임을 특징으로 하는 방법.
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