DK166282B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK166282B DK166282B DK224284A DK224284A DK166282B DK 166282 B DK166282 B DK 166282B DK 224284 A DK224284 A DK 224284A DK 224284 A DK224284 A DK 224284A DK 166282 B DK166282 B DK 166282B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- optionally substituted
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title 1
- -1 alkyl iodosilane Chemical compound 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical group C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFHOIRWZYIJNR-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=C[CH]C2=C=COC2=C1 UBFHOIRWZYIJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- PWSBNTOBQBTNEJ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C[CH]C2=C=CSC2=N1 PWSBNTOBQBTNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNKKPFULFAZLX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CSC=C21 FKNKKPFULFAZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i
DK 166282B
o
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af cephemforbindelser med den almene formel I i ?
1 S
5 R-C-CONH--S N
N ί J-CH,A (I)
^ V
hvor R betyder en thiazolylgruppe 10 N-, B~t3;R3 eller en 1,2,4-thiadiazolylgruppe 3 i hvilke R «betyder hydrogen eller halogen, og B betyder en eventuelt substitueret aminogruppe, og hvor R·*" betyder hydrogen eller methoxy, 2 20 R betyder hydrogen, eventuelt substitueret C-^-Cg-alkyl, eventuelt substitueret C2~Cg-alkenyl, C2~Cg-alkinyl, C^-C^-cycloalkyl, C^-Cy-cycloalkyl-C-^-Cg-alkyl, C^-C^--cycloalkenyl, R4 « g 25 gruppen-<CH2)n (C)m R , hvor m og n hver for sig betyder 0 R5 eller 1, 4 5 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, aryl eller en C^-C^-alkylgruppe, eller de danner sam-30 men med carbonatomet, til hvilke de er bundne, en methylen-eller en C^-C^-cycloalkylidengruppe, hvor C^-C^-alkyl-og C^-C-y-cycloalkylidengruppen yderligere kan være én eller flere gange substitueret, R^ betyder en COOH-, CN- eller CONI^-gruppe, idet sidst-35 nævnte kan være én eller to gange substitueret ved nitrogenatomet, 2
O
DK 166282 B
Φ l\ A betyder en quinolinium- Λ eller en isoquinolinium- fr\ n ^ N )—' , der hver gang også kan være én eller flere gange, ens eller forskelligt substitueret med eventuelt substitueret C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, halogen, trifluormethyl eller hydroxy, eller en phenanthridinium-10 gruppe, eller en ffi A \ pyridiniumgruppe -N ) , som kan være en eller flere gan-gange ens eller forskelligt substitueret med eventuelt substitueret C^-Cg-alkyl, idet 2 orthostillede alkylgrup-15 per også kan være sluttet sammen til en eventuelt substitueret di- til decamethylen-ring, i hvilken et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og som yderligere også kan indeholde én eller to dobbeltbindinger, med eventuelt substitueret C2-Cg-alkenyl, med C2“Cg-alkynyl, med 20 C^-C^-cycloalkyl eller C3-C7-cycloalkylmethyl, idet ringen i begge substituenter tillige kan være substitueret, med C^-Cy-cycloalkenyl, med eventuelt substitueret C^-Cg-alkoxy, med C2-Cg-alkenyloxy eller C2-Cg-alkynyl-oxy, med halogen, trifluormethyl eller hydroxy, med even-25 tuelt substitueret phenyl, benzyl eller heteroaryl, med formyl eller ketaliseret formyl, med eventuelt substitueret C^-Cg-alkylcarbonyl, som også kan foreligge på ketaliseret form, med arylcarbonyl eller med carbamoyl, 2 og 1 hvilken R O-gruppen er i syn-position.
30 Den foreliggende opfindelse er især rettet på fremstilling af forbindelser, i hvilke P. og R1 har de ovennævnte betydninger, og B betyder en aminogruppe, som kan være substitueret med aminobeskyttelsesgrupper, AC O + R betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl, som kan være en eller flere gange substitueret med halogen, C^-Cg-alkylthio,
O
3
DK 166282 B
C^-Cg-alkyloxy, aryl eller heteroaryl, C2-Cg-alkenyl, som kan være én eller flere gange substitueret med halogen, C^-C^-alkynyl, C^-Cg-cycloalkyl, C-j-Cg-cycloalkyl-C^-Cg--alkyl, C^-Cy-cycloalkenyl, og gruppen 5 r4
I C
-<CH~) (C) R , har den ovennævnte betydning, 2. n , ..m R5 A betyder en quinolinium- eller en isoquinoliniumgruppe, der hver gang tillige kan være én eller flere gange ens 10 eller forskelligt substitueret med C^-Cg-alkyl, som kan være substituret med hydroxy, med C^-Cg-alkoxy, med halogen, med trifluormethyl, med hydroxy, eller en pyridinium- (+)r\ gruppe -n" ) · sont kan være én eller flere gange ens 15 eller forskelligt substitueret med C^-Cg-alkyl, der kan være én eller flere gange substitueret med hydroxy, formyl eller C^-Cg-alkylcarbonyl, hvis carbonylgrupper også kan foreligge på ketaliseret form, sulfo, carbamoyl, C^-Cg-alkyloxy, hydroxy-C-^-Cg-alkyloxy, og hvor 2 alkyl-20 grupper også kan være sluttet sammen til en eventuelt substitueret di- til decamethylen-ring, i hvilken et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og som yderligere også kan indeholde én eller to dobbeltbindinger, med C2~Cg-alkenyl, som kan være substitueret med 25 hydroxy, med C2-Cg-alkynyl, med C^-C^-cycloalkyl eller C^-C^-cycloalkylmethyl, idet ringen i begge substituen-ter tillige kan være substitueret med hydroxy eller halogen, med C^-C^-cycloalkenyl, med C^-Cg-alkoxy, som kan være substitueret med hydroxy, med C2-Cg-alkenyloxy el-30 ler C2-Cg-alkynyloxy, med halogen, trifluormethyl eller hydroxy, med phenyl, benzyl eller heteroaryl, som også kan være substitueret med halogen, med formyl eller ketaliseret formyl, med C^-Cg-alkylcarbonyl, der også kan være substitueret med hydroxy, og som kan foreligge på ketaliseret form, med arylcarbonyl og med carbamoyl, og idet R O-gruppen også er i syn-positionen i disse foretrukne forbindelser, som hører under den almene formel 1.
O
DK 166282B
4 På tale som eventuelt mulige substituenter i den under A nævnte di- til decamethylen-ring, i hvilken et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og som yderligere også kan indeholde én eller to dobbeltbindin-5 ger, kommer især følgende substituenter, som kan optræde én eller flere gange, dog fortrinsvis én gang: C^-Cg--alkyl, C^-C^-alkoxy, hydroxymethyl, halogen, hydroxy, oxo og exomethylen.
Disse substituenter kan optræde på de nævnte på 10 pyridiniumgruppen tilkondenserede ringe, uafhængigt, om den pågældende ring er mættet, umættet eller tillige er afbrudt af et heteroatom.
Den på pyridiniumgruppen tilkondenserede ring kan indeholde 2-10 ringled (di- til decamethylen), dog for-trinsvis 3-5 ringled, og den udgør saledes eksempelvis en cyclopenteno-, cyclohexeno- eller cyclohepteno-ring. Indeholder en sådan tilkondenseret ring en dobbeltbinding, kan eksempelvis nævnes en dehydrocyclopentadieno-, de-hydrocyclohexadieno- eller dehydrocycloheptadieno-ring.
20
Er et C-atom i disse ringe erstattet med et heteroatom, kommer især oxygen eller svovl på tale som heteroatomer.
Som en oxygenatom indeholdende tilkondenseret ring, som indeholder to eller en dobbeltbinding, kan eksempelvis nævnes furo, pyrano, dihydrofuro og dihydropyrano. Som 25 tilkondenserede ringe med ét svovlatom, som indeholder to eller en dobbeltbinding, kan nævnes thieno, thiopyrano, dihydrothieno og dihydrothiopyrano. Blandt de tilkondenserede ringe, som indeholder et heteroatom, og som er substituerede, især med de ovenfor nævnte substituenter, er der især 30 tale om ringe, som kun indeholder én dobbeltbinding.
På tale som særlig foretrukne kommer eksempelvis følgende substituenter:
B: NH2, HCONH, CF3C0NH, CC13C0NH, CgHgCH^ONH, (CgHg^CNH
HS0,NH, (CH,)0 CH=N, 35 5
DK 166282 B
* “M · Ar...
5 N-- N--- b i jT ΓΤ ΰ—nsA„ 7
F
10 R1: hydrogen eller OCH3, 2 R : hydrogen, C^-Cg-alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fortrinsvis methyl og ethyl, C^-C2~ -halogenalkyl, f.eks. chlor, brom, iod eller fluor-15 substitueret alkyl, fortrinsvis trifluorethyl, di- fluormethyl og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, med aryl, f.eks. phenyl, tolyl eller chlorphenyl substitueret alkyl, især benzyl, med heteroaryl substitueret alkyl, f.eks. 1,3-thiazol-4-yl-substitueret alkyl, især 1,3-20 -thiazol-4-yl-methyl, C2-c6-alkenyl, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl og methallyl, især allyl og methal-lyl, med halogen, f.eks. med chlor eller brom substitueret C2-Cg-alkenyl, især 3-chlor-propen-2-yl og 2-chlor-propen-2-yl, 2-brom-propen-2-yl, 2-chlorpro-25 pen-2-yl, C2-C3-alkynyl, f.eks. især propargyl, C^-Cy- -cycloalkyl, f.eks. især cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C3-Cy-cycloalkyl-C^-Cg-alkyl, f.eks. især cyclopropylmethyl og cyclobutylmethyl, C^-Cy- -cycloalkenyl, „f.eks. især cyclopenten-l-yl, 30 r4 '6 4 5 gruppen-(CH2) n (C)m-R , hvor R og R kan være ens el-R5 ler forskellige, og de kan betyde hydrogen, aryl, fortrinsvis phenyl, C^-C^-alkyl, f.eks. methyl, ethyl, 35 propyl, isopropyl, butyl og sek.butyl,, fortrinsvis 4 5 methyl og ethyl, især methyl, eller hvor R og R sam- 6
DK 166282B
O
men med carbonatornet, til hvilket de er bundne, kan danne en methylengruppe eller en C^-C^-cycloalkyliden-gruppe , f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, fortrinsvis cyclopropyl, 5 cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl, og idet 'cycloalkylidengruppen kan være substitueret, f.eks. med C^-C^-alkyl, fortrinsvis methyl, med halogen, fortrinsvis fluor og chlor, eller den kan også være substitueret med alkylen med 3-6-C-atomer, 10 m = 0 eller 1, og n = 0 eller 1, idet summen af m og n er 1 eller 2.
r4 : -Foretrukne eksempler på gruppen -(CH0) (C) -
£ Π f »IR
R5 15 er følgende: I det tilfælde, hvor n = 0 og i = 1 -ch(ch3), -c(ch3)2, ~ch(c6h5),
Δ · Ac*> “»A'"» O
\CH3 ch/ ch3 6·ό·&·°·0 30 i det tilfælde, at m = 0 og n = 1: -CH2-, og såfremt n og 1*1: -CH2-C(=CH2)-.
betyder gruppen COOH, CN, CONH2, med C^-Cg- -alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, substitueret carbamoyl.
35 7
O
DK 166282 B
A: en quinolinium- eller en isoquinoliniumgrupoe, som hver isar kan være én eller flere gange ens eller forskelligt substitueret med C^-Cg-alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl og isopropyl, fortrinsvis methyl, med 5 methoxy, med hydroxy, med halogen eller trifluormethyl, en pyridiniumgruppe, der kan være én eller flere gange, fortrinsvis 1-3 gange, især In til to gange substitueret, eksempelvis med C^-C^-alkyl, f.eks. især methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, tert.-10 butyl, dimethyl, trimethyl, methyl og ethyl, methyl og propyl, methyl og isopropyl, ethyl og ethyl, hydroxy--Ci-C^alkyl, f.eks. især hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl, hydroxybutyl, hydroxy- -sek.butyl eller hydroxy-tert.butyl, og idet alkylgrup- 15 pen også kan indeholde to eller tre hydroxygrupper, formyl-C^-C^-alkyl, f.eks. især formylmethyl, C^-C^- -alkyl-carbonyl-C^-C^-alkyl, f.eks. især methylcarbo- nylmethyl, ethylcarbonylmethyl, methylcarbonylethyl og ethylcar bony lethyl, C..-C.-alkenyl, f.eks. især allyl, 20 oh 2- methylallyl og buten-3-yl, som tillige også kan være substitueret med hydroxy, f.eks. især hydroxyallyl og hydroxybutenyl, Cg-alkynyl, f.eks. især propargyl, C3-Cg-cycloalkyl og C3-Cg-cycloalkyl-methyl, hvor carbonantallet henviser til cycloalkyldelen, f.eks. i- 25 sær cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cyclopentylmethyl, idet ringene også kan være substitueret, f.eks. med hydroxy, f.eks. især 1-hydroxy--1-cyclopentyl og 1-hydroxy-l-cyclohexyl eller med halogen, fortrinsvis chlor, Cc-C^-cycloalkenyl, f.eks.
30 o o især cyclopenten-l-yl og cyclohexen-l-yl, C-^-Cg-alk- oxy, f.eks. især methyl- og ethyloxy, halogen, f.eks.
især 3-fluor, 3-chlor, 3-brom, 3-iod, hydroxy, især 3- hydroxy, trif luormethyl, især 3-trif luormethyl, phenyl og benzyl, som også kan være substitueret, eksempelvis med halogen, især chlor, f.eks. 4-chlor-benzyl, 2'-thienyl og 3'-thienyl, C^-C^-alkylcarbonyl, 35
O
8
DK 166282B
især acetyl og propionyl, fortrinsvis acetyl, formyl, benzoyl og carbamoyl.
Når A er en pyridiniumgruppe, som er substitueret med to til én di- til decamethylen-ring lukkede alkylgrup-5 per, der igen kan være én eller flere gange, fortrinsvis én gang substitueret, og som kan indeholde én eller to dobbeltbindinger, kommer hertil ganske særlig de følgende tilkondenserede ringsystemer på tale: cyclobuteno, cyclopenteno, hydroxycyclopenteno, 10 oxocy dopen teno, hydroxymethylcyclopenteno, exomethylen- cyclopenteno, carboxycyclopenteno og carbamoyl-cyclo-penteno, cyclohexeno, hydroxycyclohexeno, oxocyclohexeno, hydroxymethyl-cyclohexeno, exomethylen-cyclohexeno, 15 carboxycyclohexeno og carbamoylcyclohexeno, cyclohepteno, hydroxy-, oxo-, hydroxymethyl-, exomethylen-, : carboxy-cyclohepteno og carbamoyl-cyclohepteno, dehydro- i -cyclopenteno, dehydro-cyclohexeno og dehydro-cyclohep- ; teno.
20
Er et ring-C-atom i de ovenfor nævnte tilkondenserede ringsystemer erstattet med et heteroatom, især oxygen, kommer i især ‘følgende på tale: furo[2,3-b]pyridin, furo[3,2-b]pyridin, furo[2,3-c]pyri- din, furo[3,2-c]pyridin, furo[3,2-c]pyridin, thieno[2,3- 25 -b]pyridin, thieno[3,2-b]pyridin, thieno[2,3-c]pyridin, thieno[3,2-c]pyridin, thieno[3,4-b]pyridin, thieno[3,4--c3pyridin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I er ejendommelig ved, 30
at en forbindelse med den almene formel II
R1 R8NH—-
i 7 UD
J^^J-cr2r7
35 0 I
COOH
hvor R^ har den i formel I nævnte betydning,
O
9
DK 166282B
' 7 R betyder en gruppe, som kan udskiftes med den base, som svarer til gruppen A i formlen I, og g R betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsættes med basen, som ligger til grund for den i formel 5 I definerede gruppe A, i nærværelse af tri-C^-C^-alkyl-
-iodsilan, fortrinsvis trimethyl- eller triethyl-iodsilan, under dannelse af forbindelsen med den almene formel III
R1
o - S
,0 "j (!!!)
J- V^CH2A
CO 2 1 8 i hvilken R , R og A har den ovenfor nævnte betydning, 15 og a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe fraspaltes, og
Q
b) forbindelsen III, hvor R betyder hydrogen, omsættes enten som sådan eller i form af et reaktionsdygtigt 20 derivat med en 2-syn-oxyiminoeddikesyre med den almene formel IV,
R-C-COOH
N (IV) \r2 25 2 hvor R og R har den nævnte betydning, eller med et ved carbonylgruppen aktiveret derivat af denne forbindelse.
Særligt foretrukkent er anvendelsen af trimethyl- iodsilan.
30 Udgangsforbindelserne er kendte fra litteraturen, eller de kan fremstilles ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder (jfr. f.eks. vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2.716.707, nr. 3.118.732, vesttyske patentansøgninger nr. P 32 07 840, nr. P 32 47 613 og nr. P 32 47 614.
35 7 På tale som gruppen R kommer især acyloxygrupper af lavere aliphatiske carboxylsyrer, fortrinsvis med 1-4 C- -atomer, f.eks. acetoxy eller propionyloxy, især acetoxy, 10
DK 166282 B
o som eventuelt kan være substitueret, f.eks. chloracetoxy n eller acylacetoxy. På tale for R kommer også andre grupper, f.eks. carbamoyloxy.
Fra Europæisk patentskrift nr. 64.740 samt vest-5 tysk patentansøgning nr. P 32 07 840.4 er det kendt, at forbindelser med den almene formel I, i hvilken R betyder en 2-aminothiazol-4-yl-gruppe, og deres fysiologisk tålelige syreadditionssalte har en udmærket antibakteriel ak- : tivitet. Disse forbindelser kan eksempelvis fremstilles ; 10 ud fra forbindelser med den almene formel II via forbindelserne ved den almene formel III, som fås ud fra II Ved direkte omsætning med de tilsvarende baser, fortrinsvis i vand eller vandige blandinger som opløsningsmiddel, og påfølgende acylering med syrene med formlen IV.
15 Det har nu vist sig, at forbindelserne med den i almene formel I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås i overraskende højt udbytte, når den nucleofile udskift- ; ningsreaktion foretages på forbindelser med den almene formel II på den måde, at reaktionen fra starten fore-20 tages i nærværelse af et overskud af de tilsvarende baser, som ligger til grund for gruppen A i formlen I, og af ; i tri-C^-C^-alkyl- eller trimethyliodsilan, og de dannede forbindelser med den almene formel III acyleres derpå med forbindelser med den almene formel IV.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres på den måde, at der til en opløsning eller suspension af forbindelsen II i et egnet opløsningsmiddel sættes den til gruppen A svarende base, efterfulgt af trimethyliodsilan.
I stedet for trimethyliodsilan kan eksempelvis anvendes 30 en reaktionsblanding af iod og hexamethyldisilan, som i forvejen er bragt til at reagere ved temperaturer mellem ca. 60 og 120°C på en fra litteraturen kendt måde, idet trimethyliodsilan dannes. I stedet for trimethyliodsilan kan der med det samme gode resultat anvendes triethyliod-silan, som fremstilles på en fra litteraturen kendt måde.
o 11
DK 166282B
Reaktionen udføres ved temperaturer mellem ca.
-5°C og +100°C, fortrinsvis mellem +10°C og +80°C.
Egnede indifferente aprotiske opløsningsmidler er f.eks. chlorede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, 5 chloroform, dichlorethan, trichlorethan og carbontetra-chlorid, eller lavere alkylnitriler, såsom acetonitril eller propionitril, eller frigener, især er methylenchlorid et fremragende opløsningsmiddel.
Den til gruppen A svarende base tilsættes i fra 10 mindst støkiometrisk mængde op til et tyvedobbelt overskud, fortrinsvis arbejdes der med sådanne mængder, at den frigjorte mængde hydrogeniodid bindes, og at der tillige er mindst 1 mol, fortrinsvis 2-5 mol af basen til rådighed for substitutionen.
7 15 Foruden gruppen R , som skal udskiftes, reagerer også andre funktionelle grupper, f.eks. carboxylgruppen, i udgangsforbindelsen II med trimethyliodsilan, og derfor tilsættes sidstnævnte i fra mindst dobbelt til ca. 15 dobbelt, fortrinsvis i tre- til ti-dobbelt overskud.
20 Sådanne funktionelle grupper kan også for-silyl- leres ved tilsætning af et silyleringsmiddel, f.eks. bis-trimethylsilylacetamid, bistrimethylsilyltrifluoracetamid, trimethylchlorsilan, hexamethylsisilazan eller bistri-methylsilylurinstof, enten uden eller i nærværelse af en 25 base, fortrinsvis den ønskede base, som ligger til grund for gruppen A, i de ovenfor beskrevne mængder. Derpå tilsættes trimethyliodsilan i mindst støkiometrisk mængde eller i overskud, fortrinsvis i fra et dobbelt op til et ti-dobbelt overskud.
30 Når der i den til gruppen A i formlen I til grund liggende base er funktionelle grupper, for-silyle-res disse fortrinsvis med et af de ovenfor nævnte silyle-ringsmidler, og anvendes derpå i reaktionen.
Reaktionsprodukterne med formlen III kan eksempel-35 vis ved tilsætning af vand eller vandige mineralsyre, f.eks. fortyndet HCl, HBr, HJ eller H2SC>4, isoleres fra den vandige
DK 166282 B
12
O
fase på gængs måde, f.eks. ved frysetørring af vandfasen, chromatografi, fældning ved tilsætning af organiske opløsningsmidler eller ved udfældning fra den vandige opløsning i form af et tungtopløseligt salt, eksempelvis et 5 hydroiodidsalt.
Forbindelsen med den almene formel III acyleres derpå med carboxylsyrer med den almene formel IV, idet en eventuelt for bedre gennemførelse af udbytningsreaktionen 8 tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe R , f.eks. en 10 tert.butyl-, benzyl-, trityl-, benzhydryl-, formyl-, trichloracetyl-, trifluoracetyl-, sulfo- eller dimethyl-aminomethylengruppe, på i og for sig kendt måde forud fraspaltes.
Anvendes carboxylsyrene med den almene formel IV 15 selv som acyleringsmiddel, arbejdes der hensigtsmæssigt i nærværelse af et kondensationsmiddel, eksempelvis et carbodiimid, f.eks. Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid. !
Aktiveringen af carboxylsyrene med den almene formel IV kan ske på særlig gunstig måde ved behandling 20 med bestemte carboxylsyreamider og eksempelvis phosgen, phosphorpentachlorid, tosylchlorid, thionylchlorid eller oxalylchlorid, som det f.eks. er beskrevet i vesttysk patentskrift nr. 2.804.040.
Som aktiverede derivater af carboxylsyrerne med den 25 almene formel IV egner sig især også halogenider, for trinsvis chlorider, som fås på i og for sig kendt måde ved behandling med halogeneringsmidler, f.eks. phosphorpentachlorid, phosgen eller thionylchlorid, under de fra cephalosporinkemien fra litteraturen kendte skånsomme 30 reaktionsbetingelser.
Som aktiverede derivater af carboxylsyrerne med den almene formel IV egner sig endvidere anhydriderne og blandede anhydrider, azider og aktiverede estere og thio-estere, fortrinsvis med p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 35 methylencyanhydrin, N-hydroxysuccinimid og N-hydroxy- phthalimid, især dem med 1-hydroxybenzotriazol, 6-chlor-
DK 166282B
13 o -1-hydroxybenzotriazol og 2-mercaptobenzthiazol. Særligt egnede som blandede anhydrider er sådanne med lavere al-kansyrer, f.eks. eddikesyre, og særligt foretrukne sådanne med substituerede eddikesyrer, f.eks. trichloreddikesyre, 5 pivalinsyre eller cyanoeddikesyre. Særligt egnede er imidlertid også de blandede anhydrider med carbonsyrehalvest-ere, som man eksempelvis kan få ved omsætning af carboxyl-syrerne med formlen IV, i hvilken aminogruppen er beskyttet, med chlormyresyre-benzylester, -p-nitrobenzylester, -iso-10 butylester, -ethylester eller -allylester. De aktiverede derivater kan omsættes som isolerede stoffer eller in situ.
I almindelighed sker omsætningen af cephemderivater med den almene formel III med en carboxylsyre med den al-15 mene formel IV eller et aktiveret derivat af denne i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel. Særligt egnede er chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid og chloroform, ethere, f.eks., diethylether, tetrahydrofuran og dioxan, ketoner, f.eks. acetone og butanon, amider 20 f.eks. fortrinsvis dimethylformamid og dimethylacetamid eller pyridin. Det kan også vise sig at være fordelagtigt at anvende en blanding af de nævnte opløsningsmidler. Dette er ofte tilfældet, når cephemforbindelsen med den almene formel III omsættes med et in situ fremstillet akti-25 veret derivat af en carboxylsyre med formel IV.
Omsætning af cephemforbindelserne med formel III med carboxylsyrer med formlen IV eller deres aktiverede derivater kan ske i et temperaturområde fra ca. -80 til ca. +80°C, fortrinsvis mellem -30 og +50°C, især dog mel-30 lem ca. -20°C og stuetemperatur.
Reaktionens varighed afhænger af reaktanterne, af temperaturen og af opløsningsmidlet eller af opløsningsmiddelblandingen og ligger normalt mellem ca. 1/4 . og ca. 72 timer.
35 Reaktionen med syrehalogenider kan eventuelt gen nemføres i nærværelse af et syrebindende middel til bin-
O
14
DK 166282B
ding af de frigjorte hydrogenhalogenider. Egnede som sådanne er især tertiære aminer, såsom triethylamin eller di-methylanilin, uorganiske baser, f.eks. kaliumcarbonat eller natriumcarbonat, alkylenoxider, f.eks. propylenoxid.
5 Også tilstedeværelsen af en katalysator, f.eks. af dimeth- ylaminopyridin, kan eventuelt være fordelagtig. i
Foreligger aminogruppen i forbindelserne med den almene formel III i form af et reaktionsdygtigt derivat, ; kan det dreje sig om en sådan, som er kendt fra littera- i 10 turen om amideringer. Således kommer eksempelvis silyl- \ derivater på tale, som dannes ved omsætning af forbindelser med den almene formel III med en silylforbindelse, f.eks. trimethylchlorsilan eller bis-(trimethyl-silyl)--acetamid. Gennemføres omsætningen med en sådan, ved 15 aminogruppen aktiveret forbindelse, er det hensigtsmæssigt ;
at gennemføre reaktionen i et indifferent opløsningsmid- I
del, f.eks. methylenchlorid, tetrahydrofuran eller dimethyl- ; formamid.
De følgende udførelseseksempler for de forbindel-20 ser, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfin- | delsen, tjener til yderligere belysning af opfindelsen.· r
Eksempel 1 25 7- [ 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyimino-acetamido] - -3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph-3-em-4--carboxylat-dihydroiodid 2,72 g (10 mmol) 7-Aminocephalosporansyre suspen- j deres i 160 ml tørt methylendichlorid, dertil sættes 7,1 30 ml (60 mmol) 2,3-cyclopentenopyridin, derpå 7,1 ml (50 mmol) trimethyliodsilan, og der varmes i 2 timer under tilbagesvaling. Den rødbrun-farvede opløsning afkøles til 0°C, og i løbet af 2 timer tilsættes portionsvis 4,77 g (15 mmol) af den aktive ester af 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-35 -yl)-2-syn-methoxyimino-eddikesyre med 1-hydroxybenzo- triazol. Der omrøres i 17 timer ved 20°C, og derefter til-
O
15
DK 166282B
sættes en opløsning af 25 g kaliumiodid i 200 ml 2N HC1 ved 0°C. Efter 3 timer ved 0°C skilles bundfaldet fra ved sugning, der vaskes efter hinanden med methylenchlorid, isvand, acetone og ether, og der tørres over P2°5 * 5 vakuum. Der fås 5,35 g (68%) af titelforbindelsen i form af lysegule krystaller med sønderdelingspunkt 179-181°C.
C22H22N6°5S2 X 2HJ X H2° (788'43) 10 Bereg- C 33,51 H 3,32 J 32,19 N 10,66 S 8,13 H,0 2,3% net:
Fun- C 33,6 H 3,6 J 31,3 N 10,7 S 7,1 H,0 2,5% det: IR (KBr): 1785 cm"1 (lactam-CO) 15 1H-NMR (CF3C02D): S - 2,30 - 2,85 (m, 2H, cyclopenten-H), 3,10 - 4,05 (m, 6H,4 cyclopenten-H og SCH2); 4,41 (s, 3H, OCH3); 5,21 - 6,23 (m, 4H, CH2Py og 2 20 lactam-H); 8,11 (s, IH thiazol)? 7,65 - 8,70 ppm (m, 3H, Py).
Eksempel 2 a) 7-Amino-3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph-25 -3-em-4-carboxylat-hydroiodid
Variant 1
Til en suspension af 13,6 g (0,05 mol) 7-amino--cephalosporansyre i 500 ml tørt methylendichlorid sættes efter hinanden først 35,7 g (35 ml, 0,3 mol) 2,3-cyclo-30 pentenopyridin og derpå 36 ml (0,25 mol) trimethyliod-silan. Der varmes i 2 timer under tilbagesvaling, der afkøles, og under omrøring tildryppes en blanding af 350 ml ethanol og 50 ml vand. Under tildrypningen dannes et bundfald, som skilles fra ved sugning efter henstand 35 natten over i køleskab, der vaskes efter hinanden to gange med hver gang 80 ml isopropanol, 80 ml acetone sammen
O
16
DK 166282B
med 100 ml ether. Efter tørring over P2Oj- ·*· vakuum fås 19.5 g (82% af det teoretiske) brunligt finkrystallinsk produkt med sønderdelingspunkt 160-165°C.
5 C16H17N3°3S x HJ x H2° <477'3)
Bereg- C 40,26 H 4,22 J 26,59 N 8,80 S 6,72% net:
Fun- C 38,7 H 4,2 J 26,5 N 8,5 S 6,4% 10 det: IR (KBr): 1785 cm 1 (lactam-CO) -‘-H-NMR (CF3C02D) : <f= 2,3-2,8 (m, 2H, cyclopenten-H), 3,1 - 3,9 (m, 6H, 4 cyclopentén-H j 15 og SCH2); 5,3 - 6,3 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,6 - 8,8 ppm (m, ! 3H, Py). j i
Variant 2 20 Til 43,8 g (0,30 mol) hexamethyldisilan ved 70- -75°C sættes portionsvis 63,5 g (0,5 mol) iod, og opløs- : ningen opvarmes efter tilsætning i én time under tilbagesvaling. Der afkøles, og der fortyndes med 1 liter methy-lendichlorid, og 71 ml (0,6 mol) 2,3-cyclopentenopyri-25 din og derefter 27,2 g (0,1 mol) 7-amino-cephalosporan-syre tilsættes på én gang. Blandingen opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling, derefter afkøles til 0-5°C, og der oparbejdes som ovenfor (variant 1) beskrevet. Der fås 39.6 g (83% af det teoretiske) lysebrune krystaller. For-30 bindeisen er med hensyn til alle egenskaber identisk med den ovenfor beskrevne.
35
DK 166282B
17 o b) 7- [2- (2-Aminothiazol-‘3-yl) -2-syn-methoxyimino-acet-amido]-3-[2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph--3-env-4-carboxylat-dihydroiodid
Ud fra 2 g (10 mmol) 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-5 -2-syn-methoxyiminoeddikesyre, 1,7 g (11 mmol) l~hydroxy-benzotriazolhydrat og 2,3 g (11 mmol) dicyclohexylcarbodi-imid i 30 ml Ν,Ν-dimethylformamid tilberedes en opløsning af aktivesteren. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur filtreres dicyclohexylurinstof fra, og opløsningen 10 sættes dråbevis ved 0-5°C til en opløsning af 2,4 g (5 mmol) af hydroiodidet fra trin a) og 0,4 ml (5 mmol) pyri-din i 5 ml vand og 40 ml N,N-dimethylformamid. Efter 17 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen digereres med 20 ml vand. Lidt uopløst 15 materiale filtreres fra, til filtratet sættes en opløsning af 3,3 g (20 mmol) kaliumiodid i 10 ml 2N HC1, og det dannede bundfald skilles fra ved sugning efter henstand natten over i køleskab. Der vaskes med lidt isvand, og der tørres over P2O,-. Udbytte 1,9 g (48% af det teore-20 tiske) lysegule krystaller. Forbindelsen er med hensyn til alle egenskaber identisk med forbindelsen i eksempel 1.
Eksempel 3 7-[2-(2-Aminothlazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido3-25 -3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph-3-em-4- -carboxylat-monohydroiodid 1,1 g (5,5 mmol) 2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)-2--syn-methoxyiminoeddikesyre, 0,9 g (5,9 mmol) 1-hydroxy-benzotriazolhydrat og 1,2 g (5,8 mmol) dicyclohexylcarbo-30 diimid i 50 ml N,N-dimethyl-formamid omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Dicyclohexylurinstof filtreres fra, og opløsningen af aktivesteren afkøles til 0°c. Der tilsættes derpå 2,33 g (4,9 mmol) 7-amino-3-[(2,3-cyclo-penteno-l-pyridinio)methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat-hydro-35 iodid (eksempel 2a) og 2,5 ml vand, og blandingen omrøres i 17 timer ved stuetemperatur. Der filtreres fra lidt u- o
DK 166282 B
18 opløst materiale, og filtratet befries for opløsningsmiddel i rotationsvakuuminddamper. Den olieagtige remanens blandes med 30 ml ethanol, det dannede bundfald skilles fra ved sugning, vaskes flere gange med ethanol og tørres i 5 vakuum.
Udbytte: 2,7 g (86% af det teoretiske)
C22H22N6°5S2 x HJ
10
Beregnet: C 41,13 H 3,61 N 13,08 S 9,98 J 19,75%
Fundet: C 40,6 H 3,9 N 12,5 S 10,5 J 16,8% ^H-NMR (CF3C02D): <f = 2,3 - 2,85 (m, 2H, cyclopenten-H), (
15 3,15-3,95 (m, 6H, 4 cyclopenten-H
og SCH2); 4,42 (s, 3H, 0CH3); 5,2 - 6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam- 1 -H); 8,13 (s, IH, thiazol); 7,65 - 9,0 ppm (m, 3H, Py).
20
Eksempel 4 7-[-2-(5-Åmino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamidoj-3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph--3-em-4-carboxylat 25 0,2 g (1 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- -2-syn-methoxy-iminoeddikesyre, 140 mg (1,04 mmol) 1--hydroxy-benzotriazolhydrat og 206 mg (1 mmol) dicyclo-hexylcarbodiimid i 3 ml Ν,Ν-dimethyl-formamid omrøres i 2,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen filtre-30 res, og dicyclohexylurinstof vaskes med 0,5 ml DMFA.
Til filtratet sættes en opløsning af 365 mg (1,1 mmol) 7-amino-3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph-3--em-4-carboxylat i 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 0,4 ml vand, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur.
35 Opløsningsmidlet fjernes i rotationsvakuuminddamper, remanensen opløses i 5 ml vand, og chromatograferes over en
DK 166282 B
19
O
"Lobar-B"-kiselgel-søjle (Fa. Merck, Darmstadt, Art.
1.0401) med en blanding af acetone og vand (2:1). Produktfraktionerne koncentreres og frysetørres.
5 Udbytte: 284 mg (55% af det teoretiske) farveløst amorft produkt.
IR (Kbr): 1770 cm 1 (lactam-CO) 1H-NMR (CF3C02D) : <f = 2,25 - 2,85 (m, 2H, cyclopenten-H);
10 3,1 - 4,05 (m, 6H, 4 cyclopenten-H
og SCH2), 4,30 (s, 3H, OCH3); 5,2 - 6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,66 - 8,0 (m, 1 Py-H), 8,16 - 8,7 ppm (m, 2 H, Py).
15 I analogi med eksempel 2a fås følgende forbindelser med den almene formel III' ud fra 7-amino-cephalosporan-syre 2° HjN-^Sn J-ΝγΛαΗ a (III') o Jo/ og de tilsvarende baser, som ligger til grund for gruppen 25 A.
Tabel I
H9N_,-Forbindelser 2 Ti i <f y^h2a C02® 35
DK 166282 B
20
O
Eks. A Udbytte % 1H-NMR i CF3CC>2D: <f(ppm) x) af teorien 3,3-3,75 (AB, 2H, SCH2); 1 \ 36 5,3-6,6 (m, 4H, CH2Py og 5 \ — / 2 lactam-H); 7,9-9,45 (m, 5H, Py).
83,4-3,9 (AB, 2H, SCH0); z 5,2-6,4 (m, 4H, CH2Py og 16 2 lactam-H); 7,9-8,8 (m, 5 quinolin-H); 8,85-9,2 (m, 2 quinolin--H) .
15 3,5-4,0 (AB, 2H, SCH2); ® 5,1-6,6 (m, 4H, CH2Py III 4 I 35 og 2 lactam-H); 7,9-8,8 (m, 6 isoquinolin-H) ; 9,8-9,95 (bs, 1 isoquino-20 lin-H) .
81,7-2,4 (m, 4H, cyclohe- xen-H); 2,7-3,95 (m, 6H, 38 4 cyclohexen-H og SCH2); _ 5,35-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,75--8,65 (m, 3H, Py).
S 3,15 (s, 3H, CH3); 3,2- -4,0 (AB, 2H, SCH2); 5,1-H 53 -6,8 (m, 4H, CH2Py og 2- -lactam-H), 7,8-9,3 (m, χ 6H, quinolin).
CH
35 _1 J 2,69 (s, 3H, CH3); 3,66 - / Λ (s, 2H, SCH2); 5,25-6,39 VI 67 (m, 4H, CH2Py og 2-lac- tam-H); 7,83-9,03 (m, __x HJ___4Py-H) ._
DK 166282B
21 o x) Forbindelserne fra eksempel I-IV fås fra de rå hydro-iodidsalte ved chromatografi over kiselgel på amorf form, og forbindelserne fra eksempel V og VI isoleres direkte som hydroiodidsalte.
5
Eksempel 5 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]--3- [ (2/3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl1-ceph-3-em-4--carboxylat 10 en 5°C afkølet opløsning af 1,02 g (2,5 mmol) 7-amino-3-[(2,3-cyclopenteno-l-pyridinio)methyl]-ceph-3--em-4-carboxylat-dihydrochlorid i 12,5 ml N,N-dimethyl-formamid og 1,25 ml vand sættes 1,05 g (3 mmol) 2-(2-amino--1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-thioeddikesyre-s-15 -2-benzothiazolylester, og der omrøres i 3 timer ved 5--10°C. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, remanensen opløses i 5 ml vand, der indstilles på pH 6 med natriumbi-carbonat, og opløsningen chromatograferes over kiselgel (Lobar C-søjle, Fa. Merck, Art. 10402) med en blanding 20 af acetone og vand (2:1). Produktfraktionerne frysetørres, og der fås 0,86 g (66% af det teoretiske) lysegult produkt . 1 H-NMR (CF3C02D) : cf = 2,40 - 2,75 (m, 2H, cyclopenten-H) ·,
25 3,22-4,23 (m, 6H, 4 cyclopenten-H
og SCH2); 4,26 (s, 3H, OCH3); 5,25 - 6,36 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,38 (s, IH, thiazol); 7,66 - 8,58 ppm (m, 3H, Py) 30
Analogt med eksempel 5 fås følgende forbindelser med den almene formel I* ud fra forbindelserne fra eksempel I--VI (tabel I) og 2-mercaptobenzthiazolaktivesteren af 2--(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-eddike-35 syre.
O
22
DK 166282B
Tabel II
Forbindelser N---- C-CONH__f^s\, 5 jU "s i—AA-ch/ (I,> och3 /T θ 2 2 co2
Eks. A (eksempel nr. for Udbytte % ^H-fJMR i CF^CO^D: cf(ppm) udgangsforbindelsen) af teorien 03,52 og 3,96 (AB, J = 19Hz, (I) 71 2H, SCH2); 4,26 (s, 3H, OCH3); 5,2-6,45 (m, 4H, CH^Py og 2-lactam-H); 7,43 15 (s, thiazol-H); 7,9-9,2 (m, 5H, Py).
83,40 og 3,80 (AB,J = 19Hz, 2H, SCH2); 4,21 (s, 3H, 62 OCH,); 5,30-6,50 (m, 4H, (IZ) ^ 3-CH2 og 2-lactam-H med hver 1 d ved 5,41 og 6,10, J = 5Hz, Q.r eller C--H) j 6 7 7,42 (s, IH, thiazol); 7,95- 25 -8,65 (m, 5H, quinolin-H); 8,95-9,40 (m, 2H, quinolin-H) 3,45 og 3,93 (AB, J = 18 Hz, ®| ! 2H, SCH„); 4,21 (s, 3H, 2 30 8 (III) 58 0CH3); 5,25-6,50 (m, 4H, 3-CH2 og 2 lactam-H) ·, 7,41 (s, IH, thiazol); 7,95-8,80 (m, 6H, isoquinolin-H); 9,79 ppm (bs, IH, isoquino- 35 lin-H)
O
23
DK 166282B
Eks. A (Eksempel nr. for Udbytte % ^H-NMR i CF^CC^D: rf'(ppra) udgangsforbindelsen) af teorien 1,7-2,4 (m, 4H, cyclohexen- -H)2,7-3,5 (m, 4H, cyclo- 5 / V hexen-H); 3,50 og 3,70 (AB, < H ) 9 \ / 66 J = 19Hz, 2 H, SCH2) ; 4,25 \ (IV) (s, 3H, OCH3); 5,38 (d, J = 5Hz, C,-H) ; 5,55 og 5,80 (AB,
O
2H, CH2Py); 6,08 (d, J = 5Hz, 10 C7~H); 7,39 (s, IH, thiazol); 7,65-8,58 (m, 3H, Py) 83,15 (s, 3H,CH,); 3,3 og 3 3,7 (AB, 2H, SCH2); 4,25 61 (s, 3H, OCH3); 5,1-6,7 (m, (V) 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,4 (s, IH, thiazol); 7,8- 9,2 (m, 6H, lepidin) 20 2,60 (s, 3H, PyCH.); 3,63
Cn^ 03 og 3,86 (AB, J = 19Hz, 2H, 72 SCH2); 4,24 (s, 3H, OCH^ ; (VI) 5,15-6,55 (m, 4H, CH2Py og 2 lactam-H); 7,42 (s, 25 IH; thiazol); 7,75-9,05 (m, 4H, Py).
30 35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephemforbin-delser med den almene formel I,
5 R1 R-C-CONH_(!) \ 2 J ®^r~CE2A °R ° i)/ 10 hvor R betyder en thiazolylgruppe N-- * 15 eller en 1,2,4-thiadiazolylgruppe N-. B“t N ; 20. hvilke betyder hydrogen eller halogen, og B betyder en j eventuelt substitueret aminogruppe, og hvor betyder hydrogen eller methoxy, 2 R betyder hydrogen, eventuelt substitueret C-^-Cg-alkyl, 25 eventuelt substitueret C2-Cg-alkenyl, C2~Cg-alkynyl, C^-C^-cycloalkyl, C^-C^-cycloalkyl-C^-Cg-alkyl, C^-C^--cycloalkenyl, gruppen R4 -(CH2>n <?>m r6 '
30 R hvor m og n hver for sig betyder 0 eller 1, 4 5 R og R er ens eller forskellige, og de betyder hydrogen, aryl eller en C-^-C^-alkylgruppe, eller de danner sammen med carbonatornet, til hvilke de er bundne, 35 en methylen- eller en C^-C^-cycloalkylidengruppe, idet C-^-C^-alkyl og C3-C7-cycloalkylidengruppen yderligere kan være substitueret én eller flere gange, O 25 DK 166282B R6 betyder en COOH-, CN- eller CONH2-gruppe, idet sidstnævnte kan være substitueret én eller to gange ved nitrogenatomet, r—v ΦI \ 5. betyder en quinolinium -N Λ eller en isoqumolinum- gruppe , som hver for sig kan være én eller flere gange ens eller forskelligt substitueret med eventuelt substitueret C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, halogen, 10 trifluormethyl eller hydroxy, eller en phenanthridinium-gruppe, eller en pyridiniumgruppe sø der kan være én eller flere gange ens eller forskelligt sub-15 stitueret med eventuelt substitueret C-^-Cg-alkyl, idet 2 orthostillede alkylgrupper tillige kan være sluttet sammen til en eventuelt substitueret di- til decamethylending, i hvilken et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom, og som endvidere også kan indeholde én eller 20 to dobbeltbindinger, med eventuelt substitueret C2-Cg--alkenyl, med C2~Cg-alkynyl, med C^-C^-cycloalkyl eller 03-(2^-cycloalkyl-methyl, idet ringen i begge substituen-ter også kan være substitueret, med C^-C^-cycloalkenyl, med eventuelt substitueret C^-Cg-alkoxy, med C2~Cg-alkenyl-25 oxy eller C2-Cg-alkynyloxy, med halogen, trifluormethyl eller hydroxy, med eventuelt substitueret phenyl, benzyl eller heteroaryl, med formyl eller ketaliseret formyl, med eventuelt substitueret C-^-C g-alkyl carbonyl, som også kan foreligge i ketaliseret form, med arylcarbonyl eller 30 med carbamoyl, 2 og i hvilken R O-gruppen er i syn-position, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II R1 R^NH —1_ 35 y—ch2r7 UD ° COOH o 26 DK 166282B hvor R·*· har den i formel I nævnte betydning, 7 R betyder en gruppe, som er udskiftelig med den base, der svarer til gruppen A fra formlen I, og Q 5. betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsættes med basen, som ligger til grund for den i formlen I definerede gruppe A i nærværelse af tri-C^-C^-alkyl--iodsilan under dannelse af forbindelsen med den almene formel III,
10 R1 R8-NH —- .-N (III) / CH„A
0 I θ 2 C02 1 8 15. hvilken R , R og A har den ovenfor nævnte betydning, og a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe f fraspaltes, og j b) forbindelsen III, hvor R betyder hydrogen, omsættes j enten som sådan eller i form af et reaktionsdygtigt | i 20 derivat med en 2-syn-oxyiminoeddikesyre med den almene formel IV R-C-COOH N (IV) OR 2 25 hvor R og R har den nævnte betydning, eller med et ved carbonylgruppen aktiveret derivat af denne forbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tri-C^-C^-alkyliodsilanet er trimethyl- eller triethyliodsilan. 30 * 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833316798 DE3316798A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316798 | 1983-05-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK224284D0 DK224284D0 (da) | 1984-05-04 |
| DK224284A DK224284A (da) | 1984-11-08 |
| DK166282B true DK166282B (da) | 1993-03-29 |
| DK166282C DK166282C (da) | 1993-08-23 |
Family
ID=6198462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK224284A DK166282C (da) | 1983-05-07 | 1984-05-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4667028A (da) |
| EP (1) | EP0124889A3 (da) |
| JP (1) | JPS6034972A (da) |
| KR (1) | KR910004332B1 (da) |
| AU (1) | AU575825B2 (da) |
| CA (1) | CA1224457A (da) |
| CS (1) | CS247081B2 (da) |
| DD (1) | DD251133A5 (da) |
| DE (1) | DE3316798A1 (da) |
| DK (1) | DK166282C (da) |
| ES (1) | ES8502445A1 (da) |
| FI (1) | FI82055C (da) |
| HU (1) | HU191683B (da) |
| IL (1) | IL71771A (da) |
| MA (1) | MA20110A1 (da) |
| MT (1) | MTP947B (da) |
| MX (1) | MX168599B (da) |
| NO (1) | NO841792L (da) |
| NZ (1) | NZ208064A (da) |
| OA (1) | OA07766A (da) |
| PH (1) | PH19554A (da) |
| PT (1) | PT78544B (da) |
| YU (1) | YU45965B (da) |
| ZA (1) | ZA843343B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| DE3588014D1 (de) * | 1984-11-23 | 1995-06-01 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung bissilylierter 3-iodmethylcephalosporinderivaten. |
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| EP0238060B1 (en) * | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| US4868294A (en) * | 1986-07-11 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | Process for preparing cephalosporin intermediates |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| TWI335332B (en) * | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| CN102002058B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-04-04 | 山东鲁抗立科药物化学有限公司 | 硫酸头孢喹肟的合成方法 |
| PT3616695T (pt) | 2011-09-09 | 2024-11-18 | Merck Sharp & Dohme | Ceftolozano/tazobactam para tratar infeções intrapulmonares |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| CN110279698B (zh) | 2013-03-15 | 2022-10-28 | 默沙东有限责任公司 | 头孢特咯瓒抗生素组合物 |
| US20140274990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| ES2800603T3 (es) | 2013-09-09 | 2021-01-04 | Merck Sharp & Dohme | Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN103601738A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-02-26 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法 |
| CN105646543B (zh) * | 2016-03-17 | 2018-03-27 | 天津大学 | 一种头孢喹肟晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU557274B2 (en) * | 1981-07-17 | 1986-12-18 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotics |
| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316798 patent/DE3316798A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-27 YU YU76684A patent/YU45965B/sh unknown
- 1984-05-02 HU HU841704A patent/HU191683B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 MT MT947A patent/MTP947B/xx unknown
- 1984-05-03 MA MA20331A patent/MA20110A1/fr unknown
- 1984-05-03 FI FI841764A patent/FI82055C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 AU AU27705/84A patent/AU575825B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 DD DD84262706A patent/DD251133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 DK DK224284A patent/DK166282C/da active
- 1984-05-04 CS CS843303A patent/CS247081B2/cs unknown
- 1984-05-04 CA CA000453602A patent/CA1224457A/en not_active Expired
- 1984-05-04 MX MX007999A patent/MX168599B/es unknown
- 1984-05-04 US US06/607,403 patent/US4667028A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-04 ES ES532183A patent/ES8502445A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 PT PT78544A patent/PT78544B/pt unknown
- 1984-05-04 KR KR1019840002447A patent/KR910004332B1/ko not_active Expired
- 1984-05-04 NO NO841792A patent/NO841792L/no unknown
- 1984-05-04 ZA ZA843343A patent/ZA843343B/xx unknown
- 1984-05-04 NZ NZ208064A patent/NZ208064A/en unknown
- 1984-05-04 EP EP84105025A patent/EP0124889A3/de not_active Withdrawn
- 1984-05-06 IL IL71771A patent/IL71771A/xx unknown
- 1984-05-07 PH PH30651A patent/PH19554A/en unknown
- 1984-05-07 JP JP59090842A patent/JPS6034972A/ja active Pending
- 1984-05-07 OA OA58291A patent/OA07766A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166282B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser | |
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| IL118221A (en) | Transformed cephalosporins, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| KR910004331B1 (ko) | 세펨화합물의 제조방법 | |
| JPS59130294A (ja) | セフアロスポリン誘導体類およびその製造法 | |
| KR970004049B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 | |
| EP0280240B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| AU746732B2 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US5091382A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA2100623A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| AU609452B2 (en) | Cephalosporin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| JP2975949B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| NO864475L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR930010629B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| EP0604920A1 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| JPS60166689A (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| DE3338440A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |