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Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
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Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung, insbesondere polare Cephemderivate, die in 3'-Stellung des Cephemrings
durch eine quaternäre-Ammoniogruppe substituiert sind und die eine sehr gute antimikrobielle
Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien besitzen und deshalb als
Arzneimittel zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen geeignet sind.
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Gegenstand der Erfindung sind daher Cephemderivate der allgemeinen
Formel I
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze worin R1 einen 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der durch folgende Formeln wiedergegeben
wird:
worin R7 für Wasserstoff oder Halogen, R8 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten C1-C4-Alkylrest, R9 für Wasserstoff oder Amino, X für N oder CH,
Z für O,S oder NR8 steht, 2 R Wasserstoff oder Methoxy R3 Wasserstoff, gegebenenfalls
substituiertes C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, c2-C6-Alkinyl,
C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl, die Guppe-(CH2)n-
worin m und n jeweils für 0 oder 1 steht und
R4 und R5 gleich oder
verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten,
oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder
eine C3-C7-Cycloalkylidengruppe bilden, wobei die C1-C4Alkyl- und die C3-C7-Cycloalkylidengruppe
noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können, R eine COOH-; CN- oder
CONH2-Gruppe, iA eine gegebenenfalls substituierte Ammonioguppe, die von einem tertiären
aliphatischen oder cyclischen Amin @ abgeleitet ist ein ungesättigtes, gegebenenfalls
substituiertes 5-6-gliedriges heterocyclisches Kation der Formel
das weitere N, 0 oder S-Atome im Ring enthalten kann, beispielsweise Triazolio,
Imidazolio, Pyrimidinio, Pyrazolio, Pyridazinio2 Pyrazinion Thiazolio, Isothiazolio,
Pyrroliq Oxazolio, und an das zusätzliche Ringe ankondensiert sein können z.3. -azinio,
Chinazolinio, Chinoxalinio, Cinnolinio;
einen Isochinoliniumh ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein
können durch gegebenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl
oder Hydroxy, oder einen Phenanthridiniumrest, oder einen Pyridiniumrest
der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann durch gegebenfalls
substituiertes C1-C6-Alkyl, wobei 2 orthoständige Alkylgruppen auch zu einem gegebenfalls
substituierten Di- bis Decaaethylen-Ring geschlossen sein können, in dem ein Ring-C-Atom
durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine dder zwei Doppelbindungen
enthalten können; durch gegebenfalls substituiertes C2-C6-Alkenyl, durch C2-C6-Alkinyl,
durch C3-C7-Cycloalkyl oder C3-C7 cycloalkylrnethyl, durch C4-C7-Cycloolkenyl, durch
gegebenenfalls
substituiertes C1-C6-Alkyloxy, durch C3-C7-Alkinyloxy,
durch C2-C6-Alkenyloxy, durch Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, durch gegebenenfalls
substituiertes Phenyl oder Benzyl, durch Formyl oder ketalisiertes Formyl, durch
gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkylcarbonyl, das auch in ketalisierter Form
vorliegen kann; durch Arylcarbonyl oder carbamoyl, bedeutet und in der die R3 O-Gruppe
in syn-Position steht.
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Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Verbindungen gerichtet,
in denen R1, R2, R7, R81 R9, X und Z die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R3
= Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch
Halogen, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkoxy, Aryl oder Heteroaryl, C2-C6-Arienyl, das
ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen' C2-C3-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl,
C3-C6-Cycloalkyl-C1-C6 alkyl, C4-C7-Cycloalkenyl und in der die Gruppe
die vorstehende Bedeutung hat; A eine Ammoniogruppe, die von einem tertiären aliphatischen
oder cyclischen Amin abgeleitet ist,das durch Cl C4 -Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkyloxy,
Oxo, Halogen, Di-C1-C4-Alkylamino, Trifluormethyl, Sulfo'gegebenenfalls derivatisiertes
Carboxy, Cyano, substituiert sein kann; ein heterocyclisches Kation der Formel #,
wie z.B.
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ein 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolio, die durch C1-C4-Alkyl substituiert
sein können; ein gegebenenfalls mit C1-C4 Alkyl substituiertes Imidazolio oder Pyrazolio;
ein Pyrimidinio, das gegebenenfalls mit Amino oder Halogen substituiert ist ; ein
Pyridazinio oder Pyrazinio, die durch Halogen oder durch C1-C4-Alkyl substituiert
sein können und wobei zwei orthoständige Alkylgruppen auch zu einem gegebenenfalls
substituierten Dirbis Heptamethylenring geschlossen sein können; ein Thiazolio-
oder Oxazolio, die durch Hydroxy-C1-C4-Alkyl und/oder C1-C4-Alkyl substituiert sein
können;
einen Chinolinium- oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils
auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch
Cl-C6-Alkyl, das substituiert sein kann durch Hydroxy; durch Cl-C6-Alkoxy, durch
Halogen, durch Trifluormethyl, durch Hydroxy oder einen Pyridiniumrest
bedeutet, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann
durch C1-C6-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Hydroxy;
Formyl oder C1-C6-Alkylcarbonyl, deren Carbonylgruppen auch in ketalisierter Form
vorliegen können; Sulfo, Carbamoyl, C1-C6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-C6-alkyloxy und wobei
2 Alkylgruppen auch zu einem gegebenenfalls substituierten Di- bis Decamethylen-ring
geschlossen sein können, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein
kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können;
durch C2-C6-Alkenyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann; durch C3-C6-Alkinyl,
durch C3-C7-Cycloalkyl oder C3-C7-Cycloalkylmethyl; durch C4-C7-Cycloalkenyl; durch
C1-C6-Al.soxy, das durch Hydroxy substituiert sein kann; durch C2-C6-Alkenyloxy
oder C@-C6-Alkinyloxy ; durch Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy; durch Phenyl
oder Benzyl, die auch durch Halogen substituiert sein können; durch Formyl, oder
ketalisiertes Formyl; durch ¢1-C6-Alkylcarbonyl, das auch durch Hydroxy substituiert
sein und auch in ketalisierter Form vorliegen kann durch Arylcarbonyl oder Carbamoyl
und wobei auch bei diesen bevorzugten, unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen
die R30-Gruppe in syn-Position steht.
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Als gegebenenfalls mögliche Substituenten des unter A erwähnten Di-
bis Decamethylen-Rings, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein
kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten
sein
können, kommen insbesordere die folgenden Substituenten in Betracht, die ein- oder
mehrfach, vorzugsweise jedoch einfach auftreten können: C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy,
Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Exomethylen.
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Der an den Pyridiniumrest ankondensierte Ring kann 2 bis 10 Ringglieder
(Di- bis Decamethylen), vorzugsweise jedoch 3 bis 5 Ringglieder enthalten und somit
beispielsweise einen Cyclopenteno-, Cyclohexeno- oder Cyclohepteno-Ring darstellen.
Enthält ein solcher ankondensierter Ring eine Doppelbindung, so seien als Beispiele
ein Dehydrocyclopentadieno-, Dehydrocyclohexadieno- oder Dehydrocycloheptadieno-Ring
genannt. Ist in derartigen Ringen ein C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt, so kommen
als Heteroatome insbesondere Sauerstoff oder Schwefel in Betracht. Als ein Sauerstoffatom
enthaltende, ankondensierte Ringe, die zwei oder eine Doppelbindung enthalten, seien
beispielsweise erwähnt Furo, Pyrano, Dihydrofuro und Dihydropyrano; als ankondensierte
Ringe mit einem Schwefelatom, die zwei oder eine Doppelbindung enthalten Thieno,
Thiosyrano, Dihydrothieno und Dihydrothiopyrano. Von den ein eteroatom enthaltenen,
ankondensierten Ringen oen für eine Substitution, insbesondere durch die vorstehend
angegebenen Substituenten, insbesondere diejenigen Ringe in Betracht, die nur eine
Doppelbindung enthalten.
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Als besonders bevorzugt kann beispielsweise die folgenden Substiuenten
in Betracht: R1:
R2: Wasserstoff oder OCH3; R3: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl; C1-C2-Halogenalkyl, z.B. Chlor,
Brom, Jod oder Fluorsubstituiertes Alkyl, vorzugsweise Trifluorethyl, Difluormethyl,
2,2,3,3,-Tetrafluorpropyl ; durch C1 -C2 -Alkyloxy-C1-C2-alkyl, z.B. Athoxyäthyl;
C1-C2-Alkylmercapto-C1-C2-alkyl, z.B. Methylmercaptomethyl ; durch Aryl, wie z.B.
Phenyl, Tolyl, Chlorphenyl, substituiertes Alkyl, insbesonders Benzyl; durch Heteroaryl
substituiertes Alkyl, wie z.B.
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1,3-Thiazol-4-yl-substituiertes Alkyl, insbesondere 1,3-Thiazol-4-yl-methyl,
C2-C6-Alkenyl, wie z.B. Vinyl, Allyl Isopropenyl, Methallyl, insbesondere Allyl,
Methallyl, durch Halogen, wie z.B. durch Chlor oder Brom substituiertes C2-C6-Alkenyl,
insbesondere 3-Chlorpropen-2-yl, 2-Brom-propen-2-yl, 2-Chlorpropen-2-yl ; C2 -C3-Alkinyl,
wie insbesondere Propargyl ; C3-C7-Cycloalkyl, wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl ; C3-C7-Cycloalkyl-C1 -C6-alkyl, wie insbesondere Cyclopropylmethyl,
Cyclobutylmethyl ; C4-C7.-Cycloalkenyl, wie insbesondere Cyclopenten-lyl;
die
Gruppe
wobei R6 die Gruppe COOH, R5 CN oder CONH2 bedeutet und R4 und R5 gleich oder ver
verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, vorzugsweise Phenyl; C1-C4-Alkyl,
wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isoproyl, Butyl, sec. Butyl, vorzugsweise Methyl,
Ethyl, insbesondere Methyl, bedeuten können oder wobei R4 und R5 zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Methylengruppe oder eine C3-C7-Cycloalkylidengruppe
bilden können, wie z.B.
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Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, vorzugsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und wobei die Cycloalkylidengruppe
substituiert sein kann, z.B. durch C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder durch
Halogen, vorzugsweise Fluor und Chlor, m = 0 oder 1 n = 0 oder 1, wobei die Summe
von m und n lader 2 darstellt.
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Bevorzugte Beispiele für die Gruppesind die folgenden:
Für den Fall, daß n = 0 und m = 1 ist;
für den Fall, daß m = 0 und n = 1 ist: -CH2- und falls n und m = 1 sind: -CH2-C(=CH2)-,
A:
Ammonio, das von tertiären organischen aliphatischen oder: cyclischen Aminen abgeleitet
ist, beispielsweise C1-C4-Alkylammonio, wie insbesondere Trimethyl, Triäthyl-, Tripropyl-,
Dimethyläthyl-, Dimethylbenzyl-, Dimethylpropargylammonio; C4-C7-Cycloalkylammonio,
wie insbesondere 1-Methylpipendinio, 1-Methylmorpholinio, 1,4-Dimethylpiperazinio
und wobei die Ammoniogruppe ein- oder mehrfach, vorzugsweise 1-bis 3-fach substituiert
sein kann, beispielsweise durch C1- C4-Alkyl, wie insbesondere Methyl, Äthyl; Hydroxy,
wie z.B. in 1-(ß-Hydroxyäthyl)-morpholinio, 4-Hydroyx-1-methylpiperidinio, 1-Äthyl-3-hydroxypyrrolidinio
; C1-C4-Alkyloxy, insbesondere Methyloxy, Äthyloxy ; Oxo, wie z.B. in 1-Methyl-4-oxo-piperidinio
; Halogen, insbesondere Chlor, wie z.B. in 4-Chlor-1-methylpiperidinio; Di-C1-C4-Alkylamino,
wie insbesondere Dimethylamino ; Trifluormethyl, Sulfo, Sulfoniederalkyl, z.B. Sulfomethyl;
Carboxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, wie I:besondere Methoxy-Athoxycarbonyl; Carbamoyl,
Cyano ein heterocyclisches Kation der Formel
wie z.B.
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3-Methyl-1-(1,2,3-triazolio), 2-Methyl-1-(1,2,3-triazolio), 4-Methyl-1-(1,2,4
triazolio), 3-Methyl-1-(1,3,4-triazolio), 3-Methyl-1-imidazolio, 2-Amino-1-pyrimidino,
3-methyl-1-pyrimidinio, 2-Hydroxyäthyl-1-p;yrazolio, 2-Methyl-1-pyrazolio, Pyridazinio,
3-Methyl-1-pyridazinio, Isothiazolio, 2,5-Dimethyl-1-pyrazinio, Pyrazinio, Thiazolio,
4-Methylthiazolio, Phthalazinio, 5,6,7,8-Tetrahydrophthalazinio, 3,4-Trimethylenpyridazinio,
4,5-Trimethylenpyridazinio, Cinnolinio, 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolinio, Chinazolinio,
5,6,7, 8-Tetrahydrochinazolinio, Chinoxalinio, 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinio; einen
Chinolinium- oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden substituiert sein können durch C1-C6-Alkyl, wie z.B. Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methyl ; durch Methoxy
durch
Hydroxy, durch Halogen oder Trifluormethyl; einen Pyridiniumrest, der ein- oder
mehrfach, vorzugsweise 1- bis 3-fach, insbesondere 1- bis 2-fach substituiert sein
kann, beispielsweise durch C1-C4-Alkyl, wie insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Dimethyl, Trimethyl, Methyl und Ethyl,
Methyl und Propyl, Methyl und Isopropyl, Ethyl und Ethyl; Hydroxy-C1-C4-alkyl, wie
insbesondere Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl, hydroxybutyl,
Hydroxy-sec.-butyl oder Hydroxy-tert.-butyl, und wobei z.B. auch zwei oder drei
Hydroxygruppen.
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am Alkylrest stehen können; Forrnyl-C1-C4-alkyl, wie insbesondere
Formylmethyl, C1-C4-Alkyl carbonyl-C1-C4-alkyl, wie insbesondere Methylcarbonylmethyl,
Ethylcarbonylmethyl2 Methylcarbonylethyl und Ethylcarbonylethyl ; Sulfo-C1 -C4-alkyl,
wie 4-SulfoäthylX C3-C4-Alkenyl, wie insbesone'eze Allyl, 2-Methylallyl und Buten-3-yl,
die auch noch durch Hydroxy substituiert sein können, wie insbesondere Hydroxyallyl
und Hydroxybutenyl; C3-C6-Alkinyl, wie insbesondere Propargyl; C3-C S cloalkyl und
und C3-C6-Cycloalkyl-methyl, wobei sich die Kohlenstoffzahl auf den Cycloalkylteil
bezieht, wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclopentylmethyl;
C4-C7-Cycloalkenyl, wie insbesondere Cyclopenten-l-yl und cyclohexen-1-yl ; C1-C6-Alkoxy,
wie insbesondere Methyl und Ethyloxy; Halogen, wie insbesondere 3-Fluor, 3-Chlor,
3-Brom, 3-Jod; Hydroxy, insbesondere 3-Hydroxy; Trifluormethyl, insbesondere 3-Trifluormethyl;
Phenyl und Benzyl, die auch substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen,
insbesonderc Chlor, ;ie z.B. 4-Chlorbenzyl; 2'-Thienyl und 3'-Thienyl; C1-C4-Alkylcarbonyl,
insbesondere Acetyl .nd Propionyl, vorzugsweise Acetyl; Formyl, Benzoyl, Carbamoyl.
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Stellt A einen Pyridiniumrest dar, der durch zwei zu einem Di- bis
Decamethylen-Ring geschlossene Alkylgruppen substituiert ist, der wiederum ein-
oder mehrfach, vorzugsweise einfach substituiert sein und eine oder zwei Doppelbindungen
enthalten kann, so kommen hierfür ganz besonders die folgenden ankondensierten Ringsysteme
in Betracht: Cyclobuteno, Cyclopenteno, Hydroxycyclopenteno, Oxocyclopenteno, Hydroxymethylcyclopenteno,
Exomethylencyclopenteno, Carboxycyclopenteno und Carbamoyl-cyclopenteno, Cyclohexeno,
Hydroxycyclohexeno, Oxocyclohexeno, Hydroxymethyl-cyclohexeno, Exomethylen-cyclohexeno,
Carboxycyclohexeno und Carbamocyclohexeno, Cyclohepteno, Hydroxy-, Oxo-, Hydroxymethyl-,
Exomethylen-, Carboxy-cyclohepteno und Carbamoyl-cyclohepteno; Dekydrocyclopenteno,
Dehydro-cyclohexeno und Dehydro-cyclohqoteno.
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Ist in den vorstehend genannten ankondensierten Ringsystemen ein Ring-C-Aton
durch ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff ersetzt, so Xo.1..en insbesondere
in Betracht: Furo(2,3-b)pyridin, Furo (3,2-b) pyridin, Furo(2,3-c) pyridin, Furo
(3,2-c) pyridin, Thieno (2,3-b)nyridin2 Thieno(3,2-b)pyridin, Thieno (2,3-c)pyridin,
Thieno (3,2-c) pyridin, Thieno (3,4-b)pyridin, Thieno (3,4-cipyridin, 3-Methylisoxazolo
(4,5-c)pyridin.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindu ngen der
Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen
roripel II
oder deren Salze, worin R1, R und R3 die in Formel 1 genannte Bedeutung haben, und
R10 eine durch diejenige Base, die den Resten A der Formel I entspricht, austauschbare
Gruppe bedeutet, mit dieser Base umsetzt und a) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe
abspaltet und B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch
verträgliches Säureadditionssalz überführt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen
Formel III,
worin R² und R10 die vorstehend für Formel II genannte Bedeutung haben und R¹¹ für
Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe sieht, mit der Base, die dem in
Formel
I definierten Rest A zugrunde liegt, umsetzt unter Bildung der Verbindung der allgemeinen
Formel IV,
in der R2, R11 und A die oben genannte Bedeutung haben und £) eine gegebenenfalls
vorhandene Aminoschutzgruppe abspaltet und g) die Verbindung IV, worin R11 Wasserstoff
bedeutet, entweder als solche oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit
einer 2-syn-Oxyiminoessigsäure der allgemeinen Formel
worin R1 und R3 die genannte Bedeutung besitzen, oder mit einem an der Carbonylgruppe
aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und a) eine gegebenfalls vorhandene
Schutzgruppe abgespaltet und falls erforderlich, das erhaltene Produkt der allgemeinen
formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz
überführt.
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Soll die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch
nucleophilen Austausch von R10 in den Verbindungen der allgemeinen Formel II mit
der Base, die dem in Formel I definierten Rest A zugrundeliegt, 10 erfolgen, so
kommen als Reste R insbesondere in Betracht Acyloxyreste von niederen aliphatischen
Carbonsäuren vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy,
insbesondere Acetoxy die gegebenenfalls substituiert sein können, wie z.B. Chloracetoxy
oder Acetylacetoxy. Für R10 kommen auch andere Gruppen in Betracht, wie beispielsweise
Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder Carbmoyloxy.
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Erfindungsgemäß werden bei der nucleophilen Austauschreaktion Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel II, in denen R10für Acetoxy steht, eingesetzt, oder deren
Salze z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz.
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Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser oder
in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser leicht mischbaren organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Äthanol
durchgeführt.
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Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10
bis etwa 100"C, vorzugsweise zwischen 20 und 80"C. Die Basenkomponente wird in Mengen
zugegeben, die zwischen etwa äquimolaren Mengen und einem bis zu etwa 15-fachen
Überschuß liegt. Der Austausch des Restes R10 wird durch Anwesenheit von Neutralsalzionen
im Rea1xtionsmedium erleichtert. Insbesondere werden etwa 10 bis etwa 80 Äquivalente
Kaliumjodid, Kaliumthiocyanat oder Natriumthiocyanat zugeben. Die Reaktion wird
vorteilhaft in der Nähe des Neutralpun'.;tes, vorzugsweise bei einem pH-Wert im
Bereich von etwa 5 bis 8 durchgeführt. Liegen in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II geschützte Aminofunktionen
vor, so eignen sich als Aminoschutzgruppen
z.B.
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gegebenenfalls substituierte Alkyl, wie beispielsweise tert.-Butyl,
tert.Anyl, Benzyl, p-Methoxy-benzyl, trityl, Benzhydryl, vorzugsweise Trityl; Trialkylsilyl,
wie befflspielsweise Trimethylsilyl; gegebenenfalls substituiertes aliphatisches
Acyl, wie z.B. Formyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl,
vorzugsweise Formyl; oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise
Trichloräthoxycarbon, Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, vorzugsweise
tert.-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl; oderDimethylaminomethylen. Die Schutzgruppen
sind literaturbekannt und können im Prinzip auch für den Schutz von OH und COOH-Funktionen
verwendet werden. Die Schutzgruppe ann nah derAustauschreaktion in an sich bekannter
Weise abgespalten werden, z.B. die Tritylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie.
z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder die Benzyl oxycarbonylgruppe
hydrogenolytish.
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Die Reaktionsprodukte der Formel 1 können aus der Reaktionsmischung
in üblicher Weise, z.B. durch Gefriertrocnen der Wasserphase, Chromatographie oder
auch durch Ausfällen als schwerlösliches Salz, beispielsweise als Hydrojodid- oder
Hydrothiocyanatsalz, isoliert werden.
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Die nucleophile Austauschreaktion an Verbindungen der allgemeinen
Formel II, kann auch so erfolgen, da, die Reaktion in Gegenwart der den Resten A
entsprechenden Base und von Tri-C1-C4-alkyljodsilanen, wie z.B. Trimethyl- oder
Triäthyljodsilan,vorgenommen wird. nabei kann so verfahren werden, daß die Verbindung
II zuerst mit Trimethyljodsilan nach den im folgenden genannten Reaktionsbedingungen
zur Reaktion gebracht wird, die gebildete Verbindung II mit R10 = J isoliert und
anschließend mit der Base umgesetzt wird( oder die 3-CH2 J Verbindung in situ durch
Zugabe der Base zur Reaktion gebracht wird. Eine bevorzugteAusfahrungsform ist in
den deutschen Patentanmeldungen P 33 16 796.6,-P 33 16 797.4 und P 33 16
798.2
beschrieben. Sie besteht darin, daß zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung
II in einem geeigneten Lösungsmittel die dem Rest A entsprechende Base zugegeben
wird, gefolgt von Trimethyljodsilan . Statt Trimethyljodsilan kann beispielsweise
auch eine Reaktionsmischung aus Jod und Hexamethyldisilan, die vorher bei Temperaturen
zwischen etwa 60 und 1200C in literaturbekannter Weise zur Reaktion :bracht wurden,
wobei Trimethyljodsilan entsteht, verwendet werden. Statt Trimethyljodsilan kann
mit demselben guten Ergebnis auch Triethyljodsilan, das in literatur'se:annter Weise
hergestellt wird, verwendet werden.
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Die Reaktion wird ausgeführt bei Temperaturen zwischen etwa -5° und
+100°C, vorzugsweise zwischen +10° und +SO"C.
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Geeignete inerte aprotonische Lösungsmittel sind z.B.
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chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan,
Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, oder Niederalkylnitrile, wie Acetonitril oder
Propionitril oder Frigene;insbesondere ist Methylenchlorid ein hervorragendes Lösungsmittel.
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Die dem Rest A entsprechende Base wird in mindestens stöchiometrischer
Menge bis zu einem zwanzigfachen Überschuß zugegeben, vorzugsweise wird mit solchen
Mengen gearbeitet, daß die freiwerdende Jodwasserstoffmenge gebunden wird und noch
mindestens 1 Mol, vorzugsweise 2-5 Mol der Base für die Substitution zur Verfügung
stehen.
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Da neben der auszutauschenden Gruppe R10 in der Ausgangsverbindung
II auch andere funktionelle Gruppe, wie z.B.
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die Carboxylgruppe, mit Trimethyljodsilan reagieren, wird letzteres
in mindestens doppeltem bis zu fünfzehnfachen, vorzugsweise in drei- bis zehnfachem
Überschuß zugegeben.
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Derartige funktionelle Gruppen können auch durch Zugabe eines Silylierungs..ittels
wie z.B. Bistrimethylsilyl-
acetamid, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid,
Bistrimethylsilyltrifluoracetamid, trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Bistrimethylsilyharnstoff,
vorsilyliert werden, entweder ohne oder in Gegenwart einer Base, vorzugsweise der
gewünschten, der Gruppe A zugrundeliegenden Base in den vorstehend beschriebenen
Menge. Anschließend wird Trimethyljodsilan in mindestenzt stöchiometrischer Menge
oder auch im Überschuß, vorzugsweise in einem doppelten bis zu einem zehnfachen
Überschuß zugegeben.
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Die Reaktionsprodukte der Formel I können beispielsweise nach Zugabe
von Wasser oder wäßrigen Mineralsäuren, z.B. verdünnter HCL, HBr, HJ oder H2S04,
aus der wäßrigen Phase in üblicher Weise, z.B. durch Gefriertrocknern der Wasserphase,
Chromatographie, oder Fällung durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln, isoliert
werden. Vorzugsweise werden die Reaktionsprodukte durch Ausfällen aus der wäßrigen
Lösung in Form eines schwerlöslichen Salzes, beispielsweise eines Hydrojodidsalzes,
isoliert.
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10 Für den Fall, daß R für eine Carbamoyloxygruppe steht, wird die
Austauschreaktion analog durchgeführt.
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Steht R10 für Brom, so erfolgt der Austausch in literaturbekannter
Weise.
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Nach der Verf ahrensvariante b)-.werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, z.B. der 7-Aminocephalosporansäure
oder der 3-Jodmethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, oder deren geschützte reaktonsfähige
Derivate in analoger Weise wie vorstehend für die Verbindungen der Formel II beschreiben,
darstellt.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird anschließend mit Carbonsäuren
der allgemeinen Formel V acyliert, wobei eine gegebenenfallls zu besseren Durchführung
der Austauschreation vorhandene Aminoschutzgruppe R , bei-
spielsweise
eine tert.-Butyl, Benzyl, Trityl, Benzhydryl, Formyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl,
Sulfo oder Dimethylaminomethylen-Gruppe, in an sich bekannter Weise vorher abgespalten
wird.
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Werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V selbst als Acylierungsmittel
eingesetzt, so wird zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise
eines Carbodiimids, wie beispielsweise N,N'-Dicylohexylcarbodiimid, gearbeitet.
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Die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V kann in
besonders günstiger Weise durch Behandlung mit bestimmten Carbonsäurenamiden und
beispielsweise Phosgen, Phosphorpentachlorid, Tosylchlorid, Thionylchlorid oder
Oxalylchlorid erfolgen, wie sie in der deutschen Patentschrift 28 04040 beschrieben
wird.
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Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
eignen sich insbesondere auch Halogenide, vorzugsweise Chloride, die in an sich
bekannter Weise durch Behandlung mit Halogenierungsmitteln, wie Z.B. Phosphorpentachlorid,
Phosgen oder Thionylchlorid unter für die Cephalosporinchemie literaturbekannten,
schonenden Reaktionsbedingung en erhalten werden.
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Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V
eignen sich ferner die Anhydride und gemischten Anhydride, Azide und aktivierten
Ester und Thioester vorzugsweise mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Methylencyanhydrini
N-Hydroxysuccinimid und Di-Hydroxyphthalimid, insbesondere diejenigen mit 1-llydroxybenzotriazol,
6-Chlor-1-hydroxyb,enzotriazol, und 2-Mercaptobenzthiazol. Als gemischte Anhydride
sind besonders geeignet solche mit niederen Alkansäuren2 wie z.B. Essigsäure, und
besonders bevorzugt solche mit substituierten Essigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure,
Pivalinsäure oder Cyanessigsaure. Besonders geeignet sind aber auch die ge
mischten
Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die man beispielsweise durch Umsetzung der
Carbonsäuren der Formel V, in den die Aminogruppe geschützt ist, mit Chlorameisensäure-benzylester,
-^-nitroenzylester,-iso-butylester, -ethylester oder -allylester gewinnt. Die akivierten
Derivate können als isolierte Substanzen, aber auch in situ umgesetzt werden.
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Im allgemeinen erolgt die Umsetzung der Cephmderderivate der allgemeinen
Formel IV mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder einem aktivierten
Derivat derselben in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Insbesondere eignen
sich chloriente Kohlenwasserstoffe, wie vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform,
Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone wie vorzugsweise
Aceton und Butanon; Amide, wie vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid
oder Pyridin.
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Es kann sich auch als vorteilhaft erweisen, Gemische der genannten
Lösungsmittel zu verwenden. Dies ist oftmals dann der Fall, wenn die Cephemverbindung
der allgemeinen Formel IV mit einem in situ erzeugten aktivierten Derivat einer
Carbonsäure der Formel V umgesetzt wird.
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Es ist dabei nicht unbedingt erforderlich, die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV zu isolieren. Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel III, beispielsweise 7-Aminocephalosperansäure oder 3-Jodmethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure
oder deren geschützte reaRtionsfähige Derivate in einem geeigneten Lösungsmittel
mitd dem Rest A in der allgemeinen Formel IV entsprechenden Base umsetzt und die
entstandene Ver1indung der allgemeinen Formel IV in situ zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel 1 acyliert.
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Die Umsetzung von Cephemverbindungen der Formel IV mit CarlJonsäuren
der Formel V bzw. deren aktivierten Derivaten kann in einem Temperaturbercich von
etwa -o0 bis etwa +800C vorzugsweise zwischen etwa -30 und 450°C insbesondere
jedoch
zwischen etwa -20°C und Raumtemperatur erfolgen.
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Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktanten, der Temperaturund dem
Lösungsmittel bzw. dem Lösungsmittelsgemisch ab und liegt normalerweise zwischen
etwa 1/4 und etwa 72 Stunden.
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Die Reaktion mit Säurehalogeniden kann gegebenenfalls in Gegenwart
eines säurebindenden mittels zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs durchgeführt
werden.
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Als solche eignen sich insbesondere tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin
oder Dimethylanilin; anorganische Basen wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat;
Alkylenoxide, wie z.B. Propylenoxid.
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Auch die Anwesenheit eines Katalysators, wie z.B. von Dthylaminopyridin1
kann gegebenenfalls von Vorteil sein.
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Liegt in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV die AminogrupPe
in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, so kann es sich um ein solches handeln,
wie es aus der Literatur für Amidierungen bekannt ist. So kommen beispielsweise.
yllerivate in Betracht, die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
IV mit einer Silylverbindung gebildet werden, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder
Bistriitthylsil'J4acetamid. Wird die Umsetzung mit einer solchen, an der Aminogruppe
aktivierten Verbindung durchgeführt, so ist es zweckmäßig, die Reaktion in einem
inerten Lösungsmittel, wie z.B.
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Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchzuführen.
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Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen
der allgemeinen Formel I seien beispielsweise erwähnt solche mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasscrstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen
Säuren, wie z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsuolfonsäure oder maleinsäure.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen bemerkenswert
gute antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative
bakterielle Keime.
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Auch gegen penicillinase - und cephlalosporinasebildende Bakterien
sind die Verbindungen der Formel I unerwartet gut wirksam. Da sie zudem günstige
toxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle
ChemotherapeutikcL dar.
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Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von
mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindunggemäßen
Verbindungen charakterisiert sind.
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Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen
Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Aminoglykoside
zur Anwendung kommen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.
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Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen
Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen
der Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen
oderVdünnüngsmittel, wie z.B. Füllstoffen, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien,
Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform
bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder einer zu parentalen
Applikation geeigneten Suspension oder Lösung.
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Als Träger- oder Verdünngungsmittel seien beispielsweise erwähnt Traganth,
Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser. Puffersubstanzen
sind beispielsweise organische Verbindugnen wie z.B. N,N'-DMwnzyl äthylendiamin,
Diäthanolamin, Athylendiamin, N-Methylglucamin, N-Benzylphenäthylamin, Diäthylamin,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, oder anorganische Verbindungen, wie z.B. Phospatpuffer,
Natriumcarbonat, Natiumbicarbonat. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise
Suspensionen oder Lösungen in Wasser mit oder ohne Puffersubstanzen in Betracht.
Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel
in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln, zu applizieren, Geeignete Dosen der
Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag, für einen Erwachsenen
von etwa 60 kg Körpergewicht.
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Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosn verabreicht werden,
wobei die Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise
von etwa 100 bis 500 mg enthalten kann.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäß herstellbare
syn-Verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch
nicht darauf ein.
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Beispiel 1 3-[(2.3-Cyclopentenopyridinio)-methyl]-7-[2-(1H-pyrazol-3-yl)
-2-syn-methoxyimino-acetamido] -ceph-3-em-4-carboxylat Verfahren a1 1.27 g 7-[2-(1H-pyrazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-cephalosporansäure
werden in 30 ml Wasser und 10 ml Aceton mit 2.9 g Kaliumrhodanid bei pH ca. 7 durch
Zugabe von 3 ml 1N NaOH gelöst, mit 1.08 g 2.3-Cyclopentenopyridin versetzt und
5 h bei 600 C Kolbeninnentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird
zweimal mit wenig Essigester extrahiert, die wässrige Phase gefriergetrocknet. Der
Rückstand wird in ca. 10 ml eines Gemisches aus Wasser/Aceton (1:3) gelöst und mit
Aceton/ Wasser (3:1) über Kieselgel chromatographiert. Die Produktfraktionen werden
lyophilisiert. Man erhält 0.12 g der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff.
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1H-NMR (CF3CO2D) : 6=2.35-2.90 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.20-3.80 (m,
6H, Cyclopenten-H und SCH2), 4.41 (s, 3H, OCH3), 5.40 und 5.95 (AB, J=18Hz, 2H,
CH2N ), 5.43 (d, J=4Hz, 1H, B-Lactam-H), 6.13 (d, J=4Hz, IH, B-Lactam-H), 7.23 und
8.07 (2d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), 7.60-8.60 ppm (m, 3H, Pyridin-H)
Die
folgenden in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen Formel I mit
R² = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 1 hergestellt und nach Chromatogrpahie
als amorphe Feststoffe erhalten.
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 2 # CH3 # 3.43 und 3.96 (dd, 2H, J=18Hz, CH2S), |
| 4.41 (s, 3H, OCH3), 5.49 und 6.23 (AB, |
| J=18Hz, CH2-N#), 5.40 und 6.14 (je d, |
| J=4Hz, 2 ß-Lactam-H), 7.23 und 8.18 |
| (2d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), 8.05 - 9.15 |
| (m, 5H, Pyridin-H). |
| 3 # CHF2 # 2.30 - 2.80 (m, 2H, Cyclopenten-H), |
| 3.15 - 3.85 (m, 6H, SHC2 und Cyclo- |
| penten-H), 5.20 - 6.20 (m, 4H, CH2-N# |
| und 2 Lactam-H), 6.67 (t, J=72Hz, 1H, |
| CHF2), 7.23 und 8.18 (jew. d, J=2Hz, |
| 2H, Pyrazol-H), 7.65 - 8.60 (m, 3H, |
| Pyridin-H). |
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Tabelle 1 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 4 # CH2COONa # 2.35 - 2.80 (m, 2H, Cyclopenten-H), |
| 3.20 - 3.75 (m, 6H, Cyclopenten-H, |
| SCH2), 5.63 (s, 2H, CH2COONa), 5.40 |
| (d, J=4Hz, 1H, ß-Lactam), 5.43 und |
| 5.97 (AB, J=18Hz, 2H, CH2N#), 6.19 |
| (d, J=4Hz, 1H, ß-Lactam), 7.25 und |
| 8.20 (2d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), 7.65- |
| 8.60 (m, 3H, Pyridin-H). |
| 5 # CH2COONa # 3.39 und 3.90 (AB, J=18Hz, 2H, CH2S), |
| 5.20 (s, 2H, CH2COONa), 5.41 und 6.16 |
| (jew. d, J=4Hz, 2 ß-Lactam-H), 5.48 |
| und 6.20 (AB, J=18Hz, 2H, CH2N#), 7.25 |
| und 8.20 (2 d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), |
| 8.05 - 9.15 (m,5 H, Pyridin-H). |
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Tabelle 1 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 6 # -CH2-CF3 # 2.25 - 2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), |
| 3.1 - 3.9 (m, 6H, SCH2 und Cyclo- |
| penten-H), 4.7 (q, J=9Hz, 2H, CH2-CF3), |
| 5.2 - 6.3 (m, 4H, CH2-N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 und 8.15 (jew. d., J=7Hz, 2 Pyrimi- |
| din-H), 7.6 - 8.7 (m, Pyridin-H). |
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Beispiel 7 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-3-
(2 3-cyclohexenopyridiniomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat Verfahren a2 0.3 g (0.56
mmol) 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido-cephalosporansäure Trifluoracetat
werden in 10 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, 0.66 g (5 mmol) 2.3-Cyclohexenopyridin
und danach 0.57 ml (4 mmol) Trimethyljodsilan zugegeben, unter Schutzgas 2 Stunden
zum Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen 20 ml Wasser zugesetzt, mit Natriumbicarbonat
neutralisiert, noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, eingeengt und mit Aceton/
Wasser (3:1) an Kieselgel ("Lobar-B"-Säule, Fa. Merck) chromatographiert. Die Produktfraktionen
werden gefriergetrocknet und man erhält 0.045 g eines farblosen amorphen Feststoffes.
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1H-NMR (CF3CO2D) : 6 = 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 1.8-2.4 (m, 4H, Cyclohexen-H),
2.9-4.0 (m, 6H, SCH2 und Cyclohexen-H), 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.16-6.26 (m,
4H, CH2N und 2 Lactam-H), 6.89 (d, J=6Hz, 1H, Pyrimidin-H), 7.5-8.7 ppm (m, 4H,
Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).
-
Beispiel 8 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-3-
(2.3-cyclohexenopyridiniomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat 0.34 g (0.6 mmol) 2- (4-Aminopyrimidin-2-yl)
-2-syn-methoxyimino-acetamido]-cephalosporansäure werden in 15 ml CH2Cl2 mit 0.86
g (6.5 mmol) 2.3-Cyclohexenopyridin und 0.74 ml (5.2 mmol) Trimethyljodsilan analog
Beispiel 7 umgesetzt.
-
Ausbeute nach Chromatographie: 0.03 g Lyphylisat.
-
1H-NMR (CF3C02D): 6 = 1.8 - 2.33 (m, 4H, Cyclohexen-H), 2.9 - 3.3
(m, 4H, Cyclohexen-H), 3.1 - 4.0 (AB, ~ 2H, SCH2, z. T. überlagert mit Cyclohexen-H),
4.33 (s, 3H, OMe), 5.2 - 6.25 (m, H, CH2N und 2 Lactam-H), 6.88 (d, J=7Hz, 1H, Pyrimidin-H),
7.58 - 8.66 ppm (m, 4H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H), Beispiel 9 7-l2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]
3-[(3-ethylpyridinio)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Herstellung erfolgt analog
Beispiel 7 im 0.6 mmol Maßstab. Ausbeute nach Chromatographie: 0.055 g.
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1H-NMR (CF3C02D): 6 = 1.43 (t, J=7Hz, 3H, Et), 2.7 (q, J=7Hz, 2H,
Et), 3.2 - 4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.33 (s, 3H, OMe), 5.2 -6.3 (m, 4H, Lactam-H
und CH2-N ), 6.89 (d, J=7Hz, iH, Pyrimidin-H), 7.8 -8.95 ppm (m, 5H, Pyridin-H und
Pyrimidin-H) Beispiel 10 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-3-
(1 -chinolinio - methylkceph-3-em-4-carboxylat Durchführung analog Beispiel 7 im
2 mmol-Maßstab.
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Ausbeute: 0.25 g Lyophylisat.
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1H-NMR (CF3C02D): 8 = 3.1 - 4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.34 (s, 1H,
OMe), 5.3 - 6.4 (m, 4H, 2 Lactam-H und CH2N ), 6.9 (d, J=7Hz, 1H, Pyrimidin-H),
7.95 - 8.65 (m, 6H, Chinolin-H und 1 Pyrimidin-H), 8.95 - 9.4 ppm (m, 2H, Chinolin-H).
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Beispiel 11 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-ylJ-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-3-((4-cyclopropylpyridinio)
methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat Verfahren b1 0.49 g (2 mmol) 2- (4-Aminopyrimidin-2-yl)
2-syn-ethoxyiminoessigsäure-Hydrochlorid werden zusammen mit 0.16 ml (2 mmol)
Pyridin
in 10 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst, nach Zugabe von 0.34 g (2.2 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
und 0.49 g (2.4 mmol) N,N'-Dicylohexylcarbodiimidwird 3Stdn.
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bei Raumtemperatur gerührt und vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert.
Das Filtrat wird bei 0° C zu einer Lösung aus 0.81 g (2 mmol) 7-Amino-3-[(4-cylopropylpyridinio)-methyl]
-ceph-3-em-4-carbonsäure-Dihydrochlorid in 10 ml DMF/1 mi Wasser getropft, über
Nacht bei Oo C gerührt und bei Vollständigkeit der Reaktion (DC-Kontrolle) in ca.
500 ml Ether gegossen. Man dekantiert, rührt noch zweimal mit Aceton aus, nimmt
mit Aceton/Wasser (3:1) unter Zusatz von etwas Bicarbonat auf und chromatographiert
das Filtrat an Kieselgel (Säule "Lobar B", Fa. Merck) mit Aceton/Wasser (3:1). Die
Produktfraktionen werden nach Entfernen von Aceton i. Vak. gefriergetrocknet.
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Ausbeute: 0.19 g eines farblosen amorphen Feststoffes.
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1H-NMR (CF3C02D): 6 = 1.06-1.93 (m, 7H, OEt und CH2 von Cyclopropyl),
2.0-2.53 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.2-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.6 (q, J=7Hz,
2H, OEt), 5.0-6.3 (m, 4H, CH2N und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H),
7.6 und 8.66 ppm (AA'BB', J=6.5Hz, 4H, Pyridin-H).
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Die folgenden, in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen
Formel I mit R² = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 11 hergestellt
und nach Chromatographie und Gefriertrocknen Als amorphe Feststoffe erhalten.
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Tabelle 2
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 12 # Me # 1.08 - .95 (m, 4H, CH2 von Cyclo |
| propyl), 2.0-2.5 (m, 1H, CH von |
| Cyclopropyl), 3.2-3.95 (AB, 2H, SCH2), |
| 4.33 (s, 3H, OMe), 5.0-6.3 (m, 4H, |
| CH2-N# und 2 Lactam-H), 6.93 und 8.13@ |
| (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.66 # |
| und 8.66 (AA'BB', 4H, Pyridin-H). |
| 13 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.25-2.9 |
| (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1-3.9 (m, |
| 6H, SCH2 und Cyclopenten-H), 4.6 (q, |
| J=7Hz, 2H, OEt), 5.2-6.3 (m, 4H, |
| CH2-N# und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 |
| (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.6- |
| 8.67 (m, Pyridin-H). |
-
Tabelle 2 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 14 # Me # 2.23 - 2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1- |
| 4.0 (m, 6H, SCH2 und Cycopenten-H), |
| 4.33 (s, 3H, OMe), 5.13 - 6.24 (m, 4H, |
| CH2N# und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, |
| 1 Pyrimidin-H), 7.6-8.7 (m, 4H, Pyri- |
| din-H und 1 Pyrimidin-H). |
| 15 # Et # 1.43 (t, 3H, OEt), 3.2-4.0 (AB, |
| J=18Hz, 2H, SHC2), 4.6 (q, 2H, OEt), |
| 5.33 - 6.56 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.7 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), |
| 7.9-8.8 (m, 7H, Isochinolin-H und |
| 1 Pyrimidin-H), 9.75 (sb, 1 Isochinolin-H). |
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Tabelle 2 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 16 # Me # 3.25 - 4.05 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), |
| 4.3 (s, 3H, OMe), 5.2-6.55 (m, 4H, |
| CH2-N# und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, |
| 1 Pyrimidin-H), 7.8 - 8.85 (m, 7H, |
| Isochinolin-H und 1 Pyrimidin-H), |
| 9.76 (sb, 1 Isochinolin-H). |
| 17 # Et # 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.13 (s, |
| 3H, Lepidin-CH3), 3.2-4.0 (AB, J=18Hz, |
| 2H, SCH2), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), |
| 5.22 - 6.4 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.83- |
| 8.67 (m, 6H, 5 Lepidin-H und 1 Pyri- |
| midin-H), 9.04 (d, J2,3=6Hz, 1H, |
| Lepidin-2-H). |
-
Tabelle 2 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 18 # Me # 3.13 (s, 3H, Lepidin-CH3), 3.05-3.95 |
| (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.33 (s, 3H, |
| OMe), 5.25-6.55 (m, 4H, CH2-N# und |
| 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1H, Py- |
| rimidin-H), 7.83-8.67 (m, 6H, 5 Lepi- |
| din-H und 1 Pyrimidin-H), 9.03 (d, |
| J2,3=6Hz, 1H, Lepidin-2-H). |
| 19 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.2-4.05 |
| (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.6 (q, |
| J=7Hz, 2H, OEt), 5.2-6.4 (m, 4H, CH2-N# |
| und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Py- |
| rimidin-H), 7.66-9.2 (m, 6H, aromat, H). |
-
Tabelle 2 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 20 # Me # 1.08-1.95 (m, 4H, CH2 von cyclopropyl), |
| 2.0-2.5 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.2- |
| 4.05 (AB, J=19Hz, 2H, SCH2), 4.6 (s, 3H, |
| OMe), 5.03-6.3 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H) |
| 7.65 (AA' von AA'BB', 2 Pyridin-H), 8.0-9.07 |
| (m, 6 Pyridin-H). |
| 21 # Me # 2.2-2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1-3.95 |
| (m, 6H, SCH2 und Cyclopenten-H), 4.5 (s, |
| 3H, OMe), 5.0-6.25 (m, 4H, CH2N# und |
| 2Lactam-H), 7.66-9.1 (m, 7H, Pyridin-H). |
| 22 # Et # 1.1-1.95 (m, 7H, CH2 von Cyclopropyl und |
| OEt bel 1.45), 2.0-2.5 (m 1H, CH von Cyclo- |
| propyl), 3.15-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), |
| 4.58 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.0-6.3 (m, 4H, |
| CH2-N# und 2 Lactam-H), 7.65 und 8.66 |
| (AA'BB', 4 Pyridin-H). |
-
Tabelle 2 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 23 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.2-2.9 (m, 2H, |
| Cyclopenten-H), 3.1-3.95 (m, 6H, SCH2 und |
| Cyclopenten-H), 4.6 (q, J=7hz, 2H, OEt), |
| 5.15-6.23 (m, 4H, CH2-N# und 2 Lactam-H), |
| 7.56-8.8 (m, 3 Pyridin-H). |
| 24 # Et # 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.0-3.95 (5H, s |
| von Lepidin-CH3 bei 3.15 überlagert mit AB |
| und SCH2), 4.45 (q, J=7Hz, 2H, SCH2), |
| 5.0-6.3 (m,4 H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 7.8-9.3 (m, 6 Lepidin-H). |
| 25 # Me # 2.75 (s, 3H, Pyridin-Me), 3.15-3.95 (AB, |
| J=18Hz, 2H SCH2), 4.46 (s, 3H, OMe), |
| 5.15-6.25 (m, 4H, -CH2-N# und 2 Lactam-H), |
| 7.93 und 8.8 (AA'BB', 4Pyridin-H). |
-
Tabelle 2 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 26 # Me # 2.25-2.80 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.10-3.95 |
| (m, 6H, Cyclopenten-H und SCH2), 4.36 (s, |
| 3H, Ome), 5.2-6.20 (m, 4H, CH2N# und |
| 2 Lactam-H), 7.65-8.70 (m, 3 Pyridin-H). |
| 27 # Me # 3.15-3.95 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.46 |
| (s, 3H, Ome), 5.20-6.30 (m, 4H, CH2N# |
| und 2 Lactam-H), 7.66-9.33 (m, 5H, Ar-H). |
| 28 # Me # 1.1-1.95 (m, 4H, CH2 von Cyclopropyl), |
| 2.0-2.5 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), |
| 3.1-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2). 5.1-6.3 |
| (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), 4.40 (s, |
| 3H, OMe), 7.25 und 8.18 (jew. d, 1H, |
| J=2.2Hz, Pyrazol-H), 7.65 und 8.65 |
| (AA'BB', 4 Pyridin-H). |
-
Beispiel 29 7-[2-Carboxymethyloxyimino-2-(1H-pyrazol-3-yl)-acetamidol-3-
(4-cylopropylpyridinio)methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-Trifluoracetat Durchführung
analog Beispiel 11 mit Aktivester aus 2 mmol 2- (tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)
-2- (1H-pyrazol-3-yl) -essigsäure und 0.18 g (2 mmol) 7-Amino-3-[1-(4-cyclopropylpyridinio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-Dihydrochlorid.
-
Spaltung des tert.-Butylesters mit Trifluoressigsäure (30 min bei
Raumtemperatur) nach chromatographischer Reinigung. Ausbeute: 60 mg Trifluoracetat
1H-NMR (CF3C02D): 6 = 1.1-1.95 (m, 4H, CH2 von Cyclopropyl ), 2.0-2.5 (m, 1H, CH
von Cyclopropyl), 3.05-4.05 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 5.0-6.45 (m, 6H, CH2 NCB, 2
Lactam-H und CH2COOH bei 5.22), 7.25 und 8.2 (jew. d, J=2.2Hz, 2 Pyrazol-H), 7.65
und 8.66 ppm (AA'BB', 4 Pyridin-H).
-
Beispiel 30 7- [2- (4-Aminopyrimidin-2-yl) -2-syn-ethoxyimino-acetamido]
-3-[1-(3-methylpyridinio)-methyl]-coph-3-cm-4-carboxylat Verfahren b2 Lösung A:
1.02 g (3 mmol) 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 75 ml abs.
Methylenschlorid suspendiert, mit 2.22 ml (9 mmol) N, O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid
(BSA) in Lösung gebracht, und nach Zugabe von 0.88 ml (9 mmol) 3-Picolin 6 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
-
Lösung B: 0.62 g (2.5 mmol) syn-2-Ethoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
werden zusammen mit 0.2 ml (2.5 mmol) Pyridin in 12.5 ml N,N-Dimethylformamid (DMF)
gelöst, 0.38 g (2.5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0.57 g (2.75 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
zugesetzt, 3 Stunden gerührt, und vom Harnstoff abfiltriert.
-
Die Lösung B wird bei 0 C zu obiger Methylenchlorid-Lösung A getropft,
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 15 ml Methanol zugesetzt nach 30 Minuten
das Methylenchlorid abdestilliert und die DMF-Lösung in ca. 200 ml Diethylether
gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen, mit Aceton/Wasser
unter Zusatz von Natriumbicarbonat gelöst und an Kieselgel in Analogie zu Beispiel
11 chromatrographiert.
-
Ausbeute: 0.13 farbloser amorpher Feststoff.
-
1H-NMR (CF3-C02D):6.= 1.46 ( t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.68 (s, 3H, Pyridin-Me),
3.16-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2), 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.1-6.4 (m, 4H, CH2N
und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.8-9.0 ppm (m, 5H, Pyridin-H und
1 Pyrimidin-H).
-
Die folgenden, in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen
Formel I mit R²=Wasserstoff entsprechen, werden analog zu beispiel 30 hergestellt
und nach chromatographie und Gefriertrocknen als amorphe Feststoffe erhalten.
-
Tabelle 3
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 31 # Me # 2.66 (s, 3H, Pyridin-Me), 3.2-4.05 (AB, |
| J=19Hz, 2H, SCH2), 4.3 (s, 3H, OMe), |
| 5.1-6.43 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-E), |
| 6.89 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.83-8.95 |
| (m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H). |
| 32 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.76 (s, 3H, |
| Pyridin-Me), 3.16-4.05 (AB, J=19Hz, 2H, |
| SCH2), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.1-6.4 |
| (m, 4H CH2N# und 2 Lactam-H), 6.89-8.93 |
| (je ein d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.93 |
| und 8.33 (AA'BB', 4 Pyridin-H). |
| 33 # Me # 2.76 (s, 3H, Pyridin-Me), 3.2-4.0 (AB, |
| J=18Hz, 2H, SCH2), 4.33 (s, 3H, OMe) |
| 5.6-6.33 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 und 8.13 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), |
| 7.93 und 8.81 (AA'BB', 4 Pyridin-H). |
-
Tabelle 3 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 34 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.2-4.1 (AB, |
| J=18Hz, 2H, SCH2), 4.59 (q, J=7hz, 2H, |
| OEt), 5.0-6.5 (m, 6H, CH2N#, 2 Lactam-H |
| und CH2OH bei 5.2), 6.9 (d, J=7hz, 1 Py- |
| rimidin-H), 7.93-9.3 (m, 5H, Pyridin-H |
| und 1 Pyrimidin-H). |
| 35 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.15-4.0 (AB, |
| J=19Hz, 2H, SCH2), 4.05 (s, 3H, Pyridin-OMe) |
| 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.05-6.4 (m, |
| 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, |
| 1 Pyrimidin-H), 7.86-8.8 (m, 5H, Pyridin-H |
| und 1 Pyrimidin-H). |
| 36 # Et # 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.25-4.05 (AB, |
| J=19Hz, 2H, SCH2), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), |
| 5.2-6.47 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 6.97-9.25 |
| (m. 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H). |
-
Tabelle 3 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 37 # Et # 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.2-4.0 (AB, |
| 2H, SCH2), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), |
| 5.2-6.5 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 und 8.1 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), |
| 8.6 und 9.23 (AA'BB', 4 Pyridin-H). |
| 38 # Me # 1.1-1.86 (m, 4H, CH2 von Cyclopropyl), |
| 2.1-2.6 (m, 1H, CH von cyclopropyl), |
| 3.2-4.0 (AB, 2H, SCH2), 4.33 (s, 3H, OMe), |
| 5.05-6.35 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.65-8.86 |
| m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H). |
| 39 # Et # 1.47 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.25-4.0 (AB, |
| J=18Hz, 2H, SCH2), 4.03 (s, 3H, NMe), |
| 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.0-6.25 (m, |
| 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.13 |
| (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.27-7.7 |
| (m, 2 Imidazol-H), 8.47 (m, 1 Imidazol-H). |
-
Tabelle 3 (Forts.).
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 40 # Et # 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.05-4.0 (4H, |
| AB von SCH2 überlgert mit Pyridin-Me als |
| s bei 3.26), 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), |
| 5.2-6.25 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.6-8.7 |
| (m, 5H, aromat. H). |
| 41 # Et # 1.47(t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.75 (s, 3H, |
| Thiazol-Me), 3.2-4.05 (AB, J=18Hz, 2H, |
| SCH2), 4.62 (qa, J=7Hz, 2H, OEt), 5.15-6.25 |
| (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H), 6.9 und |
| 8.15 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.82 |
| und 9.78 (jew. d, J=2Hz, 2 Thiazol-H). |
| 42 # Et # 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.15-4.1 (AB, |
| J=18Hz, 2H, SHC), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), |
| 5.13-6.22 (m, 4H, CH2-N# und 2 Lactam-H), |
| 6.9 und 8.15 (jew. d, J=7Hz, Pyrimidin-H, |
| z. T. überlagert mit Thiazol), 8.2, 8.5 |
| und 10.04 (jew. m, 1H, Thiazol-H). |
-
Beispiel 43 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-3-
(trimethylammoniomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat 0. 68g (2 mmol) 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
werden in 40 ml DMF suspendiert, eine Lösung aus 0.35 g (6 mmol) Trimethylamin in
3 ml DMF zugesetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Acylierung mit HOBT-Ester
erfolgt wie in Beispiel 30 beschrieben mit 2 mmol Aktivester-Lösung in DMF. Nach
Beendigung der Reaktion wird in Ether gegossen und der Rückstand wie beschrieben
chromatographiert.
-
Ausbeute: 95 mg amorpher Feststoff.
-
H-NMR (CF3C02D): 6 = 1.47 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.05-4.0 (~ 11H, SCH2
überlagert mit s von NMe3 bei 6 = 3.45), 4.3-4.9 (m, 4H, OEt überlagert mit CH2N),
5.46 und 5.95 (jew. d, J=4Hz, 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 ppm (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H).
-
Die folgenden, in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen
Formel I mit R² = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 43 hergestellt
und nach Chromatogrpahie und Gefriertrocknen als amorphe Feststoffe erhalten.
-
Tabelle 4
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 44 # Et # 1.26-1.75 (m, 12H, CH3 von NEt3 und OEt), |
| 3.1-4.0 (m, ~8H, SCH2 und CH2 von NEt3), |
| 4.37-4.85 (m, 4H, OEt überlagert mit CH2N#), |
| 5.48 und 5.97 (jew. d, J=4.2Hz, 2 Lactam-H), |
| 6.9 und 8.12 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H). |
| 45 # Et # 1.48 (t, J=7Hz, 3H, OEt). 2.1-2.65 (m, |
| 4H, Pyrrolidin-CH2), 3.0-4.05 (m, 9H, |
| SCH2, Pyrrolidin-N-CH2 und N-Me bei #=3.22), |
| 4.35-4.85 (m, 4H, CH2N# und OEt), 5.48 und |
| 5.98 (jew. d, J=4.2Hz, 2 Lactam-H), 6.9 und |
| 8.12 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H). |
| 46 # Me # 3.36 (9H, s, NMe3), 3.80 (br. s. 2H, SCH2), |
| 4.43 (3H, s, OCH3), 4.53 und 5.03 (2H, AB, |
| J=14Hz, CH2-N#), 5.46 und 5.96 (jew. d, |
| J=5Hz, 2 lactam-H), 7.23 und 8.1 (jew. d, |
| J=2Hz, 2 Pyrazol-H). |
-
Tabelle 4 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 47 # Me # 1.50 (br. t, 9H, CH2CH3), 3.53 (br. q, |
| 2H, CH2CH3), 3.80 (br. s, 2H, SCH2), |
| 4.43 (s, 3H, OCH3), 4.46-5.0 (AB, J=14Hz, |
| 2H, CH2-N#), 5.43 und 5.96 (jew. d, J=5Hz, |
| 2 Lactam-H), 7.23 und 8.13 (jew. d, J=2Hz, |
| 2 Pyrazol-H). |
-
Beispiel 48:
7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamidoF3-(isochinoliniomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylåt
1. Stufe : (Verfahren b2) 3-(Isochinoliniomethyl)-7-[2-syn-methoxyimino-2-(2-tertbutylOxyCarbonylaminooxazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat:
Lösung A: 680 mg (2 mmol) 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden mit
1.48 ml (6 mmol) N,O-Bis-(trimethylsily*)-acetamid in 50 ml Methylenchlorid in Lösung
gebracht. Nach Zugabe von\0.776 g (6 mmol) Isochinolin wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
-
Lösung B: 570 mg (2 mmol) 2-syn-Methoxyimino-2-[2-tert-butyloxycarbonylamino-oxazol-4-yl]-essigsäure
werden in 8 ml DMF gelöst und nach Zugabe von 288 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
und 412 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und vom ausgefallenen N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert.
-
Unter Eiskühlung wird Lösung B zu Lösung A getropft, 1 1/2 Stunden
bei 0° C gerührt und über Nacht bei 40 C belassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum
eingeengt, in 8 ml Aceton/H20 (3:1) gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 6.0
eingestellt und über Silicagel mit Aceton/H20 (3:1) chromatographiert. Die Produktfraktionen
werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 200 mg eines hellen Pulvers gewonnen.
-
2. Stufe: 150 mg des Produktes aus Stufe 1 werden bei 0° C mit 3 ml
Trifluoressigsäure gerührt. Nach 3 Stunden wird 20 ml Diethylether zugegeben und
im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Sirup wird in 5 ml Aceton/H2O (2:1) gelöst, mit
Natriumbicarbonat auf pH 6.0 gestellt und über Silicagel mit Aceton/H2O (2:1) chromatographiert.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben nach Gefriertrocknen
80 mg der Titelverbindung als amorphen Feststoff.
-
1H-NMR (DMSO-d6): 6 = 3.3 (br. s, 2H, SCH2), 3.8 (s, 3H, OMe), 4.9-5.7
(4H, d von 6-H (J=5Hz) bei 5.0, dd von 7-H (J=5 und 9Hz) bei 5.6 sowie AB von CH2-N
bei 5.5), 6.8 (br. s, 2H, NH2), 7.3 (s, 1H, Oxazol-H), 8.0-8.7 und 10.2 (6H, Isochinolin-H),
9.4 ppm (d, J=9Hz, 1H, CONH).
-
Die folgenden, in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen, die der allgemeinen
Formel I mit R² = Wasserstoff entsprechen, werden analog Beispiel 48 hergestellt
und als amorphe feststoffe erhalten : Tabelle 5
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 49 # CH3 # 3.3 (br. s, SCH2, überlagert mit HDO), |
| 3.8 (s, 3H, OMe), 4.07 (s, 3H, Pyridin-OMe), |
| 5.0-5.55 (4H, d von 6-H (J=5Hz) bei 5.03, |
| dd von 7-H bei 5.5 und AB von CH2-N# bei |
| 5.3), 6.8 (br. s, 2H, NH2), 7.4 (s, |
| 1 Oxazol-H), 7.6 und 9.27 (AA'BB', 4 Pyri- |
| din-H), 9.5 (d, J=8hz, 1H, CONH). |
| 50 # CH3 # 1.0-1.6 (m, 4H, CH2 von Cyclopropyl), |
| 1.95-2.4 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), |
| 3.3 (br. s, SCH2, überlagert mit HDO), |
| 3.8 (s, 3H, Ome), 4.9-5.7 (4H, ß-Lactam-H |
| bei 5.0 und 5.5, überlagert mit AB von |
| CH2-N#), 6.8 (br. s, 2H, NH2), 7.4 (s, |
| 1 Oxazol-H), 7.78 und 9.17 (AA'BB', 4 Py- |
| ridin-H), 9.5 (d, J=9Hz, 1H, CONH). |
-
Tabelle 5 (Forts.)
| Beispiel R¹ R³ A ¹H-NMR in CF3CO2D : # (ppm) = |
| 51 # CH3 # 3.3 (br. s, 2H, SCH2), 3.9 (s, 3H, OMe), |
| 5.06 (d, J=5Hz, 1 ß-Lactam-H), 5.45-6.1 |
| (3H, CH2N# überlagert mit ß-Lactam-H), |
| 6.8 (br, s, 2H, NH2), 7.4 (s, 1 Oxazol-H), |
| 7.7-9.6 (m, 6H, Aromaten-H und CONH). |
| 52 # CH3 -#(CH3)3 3.0 (br. s, 9H, NMe3), 3.3 (br. s, 2H, |
| SCH2), 3.55-4.25 (6H, OMe bei 3.83 |
| überlagert mit AB von CH2-N#), 5.1 |
| (d, J=5Hz, 1 ß-Lactam-H), 5.6 (dd, J=5 |
| und 9Hz, 1 ß-Lactam-H), 6.8 (br. s, |
| 2H, NH2), 7.47 (s, 1 Oxazol-H), 9.5 |
| (d, J=9Hz, 1H, CONH). |
-
Beispiel 53 7-[2(2-Aminooxazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-3-(2.3-cyclopentenopyridinio-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat
215 mg (0.5 mmol) 2-syn-methoxyimino-(2-N-tritylaminooxazol-4-yl)-essigsäure, gelöst
in 5 ml THF wurden mit 72 mg (q5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol Monohydrat und 103
mg (0.5 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wurde filtriert und das Filtrat zu einer Lösung aus 211 mg (0.5 mmol)
7-Amino-3- (2. 3-cyclopentenopyridiniomethyl) -3-ceph-em-4-carboxylat in 21 ml DMF
und 0.2 ml H2O gegeben. Die Mischung wurde 36 Stunden bei + 40 C belassen, filtriert
und im Vakuum eingeengt.
-
Zu dem so erhaltenen öligen Rückstand wurde bei 0° C 3 ml gekühlte
90 % Trifluoressigsäure gegeben. Es wurde 1 Stunde bei 0° C gerührt, im Vakuum eingeengt,
mit Diethylether versetzt (10 ml) und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde in 20
ml Aceton/H20 (3:1) aufgenommen und mit ges. NaHCO3-Lösung auf pH 6.0 gestellt.
Es wurde zum Trocknen eingeengt und erneut in 5 ml Aceton/H2O (3:1) aufgenommen,
filtriert und an Kieselgel mit Aceton/H2O (3:1) chromatographiert.
-
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.
Es wurden 30 mg der Titelverbindung erhalten.
-
H-NMR (CF3CO2D): 6 = 2.1-2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1-3.9 (m,6H,
Cyclopenten-H und SCH2), 4.3 (s, 3H, OMe), 5.2-6.6 (m, 4H, CH2-N# und 2 Lactam-H),
8.03 (s,1Oxazol-H), 7.7-8.7 ppm (m,3 Pyridin-H).
-
Beispiel 54 7-[2-(2-Amino-4-methyl-(1.3.5)-triazin-6-yl)-2-syn- ethoxyimino-acetamido]-3-
(2.3-cyclopentenopyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat a) 2- (2-Amino-4-methyl-
(1 .3.5)-triazin-6-yl)-2-syn-ethoxyimino-essigsäureethylester.
-
10.8 g 2-Amidino-2-syn-ethoxyimino-essigsäureethylester Hydrochlorid
(Herstellung s. EP 0046964) werden in 50 ml Methanol gelöst, bei 0o C 2.54 g Natriummethanolat
und nach 10 min 5.8 g Ethyl-N-Cyanacetimidat zugegeben, dann SO Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Einengen wird mit Essigester/Wasser aufgenommen und die organische
Phase nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt
wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Essigester/Petroleter (2:1) gereinigt,
wobei ein farbloses kristallines Produkt (Schmp.144 °C) resultiert.
-
H-NMR (CDCl3): 6 = 1.31 (t, J-7Hz, 3H, OEt), 2.43 (s, 3H, Triazin-Me),
3.88 (s, 3H, CO2Me), 4.37 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.85 ppm (bs, 2H, NH2).
-
b) 2-(2-Amino-4-methyl-(1.3.5Etriazin-6-yl)-2-syn-ethoGym;= hoessigsäure-Hydrochlorid
0.4 g Produkt von Beispiel 54 a) werden in 5 ml Ethanol gelöst, eine Lösung aus
0.13 g NaOH in 5 ml Wasser zugegeben, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Ethanol
i. Vak. entfernt. Man versetzt unter Eiskühlung mit 2 N HCl bis pH 1, lyophylisiert
die wässrige Lösung, und extrahiert das Produkt mit Ethanol.
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Nach Einengen wird das ölige Produkt bis zur vollständigen Kristallisation
mit Ether ausgerührt. Zers. > 1500 C 1H-NMR (DMSO-d6): 6 = 1.25 (t, J=7Hz, 3H,
OEt), 2.3 (s, 3H, Triazin-Me), 4.27 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.5-6.6 ppm ( $i,4H, NH3
und C02H).
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c) Acylierung (Verfahren b1) 0.23 g (0.9 mmol) Hydrochlorid von Beispiel
54 c) werden zusammen mit 0.072 ml (0.9 mmol) Pyridin, 0.14 g (0.9 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
und 0.2 g (1 mmol) N,N'Dicyc)ohexylcarbodiimid in 5 ml abs. DMF gelöst, nach 3 Stunden
vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert und das Filtrat bei 00 C zu einer Lösung
aus 0.38 g (0.9 mmol) 7-Amino-3-[1-(2.3-cyclopentenopyridinio) methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Dihydrochlorid in 5 ml DMF/2.5 ml Wasser getropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur
und arbeitet wie bei Beispiel 11 beschrieben auf. Ausbeute: 50 mg Lyophylisat.
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H-NMR (CF3CO2D): 6 = 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.23-2.9 (5H, m von
Cyclopenten-EI überlagert mit s von Triazin-Me bei 2.9 ppm), 3.23-3.9 (m, 6H, SCH2
und Cyclopenten-H), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.09-6.3 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H),
7.53-8.8 ppm (m, 3H, Pyridin-H).
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Beispiel 55 7-[2-(2-Amino-4-methyl-(1.3.5)-triazin-6-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-3-[(2.3-cyclopentenopyridimio)methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
a)
2-(2-Amino-4-methyl-(1 .3.5.)-triazin-6-yl)-2-synmethoxyimino-essigsäuremethylester:
Analog Beispiel 54 a aus 2-Amidino-2-syn-methoxyiminoessigsäuremethylester-Hydrochlorid
und Ethyl-N-Cyanoacetimidat erhalten. Farblose Kristalle von Schmp.
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148-149° C.
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H-NMR (CDCl3): 6 = 2.48 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, CO2Me), 4.14 (s,
3H, OCH3), 5.85 ppm (bs, 2H, NH2).
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b) 2-(Amino-4-methyl-(1.3.5)-triazin-6-yl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure-Hydrochlorid:
Aus dem Methylester (Beispiel 54 a) durch alkalische Verseifung analog Beispiel
54 b erhalten. Farblose Kristalle, Zers.>160°C.
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H-NMR (DMSO-d6): 6 = 2.28 (s, 3H, Triazin-Me), 3.90 (s, 3H, OMe),
3.9-5.0 (bs, COOH), 7.56 ppm (bs, 2H, NH2).
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c) Acylierung Aus 124 mg (o.5 mmol) Produkt aus Beispiel 55 b werden
in Analogie zur Beispiel 54 c eine Lösung des HOBT-Aktivesters in DMF hergestellt.
Umsetzung mit 230 mg (0.5 mmol) 7-Amino-3- (2. 3-cyclopentenopyridinio) -methylceph-3-em-4-carbonsäuremonohydrojodid
in DMF/Wasser (2.8/1.4 ml) während 20 Stunden bei Raumtemperatur, einengen und Chromatographie
über Kieselgel ("Lobar B"-Säule) mit Aceton/Wasser (3:1) liefert 105 mg der Titelverbindung
als amorphes Lyophylisat.
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1H-NMR (CF3C02D): 6= 2.15-2.85 (m, 5H, 2 Cyclopenten-H, überlagert
von s bei 2.78, Triazin-Me), 3.05-4.15 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH2), 4.33 (s,
3H, OMe), 5.00-6.25 (m, 4H, CH2Ne und 2 Lactam-H), 7.60-8.65 ppm (m, 3H, Pyridin-H).
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Beispiel.56: 7-[2-(5-Aminoisothiazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]
3-(2,3-cyclopentenopyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat Analog Beispiel 11 aus
2-(5-Aminoisothiazol-3-yl)-2-synmethoxyiminoessigsäure und 7-Amino-3-(2,3-cyclopentenopyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure
in 55 % Ausbeute als amorphen Feststoff erhalten: 1H-NMR (CF3CO2D): 6= 2.42-2.71
(m, 2H, Cyclopenten-H); 3.32-4.28 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH2) ; 4.24 (s, 3H,
OCH3) ; 5.15-6.32 (m, 4H, CH2N# und 2 Lactam-H) ; 6.95 (s, 1H, Isothiazol); 7.65-8.68
(m, 3H, Pyridin).
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Beispiel 57: 7-['2-(5-Aminoisoxazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-3-(2,3-cyclopentenopyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat
Analog Beispiel 11 aus 2-(5-Aminoisoxazol-3-yl)-2-synmethoxyiminoessigsäure und
7-Amino-3-(2,3-cyclopentenopyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure(62 % Ausbeute)
als amorphen Feststoff erhalten: 1H-NMR (CF3C02D): # = 2.35-2.65 (m, 2H, Cyclopenten-H);
3.30-4.18 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH2), 4.22 (s, 3H, OCH3) ; 5.05-6.40 (m,
4H,CHN und 2 8.70 (m, 4H, 1 Isoxazol-H und 3 Pyridin-H).