DE68919869T2 - Cephalosporinderivate. - Google Patents

Cephalosporinderivate.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Cephalosporinderivate und deren nichttoxische Salze mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität und guter oraler Absorptionsfähigkeit.
  • Zuvor offenbarte orale Cephalosporinderivate umfassen solche mit (1) einer 2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidogruppe an der 7-Position des Cephemkernes (EP-A-0 210 078), (2) einer nicht-substituierten Alkylthiogruppe an der 3-Position des Cephemkernes (JP-A-56-65095) und (3) einer (wahlweise substituierten Amino-)Ethylthiogruppe an der 3- Position des Cephem-Kernes (DE-A-35 18 848). Zusätzlich sind unter den für die orale Verabreichung klinisch verwendeten Cephalosporin-Arzneimitteln zum Beispiel Cephalexin, Cefachlor und Cefixim. Jedoch sind diese oralen Cephalosporinderivate des Standes der Technik unzureichend im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität und das antibakterielle Spektrum gegen verschiedene pathogene Bakterien im Vergleich zu den Cephalosporinen, die kürzlich für die parenterale Verareichung ermittelt wurden.
  • Unter solchen Umständen ist es erwünscht, neue orale Cephalosporinarzneimittel mit stärkerer antibakterieller Aktivität und einem größeren antibakteriellen Spektrum zu entwickeln.
  • Als ein Ergebnis der intensiven Forschung haben wir neue orale Cephalosporinderivate gefunden, die eine stärkere antibakterielle Aktivität und ein breiteres antibakterielles Spektrum als die bekannten oralen Cephalosporin-Arzneimittel aufweisen.
  • Diese Erfindung schafft ein Cephalosporin-Derivat, dargestellt durch die Formel:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe ist, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe, wie nachfolgend definiert, ist, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe ist, worin X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Vinylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und ein nicht toxisches Salz davon.
  • In einer Verbindung, die eine Ausführungsform dieser Erfindung darstellt, können die Schutzgruppen der Aminogruppe, Hydroxylgruppe und Carboxylgruppe irgendeine von solchen sein, die häufig auf dem Gebiet der β- Lactamchemie verwendet werden. Beispielsweise kann die Schutzgruppe der Aminogruppe für R¹ eine Tritylgruppe, eine Monochloroacetylgruppe, eine Formylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, eine 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe und dergleichen sein, die Schutzgruppen der Hydroxylgruppe für R² können eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, wie eine t-Butoxycarbonylgrupe, eine Benzoylgrupe, eine Toluoylgruppe, eine Benzolsulfonylgruppe, eine Tosylgruppe, eine Phenylacetylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und dergleichen sein. Die Schutzgruppen der Carboxylgruppe für R³ kann eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine Ethynylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe, eine 1-Methoxyethylgruppe, eine Methylthiomethylgruppe, eine Methylthioethylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, ene Carboxyethylgruppe, eine t-Butoxycarbonylmethylgruppe, eine 2-(t-Butoxycarbonyl)ethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 4-Nitrobenzylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Bis-(4-methoxyphenyl)methylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine Phenacylgruppe, eine 2,2,2-Trichloroethylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe, eine 4-Hydroxy-3,5-di(t- butyl)benzylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe und Gruppen sein, die bei den Zwischenprodukt-(pro-drug)-Techniken der β- Lactamarzneimittel bekannt sind, wie eine 5-Methyl-1,3-dioxacyclopent-4- en-2-on-4-ylmethylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine 1-Pivaloyloxyethylgruppe, eine 1-Acetoxyethylgruppe, eine 3-Phthalidylgruppe, eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe, eine 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, eine 1- (Isopropoxycarbonyloxy)ethylgruppe und dergleichen.
  • Das Halogenatom für X bezieht sich auf ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder dergleichen, und die Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für X bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygrupppe wie zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine t-Butoxygruppe und dergleichen, und die Niedrigalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für X bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe wie zum Beispiel eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine n-Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine n-Butylgruppe, eine t-Butylthiogruppe und dergleichen.
  • Das nicht-toxische Salz der Verbindung der Formel I dieser Erfindung bezieht sich auf pharmakologisch akzeptable Salze, zum Beispiel Salze mit anorganischen Basen, einschließlich Natrium, Kalium, Magnesium und Ammonium; Salze mit organischen Basen wie Triethylamin, Cyclohexylamin und dergleichen; basische Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen; und Salze mit Mineralsäuen wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phsophorsäure und dergleichen; und Salze mit organischen Säuren wie Ameisensäure, Esigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Trifluoroessigsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind, und worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine bei den Zwischeprodukt-Techniken der β-Lactam-Arzneimitel bekannte Gruppe ist, wie eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine 1- Acetoxyethylgruppe und dergleichen, und worin X eine Cyanogruppe oder eine Vinylgruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung umfassen solche in der Form von geometrischen Isomeren (E-Form und Z-Form), die sich von der Oxyiminogruppe an der Seitenkette der 7-Position ableiten und beide Isomeren sind innerhalb des erfindunggemäßen Umfangs eingeschlossen, aber die Z-Form ist bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können zum Beispiel entsprechend einem in dem folgenden Reaktionsschema gezeigten Herstellungsverfahren erhalten werden (in dem Reaktionsschema sind R¹ und R² mit Ausnahme eines Wasserstoffatomes wie oben definiert, R³ , X und n sind wie oben definiert, R&sup4; ist eine Schutzgruppe der Aminogruppe wie eine Phenylacetylgruppe, eine Phenoxyacetylgruppe, eine Tritylgruppe, eine Phthaloylgruppe, eine Formylgruppe oder eine Benzoylgruppe, und R&sup5; ist ein Wasserstoffatom oder eine in dem Körper leicht hydrolysierbare Gruppe, die bei den Zwischenprodukt (pro-drug)-Techniken der β-Lactam- Arzneimittel bekannt ist, wie oben für R³ beschrieben, W und Y sind jeweils ein Halogenatom (zum Beispiel ein Chloratom, ein Bromtom und ein Jodatom), eine Methansulfonylgruppe, eine Trifluoromethansulfonyloxygruppe, eine Diphenylphosphoryloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe). Allgemeines Verfahren Verfahren NaSH (vorzugsweise in einer Base), dann, wahlweise ohne Isolierung Entfernung der Schutzgruppe R&sup4; oder dessen reaktives Derivat
    • Bevorzugtes Verfahren
  • Verfahren (a): Eine bekannte Verbindung der Formel II wird in einem für die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel aufgelöst, und die Lösung wird zusammen mit 1,0 bis 1,2 molaren Äquivalenten von Natriumhydrosulfid in der Gegenwart einer Base gerührt, unter Erhalt eines 3- Mercaptoderivates. Die Reaktionstemperatur beträgt von -50ºC bis 100ºC, vorzugsweise von -40ºC bis 5ºC. Die Rekationszeit ist von 10 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 1 Stunde.
  • Zu dem 3-Mercapto-Derivat, das durch die obige Vorgehensweise erhalten wird, werden in dem gleichen Reaktionssystem ohne Isolierung, 1,0 bis 2,0 molare Äquivalente der Verbindung der Formel III gegeben, und die Mischung wird bei einer Reaktionstemperatur von -50ºC bis 100ºC, vorzugsweise von -25ºC bis 50ºC gerührt, unter Erhalt eines 3-thiosubstituierten Derivates der Formel IV. Die Reaktionszeit hängt von der Art der vewendeten Base, der Art der verwendeten Verbindung der Formel III und der Reaktionstemperatur ab, aber üblicherweise liegt sie in dem Bereich von 10 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise von 10 Minuten bis 2 Stunden.
  • Die bevorzugten Lösungsmittel bei der obigen Vorgehensweise sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und dergleichen, und sie werden alleine oder in Zumischung verwendet. Die bevorzugten Basen sind organische Basen wie Diisopropylethylamin, N,N-Di-methylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, Triethylamin und dergleichen. Die am meisten bevorzugte Menge der Base ist von 1,0 bis 2,0 molaren Äquivalenten in Bezug auf die Verbindung der Formel II.
  • Das oben erhaltene 3-Mercaptoderivat kann nach der Isolierung ebenfalls für die nächste Reaktion geschaffen werden. Denn das 3-Mercaptoderivat wird mit einer Verbindung der Formel III in der Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels reagiert, die die gleichen sind wie solche, die oben verwendet werden, unter Erhalt eines 3-thiosubstituierten Derivates der Formel IV. Die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls die gleichen wie oben.
  • Verfahren (b) : Die Schutzgruppe an der 7-Position der Formel IV, erhalten gemäß Verfahren (a), kann durch ein Verfahren eliminiert werden, das auf dem Gebiet der β-Lactamchemie häufig angewandt wird, unter Erhalt einer Verbindung der Formel V. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel IV, worin die Schutzgruppe R&sup4; eine Phenoxyacetylgruppe, eine Phenylacetylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist, in Dichlormethan oder Benzol aufelöst, und 1,5 bis 2,0 molare Äquivalente Phosphorpentachlorid und 2,0 bis 3,0 molare Äquivalente Pyridin werden zugegeben, und dann wird die Mischung bei -40ºC bis 30ºC 30 Minuten bis 3 Stunden lang gerührt. Anschließend wird eine große überschüssige Menge an Methanol bei -50ºC bis 20ºC zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten bis 2 Stunden lang gerührt. Nach der Zugabe einer großen überschüssigen Menge an Wasser wird die Mischung bei -50ºC bis 20ºC für 30 Minuten bis 1 Stunde gerührt, unter Erhalt der Verbindung der Formel V.
  • Eine Verbindung der Formel IV, worin die Schutzgruppe R&sup4; eine Tritylgruppe ist, wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel (z.B. Ethylacetat) aufgelöst, 1,0 bis 1,5 molare Äquivalente p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden unter Riskühlen zugegeben, und dann wird die Mischung für 1 bis 5 Stunden gerührt, unter Erhalt der Verbindung der Formel V in der Form eines p-Toluolsulfonsäuresalzes. Falls erforderlich, wird das p- Toluolsulfonsäuresalz mit einer Base behandelt, unter Erhalt der Verbindung der Formel V in der Form der freien Base.
  • Verfahren (c): Um die Verbindung der Formel VII von der Verbindung der Formel V zu erhalten, wird die Verbindung der Formel V mit einem 2- Aminothioazolessigsäurederivat der Formel VI in der Gegenwart eines Kondensationsmittels oder mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel VI reagiert. Beispiele des Kondensationsmittels sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid, Vilsmeier Reagens und dergleichen. Beispiele des reaktiven Derivates der Verbindung der Formel VI sind die Säurehalogenide (z.B. Säurechlorid und Säurebromid), Säureanhydride (z.B. symmetrische Säureanhydride der Verbindung der Formel VI und gemischte Säureanhydride mit Ethylchlorocarbonat, Diphenylphosphorsäure, Methansulfonsäue und dergleichen), und aktivierte Ester (z.B. Ester mit p-Nitrophenol, Thiophenol, N-Hydroxysuccinimid und dergleichen).
  • Im Hinblick auf die Verwendung eines gemischten Säureanhydrides der Verbindung der Formel VI mit Methansulfonsäure als ein reaktives Derivat der Verbindung der Formel VI wird zunächst die Verbindung der Formel VI in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel aufgelöst, und dann werden 1,0 bis 1,1 molare Äquivalente Methansulfonylchlorid zu der Lösung in der Gegenwart einer Base bei -70ºC bis -30ºC zugegeben, und die Mischung wird 20 bis 40 Minuten lang gerührt, zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrides der Verbindung der Formel VI. Zu der Reaktionsmischung wird eine Lösung aus 0,5 bis 0,7 molaren Äquivalenten der Verbindung der Formel V in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von -70ºC bis -30ºC zugegeben, und die Mischung wird 20 bis 40 Minuten lang gerührt, unter Erhalt der Verbindung der Formel VII. Bevorzugte Lösungsmittel bei diesem Verfahren sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform und dergleichen. Bevorzugte Basen sind N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylaminopyridin, Pyridin und dergleichen. Die Menge der verwendeten Basen ist 1,0 bis 2,2 molare Äquivalente bezüglich der Verbindung der Formel V.
  • Wenn ein Säurechlorid als ein reaktives Derivat der Verbindung der Formel VI verwendet wird, wird zunächst die Verbindung der Formel VI in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel aufgelöst, und dann werden 1,0 bis 1,1 molare Äquivalente Phosphorpentachlorid zu der Lösung in der Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von -30ºC bis -10ºC zugegeben, und die Mischung wird 10 bis 30 Minuten lang gerührt, zur Herstellung eines Säurechlorids der Verbindung der Formel VI. Zu der Reaktionsmischung wird eine Lösung von 0,7 bis 1,0 molaren Äquivalenten der Verbindung der Formel V in dem gleichen für die Reaktion inerten Lösungsmittel wie es oben erwähnt ist bei einer Temperatur im Bereich von -30ºC bis 0ºC zugegeben, und die Mischung wird 10 bis 30 Minuten lang gerührt, unter Erhalt der Verbindung der Formel VII. Bevorzugte Lösungsmittel in diesem Verfahren sind Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und dergleichen. Bevorzugte Basen sind Pyridin, Triethylamin, N,N- Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Menge der verwendeten Base ist 4,0 bis 5,5 molare Äquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel V.
  • Verfahren (d): Um die Verbindung der Formel VIII von der Verbindung der Formel VII zu erhalten, werden die Schutzgruppen der Verbindung der Formel VII durch Hydrolyse oder Reduktion eliminiert, die auf dem Gebiet der β-Lactanchemie häufig angewandt werden.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in der Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele der Säure sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoroessgsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Bortrifluoridetherat, Aluminiumtrichlorid, Antimonpentachlorid, Ferrichlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und dergleichen, und saure Ionenaustauschharze können anstelle der oben beschriebenen Säure verwendet werden. Wenn die oben genannte organische Säure oder Lewis-Säure verwendet wird, wird weiterhin die Hydrolyse vorzugsweise in der Gegenwart eines Kationeneinfangmittels wie Anisol durchgeführt. Beispiele des bevorzugten Lösungsmittels bei der Hydrolyse sind Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Dichlormethan, Nitromethan und dergleichen, und sie werden alleine oder in Zumischung verwendet. Wenn die oben beschriebene Säure flüssig ist kann sie selbst als ein Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reduktion kann durch ein Verfahren der chemischen Reduktion und der katalytischen Reduktion durchgeführt werden. Bei der chemischen Redukton verwendete Reduktionsmittel können eine Kombination eines Metalls wie Zink, Eisen und dergleichen mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen sein.
  • Beispiele des bei der katalytischen Reduktion verwendeten Katalysators sind Platin-Schwarz, Platinoxid, Palladium-Schwarz, Palladium auf Kohlenstoff, Raney-Nickel und dergleichen.
  • Üblicherweise kann die Reduktion in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt, wie Waser, Methanol, Ethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dioxan und eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur der obigen Hydrolyse oder Reduktion ist nicht beschränkt, aber üblicherweise wird die Reaktion unter Kühlen oder unter Erwärmen durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren nicht toxische Salze gemäß der Erfindung zeigen nicht nur eine starke antibakterielle Aktivität gegen verschiedene pathogene Bakterien, umfassend grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien, sondern ebenfalls eine gute orale Absorption und sie sind daher nütlich als antibakterielle Mittel für die orale Verabreichung.
  • Für derartige Zwecke kann die erfindungsgemäße Verbindung oral in einer konventionellen Form wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen und dergleichen verabreicht werden, wobei alle diese Formen entsprechend konventionellen pharmazeutische Praktiken hergestellt werden können. Bei den obigen Präparaten werden konventonelle Additive wie Füllstofe, Bindemittel, Auflösemittel, pH-Einstellmittel, Löslichkeitsmacher und dergleichen verwendet.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung hängt von dem Alter des Patienten und der Art und des Zustandes der Erkrankung ab, aber üblicherweise liegt sie von 10 bis 3000 mg bei einzelnen oder mehreren unterteilten Dosen pro Tag.
  • Die Ergebnisse der antibakteriellen Aktivitätsversuche und oralen Absorptionsversuchen bei den Verbindungen, die diese Erfindung verkörpern, werden nachfolgend gezeigt.
    • Experiment 1
  • Die antibakterielle Aktivität gegen verschiedene Bakterien wurde durch das Agar-Platten-Verdünnungsverfahren (Impfgröße: 10&sup6; Zellen/ml) gemessen, und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Minimale Inhibitionskonzentration (MIC: ug/ml) Testarzneimittel/Bakterien Staphylococcus aureus 209P-Jc Staphylococcus aureus K-1 Staphylococcus epidermidis sp-al-1 Enterocococcus faecalis ATCC 8043 Escherichia coli NIHJ JC-2 Escherichia coli A13 Bemerkung)
  • A: Die gemäß Beispiel 1(d) erhaltene Verbindung (Natriumsalz)
  • B: Die gemäß Beispiel 2(d) erhaltene Verbindung (Natriumsalz)
  • C: Die gemäß Beispiel 5(d) erhaltene Verbindung (Natriumsalz)
  • D: Cephalexin (bekannte Verbindung)
  • E: Cefiximnatriumsalz (bekannte Verbindung)
    • Experiment 2
  • Drei männlichen weißen Ratten vom japanischen nativen Stamm mit einem Gewicht von 2,50 bis 3,15 kg für jede Gruppe wurden oral die Testverbindungen verabreicht, und die Änderung bei der Konzentration der Verbindung in dem Blut wurde gemessen.
  • Dosierung der Testverbindung: 20 mg/kg (suspendiert in 5%-igem Gummiarabikum)
  • Quantitatives Verfahren: Bioassayverfahen (Testbakterium: Bacillus luteus S10101)
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 (Konzentration im Blut (ug/ml)) Testverbindung Zeit nach der Verabreichung Eine Stunde Zwei Stunden Vier Stunden Bemerkung) A und D sind wie in Tabelle 1 definiert.
  • Die Herstellung von Verbindungen, die diese Erfindung verkörpern, wird nachfolgend detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • (a) Zu einer Lösung aus 1000 mg (1,9 mM) 4-Methoxybenzyl-7β- phenylacetamido-3-methansulfonyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 12 ml N,N- Dimethylformamid wurde bei -10ºC zu einer Lösung aus 165 mg (2,0 mM) an 70%-igem Natriumhydrosulfid in 7 ml N,N-Dimethylformamid und 364 mg (2,8 mM) Diisopropylethylamin gegeben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurden 170 mg (3,8 mM) Chloroacetonitril gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Nach der Reaktion wurden 100 ml Acetylacetat zugegeben, und die Mischung wurde wechselnd mit 50 ml 0,5%-iger Salzsäure und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rest wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert (Eluent: Benzol:Ethylacetat = 5:1), unter Erhalt von 848 mg 4-Methoxybenzyl-7β- phenylacetamid-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carboxylat. NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 3,30 (1H, d, J=17Hz), 3,52-3,74 (5H, m), 3,80 (3H, s), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 5,24(2H, s), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,30 (1H, d, J=9Hz), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 7,22-7,44 (7H, m)
  • Ir ν KBr max cm&supmin;¹ : 3240, 1775, 1650, 1510, 1350, 1230, 1165
  • (b) Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 720 mg (1,41 mM) 4-Methoxybenzyl-7β-phenylacetamid-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß dem obigen Schritt (a), in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 338 mg (4,23 mM) Pyridin und 588 mg (2,83 mM) Phosphorpentachlorid gegeben, und die Reaktionstemperatur wurde für eine Periode von 30 Minuten auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der gekühlten (-50ºC) Reaktionslösung wurden 7,5 ml wasserfreier Methanol gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20ºC gerührt. Nach fortgesetztem Kühlen der Reaktionsmischung auf -50ºC wurden 7,5 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung 40 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung schwach basisch gemacht und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rest wurde auf einer Silicagelsäule chromatographiert (Eluent: Dichlormethan:Ethylacetat = 2:1), unter Erhalt von 332 mg 4-Methoxybenzyl-7β-amino-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carboxylat.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ(ppm): 1,78 (2H, bs), 3,30 (1H, d, J=17Hz), 3,60 (1H, d, J=17Hz), 3,68 (1H, d, J=18 Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (1H, d, J=18Hz), 4,79 (1H, d, J=5Hz), 4,97 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 7,38 (2H, d, J=9Hz)
  • Ir ν KBr max cm&supmin;¹ : 3400, 3320, 1690, 1360, 1250, 1230, 1170
  • (c) Zu einer gekühlten (-15ºC) Lösung aus 500 mg (0,86 mM) 2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-< (Z)-2,4-dimethoxybenyloxyimino) essigsäure in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 210 mg (2,6 mM) Pyridin und 180 mg (0,86 mM) Phosphorpentachlorid gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 260 mg (0,66 mM) des 7- Aminoderivtes, erhalten gemäß dem obigen Schritt (b), in 1 ml wasserfreiem Dichlormethan zu der Mischung bei der gleichen Temperatur gegeben, und die Mischung wurde bei -10 bis -5ºC 20 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurden 50 ml Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde wechselnd mit 20 ml 5%-iger Salzsäure und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rest wurde auf einer Silicagel-Säule chromatographiert (Eluent: Benzol:Ethylacetat = 5:1), unter Erhalt von 320 mg 4-Methoxybenzyl-7&beta;-(2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-((Z)-2,4-dimethoxybenzyloxyimino)-acetamido)-3-cyanomethylthio-3- cephem-4-carboxylat.
  • NMR (CDCl&sub3;) &delta;(ppm): 3,32 (1H, d, J=17Hz), 3,35 (1H, d, J=17Hz), 3,58 (1H, d, J=17Hz), 3,61 (1H, d, J=17 Hz), 3,73 (3H, s), 3,81 (6H, s), 4,94 (1H, d, J=5Hz), 5,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=10Hz), 5,35 (1H, d, J=10Hz), 5,84 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,40-6,49 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (1H, bs), 7,20 - 7,40 (19H, m)
  • Ir &nu; KBr max cm&supmin;¹ : 3380, 2970, 1790, 1730, 1680, 1615, 1515, 1362, 1290, 1210, 1160, 1090
  • (d) Zu einer Mischung aus 4 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol wurden unter Eiskühlung 300 mg (0,31 mM) 4-Methoxybenzyl-7&beta;-(2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-((Z)-2,4-dimethoxybenzyloxyimino)-acetamido)- 3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäß dem obigen Schritt (c), gegeben, und die Mischung wurde 45 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung langsam tropfenweise zu einer Mischung aus Diethylether und n-Hexan (1:2, 40 ml) gegeben, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, unter Erhalt von 150 mg 7&beta;-(2-(2-Aminothioazol-4- yl)-2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoroacetat. Dann wurden die Kristalle und 79 mg (0,94 mM) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde auf einer Sephadex LH-20 Säule (Eluent: Wasser) chromatographiert, unter Erhalt von 108 mg 7&beta;-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((z)-hydroxyimino)acetamido)-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz.
  • NMR (D&sub2;O) &delta;(ppm): 3,65 (1H, d, J=17Hz), 3,71 (1H, d, J=17Hz), 3,82 (1H, ds, J=17Hz), 3,97 (1H, d, J=17Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 7,02 (1H, s)
  • Ir &nu; KBr max cm&supmin;¹ : 3415, 3200, 2250, 1765, 1675, 1615, 1530, 1350, 1265, 1185
  • Dann wurde eine Lösung aus 100 mg des oben erhaltenen Natriumsalzes in 3 ml Wasser auf pH 2,5 durch Zugabe einer 10%-igen Salzsäure unter Eiskühlung eingestellt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, unter Erhalt von 75 mg 7&beta;-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- ((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carbonsäure
  • NMR (DMSO) &delta;(ppm): 3,82 (2H, bs), 4,07 (1H, d, J=17Hz), 4,26 (1H, d, J=17Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,68 (1H, s), 7,15 (2H, bs), 9,51 (1H, d, J=9Hz), 11,33 (1H,s)
  • Ir &nu; KBr max cm&supmin;¹ : 3340, 2250, 1770, 1635, 1535, 1390, 1350, 1265, 1185, 1010
  • Entsprechend den Vorgehensweisen und Reaktionsbedingungen von Beispiel 1(a) wurde die folgenden, in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhalten.
  • In den folgenden Tabellen ist G eine Phenylacetamidogruppe, DMB ist eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, PMB ist eine 4-Methoxybenzylgruppe, POM ist eine Pivaloyloxymethylgruppe und Tr ist eine Tritylgruppe. Tabelle 3 Beispiel Nr. Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung)
  • Entsprechend den Vorgehensweisen und Reaktionsbedingungen von Beispiel 1(b) unter Anwendung der gemäß den Beispielen 2(a) bis 6(a) von Tabelle 3 erhaltenen Verbindungen, wurden die entsprechenden, in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 4 Beispiel Nr. Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)
  • Entsprechend den Vorgehensweisen und Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 (c) unter Anwendung der in den Beispielen 2(b) bis 6(b) gemäß Tabelle 4 erhaltenen Verbindungen, wurden die entsprechenden Verbindungen, die in Tabelle 5 gezeigt sind, erhalten. Tabelle 5 Beispiel Nr. Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung)
  • Entsprechend den Vorgehensweisen und Reaktionsbedingungen von Beispiel 1(d) unter Anwendung der in den Beispielen 2(c) bis 6(c) von Tabelle 5 erhaltenen Verbindungen wurden die entsprechenden, in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 6 Beispiel Nr. verwendetes Lösugsmittel D&sub2;O Tabelle 6 (Fortsetzung) (verwendetes Lösungsmittel DMSO-d&sub6;) Tabelle 6 (Fortsetzung) (verwendetes Lösungsmittel DMSO-d&sub6;)

Claims (11)

1. Cephalosporinderivat, dargestellt durch die Formel
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe ist, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist, ausgewählt aus Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Benzoyl-, Toluoyl-, Benolsulfonyl-, Tosyl-, Phenylacetyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2, 4-Dimethoxybenzyl-, Trityl- und Tetrahydropyranylgruppen, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe ist, worin X ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Vinylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Niedrigalkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder ein nichttoxisches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1,
worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom sind, und worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Pivaloyloxymethylgruppe oder eine 1-Acetoxyethylgruppe ist, und worin X eine Cyanogruppe oder eine Vinylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1,
die 7&beta;-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3- cyanomethylthio-3-cephem-4-carbonsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1,
die Pivaloyloxymethyl-7&beta;-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carboxylat ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1,
die 1-Acetoxyethyl-7&beta;-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3-cyanomethylthio-3-cephem-4-carboxylat ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1,
die 7&beta;-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3- allylthio-3-cephem-4-carbonsäure oder ein nicht toxisches Salz davon ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1,
die Pivaloyloxymethyl-7&beta;-(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3-allylthio-3-cephem-4-carboxylat ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1,
die 1-Acetoxyethyl-7&beta;-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-hydroxyimino)acetamido)-3-allylthio-3-cephem-4-carboxylat ist.
9. Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), angegeben und definiert in Anspruch 1, für die Herstellung eines antibakteriellen Medikamentes.
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