CH669600A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutisch annehmbare Ester von 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-aIkenoyl-amino]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel worin

R Amino oder geschütztes Amino ist,

R1 gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist, bedeutet,

R2 Wasserstoff oder ein 3-Substituent von Cephalosporinen bedeutet,

R3 eine pharmazeutisch annehmbare esterbildende Gruppe darstellt und

X Schwefel oder Sulfinyl ist.

Nachstehend sind die variablen Gruppen der Formel I erklärt.

Die Aminoschutzgruppe im geschützten Aminorest R kann eine der nachstehenden Gruppen sein: Cl-C8-Alkanoyl oder substituiertes Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl oderTri-fluoracetyl), C7-C20-Aralkyl oder substituiertes Aralkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl oder Methylbenzyl), Cl-C8-substituiertes Alkyl, (z.B. Trichlormethyl, Trichlorethyl oder Tetrahydropyranyl), substituiertes Aiylthio, Cl-C8-Alkyliden oder substituiertes Alkyliden, C7-C14-Aralkyl-iden oder substituiertes Aralkyliden (z.B. Benzyliden oder Nitro-benzyliden), Acyl (C2-C12-Alkoxycarbonyl oder substituiertes Alkoxycarbonyl, worin der Alkylteil Methyl, Ethyl, Propyl, Çyclo-propylethyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isobutyl, Trichlorethyl, Pyridylmethyl, Cyclopentyl oder Çyclohexyl sein kann, C8-C15-Aralkoxycarbonyl oder substituiertes Aralkoxycarbonyl, worin der Aralkylrest Benzyl, Diphenylmethyl oder Nitrobenzyl sein kann, zwei basische Säureacyl und dgl.) Trialkylsilyl, Trialkyl-stannyl, Säureadditionssalzgruppen, bestehend aus einer Aminogruppe und einem Säuremolekül und dgl., wie sie wohl bekannt sind. Es können eine oder zwei der Schutzgruppen mit der Aminogruppe kombiniert werden.

Der Alkylrest R1 kann vorzugsweise einer der folgenden Reste sein: C1-C8 (insbesondere C1-C5) gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, gegebenfalls durch Cl-C5-Alkoxy substituiert. Vorzugsweise ist R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Çyclopropyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Çyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Çyclohexyl oder Methoxymethyl.

Der 3-Substituent von Cephalosporinen R2 kann ein wohlbekannter 3-Substituent von Cephalosporinen sein, beispielsweise Hydroxy, Cl-C5-Alkanoylaxy, Halogen, Cl-C5-Alkoxy, Cl-C5-Alkylthio, Cl-C5-Alkenylthio, C-C5-Alkyl, Cl-C5-Alkenyl, Heterocyclylthio, enthaltend 1-4 Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel (insbesondere Thiazolylthio, Tetrazolylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, die beispiels2

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weise durch Cl-C5-Alkyl, Alkoxy oder substituiertes Methyl substituiert sein können) oder substituiertes Methyl. Der Substituent im genannten substituierten Methyl ist vorzugsweise Pyridinium, substituiertes Pyridinium, Halogen, Hydroxy, Cl-C5-Alkoxy, Cl-C5-Acyloxy, Cl-C5-Alkylthio, Cl-C5-Halogenalkylthio, Cl-C5-Cyanoalkylthio, Heterocyclylthio oder dgl. wie oben angegeben. Der Substituent am genannten substituierten Alkyl oder dgl. kann vorzugsweise Hydroxy, Halogen, Dimethylamino, Car-boxy, Carbamoyl usw. sein. Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff, Halogen, Methoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropyloxymethyl, Propenyloxymethyl, Fluorethoxymethyl, Acetoxymethyl, Carba-moyloxymethyl, l,2,3-Thiadiazol-5-ylthiomethyl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl, 2-Amino- l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl oder l-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl.

Die pharmazeutisch annehmbare esterbildende Gruppe R3 kann eine Gruppe sein, welche bei enteraler oder parenteraler Verabreichung eine starke antibakterielle Potenz zeigt. Vorzugsweise ist R3 eine Gruppe mit 2-15 C-Atomen, insbesondere substituiertes Alkyl, beispielsweise gerades, verzweigtes, cyclisches oder partiell cyclisches Alkanoyloxyalkyl (z.B. Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, Pivaloyloxyethyl, Cyclohexanacetoxyethyl) oder Alkoxyformyloxyalkyl (z.B. Ethoxycarbonyloxyethyl), Alkoxy alkyl, 2-Oxacycloalkyl, 2-Oxo-1,3-dioxolylmethylester (z.B. 4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-ylme-thyl) oder ähnliches 1-oxygeniertes Cl-C12-Alkyl); substituiertes Aralkyl (z.B. Phenacyl oder Phthalidyl); oder Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl oder Indanyl) oder dgl.

Einige der Verbindungen der Formel I, entsprechende freie Säuren und verwandte Verbindungen werden in der JP-A-57-93982 etc. beansprucht, es wird jedoch kein pharmazeutisch annehmbarer Ester offenbart. Es wurde gefunden, dass die Ester eine aussergewöhnliche orale Wirksamkeit besitzen, was zur vorliegenden Erfindung führte.

Die Verbindungen der Formel I sind antibakterielle Wirkstoffe gegen aerobe und anaerobe Bakterien und sind nützlich für orale Pharmaka. Charakteristische Merkmale der Verbindungen der Formel I sind insbesondere ihre antibakterielle Potenz gegen grampositive und gramnegative Bakterien, bemerkenswerte orale Wirksamkeit, Ausscheidung, Verteilung usw. Für die Prävention oder Behandlung von humanen Infektionen werden die Verbindungen der Formel I durch konventionelle Verfahren formuliert und üblicherweise mit täglichen Dosen von 0,1-6 g (Injektion), 0,5-5 g (orale Präparation), oder 0,01-100 mg (topische oder suppositorische Präparation) verabreicht. Die Formulierung kann verschiedene Zusätze, andere antibakterielle Wirkstoffe oder dgl. enthalten. Weiter kann die Verwendung der Formel I als Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer antibakterieller Mittel oder als Material zur Prüfung der Empfindlichkeit von Bakterien verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I, welche Schutzgruppen ausweisen, sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der genannten antibakteriellen Verbindungen der Formel I.

Beide geometrischen Isomere an der Doppelbindung der Seitenkette in 7-Stellung sind antibakterielle Wirkstoffe, das Isomer jedoch, das die Aminobindung besitzt und worin R1 in der Cis-Stellung liegt, ist das wirksamere antibakterielle Mittel. Das Transisomer ist ebenfalls nützlich als Ausgangsmaterial für die Herstellung des Cis-Isomers. Unter den Verbindungen der Formel I werden diejenigen für die orale Verfügbarkeit bevorzugt, worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Çyclopropyl ist, R3 Pivaloyloxymethyl oder Acetoxymethyl ist und R2 Propenyloxymethyl, Fluorethoxymethyl, Methoxymethyl, Isopropoxyme-thyl, Carbamoyloxymethyl, Wasserstoff oder Chlor bedeutet.

Spezifische Beispiele oder bevorzugte Verbindungen umfassen:

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(2-prope-nyl) oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(2-fluor-

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ethyl)oxymethyl -3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethyl-ester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyIamino]-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethyIester, 5 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyI)-2-pentenoylamino]-3-isoprop-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyIamino]-3-cephem-i o 4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-butenoylamino]-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethyIester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-acetoxymethylester, i s 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-butenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-3-cyclopropyl-2-propenoyIami-no]-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-chlor-2o 3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-methyl-2-pentenoylamino]-

3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester, 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hexenoylamino]-3-cephem-

4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester,

25 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-3-cyclopentyl-2-propenoylami-no]-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester und

7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoyIamino]-3-( 1,2,3-thia-diazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxyme-thylester.

30 Die Verbindungen der Formel I, welche eine Schutzgruppe aufweisen, sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der genannten antibakteriellen Verbindungen der Formel I. Die erfindungsgemässen Verbindungen können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden. Im allgemeinen 35 kann die Einführung und die Abspaltung von Schutzgruppen der funktionellen Gruppen (z.B. Amino oder Hydroxy) in den Verbindungen der Formel I auf übliche Weise vorgenommen werden, wie dies in zahlreichen Literaturstellen, einschliesslich Patentschriften beschrieben ist.

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1. Amidierung

Die Amine der Formel II oder ihre reaktiven Derivate werden mit Carbonsäuren der Formel III oder reaktiven Derivaten davon in üblicher Weise umgesetzt, wobei die tatsächliche Verbindung 45 der Formel I oder Derivate davon erhalten werden.

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Ein typisches reaktives Derivat eines Amins der Formel II ist an der Aminogruppe in 7-Stellung aktiviert, beispielsweise durch Silyl (z.B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl, t-Butyldimethylsi-lyl), Stannyl (z.B. Trimethylstannyl), Alkylen (als Teil der Enami-60 nogruppe der Aminogruppe mit beispielsweise Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetoacetatester, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Çyclopentandion oder Acetylbutyrolacton), Alkyliden (z.B. 1-Halogenalkyliden, 1-Halogenaralkyliden, 1-Alkoxyalkyliden, 1-Alkoxyaralkyliden, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden, AJkyliden 65 oder Aralkyliden), Säure (als Salz mit der Aminogruppe mit beispielsweise Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure) oder leicht entfernbares Acyl, z.B. Alanoyl; wobei andere Funktionen am Molekül geschützt sind.

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Die Carbonsäure der Formel III wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels verwendet (Carbodiimid, z.B. N,N'-Di-ethylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; Carbonylver-bindung, z.B. Carbonyldiimidazol; Isoxazoliniumsalz; Acylami-noverbindung, z.B. 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochino-lin; oder dgl.). Das reaktive Derivat umfasst Säurenanhydride (z.B. symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride [mit Mineralsäure; z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Kohlensäurehalbester], organische Säure [z.B. Alkansäure, Aralkansäure oder Sulfonsäure]), intramolekulare Säureanhydride (z.B. Isocyanat oder Keten), Säurehalogenide (z.B. ein gemischtes Anhydrid der Säure mit einem Chlorwasserstoff), Säurehalogenid, reaktiver Ester (Enolester [z.B. Vinylester oder Isopropenylester], Arlyester [z.B. Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrophenylester], heterocyclische Ester [z.B. Pyridylester oder 1-Hydroxybenzotria-zolylester]), Ester mit N-Hydroxyverbindungen, Diacylhydroxyl-aminester (Ester mit beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalamid), Thiolester (z.B. Aralkylthioester oder hete-rocyclischer Thiolester oder dgl.), reaktives Amid (z.B. aromatisches Amid [z.B. Amid mit Imidazol, Triazol oder 2-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin], Diacylanilid) und dgl. Das Säurespülmittel, welches mit den genannten reaktiven Derivaten eingesetzt wird, umfasst eine anorganische Base (z.B. Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat von Alkalimetall oder Erdalkalimetall), eine organische Base (z.B. ein tertiäres Amin oder eine aromatische Base), Oxiran (z.B. Alkylenoxid oder Aralkylenoxid), Pyridi-niumsalz (z.B. Tripyridiniumrtriazin-trichlorid), ein Adsorbens (z.B. Celite) und dgl.

2. Einführung des Substituenten in 3-Stellung

Die Verbindungen der Formel I, die in 3-Stellung eine durch eine abspaltbare Gruppe substituierte Methylgruppe aufweisen, werden durch ein heteroaromatisches Thiol, eine aromatische Base oder ein reaktives Derivat davon behandelt, wobei die tatsächliche Verbindung der Formel I erhalten wird. Halogen, Sulfo-nyloxy, Alkanoyloxy, Dihalogenacetoxy, Trihalogenacetoxy und dgl. sind typische abspaltbare Gruppen. Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze, Carboxylatester und dgl. sind typische reaktive Derivate des Thiols. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0-60 °C sowohl in wasserfreien als auch in wässrigen Lösungsmitteln. Die Reaktion wird durch ein Dehydrierungsmittel, Phosphorchloride, Thiocyanate oder dgl. begünstigt.

Erfindungen der Formel I, welche in 3-Stellung eine Alkanoyloxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe aufweisen, werden ausgehend von Verbindungen der Formel I, die in 3-Stellung eine Hydroxymethylgruppe und in 4-Stellung eine geschützte Carboxygruppe aufweisen, hergestellt, indem die letztere mit einem reaktiven Derivat einer Alkansäure oder einer N-geschützten Carbaminsäure behandelt werden und falls erforderlich, wird die Schutzgruppe in deijenigen Stufe abgespalten, wenn die tatsächliche Gruppe in der Zielverbindung verbleiben kann.

Verbindungen der Formel I, worin kein C-Atom an die 3-Stellung gebunden ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von 3-(Hydroxy- oder Oxo)-Verbindungen (falls erforderlich nach der Aktivierung durch Acylierung, Halogenierung oder dgl.) mit einem nukleophilen Reagens usw. unter Bildung einer Verbindung, die in 3-Stellung mit einer nukleophilen Gruppe substituiert ist; oder durch eine Eliminationsreaktion bei einer 3-(Hydroxy-, Acyloxy- oder Halogen-)cephamverbindung durch Erwärmen oder durch eine Base; Reduktion einer 3-(Acyloxy-oder Halogen-)-3-cephemverbindung unter Bildung der in 3-Stellung unsubstituierten Verbindung oder durch ähnliche konventionelle Verfahren.

3. Isomerisierung der Seitenkette in 7-Stellung

Jedes geometrische Isomer einer Verbindung der Formel I kann in ein anderes umgeformt werden. Diese Reaktion findet durch die Wirkung von Säure, Base oder Licht statt. Die hier genannte Säure umfasst eine Mineralsäure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure), Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure), Sulfonsäure (z.B. Methansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure) usw.; die genannte Base umfasst eine anorganische Base (z.B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kalium-carbonat), eine starke organische Base (z.B. Triethylamin, Natrium-t-butoxid, DBU) usw.

4. Veresterung der Carboxygruppe

Die Carboxygruppe in 4-Stellung kann durch bekannte Verfahren verestert werden, z.B.

a) Reaktion eines Alkalimetallsalzes einer Carbonsäure mit einem Halogenid, Sulfonat oder dgl. der Estergruppe in Gegenwart eines Säurebindungsmittels;

b) Reaktion der Carbonsäure oder eines reaktiven Derivats davon mit einem Alkohol mit der Estergruppe in Gegenwart eines Kondensationsmittels ;

c) Reaktion der Carbonsäure mit einer Diazoverbindung, welche die Estergruppe aufweist.

5. Einführung einer Aminoschutzgruppe

Wenn die Verbindung der Formel I in ihrem Molekül eine Aminogruppe enthält, kann die Aminogruppe unter Verwendung der folgenden Methoden geschützt werden:

a) Einführung von Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alka-noyl usw. durch Umsetzen mit 1-5 mol Äquivalenten eines Halogenides, eines symmetrischen Anhydrides oder eines gemischten Anhydrides dieser Gruppen in Gegenwart eines Säurebindungsmittels bei Temperaturen von — 30 bis 50° C;

b) Einführung von Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alka-noyl, Axylsulfenyl, Aralkyl, Trialkylsilyl, Trialkylstannyl usw. durch Umsetzen mit 5 mol Äquivalenten eines Halogenides der entsprechenden Gruppe in Gegenwart von 1-10 mol Equivalenten eines Säurebindungsmittels in einem Lösungsmittel bei -30 bis 100°C während 1 bis 10 h;

c) Einfuhrung von Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl usw. durch Umsetzen mit Dihydropyran, Dihydrofuran usw. in einem Lösungsmittel während 1 bis 10 h;

d) Einfuhren von Trialkylsilyl durch Umsetzen mit einem Di-silazan- oder Acetamidoderivat oder dgl. (z.B. Hexamethyldisila-zan, Bistrimethylsilylacetamid) in üblicher Weise.

6. Abspalten der Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe R

Eine geschützte Aminogruppe in Verbindung I kann beispielsweise durch folgende konventionelle Verfahren freigesetzt werden:

a) Eine Alkoxycarbonylgruppe (z.B. t-Butoxycarbonyl) kann durch Umsetzen mit einer Säure, beispielsweise einer starken Säure (z.B. Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure) oder einer Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid oder Zinkchlorid) abgespalten werden, falls erforderlich in Gegenwart eines Säurebindungsmittels (z.B. Anisol, Benzothiol);

b) eine Aralkoxycarbonylgruppe (z.B. Carbobenzoxy, Methyl-carbabenzoxy, Diphenylmethoxycarbonyl) und ähnliche Amino-schutzgruppen können abgespalten werden durch Umsetzen mit einer Lewis-Säure und einem Kationenbindungsmittel, wie oben angegeben;

c) eine Niederalkanoylgruppe (z.B. Formyl, Acetyl, Chlorace-tyl), eine Schiffsche Base bildende Gruppe, z.B. eine zweiwertige Carbongruppe (z.B. Ethyliden, Propyliden, Benzyliden, substituiertes Benzyliden), Aralkyl (z.B. Trityl, sustituiertes Trityl), Aryl-thio (z.B. Phenylsulfenyl), Tetrahydropyranyl, Silyl oder Stannyl (z.B. Trimethylstannyl, Trimethylsilyl) und andere werden durch Umsetzen mit Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure) abgespalten; und d) einige Schutzgruppen werden durch spezifische Abspaltungsverfahren abgespalten (z.B. Reaktion mit Thioharnstoff oder N-Alkyldithiocarbamat fur Halogenacetyl, Hydrazin für zweibasi-

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ges Säureacyl und Phosphorpentachlorid und Alkanol für Amide.)

7. Bildung von Sulfoxid

Verbindungen der Formel I, welche eine Sulfidgruppe aufweisen, werden beispielsweise durch die nachstehenden konventionellen Verfahren oxidiert. Falls das Ausgangsmaterial eine Doppelbindung in 2-Stellung aufweist, wird diese in die 3-Stellung verschoben,

a) Persäure (eine industriell erhältliche Permineralsäure, Per-carbonsäure, Persulfonsäure usw.);

b) Ozon;

c) Wasserstoffperoxid und d) Peroxid (z.B. Borperoxid, Nickelperoxid, Natriumperoxid, Harnstoffperoxid) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Ester, Wasser) zur Herstellung des entsprechenden Sulfoxides der Formel I. Diese Reaktionen können beschleunigt werden (z.B. mit Phosphorsäure, Poly-phosphorsäure, Phosphorsäuremonoester, Alkansäure, saure Salze der Gruppe VII im Periodensystem, z.B. Wolframate). Die Reaktion wird vorzugsweise mit 1-2 mol Äquivalenten eines oxi-dierenden Reagens bei 0 bis 35 °C während 1 bis 20 h durchgeführt.

8. Reduktion des Sulfoxides

Weist eine Verbindung der Formel I Sulfinyl im Molekül auf (z.B. wenn X SO ist), kann diese durch übliche Verfahren unter Bildung des entsprechenden Sulfides der Formel I reduziert werden, z.B. mit 2-5 mol Äquivalenten eines Reduktionsmittels (z.B. dreiwertigen Phosphorverbindungen, Zinnsalzen oder Jodiden) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dichlor-methan oder Dioxan) bei einer Temperatur von - 20 bis 50° C während 2 bis 5 h.

9. Reaktionsbedingungen

Die Reaktionen gemäss den obigen Absätzen 1 bis 8 werden üblicherweise bei einer Temperatur von — 30 bis 100 ° C (vorzugsweise bei einer Temperatur von — 30 bis 50° C) während 10 min bis 10 h in einem Lösungsmittel durchgeführt, erforderlichenfalls unter trockenen Bedingungen. Andere konventionelle Bedingungen können auf die Reaktionen angewandt werden.

Die typischen Reaktionslösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol, oderXylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlorme-than, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlor-ethan oder Chlorbenzol), Ether (z.B. Diethylether, Methylisobu-tylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Keton (z.B. Aceton, Methylethylketon oder Çyclohexanon), Ester (z.B. Ethylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat), Nitrokohlenwasserstoffe (z.B. Nitromethan oder Nitrobenzol), Nitrii (z.B. Acetonitril, Benzoni-tril), Amid (z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorotriamid), Sulfoxid (z.B. Dimethylsulfoxid), Carbonsäure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), organische Base (z.B. Diethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin), Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Ben-zylalkohol), Wasser oder andere industrielle Lösungsmittel oder eine Mischung von 2 oder mehreren derselben.

10. Aufarbeitung

Die Endprodukte werden aus der Reaktionsmischung gewonnen, indem die Verunreinigungen (z.B. nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte, Lösungsmittel) durch konventionelle Verfahren entfernt werden, z.B. Extraktion, Verdampfung, Waschen, Konzentration, Ausfallung, Filtration, Trocknung) oder durch eine Kombination von konventionellen Reinigungsverfahren (z.B. Adsorption, Eluition, Destillation, Ausfallung, Trennung, Chromatographie).

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11. Beispiele

Die folgenden Beispiele illustrieren Ausführungsformen dieser Erfindung. Die physikalischen Konstanten dieser Produkte sind in den Tabellen aufgelistet. In den Tabellen zeigt IR cmr1-Werte und NMR 5-Werte in ppm, und die J-Werte zeigen Kupplungskonstanten in Hz.

In den Tabellen 1 und 2 haben sämtliche Verbindungen den Rest R1 und die Aminogruppen in cis-Stellung. In den Beispielen bedeutet «Teil» Gewicht pro Ausgangs-ß-Lactam und «mol-Äquivalent» gibt die Anzahl mol pro mol Ausgangs-ß-Lactam.

Die Aufarbeitung in den Beispielen wird auf übliche Weise durchgeführt (erforderlichenfalls nach Zugabe von Lösungsmitteln, z.B. Wasser, Säuredichlormethan), und die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vakuumdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher konventionell gereinigt werden kann (z.B. durch Chromatographie auf Silicagel, Kristallisation, Ausfallung).

Beispiel 1

Eine 7ß-Aminoverbindung (2) (lÄquivalent) wird mit einer Carbonsäure entsprechend der 7ß-Seitenkette (3) oder einem reaktiven Derivat davon behandelt, wobei das entsprechende Amid (1) erhalten wird, beispielsweise durch die Acylierung gemäss der folgenden Gleichung und wie nachstehend bespielhafit angegeben:

0) ri7t00h i«

h3N. rx- rrî^y-rh

„PLXf, > f J->yu'

(2) 000r3 (1) rl 000r3

1. Eine Mischung von Dichlormethan (30 Volumen), Cyanur-chlorid (1,1 Äquivalente), Pyridin (4 Äquivalente) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird während 5 min bis 2 h bei - 30 bis 10° C gerührt.

2. Eine Mischung von Dichlormethan (3 Volumen), Phosphorchlorid (1,1 Äquivalente), Triethylamin (1,5 Äquivalente) und Carbonsäure (1,1 Äquivalente) wird während 20 min bis 2 h bei — 10 bis 10°C gerührt.

3. Eine Mischung von Chloroform (3 Volumen), Toluol (1 Volumen), Picolin (2 Äquivalente), Oxalylchlorid (1 Äquivalent) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird während 10 min bis 2 h bei - 50 bis 10° C gerührt.

4. Zu einer Lösung von 2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentensäure (149 mg) und Triethylamin (83 Microliter) in Dichlormethan (5 ml) wird Methansulfonylchlorid (0,04 ml) bei — 60 0 C zugegeben. Nach Rühren während 2 h bei gleicher Temperatur wird tropfenweise eine Lösung von 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-l-acetoxyacetylester (161 mg) und N-Methylmorpholin (0,132 ml) in Dichlormethan zur Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wird bei — 60 bis — 10° C während 3 h gerührt, mit Salzsäure verdünnt und anschliessend die organische Phase abgetrennt. Diese Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminodiazol-4-yl)-2-pente-noyl]amino-3-cephem-4-carbonsäure-1 -acetoxyethylester

(470 mg) erhalten wird.

5. In ähnlicher Weise wie in den obigen Abschnitten 1 bis 4 beschrieben werden die Verbindungen erhalten, die in Tabelle 2 aufgelistet sind.

Beispiel 2 (Abspaltung der Aminoschutzgruppe)

1. Zu einer Lösung einer tertiären Butoxycarbonylaminover-bindung gemäss Tabelle 2 in Dichlormethan (0,3 bis 3 Teile) werden Trifluoressigsäure (0,3 bis 3 Teile) und Anisol (0,5 bis 5 Teile)

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zugegeben. Die Mischung wird bei — 10 bis 40 ° C während 10 min bis 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Entfernung des Lösungsmittels und der Reagentien konzentriert, und der erhaltene Rückstand wird mit Benzol oder Ether gewaschen, wobei die entsprechende Aminoverbindung gemäss Tabelle 1 erhalten wird. Ausbeute: 70 bis 80 Prozent.

2. Zu einer Lösung einer Chloracetamidoverbindung gemäss Tabelle 2 in einer Mischung von Tetrahydrofuran (15 Teile) und Methanol (15 Teile) werden ThioharnstofF oder N-Methyldithio-carbamatester (4 Äquivalente) und Natriumacetat (2 Äquivalente) zugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wird konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei die entsprechende Aminoverbindung gemäss Tabelle 1 erhalten wird.

3. Zu einer Lösung einer Formamidoverbindung oder einer Schiffschen Base gemäss Tabelle 2 in Ameisensäure, Essigsäure oder Ethanol (10 Teile) wird 1-3N Salzsäure (0,1-3 Teile) zugegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 1 bis 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert, mit Dichlormethan verdünnt, mit wässriger Natriumhydrogencarbo-natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei die entsprechende Aminoverbindung gemäss Tabelle 1 erhalten wird.

4. Zu einer Lösung einer Fromylamino-tertiären Butyl-carbo-nyl- oder Benzyloxycarbonylaminoverbindung gemäss Tabelle 2 in Dichlormethan (5-9 Teile) wird Anisol (2-8 Teile) und Alumi-niumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid (1-3 Äquivalente) zugegeben, und die Mischung wird während 10 min bis

24 h bei einer Temperatur von — 3 5 bis 10 ° C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Zur Enfer-nung der Salze erfahrt die Lösung eine Passage durch eine Säule mit Adsorbens, und das Eluat wird konzentriert, wobei die entsprechende Aminoverbindung gemäss Tabelle 1 erhalten wird.

5. Eine Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol-4-yl)-2-butenoyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (160 mg in Trifluoressigsäure (2 ml) wird bei Zimmertemperatur während 120 min gerührt und konzentriert. Zum erhaltenen Rückstand wird Natri-umhydrogencarbonat zugegeben, und anschliessend wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösung mit dem Extrakt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butenoyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (75 mg) erhalten wird.

6. In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Abschnitten 1-5 werden die Aminoverbindugen gemäss Tabelle 1 aus den entsprechenden geschützten Ammoverbindungen synthetisiert.

Beispiel 3 (Veresterung)

(Pivaloyloxymethylester)

1. Zu einer Lösung eines Kaliumsalzes einer Carbonsäure in N,N-Dimethylformamid (2-5 Teile) wird Jodmethylpivalat (1-2 Äquivalente) bei — 50° C bis Zimmertemperatur zugegeben. Nach Rühren während 15 min bis 2 h wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Eiswasser und wässrigem Natriumhydrogencar-bonat gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat auskristallisiert, wobei der Pivaloyloxymethylester erhalten wird. Dieser Pivaloyloxymethylester (250 mg), Maisstärke (150 mg) und Magnesiumstearat

(5 mg) werden gemischt, granuliert und in üblicher Weise eingekapselt. Diese Kapsel (2-3 Kapseln) wird dreimal täglich einem Patienten gegeben, welcher unter einer durch Escherichia coli verursachten Infektion leidet.

In ähnlicher Weise werden die Pivaloyloxymethyl-Verbindungen, die in Tabelle 2 aufgelistet sind, hergestellt.

(Acetoxymethylester)

2. Anstelle von Jodmethylpivalat gemäss dem obigen

Abschnitt 1 wird Brommethylacetat unter den gleichen Bedingungen eingesetzt, wobei der entsprechende Acetoxyethylester erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 2 aufgelisteten Acet-oxymethylverbindungen hergestellt.

(Acetoxyethylester)

3. Anstelle von Jodmethylpivalat gemäss dem obigen Abschnitt 1 wird Bromethylacetat unter den gleichen Bedingungen eingesetzt, wobei der entsprechende Acetoxyethylester erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 2 aufgelisteten Acet-oxyethylverbindungen hergestellt.

( 1 -Pivaloyloxyethylester)

4. Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure

(240 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wird Kaliumcarbo-nat (138 mg) zugegeben und bei einer Temperatur von - 25 bis 30° C während einigen min gerührt. Der Mischung wird Pivaloyloxyethyljodid (480 Mikroliter) zugegeben, und die Mischung wird während 60 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit wässriger Salzlösung, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Silicagel chromatographiert, wobei der entsprechende Pivaloyloxyethylester (161 mg) erhalten wird. Ausbeute 53%.

In ähnlicher Weise werden die Pivaloyloxyethylester, die in Tabelle 2 aufgelistet sind, hergestellt.

(Ethoxycarbonyloxyethylester)

5. Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure

(240 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wird Natriumcarbo-nat (138 mg) und 1-Ethoxycarbonyloxyethylbromid (150 mg) bei —10° C zugegeben. Nach Rühren während 30 min wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit wässriger Salzlösung, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert, wobei der entsprechende Ethoxycarbonyloxyethylester (191 mg) erhalten wird. Ausbeute 64,1%.

In ähnlicher Weise werden die Ethoxycarbonyloxyethylester, die in Tabelle 2 aufgelistet sind, hergestellt.

(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-3-en-4-ylmethylester)

6. Eine Mischung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonyl-amino-thiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-cephem-4-carbonsäure

(144 mg), Kaliumcarbonat (83 mg) und Dimethylformamid (3 ml) wird während 40 min bei Zimmertemperatur gerührt und mit 4-Brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-4-en-2-on (102 mg) in Dimethylformamid (1 ml) gemischt. Nach Rühren während 30 min bei 0 ° C wird die Mischung mit wässriger Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird durch Silicagel-Chroma- > tographie gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylamino-thiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-cephem-4-carbonsäure-5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-en-4-ylmethylester (83 mg) als schwach gelbes Pulver erhalten wurde.

(Cyclohexanacetoxyethylester)

7. Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-t-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure

(240 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wird Kaliumcarbonat (138 mg) und l-Cyclohexanacetoxyethyljodid (355 mg) bei - 10 °C zugegeben. Nach Rühren während 45 min wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit wässriger Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei der entsprechende Cyclohexanacetoxyethylester (152 mg) erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 aufgelisteten Cyclohexanacetoxyethylester hergestellt.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

669 600

8. In ähnlicher Weise wie oben können die pharmakologischen Ester gemäss Tabelle 2 aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden.

Beispiel 4 (Sulfoxidbildung)

1. Ein Sulfid wird mit 30%igem, wässrigem Wasserstoffperoxid (1 Äquivalent) in einer Mischung von Phosphorsäure

(1 Äquivalent), Dichlormethan (17 Teile) und Methanol (1 Teil) unter Eiskühlung während 10 min gerührt, wobei das entsprechende Sulfoxid erhalten wird.

2. Zu einer Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-ButoxycarbonyI-amino-thiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-chlor-2-cephem-4-carbonsäu-repivaloyloxymethylester (410 mg) in Dichlormethan (3 ml) wird tropfenweise eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (47,4 mg) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C und unter Rühren zugegeben. Nach 20 min Rühren bei gleicher Temperatur wird die Reaktionsmischung mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-

2-(2-Butoxycarbonylamino-thiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-

3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid-pivaloyloxymethylester (135 mg) in Form von Kristallen erhalten wurde.

Beispiel 5 (Sulfoxidreduktion)

1. Zu einer Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonyl-amino-thiazol-4-yl)-pentenoyl]amino-3-cephem-4-carbonsäure-1 -oxid-pivaloyloxymethylester (61 mg) in Dichlormethan (2 ml) wird Phosphortribromid (19,3 Mikroliter) bei — 30°C zugegeben, und die Mischung wird während 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycar-bonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbon-säure-pivaloyloxymethylester (51 mg) erhalten wurde.

2. Unter den Reaktionsbedingungen gemäss dem obigen Absatz 1 wird Phosportribromid in Dichlormethan bei — 30° C während 30 min ersetzt durch Kaliumjodid (6 mol Äquivalente) in Aceton (11 Teile) während 1 h unter Eiskühlung oder Acetyl-chlorid (13 Äquivalente) und Zinnchlorid (2,5 mol Äquivalente) in N,N-Dimethylformamid (12 Teile) unter Eiskühlung während 21h, wobei das gleiche Sulfid erhalten wird.

3. In ähnlicher Weise wie oben können die Sulfide gemäss Tabelle 1 oder Tabelle 2 erhalten werden, indem die entsprechenden Sulfoxide reduziert werden.

Beispiel 6 (Säureadditionssalz)

(Trifluoracetat)

1. Eine Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (450 mg) in Trifluoressigsäure (5 ml) wird bei Zimmertemperatur während 120 min gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei das entsprechende, freie Amin erhalten wird. Dieses wird in Dichlormethan (4 ml) aufgelöst, mit Trifluoressigsäure (1 ml) gemischt und vakuumkonzentriert. Der kristalline Rückstand wird mit einer Mischung von Ether und Petrolether verrieben, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pente-noyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester-trifluoracetat (290 mg) erhalten wird.

(Hydrochlorid)

2. Eine Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol-4-yl)-pentenoyl]amino-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloylox-ymethylester (360 mg) in einer Mischung von Anisol (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wird bei Zimmertemperatur während

150 min gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird durch Silicagel-Säulenchromatogra-phie gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-pente-noyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (250 mg) erhalten wird. Dieser wird in Dichlormethan aufgelöst mit einer Mischung von Salzsäure in Ethylacetat, gemischt und konzentriert. Der kristalline Rückstand wird mit Ether gewaschen, wobei das Hydrochlorid des obgenannten Esters erhalten wird.

In ähnlicher Weise wie oben können die Säureadditionssalze aus den entsprechenden Aminosäuren gemäss Tabelle 1 erhalten werden.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von einer Aminothiazolylverbindung in Dichlormethan wird Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, Chloracetylchlorid und Pyridin oder Nitrobenzaldehyd und Tolu-olsulfonsäure zugegeben und die Mischung wird bei — 30° C bis Zimmertemperatur während 1 bis 3 h gerührt. Die Mischung wird in üblicher Weise behandelt, um die entsprechende aminoge-schützte Verbindung entsprechend Tabelle 4 zu erhalten.

Präparat 1

Zu einer Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonyäure-l-oxid-diphenylmethylester (265 mg) in einer Mischung von Anisol (0,8 ml) und Dichlormethan (1,5 ml) wird Trifluoressigsäure (1 ml) bei 0°C und unter Rühren zugegeben. Nach 45 min Rühren wird die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Petrolether und Ether gewaschen, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl-2-pentenoyl]amino-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid (180 mg) erhalten wird.

NMR(CDC13-CD30D) 5: 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,49 (Quintett, J=7,5 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,40 (m, 1H), 6,45 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1H).

Präparat 2

Zu einer Lösung von 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-thiol (156 mg) in Dimethylformamid (3 ml) wird eine Lösung (0,3 ml) von 5,2N Natriummethoxid in Methanol bei 0°C und unter Rühren zugegeben, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Nach Neutralisation mit einem Überschuss an Natriummethoxid mit Trok-keneis wird eine Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylami-nothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-brommethyl-3-cephem-4-carbonsäure-l-oxid-diphenylmethylester (590 mg) in Dimethylformamid (2 ml) zur Mischung gegeben. Nach Rühren während 30 min bei 0°C wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, wobei das rohe 7ß-[(Z)-2-(2-t~Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure-l-oxid-diphenylmethylester in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

NMR(CDC13) 8:1,07 (t, J=8 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,52 (Quintett, J = 8 Hz, 2H), 3,61, 3,82 (ABq, J= 18 Hz, 2H), 4,60, 3,70 (ABq, J = 18 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5,60 (brs, 2H), 6,15 (dd, J= 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 6,40 (t, J= 8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H), 8,83 (d,J = 9Hz, 1H).

Die Estergruppe dieses Produktes wird in ähnlicher Weise wie in Absatz 1 abgetrennt, und das Sulfoxid wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 (2) reduziert, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbo-nylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-(2-amino-l,3,4-thia-diazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

Präparat 3

1. Zu einer Mischung von 2-(2-t-Butoxycarbonylaminothia-zol-4-yl)-pentensäure (75 mg), Triethylamin (0,041 ml) und Dichlormethan (3 ml) wird tropfenweise Methansulfonylchlorid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 600

8

669 600

(0,02 ml) bei einer Temperatur von — 60° C unter Rühren zugegeben. Nach Rühren bei gleicher Temperatur während 5 h wird eine Lösung von 7ß-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-carbon-säure-diphenylmethylester in Form des p-Toluol-sulfonates (153 mg) und N-Methylmorpholin (0,05 ml) in Dichlormethan (3 ml) tropfenweise zur Mischung gegeben. Nach Rühren während 3,5 h wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (155 mg) erhalten werden.

IR (CHC13)V: 3430,1785, 1726, 1672, 1543, 1326, 1158, 980.

NMR(CDC13 8:1,10 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,55 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 4,80,4,97 (ABq, J= 14,4 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,93 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J=4,5 Hz, J= 8 Hz, 1H), 6,37 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,0 (brs, 1H).

2. Zu einer eisgekühlten Lösung von 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycar-bonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-carbamoyloxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylester (855 mg), Anisol (3,3 ml) und Dichlormethan (8,3 ml) wird Trifluoressigsäure (1,93 ml) unter Rühren zugegeben. Nach Umsetzung bei gleicher Temperatur während 30 min wird die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Petrolether und Ether gewaschen, wobei schwach braunes 7ß-[(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylami-nothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (640 mg) erhalten wird.

IR(CHC13) v: 3425, 3360br, 1778,1725,1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.

NMR(CDC13CD30D) 5:1,07 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,41 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 3,43, 3,61 (ABq, J= 19,8 Hz, 2H), 4,87, 5,10 (ABq, J = 14,4 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (s, s 1H).

Experiment

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden frei mit einer wässrigen Lösung von 40% Glukose und "Vitaminen io anstelle der Chou-Diät während einem Tag versorgt. Am nächsten Tag wurde eine Suspension von Amoxilin (Referenz-Verbindung) oder einer der Ester (Testverbindungen) in wässrigem 5%igem Gummiarabikum mit einer Potenz von 2 mg pro ml oral in einer Dosis von 40 mg/kg Referenzverbindung oder Testverbindung 15 verabreicht. Dann wurde in 15minütigen Intervallen Blut entnommen, um die Aktivität im Plasma zu bestimmen. Für die Bestimmung wird Escherichia coli für die Ester und Micrococcus luteus für Amoxillin eingesetzt, unter Verwendung der Agarplattendis-persionsmethode. Die Resultete sind in der folgenden Tabelle 20 aufgelistet.

Tabelle

Maximaler Plasmaspiegel (gamma/ml) der Verbindung I (worin R Amino ist und R3 Pivaloyloxymethyl bedeutet) nach oraler 25 Verabreichung an Mäuse

30

Nr.

R1

R2

Maximaler Serumspiegel

1

Me h

8,6

2

Me ch2oconh2

13,4

3

Et h

14,1

4

Et ch2oconh2

9,3

Amoxicillin

15,7

Tabelle 1 Physikalische Konstanten von pharmazeutischen Estern (1)

(I)

n—rrc-c0nh\—^x-v. r odor3

Abkürzungen: Ac=Acetyl, AOE=Acetoxyethyl, AOM=Acetoxymethyl, BOC=t-Butoxy-carbonyl, br=breit, Bu=Butyl, Cbz=Benzyloxycarbonyl, CHAE=Cyclohexylacetoxy-ethyl, CPBA=Chlorperbenzcesäure, cyc=Cyclo-, DCM=Dichlormethan, DMA=Dinsthyl-acetamid, EMF=Dimethylformamid, DOL=4->îethyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-ylrrethyl, ECE=Ethoxycarbonyloxyethyl, Et=Ethyl, Me=6tethyl, nd=nicht durchgeführt, POE= Pivaloyloxyethyl, POM=3?ivaloyloxymethyl, Pr=Propyl, TFA=Trifluoressicsäure, Yld=Ausbeute

Nr.

R

R1

R3

X

IR:v (CUCI s) e«"'

NMR: 5 (CDC1j) pp»

Beispiel Nr.

1

H,N

Hc

H

POH

S

* nd.

I. 2I(s, 910. 1.93(d. J-7llz. 311). 3.40(dd. A of ABX. J-5llz. J-18.911z. III). 3.60(dd, B of ABX. J-3Hz. J-18.9HZ. 1H). 5.03(d. J> Silz. III), 5.80. 5.91 (ABq. J-6Hz. 210. 5.96(dd. J-5Hz. J»8llz. III). 6.25(s. IH), 6.49(q. J-7Hz. 1H). 6.59(dd. X of ABX. J-3llz. J-5Hz. IH). 8.40(d, J-8Hz. III).

2-1). 2-4)

2

HjN

tic

CHjOCONIIj

POH

S

3550. 3485. 3430. 3395. 1786. 1735. 1672. 1525. 1330. 1126.

1.21C». 910. 1.90(d. J-7.0Hz. 3H). 3. 40. 3.52(ABq. J-18. 0Hz. 210, 4. 76. 5.03(ABq, JM6.9ÜZ. 2H). 5.02(d. J-5. 0Hz. III). 5.12 (s. 2H). 5.54(brs. 2H), 5. 77-5. 95(m. 311). 6.22(s, III). 6.45(q. J-7-OHz. 1H). 8. <5(d. J-9.0Hz. 1H).

2-5)

3

HjN

He

CHjSC 1. 2, 3-thia-diazol-5-yl)

POH

S

3480. 3390. 1785. 1750, 1670. 1600. 1520. 1365. 1110, 990.

1.20(s. 910. 1.95(d. J-8Hz. 3H), 3.51. 3.62(ABq. J-15Hz. 210. 4.06. 4. 16(ABq. J-14Hz. 2H), 5.08(d. J-5Hz. III). 5.50(brs. 2H). 5.83(s. 2H). 5.92(dd, J-5Hz, J-8IIZ. III). 6.28(s, IH), 6.52(q. J» 811z. III), 8.53(s. 1H), 8.63(d. J-8Hz. 11».

2-1)

9

669 600

Nr.

R

R1

R2

R3

X

IR:v (CUCI,) cm"1

NHR:8(CDCIj) ppm

Beispiel Nr.

4

H,N

Et

II

AOH

S

nd

1.05(t. J-Bllz, 311), 2.11(s. 311). 2.37(quintct, J-8IIZ. 211), 3.23-3.77(m, 2H). 5.02(d, J-SHz, 11». 5. 26(s. 21», 5. 82, 5. 92(ABq. J-6IIz, 210, 5.98(dd, J=5Hz, J-9Hz, III), 6.3Z(s. lit), 6.42(t. J-8 Hz. III). 6. 56-6. 66(m. III). 8. 10(d, J-9Hz, 1H).

2-1)

5

HiN

Et

II

AOE

S

nd

1.05(t, J-8. Ollz. 310. 1.54(d. J-6. Ollz. 31», 2.07(5, 311). 2.36 (quintct. J=8. Ollz. 21». 3.42(dd, A ol ABX, J-7. Ollz. J=20. Ollz. III), 3. 61 (dd, B of ABX, J-4. Ollz, J-20. Ollz. 11». 5. 03(d, J-5.0llz. 11», 5. 46(brs, 21», 5. 98(dd, J-5. Ollz. J-9. Ollz. III). 6. 29(s. III). 6.42(t, J=8. Ollz. III). 6. 58(dd, X of ABX, J-4. Ollz. J-7. Ollz. 111). 6. 99(q. J=6. Ollz. III), 8. 19(d. J-9. Ollz. 1/210. 8.26(d, J-9. Ollz. 1/210.

2-1). 3-3)

6

II, H

Et

11

POH

S

3475. 3380. 3325. 1783. 1750. 1674. 1522. 1285. 1123. 982.

1.02Ü, J=7. 5llz. 311), 1.20(s. 910. 2.34(dq, J=7.5Hz. J=8llz. 210, 3.43(dd, A ol ABX, J=7llz, J-18.911*. 11». 3.63(dd, B of ABX. J-3llz. J-18. 9llz. III). 5.06(d, ,1-51lz. 11». 5.48(s, 21». 5.81. 5.94 (ADq, J=5.4IIz. 210, 5.97(dd, J=5Ilz. J-8Hz, III), 6.27(s. III). 6.42(t, J=8Hz, 11». 6.63(dd, X ol ABX. J=3Hz. J-71lz, 11», 8.36 (d. J=8llz, 11».

2-1). 2-2).

2-3). 2-4).

3-1). 5-2)

7

II, N HCl

Et

II

POH

S

3250, 2715hr, 1782. 1747, 1660. 1627. 1278. 1123, 982.

1. 12(t, J=7.5llz. 31», 1.20(s. 91». 2.37(quintct. J-7Hz. 21». 3.75(dd. A of ABX. J=7Hz. J-I9.8Hz. 11», 3.71 (dd, B of ABX, J-3.5Hz, J-19.8Hz, 11», 5.17(d, J-5llz, 11», 5.82. 5.9I(ABq, J-6.3 Hz. 211). 5.92(d, J=5llz, III). 6.32(t. J-7. 5llz, II», 6.67(dd. X of ABX. J-3. 5llz. J-7. 5llz. II». 6.69(s, III).

6-2)

8

ll,N

Et

II

POE

S

nd

1.06(t. J=811z, 31». 1.20(s. 911). 1.53(d. J=5Hz, 31». 2.38(quint-ct, J=8IIz. 210, 3.20-3.76(m, 210, 5.02(d. J«5llz, 1H). 5.23(brs. 211). 5. 87-6.06(m, III). 6.33(s. III). 6.42(t. J-8llz. 11», 6.52-6.62(m, 11». 6.86-7.00(m. II». 7. 96. 8. 06(2Xd. J-gilz. 11».

2-1)

9

II, N

Et

II

ECE

S

nd

1.05(t, J=8llz, 31», 1.30(t. J-7llz. 31», 1.57(d. J-5llz. 311). 2.37 (quintct, J=8Hz. 21». 3. 20-3. 80(m. 21». 4.20(q, J-7II». 210. 5.01 (d, J=5llz. III), 5.23(brs, 2H), 5.96(dd, J-5llz, J-9Ilz, III), 6.33 (s, III), 6.42(t, J=8IIz, III). 6. 53-6. 63(m. III). 6. 80-7. 00(m. III). 7.95(d, J=9Hz, III).

2-1)

IO

HjN

Et li

DOL

S

3480. 3385. 3325. 1816, 1781. 1732. 1676. 1523, 1282. 1015.

1. 05(t, J-7. 5llz. 311), 2. 19(s. 3H), 2. 38(quintct, J-7. 5llz. 210. 3. 43(dd, A of ABX, J-6. Ollz. 19. 8IIz. 111). 3. 70(dd. B of ABX. J-4.0Hz, J-19.8llz„ III), 4.95. 5. 13(ABq. J-I4llz. 2H), 5.09(d, J-5 Hz, 11», 5.49(brs, 21», 6. OI(dd, J-5llz. J-8.5llz, III). 6.30(s. III). 6. 44 (t, J=7. 5Hz, III), 6. 63(dd, X of ABX, J-4llz, J-6llz, III), 8. 35(d, J-8. 5Hz, 110.

2-1)

11

ll,N

Et

II

CIIAE

S

nd

0. 85-1. 90(m, III», 1.06(t, J-8IIZ. 31». 1.53(d, J-5llz, 31».' 2.20 (d, J-6!Iz. 21». 2. 38(quintct, J-8llz, 21». 3. 20-3. 76(m. 21». 5.02 (d. J=5llz, III), 5.25(brs, 210, 5.96(dd, J-5llz, J-9llz. III), 6.32 (s, 11», 6.42(t, J-8Hz, 11». 6. 53-6. 63(m, 11». 6.97(q, J«5llz, 11», 8. 00. 8.05(2Xd. J-9llz, II».

2-1)

12

HiN

Et

CI

POH

S

3470. 3385. 3330. 1783, 1756. 1670. 1602. 1523, 1 122. 1103. 985.

1.05(t, J-7. Silz. 31», 1.22(s, 911), 2.40(quintct. J-7.51lz. 21». 3.51. 3. 82(ABq. J-18. Ollz. 2H). 5. 12(d. J-5. OHz. IH). 5. 27(bs, 211). 5.83-6.01(1«. 310. 6.32(5. 111). 6.41(t. J-7.5llz. 110. 8.27 (d. J-8. Ollz. 1H).

2-1), 5-2)

13

H,N

Et

Ci

POH

SO

3490, 3375, 1805, 1775. 1677. 1601. 1 120. 987.

I.06(t. J-7.5IIZ. 31», 1.22(s, 9H). 2.47(quintct, J-7.5llz. 21». 3. 65. 3. 87(ABq, J-18.Cllz. 210, 4.66(d. J-5llz, III). 5.47(hn. 21». 5. 86, 5. 99(ABq. J-6llz. 211). 6. 17(dd, J-5llz, J-10llz. III). 6.38(5, 11». 6.38(t, J-7.5Hz. 11». 8.42(d, J-10llz. 1H).

2-1)

669 600

10

Nr.

R

R1

Ra

R3

X

IR; v (CUCI,) en"'

NHR:S (CDCI,) ppm

Beispiel Nr.

14

H,N

Et

CH,OCII,

POU

S

3480. 3330. 2960, 1785. 1750. 1670. 1600. 1520, 1360, 1 125. 1095.

1.06(t. J-8llz, 311). 1.220. 911), 2.40(quintct, J-Bllz, 2H), 3.32 (5, 311). 3.560. 211). 4.30O. 2H). 5.06(d. J-5Hz, 1H). 5. 23(brs, 211), 5. 90O, 211), 5.95(dd, J-5llz. J-9llz, III), 6.350. IH), 6.45 (t, J-8llz, III). 8.06(d, J«9Hz. III).

2-1). 2-5)

15

SI, N

Et

CH,0-i-Pr

POU

S

3470. 3370. 2950. 1775. 1740. 1670. 1595. 1360, 1 115.

1.06(t. J»8llz, 311), 1. 15(d, J-5Hz, 6H), 1.22(s. 911), 2.37(quint-ct, J=8llz, ■ 211), 3.57(s, 211), 3.580eptet, J-5IIz, IH). 4.350. 211), 5.04(d, ,J-5llz. III), 5.29(brs. 211). 5.87(s, 211). 5.92(dd, J-5Hz, J-9IIZ, III). 6.32 0. III). 6.43 0, J-8llz, III). 8.07(d, J-9llz. 1H).

2-1)

16

HjN

Et

ClliO(2-propcnyl )

POH

S

3480, 3390. 1785. 1750, 1675. 1600.

1.03(t, J-7IIZ, 311). I. 20O, 911). 2. 17-2.52(m. 2H), 3.59 0. 211). 3.97(m. 211), 4.38(s, 2H), 5.08(d. J-5Hz. III), 5. 13-5.36(o. 211). 5.52(brs, 211). S. 63-6. 11 (m. 411), 6.280. 1H), 6.430, J-7Hz. •III). 8. 37 (d, J-8IIZ, III).

2-1)

17

Il 2 K

Et

CiljOC2-fluor -ethyl)

POH

S

3485. 3396, 1785. 1752. 1676. 1602. 1Ì24.

1.05Ct, J=8llz, 311), 1.23(s, 911). 2.38(dq, J-8ltz, J«8Hz, 211). 3. 56(s. 211), 3. G6(dt, J-4. Silz. J-28. 8Hz. 211), 4.40O, 211). 4.50 (dt, J-4.5llz, J-46.8llz, 211), 5.03(d, J-5Hz, IH), 5. 19(s, 211). 5.85 0, 211), 5.92(dd. J-5llz, J-8. 511z. III). 6.320. 111). 6.410, J=8llz, III). 8.02(d, J=8.5IIz. IH).

2-1)

18

HjN

El

ClIjOCOHc

TOH

s

3470. 3380. 1785, 1742, 1670, 1602. 1521. 1122.

1.05(t, J=8. Ollz, 311), 1.22(s, 911), 2.07(s, 311). 2.88(quintet, J= 8.0Hz. 211). 3.42. 3.61 (ADq. J-18. Ollz. 211), 4.82, 5. 12(ABq. J-13.5Hz. 211). 5.09(d. J-4. Silz. III). 5.45(brs, 211). 5.86. 5.95 (ADq, J=6. Ollz. 211), 5.95(dd. J-4.5llz, J-8. Ollz, III), 6.3I(s, III), 6.44(t, J=8. Ollz. III), 8. 31(d, J=B. Ollz, III).

2-1)

13

II j N

Et

CHjOCONII,

AOE

s

3480. 3390, 1780. 1727. 1668, 1500, 1325, 1070.

1.05(t. J=7. Silz. 311), 1. 53(d, J=6.0llz, 311). 2.07(s. 3H). 2.41 (quintet, J-7.5llz. 211), 3. 38. 3. 55(ABq, J-15.0ÜZ. 211). 4.78. 5.02(ADq. J»13.5llz. 2/211). 4.81. 5.05(ABq, J-13.5llz. 2/ZH). 4.99 (s, 211), 5.0I(d, J=5. Ollz, 1H). 5.30(brs. 211). 5.92(dd. J=5. Ollz. J=9. Ollz. III). 6. 34(s, III). 6. 38(t. J-7. 5IIz. IH). 6.96(q. J=6. 0 Hz. 1/211), 7.08(q. J-6. Ollz. 1/211). 7.94(d. J-9. Ollz. I/2H). 7.96 (d, J-9. Ollz. 1/211).

2-1)

20

Il a N

Et

CII,OCONIIi

POH

s nd

1.05(t, J-8. Ollz. 311). 1.23(s. 911). 2.38(q"intet, J-8. Ollz. 211), 3. 44. 3. 68(ADq. J-18.9llz, 211). 4. 82, 5. 08(ABq, J-14.41lz. 211). 5. 05 (d, J-5. Ollz, III), 5. 14(s, 211), 5.51U. 210. 5. 83-6. 02(m. 311). 6.34(s, 111). 6.41(t, J-8. Ollz. 111), 8. 17(d, J-8. Silz, 111).

2-1)

21

HiN* . CFjCOO

Et

CIli OCONII s

POH

s

An al. berechnet fi irc„llj.nio,,s,f. ; c. 44. 05: II, 4.44; N. 10.28: F. 8.36. gefunden : C. 44.10; H, 4.62: N. 9.89: F. 8.40.

6-1)

22

IliN

Et

ClIjOCOHII,

POE

s

3480, 3390, 2960. 1785. 1740. 1670. 1390, 1330. 1065.

1.03(1, J-8IIZ. 311), 1.20(s. 911), 1.54(d. J=5llz, 310. 2.35(quint-et. J=8llz. 211), 3. 44. 3. 58(ADq. J-18llz. 210, 4.80. 5.02(ABq. J-15llz, 211), 5.06(d, J=5llz. III), 5. 87. 5. 92(2Xd. J-5llz. III). 6.36 (s. III). 6.36(t, J-8II:., III). 6. 93. 7. 02(2Xq, J=5llz. 111). [CDCI,+ CDiOD)

2-1)

23

IliN

Et

ClIjOCONIlj

ECE

s nd

1.06(t, J=7llz. 310. 1.30(t, J-7IIZ. 311). 1.56(d. J=6llz. 310. 2.35 (quintet, J-7IIZ. 210. 3.50(brs. 211). 4.22(q. J-7llz. 210. 4.82. 5.04 (ADq, J-15llz. 211), 5. 03. 5.06(2Xd, J-5llz. III). 5. 86. 5. 90(2X d. J-5IIZ. III), 6.36(s. 1H), 6.3C(t, J-7llz. III). 6. 86. 6. 97(2Xq, J-6IIZ, III). (CDCI a+CDjOD]

2-1)

24

HjN

Et

CIIjOCONIIj

DOL

s

33 20b r. 1820, 1775. 1726, 1660, 1330, 1077.

1. 07(t, J-8. Ollz. 311). 2. 17(s, 311). 2. 35(qnintet, J-8. Ollz. 211). 3. 43. 3. 58(ABq, J-18.9llz, 210. 4. 72. 5. 06(ABqmJ-13.5Hz. 211). 5. OI(s, 210, 5.05(d, J-5IIZ. 110. 5.89(d. J-5llz. III). 6.33(s, 1H), 6.350. J-8Hz, III).

2-1). 2-4)

11

669 600

Nr

R

R1

R2

R3

X

IR: v (ClICli) cm"1

NHR: S (CDCI,) ppm

Beispiel Nr.

25

lia N

Et

CH,S(1. 2. 3-thia-di azol-5-yl)

POH

S

3475. 3390. 2960. 1790. 1750, 1670, 1600. 1360, 1 110.

1. 06(t, J=8llz, 311), 1. 20(s, 911). 2.43(quint et, J=8llz, 211), 3.56 (s, 211), 4. 00, 4.20(ABq, J=I3llz, 211). 5.04(d, J-5Hz, III), 5.36 (brs, 211), 5.8!(s, 210, 5.9I(dd, J-5llz, J-9Hz, IH), 6.34(s, IH). 6.40(t, J-8ÜZ, III), 8. 16(d, J«9llz, III), 8. 52(s, Ili).

2-1)

26

HiN

Et

CII,S(Î. 2. 3-thia-di azol-5-yl)

ECE

S

3436. 3336. 1762. 1663. 1619; 1529, 1373. 1269. 1243. 1074. 995. 867. [KBrJ

1.06(t. J-7IÌZ. 311). 1.32(t. J-7IÌZ. 31». 1.54(d, J-6llz. 311). 2.42 (quintet. J-? Hz. 2H), 3.54(l>rs, 2H), 4.06. 4. 16(ABq. J-I3llz. 211). 4.23(q. J-7llz. 21». 5.01(d, J-5Hz. Il», 5.46(brs. 21», 5.90 (dd. J»5llz, J-8llz, 11». 6.33(s. 11», 6.38(t. J-7llz, 11». 6.84(q, J-6llz, III), 8. 18(d, J = 8llz, 1K), 8. 50(s, 1H).

2-1)

27

HjN

Et

CH,S(2-Hc-1.3,4-th t adi azoi-5-yl)

POH

S

3440. 3340. 3210. 2980. 1785. 1750. J 665, 1620. 1530. [KBr]

I.03O. J=8llz, 311). 1.20(s, 9H). Z. 36(q«intrt, J-8Hz. 2H). 2.70 (s, 311). 3.70(s. 21». 4.17. 4.62(ABq. J-IJHz. 2H). 5.02(d. J-5 Hz. 11». 5. 86. 5. 93(ABq. J-51lz. 2H). 5.90(dd. J-5Hz. J-9llz. 11». 6.3l(s, 1H). 6.39(t. J-8llz, 1H). 8. 13(d. J-9llz. 11».

2-5)

28

HiN

Et

CUjS(2-M-1.3,4-thi adi azo1-5-yi)

POH

S

3430, 3340, 3190, 2980. 1775, 1745, 1060, 1615. 1520. [KBr]

1.07(t. J-8IIz. 31», 1.20(s. 91», 2.35(quintet, J-BHz. 21», 3.65 (brs, 21». 4. 06. 4. 23(ABq. J-13Hz, 21». 5.05(d, J-5Hz. 11». 5.75 -5. 92(m, 31»., 6. 35(t. J>8Hz, Ili), 6. 35(s. 1H) [CDCI ,-CD,OD).

2-5)

29

il 2 N

Et

CI1IS(.1-II0CII,CII,-~tctrazol-5-yl )

POH

S

3400. 2970. 1790. 1750. 1675. 1620. 1610. 1530.

1. 07(t, J-8ilz, 31», 1. 23(s, 9H), 2.37(quintet. J-8Hz. 21». 3.73 (î, 211), 3. 86-4. 08(n, 211). 4. 25-4. 53(». 411). 5. 08(d," J-5Hz. 11», 5. 83-5.98(1». 31», 6.37(s, 1H). 6.370, J-8Hz. 1H) [CDCI,-CD,0D].

2-1)

30

H,N

n-Pr

II

POH

S

3480, 3390. 1790. 1750. 1675. 1640. 1600.

0.92(t, J-7IIZ. 311). 1.21(s. 91». 1.47(brq. J-7Hz. 2H), 2.30(brq. J-7-8IÌZ. 211), "3.23-3. 78(1., 2H). 5.05(d, J-5llz, 1H). 5.60(brs. 21». 5. 82, 5. 93(ABq, J-5llz. 21». 5.95(dd. J-8Hz. J-5Hz. III). 6.37(s, 11», 6.41 ( t, J-8Hz. 1H), 6. 56-6. 650". 1H). 8.23(d. J-8 Hz. III).

2-1)

31

H,N

i-Pr

II

POH

S

3480. 3390. 1780, 1740, 1670, 1635. 1600.

1.06(d, J=7llz, 61», 1.22(s. 91». 2.73-3.130«. 11». 3. 22-3. 77(m. 21». 5.00(d, J=5llz. 11». 5.43(brs. 211). 5.81. 5.90(ABq, J-5IU. 211). 5.96(dd, J=8llz. J-5IU. III), 6.22(d, J-llllz. 11», 6.37(s, II», 6. 53-6. 73(m, 11», 7.57(d. J-8ilz, 1H).

2-1)

32

HiN

cyc-Pr

H

POH

S

3480. 3390. 1784. 1745, 1664,' 1600. 1122.

0.5-1.03(m, 411). 1.20(5, 91». 2.0-2.50". III). 3.42(dd, J-7Hz, J-19.8Hz, (A of ABX). 1H), 3.60(dd, J-3llz, J-19. Silz, (B of ABX), il», 5.03(d, J=5llz. II». 5. 30(brs. 21», 5.80(d, J-llllz. 11». 5.84. 5. 93(ABq. J-5.4Hz. 21». 6.03(dd. J-5llz. J-9ilz, 11». 6.33 (s, III), 6. GI(dd, J=3ilz, J-7llz. (X ol ABX), li», 8.06(d, J«9Hz. 11».

2-1)

33

HjN

t-Bu

II

POH

s

3480. 3390, 1788. 1745. 1678, 1496. 1.123.

1.18(5, 91», 1.21(5, 9H), 3.4 5 ( dd, A of ABX, J=6.0llz. J=20. Ollz. 11». 3.52(dd, B of ABX, J-4.0Hz, J-20. Ollz. IH). 5.0(d, J-4.5llz. III). 5. 18(brs, 21», 5. 80, 5. 88(ABq. J-5.5IIz, 21», 5.98(dd. J-4.5Hz. J=8.5llz, 11», 6.33(s, 11», 6.41(sll», 6.56(dd, JH.OHz. J-6. Ollz, III). 6. 74(d. J*8.5liz, III).

2-1). 2-4)

34

HjN

cye-PrHc il

POH

s

3485. 3390, 1784, 1746. 1672, 1601, 1128.

0. 1-J. 3 On, 51», 1.22(5, 91». 2. 30(dd, J-7. 5Hz, J-7. 5Hz. 21». 3.44(dd, J=7IIz, JM9llz. (A ol ABX). 1H), 3.64(dd. J-4llz. J-19ilz, (B of ABX), 111). 5.06(d. J-5IÌZ. 11». 5.31(brs. 21». 5.36. 5.16 (ABq. J-5.5llz, 21». 6.00(dd, J»5llz. J-8.5IIz, 11». 6.38(s. 111). 6.55(t, J-7.5HZ. 11», 6.65(dd, J-4Hz, J-7llz, (X of ABX), 1H). 8. 14(d. J-8. 5Hz. 11».

2-1)

669 600

12

Nr.

R

R1

Rs

R3

X

IR:v (CUCI,) cm"'

NHR: S (CDCI,) ppi»

Beispiel Nr.

35

II, N

cye-Pn

II

POH

S

3478. 3385. 1786. 1746. 1670. 1601. 1112.

1. 22(s. 911), 1.3-2. 13(m, 811). 2. 75-3. 200». III). 3.39(dd, J=6. 3 Hz, J-I9.8IÌZ. (A of ABX), III), 3.58(dd. J-2. 7Hz, J-19. Silz, (n ni ABX), III), 5.02(d, J=5llz, III), 5.37(hrs. 211). 5.82. 5.94 (ABq. J-7llz. 211),. 6. 00(dd. J=5Hz. J=8. 5llz. IH). 6.35(d. J-10llz. III), 6.38(s. III), 6.60(dd, J=2. 7lfz. J-8.5llz, (X of ABX). 1H). 7.96 (d. J=8. Silz. IH).

3-1)

36

HjN

cyc-Pnrtc

II

POH

S

3495, 3395, 1797, 1756. 1678. 1602, 1132.

1.23(Si 911). 1. 40-1. 92(n, 911), 2.39(dd, J=7.5llz. J=7.5llz. 211). 3. 04(dd, J=6. 3llz, J=I91!z. (A of ABX), III). 3. 62(dd. J=3. 6llz. J-19!!z, (B of ABX), III). 5.02(d, J=5. Silz, III). 5.22(brs, 211), 5. 82. 5. 92(ADq, J=5. Silz, 211), 5.98(dd, J-5. 5Hz, J-8.5llz, IH), 6.33(s, 1H), 6.45(t, J=7.5Ilz. III), 6.60(dd, J=3. 6Hz, J-G. 311z. (X .of AOX), III), 7.85(d, J-8.5IU. 1H).

2-1)

37

!I,N

cyc-Pn

CHjOCONHJ

POH

S

3480, 3400, 1783, 1740, 1668. 1601. 1122.

1.2I(s, 911), 1.40-2.0(1", 811). 2.75-3.12(1». 1H). 3. 42, 3.52(ABq, J=19.8llz, 211), 4.76, 5. OKABq. J=14.4llz, 2H). 4. 98(d, J=5llz. III). 5.28(brs, 211). 5.55(brî. 211), 5. 82. 5. 88(ABq, J = 6.3llz, 211). 5. 90(dd, J=5llz, J=8.5llz, III). 6. 28(d, J=9. Silz. III), 6. 34(s. III). 7.68(d, J-8.5llz, III).

2-1)

38

ll,N

HrO-He

ClliOCONIIj

POH

S

3490, 3431. 3396, 3202, 3189. 1785. 1735. 1668, 1602, 1325. 1123. 1097, 1072, 1000. 982

1.22(s, 911), 3.36(s, 311), 3. 42, 3. 59(ABq. J=I8llz, 211). 4.39(d. J=5.5llz, 211), 4.85(brs, 211), 4. 94. 5. 23(ABq. J-14llz, 211). 5.02 (d, J=4. Silz, 1H). 5. 90(m, 311). 6. 51 (s. III), 6. 56(t, J-5. Silz, III), 8.87(d, J-911z, 111).

2-1)

Tabelle 2 Physikalische Konstanten von geschützten pharmazeutischen Estern ( 1 )

Nr.

R

R1

R2

R3

X

IR:v (CHClj) cm-'

NHR: S (CDCI,) ppi>

Beispiel Nr.

1

BOCNH

He

II

POH

S

34 15. 3100br. 1786, 1746. 1725. 1678. 1545. 1280. 1155.

1.20(s, 9H), l.âHs. 311). 2.04(d. J-7Hz. 3H), 3.42(dd. A of ABX. J»5Hz, J«=9.9Hz, III), 3.61 (dd. B of ABX. J-3Hz. J-9.9Hz. 1H). 5.02(d, J»511z. 1H), 5.85(s, 2H). 5.94(dd. J-5Hz. J-8Hz. 1H). 6. 42-6. 62(m. 2H), 6.69(s. 1H). 8.01 (d. J=8Hz. 1H). 9.62(hrs.

1H).

3-1), 1-3)

2

BOCNH

He

CHjOCONII,

POH

s

3550. 3415. -1787. 1730. 1678, 1545. 1300, 1155."

1.21(s. 910. 1.51 (s. 9H). 2.02(d, J-7. Ollz. 3H). 3.39. 4. 13(ABq. J-17. Ollz, 211). 4.81. 5.05(ABq, J-13.5Hz. 211). 5.02(d, J-4.5Hz. III), 5.05(s. 211). 5.8T(s. 2H). 5.91(dd. J-4. ôllz. J=8.5Hz. 1H). 6. 52(q, J-7. 0Hz. III), 6. 73(s. 1H). 7. 90(d. J-8. 5Hz. III). 8.47 (brs, III).

3-1)

3

BOCNII

He

CllìSd. 2. 3-thia-di azol-5-yl)

POH

s

3420. 2975. 1795, 1755. 1730. 1680, 1550, 1375. 1300, 1160. 1115. 995.

1.20(s. 910. 1.50(s, 911), 2.06(d, J-7Hz, 3H). 3.54(brs, 211), 3.96. 4. 18(ABq, J-I3Hz. 210. 5.03(d. J-5Hz. 1H), 5.80(s. 211), 5.86(dd, J-5llz, J-8Hz. III). 6.52(q, J-7Hz, 111). 6.72(s, 1H). 8. 15(d, J-8Hz. 110, 8.52(s, IH), 9.05(brs, 1H).

3-1)

4

BOCNH

Et

H

A0H

s

34 10. 2960. 1785. 1720. 1670. 1540, 1370. 1285. 1 155, 1005.

1. 07(t, J=8Hz, 311), 1. 53(s. 911). 2. 10(s. 311), 2.46(quinlet, J-8 Hz, 210. 3.20-3.76(n. 211), 4.99(d, J=5llz. 111). 5. 82. 5. 88(ABq, J «6llz. 211). 5.95(dd. J=51Iz. J=9llz. III). 6.43(t. J-8llz. III), 6.53-6.63(m. Ili), 6.75(s, III), 7.75(d. J-Sllz, III). 8.76(brs. III).

3-2)

13

669 600

Nr

R

R1

R2

R3.

X

IR: v (CUCI j

) cm"1

NHR: S (CDCIj) rr™

Beispiel Nr.

5

BOCNH

Et

II

AOE

S

nd

1. 07(t. J-7. 5llz. 311). 1. 53(s. 911), 1.53(d. J-6. Ollz. 311). 2. 07(s.

1-2). 3-3)

311), 2.48(quintct, J-7. 5llz. 2/211), 2. 50(q»intct. J-7. 5Hz. 2/211).

3.21-3.75(1«. 211). 4.94 (d, J-4.5Hz, 1/211). 4.99(d. J-4. Silz.

1/211), 5. 79-6. 02(m. III). 6.42(t, J-7. 5llz, III). 6.49-6. 61(m. III).

6. 74(s. III). 6. 93(q, J-6. Ollz, 1/211). 6.99(q. J-6. 0Hz, 1/211).

7.70(d, J-8. 5llz. 1/2H). 7. 74 Cd, J-8.5llz. 1/211). 8.60(brs. 1/211).

9. 55 (b r s, 1/211).

6

BOCNH

Et

H

POH

S

nd

1.06(t, J-8IIZ, 311), 1.19(s. 911), 1.52(s. 911), 2.44(quintct. J-

3-1). 5-1)

8IIz. 211), 3.43(dd, A ol ABX. J>7llz, J-19. BHz, III), 3.61(dd. B

ol ABX, J=4llz, J-19.8IIZ. 110. 5.03(d. J=5llz, 111). 5.83. 5.90

(ABq, J-4.5ÜZ. 210, 5.97(dd, J-5llz, J-8llz, 110, 6.45(t, J=8Ilz,

111). 6.58(dd, X ol ABX. J-4llz. J-7llz. 1H), 6. 73(s, III). 7.88(d.

J-8llz. III), 8.94(brs, 1H).

7

BOCNII

Et

II

POH

SO

3405,

3185b r.

1.08 (t. J-7.5IIZ, 3H). 1.2I(s, 910. 1.52(s. 911). 2.52(quintct. J-

3-1). 4-1)

1802,

1751.

1720.

7.5Hz. 211), 3.28(dd, A ol ABX. J-1.5llz. J-19.8llz, III), 3.82(dd.

1670-

1545.

1155.

B ol ABX. J-6. Ollz. 19.811z, III), 4.59(dd, J-l. 5llz. J-4.5llz. 110.

■

5.84. 5.96(ABq. J-7llz, 210. 6. 23(dd, J-4. 5Hz, J-9llz, III). 6.38

(dd, X ol ABX, J-1.5IIZ. J=6llz, III). 6.47(t. J-7.5Hz, III). 6.72

(s. 110, 8.81(brs, 1H). 8.94(d, J-gilz, III).

8

BOCNH

Et

II

POE

S

3410,

1785,

1740,

1.08 ( t, J-Silz, 311), 1.20(s, 910, 1.53 C s, 9H), 1.53(d, J-5llz,

3-4)

1726.

1675.

1545,

311), 2. 25-2. 65(m. 211), 3. 20-3. 80(m, 210. 4. 97. 5. 02(2Xd, J-5llz,

1290.

1155.

1070.

III), 5.95(dd, J-5IIZ, J-9llz, III),- 6.40(t, J=8Hz, 1H), 6.49-6.59

(m. III), 6.74(s. 111). 6. 90, 6. 96(2Xq, J-7llz. IH). 7. 40. 7. 45(2X

d, J»9llz. III).

9

D0CN1I

Et

II

ECE

s

3120.

2960,

1785,

1.07(t, J=7Hz, 311). 1.30(1, J-7Hz, 3H). 1.53(s, 910. 1.56(d. J-5

3-5)

1765.

1730.

•1675,

Hz, 311). 2. 30-2.66(m, 211), 3. 10-3.80(i». 210. 4.20(q. J«7llz. 210.

1550.

1370.

1290,

4. 94. 5. 00(2Xd, J-5Hz, III), 5. 85. 5. 95(2Xdd. J-5llz. J-9Hz. III).

1155.

1080

6.43(t, J-7HZ, 110. 6. 46-6. 63(1«. 110. 6.73(s, III). 6. 84. 6. 90(2X

q. J-5llz, III), 7.72(d, J-9IIZ. III).

10

BOCNII

Et

II

DOL

s

3408,

3220.br,

1. 07(t, J-7.5HZ, 310. 1. 52(s, 910. 2.17(s. 310. 2.96(quintct. J-

3-6)

1818.

1783.

1725,

7.5Hz, 210. 3.40(dd, A of ABX, J-7. Ollz. J-19. Ollz, III). 3.62(dd,

1722.

1670.

1523,

B ol ABX, J=3. Ollz, J-19. Ollz. 111), 4. 97(s. 211). 5. 00(d, J-5. 0

1288.

1153.

Hz, III), 5. 94(dd, J-5. Ollz, J-9. Ollz. III). 6.43(t. J-7.5Hz. III).

6. 56(dd. X ol ABX. J-3. Ollz, J-7. Ollz, 110. 6. 74(s. III). 7. 74(d.

J-9. Ollz, III), 8.72(brslll).

11

BOCNII

Et

II

CIIAE

s

3410.

2930.

1790,

0. 8S-I. 95(«n, 1410, 1. 07(t, J-BHz, 310. 1. 53(s. 911), 2. 15-2.65(».

3-7)

1755.

1730.

1680,

410, 3. 20-3. 80(1«. 210. 4.92. 5.00(2Xd. J-5Hz, III), 5. 82. 5. 95(2X

1540.

1290,

Ì160,

dd, J-5IIZ. J-9IIZ, III). 6.43(t. J-8Hz. III). 6. 48-6. 580«. 111).

1075.

6. 73(s, III), 6.92, 6. 98(2Xq. J-5Hz, III). 7. 72, 7. 74(2Xd, J-9llz.

III).

12

BOCNII

Et

CI

POH

so

3395,

318 Ob r,

1.08(t. J-7. 5Ilz, 311). 1. 22(s. 910. 1. 52(s. 911). 2. 51 (quintet.

3-1). 4-2)

1802.

1753.'

1719.

J-7.5Hz, 211), 3. 64. 3. 93(ABq, J-16.2llz. 211). 4.76(d, 5.0Hz. III),

1668,

1547,

1152.

5. 89, 6. 00(ABq, J-5. 41lz, 210. 6. 19(dd. J-5. Ollz. J-IO. Ollz. III).

985.

6.48(t, J-7. 5llz, III). 6. 73(s. III), 8. 94 (d, J-10. Ollz. III). 8.96

(brs, III).

13

BOCNII

Et

ClljOCIl,

POH

S '

3420.

2980,

1790,

1.07(t, J-8Hz, 311), 1. 20(s, gli), 1.53(s, 910. 2.45(quintet. J-

3-1)

1750,

1730,

1680.

8Hz. 210, 3.31 (s, 310. 3.53(s, 211), 4.28fs, 211). 5.03(d, J-5llz.

1550.

1375.

1160.

III), 5.86(s, 211), 5.90(dd, J-5llz, J=9IIz. III), 6.43(t, J-81lz.

110, C. 73(s, 110. 7.77(d, J-91U, 1H). 8.53(bts, 110.

669 600

14

Nr

R

R1

R2

R3

X

IR:v (CUCI,) cm"1

NHR: 8 (CDCI,) ppm

Beispiel Nr.

14

BOCNH

Et

CHiO-i-Pr

POH

S

3410, 2960, 1780. 1750. 1720. 1670. 1540. 1365, 1150. 1120. 1095

1.07(t, J=8Hz. 311). 1. 15(d. J-61Iz. 611), 1. 22(s, 911). 1.53(s. 911), 2.46(quintet, J-8llz, 211), 3. 58(s, 211), 3.60(septet, J=6llz. III). 4.36(s, 211), 5.05(d. J»5IIz, III). 5. 88(s. 211). 5.90(dd. J-5 Hz, J = 9Hz, III), 6.45(t, J=8Ilz, III). 6.75(s. HI). 7.80(d, .MHz. 111).

3-1)

15

BOCNH

Et

Cll,0(2-propcnyl )

POH

S

34 10, 1785, 1750, 1725, 1675.

1.08 C t, J=7Hz, 311). 1. 23(s, 911), 1. 53(s. 9H). 2.27-2. 60(n. 211), 3.58(s. 211), 3.97(m, 211), 4.36(s, 211). 5.04(d, J»5Ilz. III). 5.13-5.33(m, 211), 5.67-6.10(m. 411), 6.41(t. J-7llz. IH). 6.73(s. III). 7.64(d, J-8Hz, III).

3-1)

16

BOCNII

Et

Cil j 0 C 2— fluoro— ethyl)

POH

S

3420. 1792, 1755. 1726, 1678. 1548, 1156.

1.07 C t. J=81lz, 311), 1.22(s. 911), 1.52(s, 911). 2.47(dq, J-8llz. J-8llz. 211). 3.58(s, 211). 3.68(dt, J-2. 5llz, J-30Hz. 2H), 4.42(s, 2H), 4.54(dt, J=4.511z, J=48llz, 211). 5.04(d. J-4.5llz. III). 5.87 (s. 211), 5.94(dd, .1=4.5117., J=8llz, III), 6.44(t. J-8Hz, III). G. 73 (s, III), 7.81Cd, J-8llz, III), 8.55(brs, IH).

3-1)

17

BOCNH

Et

ClljOCOHe

POH

S

3570br. 3415, 3240br. 1790, 1752, 1730. 1679, 1546. 1159.

1.06 C t, J=8. Ollz. 311), 1.21(s, 911), 1.53(s. 911). 2.05(s, 311). 2.44(quintet, J-8. Ollz, 2H). 3. 36. 3. 55(ABq. J = 18.Ollz, 211), 4.78. 5.07(ABq, J-13.5Ilz, 211), 5.02(d, J-5.0Hz. IH). 5.86(s, 211). 5.89 (dd, J=5. Ollz, J-8.0Hz, 111), 6.41(1, J-8. Ollz, III), 6.7i(s. III). 7. 82(d, J-8. Ollz, III). 8. 78(brs. III).

1-1). 3-1)

18

BOCNII

Et

CII,OCONII,

ADE

S

3520. 3405. 1778. 1.722. 1663. 1540, 1149, 1070.

1.06(t, J-7.5llz, 311). 1.46(d, J-6. Ollz. 311). I.5I(s. 911). 2.06(s. 311), 2.45(quintct, J-7. Silz. 2/211), 2. 50(quintct, J-7.5llz, 2/211). 3. 44 (brs. 211), 4. 12-5.31(n. 511). 5. 63-5. 92(ra. III). 6.38(t. J-7.5 Hz, III). 6.72(s, III). G. 89(q. J-6.0Hz. I/2II). 7.04(q. J-6. Ollz. 1/211). 7. 76(d, J-8. Ollz, III).

3-3)

19

BOCNH

Et

ClIjOCONH,

POH

S

nd

1. 07 C t. J=7.5llz, 311). I. 23 ( s, gli), 1. 54(s. 911). 2. 47(quintet. J-7.5Hz, 211), 3. 40. 3. 56(ABq. J-18. Ollz. 211). 4. 79. 5. 07 (ABq. J-13.5Hz, 211). 5.02(d. J-5.0Hz. IH). S. 03(s. 2H), 5.87(s, 2H). 5.90(dd, J-5. Ollz, J=8.5Hz, III). 6.41(t. J-7. 5llz. III). 6. 7G(s. III). 7.74(d, J-8. Silz. IH), 9. ll(s, III).

1-2). 3-2)

20

BOCNII

Et

ClljOCONII,

POE

S

3500. 34 10. 2960. 1775, 1730. 1720. 1G 70. 1540. 1150. 1070.

1.07(t, J=8llz, 311), 1.20(s. 911). 1.53(s. 911), 1.46-I.60(m. 311). 2. 25-2. 70(m, 211). 3.20-3. 80(n. 211). 4. 60-5. 30(n. 511), 5.70-6.03 (m, III), 6.43(t. J=81lz. IH). 6.76(s. 111), 6.83-7. 160». III). 7.76. 7.81 (2Xd. J-9llz, III).

3-4)

21

BOCNH

Et

CII,OCONII,

ECE

S

3520. 34 10. 2960. 1780, 1760. 1730. 1720. 1670, .1540, 1370. 1325, 1150. 1075.

1.08(t. J-BIlz, 311), 1.32(t. J-7llz. 311). 1.55(s, 911), 1.56(d. J-6 Hz. 311). 2.42CqiiÎntet. J-8llz. 211). 3.46. 3. 62(ABq. J-20llz. 211). 4.23Cq. J-71lz. 211), 4. 86. 5. 07(ABq. J-151lz. 211). 5. 02. 5. 08(2Xd. J-5llz. III), 5.53(brs, 211), 5.87(d. J-5llz. III). 6.43(t. J-8llz. III). 6.77(s, III). 6. 87. 7. 00(q, 2X6llz. III). CCDCI ,+CD,OD]

3-5)

22

BOCNH

Et

ClljOCONHi

UOl

S

3420. 2980. 1790. 1750. 1730. 1680, 1550, 1375. 1160.

1. 07(t. J-8. Ollz, 311), 1. 20(s. 911). 1.53(s, 911), 2. 45(quintct, J-8.0Hz. 211), 3.31 (s, 311), 3. 53(s. 2H). 4.28(s. 211). 5.03(d. J-5llz, 111), 5.86(s, 211). 5.90(dd, J-5llz, J-g|lz. III), 6.43(t, J-8 Hz, III). 6.73(s, III). 7.77(d. J-9llz. III), 8.53(brs, 111).

3-6). 5-3)

23

BOCNH

Et

CII,S(1. 2. 3-thia-di azol-5-yl)

POH

s

3420, 2975, 1795, 1750. 1730. 1680, 1550, 1375, 1160.

I. 07C t, J-8IIZ, 311). 1. 22(s. 911), 1. 52(s, 911). 2. 48(qu 1 n t c t. J-8 Hz, 211), 3.53(brs, 2H). 4.00. 4.16(ABq. J=I5llz, 211). 5.02(d. J-5 Hz, 111), 5.80(s, 211). 5.86(dd, J-51lz, J=9llz. IH). 6.42(t, J-8llz. III), 6.73(s, III). 8.05(d, J-9Hz, III), 8.52(s. III), 9.22(brs. III)

3-1)

24

BOCNII

Et

CH,SCI, 2. 3-thia-di azol-5-yl)

ECE

s nd

1.08(t, • J-7IÌZ, 311), I. 31 (t. J-7IIZ, 3H). 1.52(s, 911). 1. 53(d. J-G Hz, 311), 2.43(quintct, J-7llz. 211), 3.62(s, 211). 4. 02, 4. 27(ABq. J-13IIZ. 211). 4.25(q. J-7IIZ. 211), 5.09(d. J-5llz, III). 5.86(d, J-5 Hz, III), 6.43(t, J-7IÏZ, III). 6.78(s, 111), 6.85(q, J-6IIz. III), 8. 56(s. III). [CDCI j+'CDjOD)

5-1)

15

669 600

Nr

R1

R2

R3

IR!r (CUCI,) cm"1

■NHR!S (CDCIj) ppm

25

BOCNII

Et

CII,S(2-Hc-l, 3. 4-th i adi azo!-5-yl )

POH

3420, 2370,' 1785. 1750. 1725. 1675, 1540. 1375. 1150.

l.'07(t. J=8llz. 311). 1.20(s, 911). t. 50(s, 911). 2.49(quintct. J-8 Hz. 211). 2.72(s. 311). 3.72(s. 211). 4.24. 4. 60(ABq, J-14llz. 211). 5.03(d, J=5Hz, III), 5. 89. 5. 96(ABq. J-61lz. 2H). 5.92(dd. J-5llz, J=81lz, III), 6.43(t, J=8Hz. III), 6.76(s, IH). 7.82(d, J=8llz. III). 8.53(brs. III),

26

BOCNII

Et

ClliS(2-ll,N-l. 3. 4-thiadlazol-5-yl )

POH

3400. 2960, 1780,

1750. 1720. 1670,

1600, 1540, 1370, 1150.

1. 0G(t, J-8llz, 311). 1,20(s, 910. 1.50(s. 911). 2.49(n<Jintct. J-8 Hz. 210, 3.64 (s, 211), 4.16(brs. 211), 5.02(d. J«5Hz. III). 5.63 (brs, 210, 5.83, 5.90(ABq. J-6 Hz. 211). 5. 90(dd, J-5llz. J-9llz. III). 6.40(t. J-8IIZ, III). 6.75(s, III). 8.06(d, J-9llz. III). 9.25 (brs, III).

27

BOCNH

Et

CII,S(l-IIOCII,CII,-tetrazol-5-yl)

POH

3420, 2980, 1790. 1750, 1730,-1675, 1540, 1375. 1160.

1.06(t, J=81lz. 311), 1.20(s, 910, 1.50(s. 911). 2.50(quintct. J-8 Hz, 211), 3. 70(s, 211), 3. 95-4. 15(m, 211), 4. 20-4. 450". 411). 5.03 (d, J=5llz, III), 5.88(s, 211), 5.86(dd. J-gilz. J=5llz. III). 6.40 (t, J-8IIZ, III), 6.77(s, III), 7.95(d, J-911z. III), 9.00(brs. III).

28

BOCNII

n-Pr

POH

3500. 3400, 3200, 1785, 1750, 1720, 1665, 1640.

0.96(t, J-7Hz, 310, 1.22(s, 9H). 1.53(s, 910. 1.40-1.630«. 210. 2.40(brq, J-7IIz. 211). 3. 23-3. 770«. 210. 5.02(d. J-5llz. III), 5.82, 5.90(ABq, J-6llz. 210, S. 97(dd, J-8!lz. J-5llz, III), 6.43Ct, J-8IIZ. III). 6.52-6. 63(m, HI). 6.75(s. IH). 7.50(d. J-8Hz, III).

29

BOCNH

i-Pr

POH

3500, 3400. 3220, 1785. 1745. 1720, 1675. 1635.

1.07(d. J-7IIZ, 611). 1.20(s, 911), 1.53(s, gli). 2.71-3. 18(m. III). 3. 27-3. 80(1«. 211). 5.03(d. J-5llz. III). 5. 83. 5. 92(ABq. J-5llz. 211), 5.97(dd, J-8IIZ. J-5IIz, III). 6.30(d. J-llIlz, III). 6.53-6.65 (m, III), 6.79(s, III), 7.67(d. J-8llz. 111). 8.33(brs, 211).

30

BOCNII

cyc-Pr

POH

3415, 1788, 1750. 1726, 1670, 1545. 1157.

0.5-1.02(1«. 410. 1.22(s, 910, 1.53(s. 911). 2. 10-2.45(m. III). 3. 42(dd. J=5.4llz. J=i8Hz, (A of ABX). IH). 3.61(dd, J-2. Tllz. J-18Hz, (B of ABX). III). 5.02(d. J-5llz. IH). 5.78(d. J«12llz. 110. 5.80. 5.89(ABq. J=5llz. 210. 5.99(dd, J-5llz. J-8.5llz, 111), 6.55 (dd. J=2.7llz. J-5.4llz. (X of ABX), III). 7.79(d, J-8.5ÜZ. 110.

31

BOCNII

cyc-PrHc

POH

nd

0.03-l.3(". 510. 1.20(s, 911), 1.5I(s, 910. 2.34(dd. J-7.5llz. J-7.5Hz, 211), 3.39(dd, J-5.5llz, J-l9.8Hz. (A of ABX). 111). 3.57 (dd. J-3. GHz, J-19.8IIz. (B of ABX). III). 4.98(d, J-5llz, III), 5.80, 5. 87(ABq, J-4.5llz. 211). 5.91(dd, J-51lz. J-8.5Hz. IH). 6.52 (t. J-T.5IIZ, IH), 6.53(dd, J-3.6llz, J-5.5llz, (X of ABX). 110. 6. 75(s, IH), 7.76(d, J-8.5Hz. IH), 8.70(brs, IH).

32

BOCNII

t-Bu

POH

3415, 1793. 1750. 1726. 1682, 1545. 1157. 1003.

1. 17(s, 910, 1.21(s, 911), 1.52(s, 910, 3.38(dd, A of ABX. J-6.0 Hz, J-18. Silz. III). 3.57(dd, B of ABX, J-3.0Hz. J-18. 5Hz. 111). 5.0(d, J-5. Ollz, III), 5.81. 5.90(ABq. J-5.5llz, 211). 6.0(dd. J-5.0Hz. J-9. Ollz, III), 6.41(s. IH). 6.56(dd. X ol ABX. J-3. Ollz. J-6. Ollz, III). 6.70(s, III), 7.76(d, J-9. Ollz. III), 8.83(brs. IH).

33

BOCNII

cyc-Pn

ClIjOCONIl,

POH

3520. 3410. 1782, 1740. 1724, 1670. 1539. 1150.

1. 22(s, 911). 1. 53(j, 910. 1. 30-2.0(m. 811). 2. 85-3. 16(m. 111). 3. 44(ABq. J-18. 5llz. 210. 4.81. 5.07(ABq. J-13. 5llz. 211). 5. 04(d. J-5IIZ. III). 5.28(brs, 211), 5. 87, 5. 94(ABq. J-5. 8Hz. 210. 5.92 (dd, J-5IIZ. J-7.5IIZ. III). 6.35(d, J-10llz, III). 6.77(s, III). 7.64 (d, J-7.5IIZ. III).

34

BOCNII

cyc-PnHc

POH

3415, 1787', 1750. 1723. 1674. 1542, 1155.

1.21 (s, 911). 1. 30-1. 88(m. 911). 1.52(s, 911), 2.48(dd, J-81lz. 2H), 3.42(dd. J-Gllz, J=I9llz, (A of ABX). III). 3.61(dd, J-3.Cllz. J-19 Hz. (B of ABX). III). 5.03(d, J-4.5Ilz. 111), 5. 84, 5. 92(ABq. J-4.5 Hz, 211), 5.96(dd. J-4.5llz. J-8. Silz, III). 6.49(t, J-8llz. 110. 6.60(dd, J-3.6IIZ, J-6llz, (X of ABX). 111). 6.77(s, 110. 7.64(d, J-8. Silz, IH), 8.48(brs. III).

669 600

16

Nr.

R

R'

R2

R3

X

IR:v (CHCIj) cm"'

NHR: 6 (CDCI,) ppm

Beispiel Nr.

35

BOCNII

HcO-He

CIUOCONII,

POH

S

3517. 3418." 3183. 1784. 1728,' 1676, ' 1622, 1327, 1298. 1154. 1121. 1093. 1072, 999, 981.

1.23(s, 911). 1.52(s, 911), 3.37(s. 3H), 3. 35, 3. 57(ABci, J-I8llz. 211). 4.43(d, J=5.5llz. 211), 4. 77, 5. 04 (ABq. J=14llz, 2H). 4.98(d. J=4.5Hz. III), 5. 10(brs, 211), 5. 7B(dd, J-4.51lz, J=8Hz, III), 5.85 (s. 211), 6.57(t, J-5.5Hz, III), x6.92(s, III), 8.34(d, J=Bllz, III).

3-1)

36

CbzNIl

Et

II

POH

S

3410, 3240br, 1790, 1750, 1738, 1678, 1552, 1290, 1130, 1095.

1.03(t. J=7.51lz, 310, 1.20(s, 910. 2.38(q»intct, J-7.5Hz. 211). 3.30(dd, A ol ABX, J=6llz, J-18. 9llz, III). 3.51(dd, B of ABX. J=3 Hz, J=18.9»Z. 110, 4.98 (d, J=5.511z, 111), 5.15, 5.30(ABq. J-13.0 Hz, 211), 5.78. 5. 85(ABq, J=4.5llz, 2H), 5. 92(dd, J-5. 5Hz, J-8llz, IH), 6.43(1, J-7.511z, 110. 6.70(s, III). 7.36(s, 511). 7.89(d, J-8 Hz, III). 9.45(t)rs, III).

3-1)

37

OIICNII

Et

H

POH

S

2970, 1790. 1755. 1705. 1680,. 1550, 1290. 1130.

1.07(t, J=8llz, 311), 1. 20(5, 911). 2.37(quîntc.t. J-8llz. 210. 3.20-3.7G(". 210, 4.97Cd, J-5llz. III), 5.82(s, Ell). 5.92(dd. J-51lz. J-9llz, III), 6.45(t, J=8IIz. III), 6. 50-6. 62(m, III). 6.77(s. 111). 7.93(d, J-9llz, III). 8.49(s. III).

7-1)

38

CI Cll, CONII

Et

II

POH

S

3500. 3370. 3230. 1790. 1755. 1685, 1640.

1. 03(t, J=8llz, 311). 2. 25-2. 63(n. 210, 3. 23-3. 78(m. 211), 4. 27(s, 210, 5. Ò2(d, J-5llz. III). 5.86(s, 211), 5.90(dd, J-8llz, J"5llz, III). 6.47(t, J=gilz. III). 6.55-6.61(m. III). 6.85(s, III), 7.78(d, J-8IIZ. III).

7-1) '

39

N0,Ph Cll N-

Et

II

POH

S

3410, 1785. 1745, 1675, 1635, 1520, 1345.

1.14(t, J-7IIZ, 310. 1.22(s, 911), 2.56(q, J=7llz. 211), 3.23-3.82 (m, 211), 5.08(d, J=5llz, III), 5.-87. 5. 97(ABq._ J»5Hz, 211). 6.03 (dd, J=5llz, J-8llz. III). 6. 57-6. 69(m, III). 6.69(t. J-7llz, III), 7.27(s. III), 7.71 (d, J=8Hz, III), 8.16. 8.34(ABq. J-9llz. 411). 9.21(s, III).

7-1)

Tabelle 3 Synthese von pharmazeutischen Estern (1)

Nr.

R

R'

R2

R3

X

Beispiel Nr.

Ausgangsmaterial (ras)

Lösungs mittel (=0

Reagens

Subreagens

Zeit Uh)

Tcmp CO)

!iush (Z)

Er-

traa (mt?

1

H,N

Hc

H

POH

S

2-1)

R-BOONH 100

-

TFA 1 »1

1

rt

85

70

2-4)

R-BOCNH 150

DCH 1

AICI, 51 mç 1.5 eq.

anisole 0.5 mi

0.1

-30

74

92

2

H,N

Hc

CH,OCON||,

POH

S

2-5)

R-BOCNH 160

-

TFA 2 mi

2

rt

55

75

3

H,N

Ht

CH,S(1. 2. 3-thi a-di azol-5-yl)

POH

s

2-1)

R-BOCNH 102

-

TFA 2 mi

0.8

rt

55

48

4

HjN

Et

H

AOH

s

2-1)

R-BOCNII 163

-

TFA 3 mi

1

rt

87

116

5

H,N

Et

II

AOE

s

2-0

R-BOCNH 90

-

TFA 1.5 mi

1

rt

59

15

3-3)

R3-ll 95

DHF 1

AOEBr 165*i 1

K,CO, 110 mg

2.5

-30 -0

33

38

17

669 600

Nr.

R

R1

R2

R3

X

Beispiel Nr.

Ausgangsmaterial (m?)

Lösungs mittel

(ml)

Reagens

Subreagens

Zeit

(lir)

Tcmp

CO)

^ush U)

Ertrag (mg)

6

HjN

Et

II

POH

S

2-1)

R-BOCNII 480

-

TFA 5 ni

1

rt

87

340

2-2)

R=C 1 Cll, CONI! 143

THF 2

NlljCSNIl, 76 mg 4 cq

AcONa 41 mg 2 cq. HcOII 2 ml

4

rt

80

99

2-3)

R=HCONI! 183

HOAc 2

N—HC 1 0.3 ml

3.5

rt

63

110

2-4)

R=DOCNH 120

DCH 1

AICI, 80 mg 3 eq anisole 0.5 ml

0.1

-30

81

80

3-1)

R'-ll 114

DHF 1.5

POHI 56« 1 1.1 eq

KjCO, 62 mg 2 cq

0.5

-30

33

49

5-2)

x=soioo

DCH 4

PBr, 40*11 2 cq

0.8

-30

66

78

7

HiN HCl

Et

II

POH

S

6-2)

R=NII, 82

DCH 1

IICI/EtOAc dann mit Et2Û gespült

-

-

87

63

8

HiN

Et

II

POE

S

2-1)

. R=B0CNII 160

-

TFA 3 ml

1

11

47

63

9

HiN

Et

II

ECE

S

2-1)

R=B0CNH 189

-

TFA 3. 5 ml

1

rt

76

119

10

H,N

Et

H

DOL

S

2-1)

R=B0CNII 83

-

TFA 1 ml

1.5

rt

62

43

U

H,N

Et

II

CIIAE

S

2-1)

R=B0CN11 150

-

TFA 3 ml

1

rt

69

88

12

II, N

Et

CI

POH

s

2-1)

R=B0CNII 130

-

TFA 1.5 ml

2

rt

64

70

5-2)

X=SO 51

DCH 2

PBr, 19til

1

-30

83

41

13

II, N

Et

Cl

POH

so

2-0

R=DOCNII 130

-

TFA ! «il

2.5

rt

25

28

14

HjN

Et

Cll,OCH,

POH

s

2-1)

R=B0CNII 173

-

TFA 3.5 ml

1

rt

90

131

2-5)

R=DOCNH 173

DCH 1. 5

AICI, 72 mg 2 cq anisole 1

0.2

-30

86

125

15

II, N

Et

ClljO-i-Pr

POH

s

2-1)

R=BOCNI! 150

-

TFA 3 ml

1

rt

33

42

IG

H,N

Et

ClljD(2-propcnyJ )

POH

s

2-0

R=B0CNII 128

-

TFA 1 ml anisole 0. 3 ml

I

rt

47

80

17

ll,N

Et

Cll,0(2-Muoro-cthyl)

POH

s

2-0

R=BOCNH 150

DCH 0. 7

TFA 0.33 ml anisole 0. 25 ml

2.5

rt

87

110

18

II, H

Et

ClIjOCOHc

POH ■

s

2-1)

R=B0CNH 123

-

TFA 1 ml

2

rt

52

54

19

H,N

Et

ClIjOCONII,

AOE

s

2-1)

R=B0CNII 80

-

TFA 0. 6 ml

1

rt

64

43

20

H,N

Et

ClIjOCONII,

POH

s

2-0

R=BOCNII 450

-

TFA 5 ml

2

rt

76

290

21

H,N* -CFjCOO

Et

ClIjOCONII,

TOH

s

6-1)

R=NH, 290

DCH 4

TFA 1

dann mit Et^O gespült

-

-

83

290

22

ll,N

Et

ClIjOCONII,

POE

s

2-1)

R=BOCN!l 102

-

TFA 2 ml

0.8

rt

48

42

23

ll,N

Et

ClIjOCONII,

ECE

s

2-1)

R=BOCNII 165

-

TFA 3.5 ml

1

rt

50

70

24

H,N

Et

ClIjOCONII,

DOL

s

2-1)

R=BOCNII 110

-

TFA 1 ml

2.5

rt

27

25

2-4)

R=BOCNII 110

DCH 1

TiCI, 38*i 1 2 cq anisole 1 ml

0.3

-30

74

69

25

H,N

Et

Cll,SO. 2. 3-tliia-di azoi-5-yl)

POH

s

2-0

R=BOCNII 105

-

TFA 2 ml

7/6

rt

92

84

669 600

18

Nr

R

R1

R2

R3

X

Beispiel Nr.

Ausgangsmaterial (mç)

Lösungs mittel (ml )

Reagens

Subreagens

Zeit (hr)

Tcmp

CO

\ush (Z)

Er-traç (»t)

26

II,H

Et

Cll,S(l, 2,3-thia-diazol-5-yl)

ECE

S

2-1)

R-BOCNII 105

-

TFA 2 ml

0.7

rt

43

39

27

l!,N

Et

CII,SC2-Hc-l,3, 4-thiadiazoI-5-yl )

P0I1

S

2-1)

R-BOCNH 186

-

TFA 3. 7 ml

11/6

rt

85

135

28

HjN

Et

CII,S(2-H,N-l, 3.4-thiadiazol-5-yl)

POH

S

2-1)

R-BOCNII 128

-

TFA 2. 5 ml

2

rt

88

98

29

HjN

Et

Cll,SO-HOCH,Cll,-tctrazol-5-yl)

POH

S

2-1)

R-BOCNH 181

-

TFA 3.7 ml

2

rt

60

94

30

ll,N

n-Pr

II

POH

S

2-1)

R-BOCNII 201

-

TFA 1 ml

3

rt

00

100

31

ll,N

i-Pr

II

POH

s

2-1)

R-BOCNH 186

-

TFA l ml

3

rt

70

108

32

H,N

cyc-Pr

II

POH

s

2-1)

R-BOCNH 133

- '

TFA 2. 6 ml

1

rt

59

65

33

II,H

t-Bu

II

POH

s

2-1)

R-BOCNH 53

-

TFA 1 ml

2

rt

90

40

2-4)

R-BOCNII 106

DCH I

SnCl( 40fil 2 cq anisole 1

1

-10

85

75

31

II jN

cycJ PrHc

II

POH

s

2-1)

R—BOCNH 64

-

TFA 1 ml

2

rt

65

35

35

HiN

cyc-Pn

II

POH

s

3-1)

R3=ll 102

DHF 2

POU! 50a 1 1.2 cq

KjCO, 67 mf

1

-25

53

69

36

ll,N

cyc-PnHc

H

POH

s

2-1)

R-BOCNII 105

-

TFA 2 ml a

0.7

rt

91

80

37

ll,N

eye-Pn

ClIjOCONII,

POH

s

2-1)

R-B0CNII 210

-

TFA 2 ml

2.5

rt

76

127

3»

HjN

HcO-He

CI1,0C0NII,

TOH

s

2-1)

R—BOCNII 198

DCH 2

TFA 500 fi 1

6.3

rt

G2

108

Tabelle 4 Synthese von geschützten pharmazeutischen Estern (1)

-R2

N—n-C-CCMR ^ (Abkürzungen)

■i 11 II 1 1 " 1 1

Q"»cephem nuclcus i ) R I™

/ t \ K4 I Q'^side chain acid minus carhoxy u; coqr3

Nr

R

R1

R2

R3

X

Beispiel Nr.

Ausgangs-material («s)

Lösungs mittel (ml)

Reagens

Subreagens

Zeit

(hr)

Tcmp

CO)

tash m

Ertrag (mç)

1

BOCNH

île

H

POH

S

3-1)

R'=H 100

DHF 1

POHI 45«!

KjCOj 45 mç

0.5

-30

80

100

1-3)

H,NO" 157

DCH 10

O'COOH 142 mg. (COCI), 42.6« 1 1 cq

Picolin98«l 2 eq

0.5

-40

56

162

2

BOCNH

He

CHjOCONH,

POH

s

3-1)

R'-H 216

DHF 4

POHI 78fil

K,COi 110 mç

0.7

-20

57

150

19

669 600

Nr

R

R1

Rs

R3

X

Beispiel Nr.

Ausgangsmaterial (mç)

Lösungs mittel (ml)

Reagens

Subreagens

Zeit

(hr)

Tcmp ce)

\usb.

co

Ertrag

(mt)

3

BOCNII

Me

CHjSU. 2. 3-tliia-d î azoI—5—y 1)

POH

S

3-1)

R3=H 234

DHF 2.3

POMI 100 *ii

KjCO, 152 mg

0.5

-25--30

37

104

4

BOCNII

Et

H

AOH

s

3-2)

R3»II 240

DHF 2. 4

AOHBr 115 mg

KjCO, 138 mç

0.7

0

18

132

5

BOCNH

Et

H

AOE

s

1-4)

II,NO1 161

DCH 8

Q'COOII 149 mç, HeSOjCl 40« I

NEt, 83*11. Hc-norpholin 132*il

3

-60

83

235

3-3)

R'-H 170

DHF 2

AOEBr 230*11

K,COi 152 mg. Kl 300 mg

1.5

-20

32

65

6

BOCNII

Et

II

POH

s

3-1)

Rs=ll 572

DHF 8

POHI 223*il'

K,CO, 329 mg

1

-30

58

485

5-1)

X=S0 61

DCH 2

PBr, 19. 3« 1 2 cq

0.5

-30

86

51

7

BOCNII

Et

II

POH

so

3-1)

R'-H 175

DHF 3.5

POHI 68*i 1

KjCOj 97.5 mg

2

-20

48

103

4-1)

X=S 300

DCH 8

m-CPBA 108 mg

0.25

rt

90

275

8

BOCNII

Et

II

POE

s

3-4)

R3=ll 240

DHF 2.4

POEI 460*i 1, POECI 320 «i

KjCO, 138 mg

1

-25--30

53

161

9

BOCNII

Et

II

ECE

s

3-5)

R3=11 240

DHF 2. 4

ECEBr 150 mg 1.5 cq

KjCOj 138 mg

0.5

-10

61

191

IO

BOCNII

Et

II

DOL

s

3-6)

R3=H 141

DHF 4

DOLBr 102 mg 1.5 cq

KjCO, 83 mç

0.5

0

47

83

U

BOCNH

Et

II

CIIAE

s

3-7)

R3=II 240

DHF 2. 4

CIIAEI 355 mg

KjCO, 138 mg

0.8

-30

47

152

12

BOCNH

Et •

Cl

POH

so

3-1)

R'=ll 106

DHF 2

POHI 38*i 1 1.1 eq

K,CO, 55 mg

0.7

-30

58

75

4-2)

X=S 410

DCH 4

m-CPBA 17. 4 mg

0.3

0

30

135

13

BOCNH

Et

CIUOCII,

TOH

s

3-1)

R1=11 159

DHF 1.5

POHI 77 *i!

K,CO, 84 mg

1

-30

90

173

H

BOCNH

El

Cll,0-i-Pr

POH

s

3-1)

R3=ll 120

DHF 1.2

POHI 55*i 1

KjCO, 152 mg

1

-30

97

110

15

BOCNII

El

Cll,0(2-propcnyl )

POH

s

3-1)

R3s*II 193

DHF 3

POHI 120iti 2 cq

K,CO, 97 mg

2

-40

55

128

16

BOCNII

El

Clli0(2-(luoro-elhyl)

POH

s

3-1)

R3=II 175

DHF 2

POHI 64 *i 1 1.2 cq

K,CO, 87 mg

0.5

-35

81

170

17

BOCNH

El

CiljOCOHe

POH

s

1-1)

II, NO' 193

DCH 2

Q'COOII 164 mg 1. 1 cq. cyanuric Cl 194 mgl. 1 eq

Pyridin 162« 1 4 cq

1.5

-15

48

160

3-1)

R3-ll 1S3

DHF 2

POHI 43*i 1

h,CO, 62 mg

1

-30

84

123

18

BOCNII

Et

ClIjOCONII,

AOE

s

3-3)

R'=ll 166

DHF 3

AOEBr 43*i 1 1. 2 cq

KjCO, 83 mç

3

0

36

70

19

BOCNII

Et

ClIjOCONII,

POH

s

1-2)

II,NO" 194

DCH 1

O'COOII 149 mg 1 cq

NEI, 125*11. rOCI, 52*11

1

-5

54

180

3-1)

R'-ll 673

DHF 8

POHI 220*x 1

KjCO, 318 mç

1.5

-30

74

570

20

BOCNII

El

ClIjOCONII,

POE

s

3-4)

R3=ll 186

DHF 2

POHI 120*11

K,C0, 93 mç

2

-10--30

45

104

21

BOCNII

El

ClIjOCONII,

ECE

s

3-5)

R3=11 254

DHF 2. 5

ECEBr 272*i 1

KjCOj 127 mg

1.5

0

54

166

22

BOCNII

Et

ClIjOCONII,

ÜOL

s

5-3)

X=SO 160

DCH 15

PBr, 65*i 1 3 cq

1

-30

72

110

3-6)

R3 =11 123

DHF 3

DOLBr 75 mg 1. 5 eq

K,CO, 61 mç

0.7

0

64

94

669 600

20

Nr

R

R1

P.2

R3

X

Beispiel Nr.

Ausgangs-

material (ms)

Lösungs

Tiittel (ml)

Reagens

Subreagens

5e it (hr)

Temp

CO)

tasb. U)

ïr-

trag (mç?

23

BOCNH

Et

CII,S(1,2. 3-ll)ia-dinzol-5-yl)

POH

5

3-1)

R'=ll 310

UHF 3

POHI 130m 1

KjCO, 140 mç

5/6

-25

29

107

24

DOCNII

El

CII,S(1.2. 3-tliin-diazol-5-yl)

ECE

S

5-1)

X=S0 170

DCH 4

PBr, 55m 1 2 eq

0.5

-25

63

105

25

BOCNII

Et

CII,S(2-Hc-I. 3. 4-tliiadiazoi-5-yl )

ron

S

3-1)

R'-ll 279

DHF 5

POHI 150« 1

Kj CO, 93 mç

1

-25--30

56

186

26

BOCNII

Et

CII,S(2-II,N-1.3.4-thiadiazol-5-yl)

POH

S

3-1)

R'=ll 195

DHF 3 '

POHI 63 m 1

KjCO, 86 mç

1

-15--30

55

128

27

DOCNII

El

CII,S(1-|I0CH,CII,-tctrazol-5-yI)

POH

S

3-1)

R'=ll 279

UHF 3

POHI 112m 1

K,C0, 122 mç

1

-15--30

55

183

28

DOCNII

n-Pr

II

POH

S

3-1)

R'=11 289

DHF 4

POHI 200m1

KjCO, 163 mg

1

-20

70

201

23

BOCNII

i-Pr

II

POH

S

3-1)

R '=11 259

UHF 4

POHI 170m 1

kjco, 138 mg

2/3

-30

63

186

30

DOCNII

eye-Pr

II

POH

S

3-1)

R3=ll 312

DHF 3

POHI 1I8m 1 1.2 eq

KjCO, 128 mç

1.5

-30

47

133

31

DOCNII

eye-PrHc

II

TOH

s

3-1)

R3=H 150

DHF 2

POHI 61m 1 1.2 eq

KjCO, 60 mç

0.5

-30

34

64

32

DOCNII

t-Du

II

POH

s

3-1)

R'»ll 120

DHF 2

POHI 43m 1

KiCO, 61 mg

1

-30

31

43

33

DOCNII

cyc-PnHe

II

POH

s

3-1)

R3=ll 230

DHF 3

POHI 87m 1 1.2 eq

KjCO, 89 mg

0.7

-30

38

105

34

DOCNII

cyc-Pn

ClIjOCONII,

POH

s

3-1)

R3»ll 236

UHF 3

POHI 78m 1 1.2 eq

KiCO, 107 mç

1

-25

79

216

35

DOCNII

HcO-He

ClIjOCONII,

POH

s

3-1)

R3=ll 371

DICA 5

POI11 120m 1 1.2mI

K ctliylhfxanoale 0.54 ml

1.5

-7

43

195

36

CbzNll

Et

II

POH

s

3-1)

R'-ll 153

DHF 3

POHI 65 m 1

K,CO, 92 mç

0.5

-20

72

136

37

OIICNII

Et

II

POH

s

7-1)

R"I!,N 50

-

IICOOII 26 mI

Ae,0 66 m1

0.5

rt

90

47

38

CI Cll, C0N1I

Et

II

POH

s

7-1)

R=lljN 50

DCH 1

CICII,COCI 12m 1

Pyridine 12m 1

0.5

-20

95

54

39

NO,

PhCII-N

Et

II

POH

s

7-1)

R=II,N 50

DCH 3

0,NC,II, CIIO 23 mg

HeCilltSOjli 1 mç

2.5

45

32

20

Claims (10)

1. 669 600

   PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisch annehmbare Ester der 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel

   ■C-CONH.

   CH

   COOK3

   worin

   R Amino oder geschütztes Amino ist,

   R1 gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Alkoxy substituiert ist,

   R2 Wasserstoff oder ein 3-Substituent von Cephalosporinen ist,

   R3 eine pharmazeutisch annehmbare esterbildende Gruppe ist und

   X Schwefel oder Sulfinyl bedeutet.
2. '2

   COOR'

   oder einem reaktiven Derivat davon unter Amidierung behandelt wird.

   2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R Amino, t-Butoxy-carbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Formamido, Chlorace-tylamino oder p-Nitrobenzalamino ist.
3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Çyclopropyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Çyclohexyl oder Methoxymethyl ist.
4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff, Chlor, Methoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropyloxymethyl, Pro-penyloxymethyl, Fluorethoxymethyl, Acetoxymethyl, Carbamoyl-oxymethyl, l,2,3-Thiadiazol-5-ylthiomethyl, 2-Methyl-l,3,4-thia-diazol-5-ylthiomethyl, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl, oder l-(2-Hydroxyethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl ist.
5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R31-Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, Pivaloyloxyethyl, Cyclo-hexanacetoxyethyl, Ethoxycarbonyloxyethyl oder 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxil-4-ylmethyl ist.
6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X Schwefel ist.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine gegebenenfalls geschützte (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alensäure der Formel

   N n c—cooh

   • i1

   oder ein reaktives Derivat davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Ester von 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der Formel h.
8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 7ß-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel

   C-CONH.

   COOH

   oder ein reaktives Derivat davon mit einem esterbildenden Reagens der Formel Y-R3, worin Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R Amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Verbindung der Formel I, worin R eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure, wässriger Base oder Lewissäure in einem inertierten Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 50 bis

   + 50° C abgespalten wird.
10. 10. Antibakterielle Zusammensetzung für die orale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-6 enthält.