DE3650157T2 - Cephalosporin-verbindungen. - Google Patents
Cephalosporin-verbindungen.Info
- Publication number
- DE3650157T2 DE3650157T2 DE3650157T DE3650157T DE3650157T2 DE 3650157 T2 DE3650157 T2 DE 3650157T2 DE 3650157 T DE3650157 T DE 3650157T DE 3650157 T DE3650157 T DE 3650157T DE 3650157 T2 DE3650157 T2 DE 3650157T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- amino
- pharmacologically acceptable
- alkyl
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 hydrazinocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 19
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KNVRBEGQERGQRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CN KNVRBEGQERGQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical class OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical class COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JOPWTMWMCJKPFH-HFTWOUSFSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[5-(tritylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=NSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 JOPWTMWMCJKPFH-HFTWOUSFSA-N 0.000 description 1
- BOUNMCUCEBXPIZ-OOAXWGSJSA-N (2z)-2-methoxyimino-2-[5-(tritylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=NSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 BOUNMCUCEBXPIZ-OOAXWGSJSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBONENNTKTILZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CNC=N1 HPBONENNTKTILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPKIWATTACVJR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-one Chemical compound CN(C)CC(C)=O VFPKIWATTACVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIPIOUIOYILHX-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC=1C=COC=1 JBIPIOUIOYILHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEHVLIKQGJYEJA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CN CEHVLIKQGJYEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXQLMVKRBUSPF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanamide Chemical compound CN(C)CCC(N)=O NIXQLMVKRBUSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HYQAPLLDHDEUSD-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CN(C)CC1=CSC(N)=N1 HYQAPLLDHDEUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-OUBTZVSYSA-N chloromethane Chemical group Cl[13CH3] NEHMKBQYUWJMIP-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- ITFMJEIISZLRMA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC1=NN=CO1 ITFMJEIISZLRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHADOIPMDJVFRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(1,3-thiazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC1=CSC=N1 CHADOIPMDJVFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKOZMHYQAXSJG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(1h-pyrazol-5-yl)methanamine Chemical compound CN(C)CC=1C=CNN=1 LLKOZMHYQAXSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Derivate, die verwendbar als antibakterielle Mittel sind, oder deren pharmakologisch annehmbare Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Cephalosporin-Derivate mit quaternären Ammonium-Gruppen, die ähnlich den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, sind bekannt aus den japanischen Offenlegungsschriften Nrn. 174387/83; 198490/83; 130295/84; 219292/84; 97983/85; 197693/85 usw. Jedoch wurde eine Verbindung, die hinsichtlich ihrer Wirkung gegen sowohl Gram-positive Bakterien wie auch Gram-negative Bakterien (insbesondere Pseud. aeruginosa) sehr zufriedenstellend ist, noch nicht zur Verfügung gestellt.
- DE-A-3 512 225 betrifft 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(substituiertes)-iminoacetamido]-3-[3-(quaternäres Ammonium]-1-propen-1-yl]-3- cephem-4-carboxylate, die als antibakterielle Mittel verwendet werden.
- EP-A-0 137 440 offenbart spezifisch substituierte Cephalosporin-Derivate zur Behandlung bakterieller Infektionen. Cephalosporin-Derivate desselben Typs sind auch in EP-0 111 934 offenbart.
- US-A-4 486 586 schließt Cephalosporin-Derivate ein, die eine Aminohiazolyl-Einheit an der 7-Position umfassen.
- Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegen sowohl Gram-positive Bakterien wie auch Gram-negative Bakterien (Pseud. aeruginosa) aufweisen und erreichten so die vorliegende Erfindung.
- Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung, die für ein antibakterielles Mittel verwendbar ist, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein Arzneimittel, das diese enthält, zur Verfügung zu stellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporin-Derivate, die durch die folgende Formel dargestellt sind:
- worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt und A eine Gruppe der folgenden Formel ist
- worin R&sub2; und R&sub3; gleiche oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen sind, R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbamoyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituiertes Amino, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, Hydroxyl oder einer Hydrazinocarbonylgruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer 5- gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, die als Substituenten haben kann: Amino-, Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, Carbamoyl-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituierte Amino- und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;alkyl-Gruppen; oder deren pharmakologisch annehmbare Salze.
- Die durch R&sub1; in der obigen Formel (I) dargestellten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen schließen Gruppen ein wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl. Beispiele von C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen, die für A in der Formel (I) stehen, sind solche, die ähnlich den obigen Beispielen von Alkyl- Gruppen, die durch R&sub1; dargestellt werden, sind.
- Beispiele von C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-Gruppen, die von R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; dargestellt werden, sind Acetyl und Propanoyl. Die 5gliedrigen Heteroringe in der durch R&sub4; dargestellten heterocyclischen Gruppe schließen ein:
- Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Furyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl, Thidiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Triazolyl. Die Substituenten an diesen 5gliedrigen Heteroringen schließen ein: Amino; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, sek-Butyl, t-Butyl; Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen wie Carboxymethyl, Carboxyethyl; Carbamoyl; Hydroxyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituierte Amino-Gruppen wie Dimethylamino und Diethylamino; und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen wie Hydroxymethyl und Hydroxyethyl.
- Beispielhaft für die durch A dargestellten Gruppen stehen:
- Die pharmakologisch annehmbaren Salze der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen schließen medizinisch annehmbare Salze ein, beispielsweise Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze etc.; Erdalkalisalze wie Calcium- und Magnesiumsalze etc.; anorganische Säuresalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Carbonate, Hydrogencarbonate etc.; organische Carbonsäuresalze wie Acetate, Maleate, Lactate, Tartrate etc.; organische Sulfonate wie Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate etc.; Salze von Aminosäuren wie Salze von Arginin, Lysin, Serin, Asparaginsäure und Glutaminsäure etc.; und Salze von Aminen wie z. B. Salze von Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Procain, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tris-(hydroxymethylamin)methan und Phenethylbenzylamin etc.
- Als sterische Konfigurationen der folgenden Einheit der Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung gibt es ein syn-Isomer (Z) und ein anti-Isomer (E).
- Die vorliegende Erfindung schließt beide dieser Isomeren ein, doch die syn-Isomere sind unter dem Blickwinkel der antibakteriellen Wirksamkeit bevorzugt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (I) oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
- worin R eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe und X ein Halogenatom ist, eine Verbindung, die aus dem Schutz der Amino- und/oder Carboxyl-Gruppe(n) der Verbindung durch eine Schutzgruppe resultiert, oder ein Salz einer dieser Verbindungen, mit einer Verbindung der Formel:
- A' (III)
- oder einem ihrer Salze umsetzt,
- wobei A' eine Gruppe der folgenden Formel ist:
- wobei R&sub2; und R&sub3; gleiche oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen sind, R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbamoyl-, Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituierte Amino-, Mercapto-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, Hydroxyl- oder Hydrazinocarbonyl-Gruppen; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer 5gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, welche als Substituenten haben kann: Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Carbamoyl, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes Amino und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppen; oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon; und gegebenenfalls durch Entfernung der Schutzgruppen.
- Die durch X in der obigen Formel (II) dargestellten Halogenatome schließen Jod-, Brom- und Chloratome ein. Die Gruppe A' ist ein tertiäres Amin, das der Gruppe A in der obigen Formel (I) entspricht.
- Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 60ºC, vorzugsweise 0ºC bis 40ºC, ausgeführt werden. Bevorzugte Reaktionslösungsmittel sind wasserfreie organische Lösungsmittel. Organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen Niederalkylnitrile ein, wie Acetonitril und Propionitril; halogenierte Niederalkyl-Gruppen wie Chlormethan, Dichlormethan und Chloroform; Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Ethylether; Amide wie N,N-Dimethylformamid; Ether wie Ethylacetat; Ketone wie Aceton; und Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Mischungen dieser Lösungsmittel.
- Die Entfernung der Schutzgruppen kann auf gewöhnliche Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion oder dgl. je nach Typ der verwendeten Schutzgruppe.
- Für die Schutzgruppen für die Amino- und Carboxyl-Gruppen in den Salzen der Verbindungen der Formel (II) und (III) und in den Verbindungen der Formel (II) können beliebige Gruppen, die gewöhnlich verwendet werden, eingesetzt werden, so lange sie nicht die obige Reaktion verhindern.
- Beispiele für Schutzgruppen für Amino-Gruppen sind beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyl- und Diphenylmethyl-Gruppen. Beispiele von Schutzgruppen für Carboxy-Gruppen sind p-Methoxybenzyl-, p- Nitrobenzyl-, t-Butyl-, Methyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Diphenylmethyl- und Pivaloyloxymethyl-Gruppen. Es ist vorteilhaft, ein Silylierungsmittel wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid, N-Methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid und N- Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid zu verwenden, da diese gleichzeitig sowohl die Amino- wie auch die Carboxyl-Gruppen schützen können.
- Die Salze der Verbindungen der Formel (II) und (III) können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetallsalzen wie Natrium- und Kaliumsalzen; Erdalkalimetallsalzen wie Calcium- und Magnesiumsalzen; Ammoniumsalzen; anorganischen Säuresalzen wie Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten, Carbonaten, Hydrojodiden und Hydrogencarbonaten; organischen Carbonsäuresalzen wie Acetaten, Trifluoracetaten, Maleaten, Lactaten und Tartraten; organischen Sulfonaten wie Methansulfonaten, Benzolsulfonaten und Toluolsulfonaten; Salzen von Aminen wie Salzen des Trimethylamins, Triethylamins, Pyridins, Procains, Picolins, Dicyclohexylamins, N,N'- Dibenzylethylendiamis, N-Methylglutamins, Diethanolamins, Triethanolamins, tris-(Hydroxymethylamin)methans und Phenethylbenzylamins; und Salzen von Aminosäuren wie Salzen des Arginins, der Asparaginsäure, des Lysins, der Glutaminsäure und von Serin.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke antibakterielle Wirksamkeiten gegen Gram-negative Bakterien und Gram-positive Bakterien und sind als antibakterielle Mittel verwendbar.
- Jede beliebige der folgenden Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung hatte einen akuten Toxizitätswert [LD&sub5;&sub0; (intravenöse Injektion in Mäuse)] von 3000 mg/kg oder mehr:
- 7-β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-(carbamoylmethyldimethylammonium]-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-- carboxylat;
- 7-β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-[(E)-3-[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyldimethylammonium]-1-propen-1-y-l]-3- cephem-4-carboxylat.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Injektionen verwendet werden können sie intravenös oder intramuskulär in einer Menge von 100 mg bis 10 g, aufgeteilt auf 1- bis 4mal täglich, verabreicht werden. Es sollte vermerkt werden, daß die Dosierungen je nach Alter und Zustand eines Patienten erhöht oder verringert werden können.
- Die Injektionen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung in destilliertem Wasser in Gegenwart eines isotonischen Mittels, eines Lösungshilfsmittels oder dgl., je nach Erfordernis, gelöst werden und so eine Injektionslösung zur Verfügung gestellt werden. Alternativ kann die Verbindung in eine Ampulle oder dgl. in Pulverform gegeben werden, um so eine Injektion eines Typs zu bilden, der bei Verwendung gelöst werden kann. Die Injektion dieses Typs kann verwendet werden, indem man sie in einem Medium wie destilliertem Wasser zur Injektion, einer physiologischen Kochsalzlösung, einer Glucose-Injektionslösung, einer Aminosäure-Trägerflüssigkeit löst, wenn sie verabeicht werden soll.
- Die vorliegende Erfindung wird nun in größerer Ausführlichkeit durch Experimente und Beispiele beschrieben.
- 100 g 2-(5-Tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäure wurden in 1 l Dimethylformamid gelöst und dazu 121,7 g p- Methoxybenzyl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-p-toluolsulfonat, 22,77 g Triethylamin und 139,6 g N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid unter Eiskühlung gegeben und das Ganze bei derselben Temperatur 8 h gerührt. Nach Zugabe von 4 1 Ethylacetat zur Reaktionslösung wurde diese mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, gesättigter Kochsalzlösung, 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde zur Trocknung des Produkts zugesetzt. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Chloroform) gereinigt, was 115 g Titelverbindung ergab.
- 60 g der in Experiment 1 erhaltenen Verbindung wurden in 1,2 1 Methylethylketon gelöst, 56,5 g Methyljodid zugegeben, und das Ganze bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst, gefolgt von Waschen mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge und dann Trocknung durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das resultierende Produkt wurde unter reduziertem Druck konzentriert. n-Hexan wurde zum Konzentrat zugegeben, und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen und 61,0 g der Zielverbindung erhalten.
- 9,54 g der in Experiment 2 erhaltenen Verbindung wurden in 190 ml Benzol gelöst und 5,64 g Triphenylphosphin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden tropfenweise 100 ml n-Hexan zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde dann mit einer flüssigen Mischung von Benzol-n-Hexan (1 : 1) und n-Hexan gewaschen, was 11,30 g Zielverbindung ergab.
- 30,0 g der in Experiment 3 erhaltenen Verbindung wurden in einer flüssigen Mischung aus 250 ml Chloroform und 300 ml Ethylacetat gelöst und die Mischung unter Eiskühlung unter Zugabe von 78,3 ml einer wäßrigen 1 N Natronlauge gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und gewonnen und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknung unter Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat. Zu dieser organischen Schicht wurden 6,15 g Chloracetaldehyd-Lösung in 10 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und 300 ml Ethylacetat zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, was 29,3 g Rohprodukt ergab. Diese Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel Chloroform) gereinigt, was 7,73 g Zielverbindung ergab.
- 7,97 g der in Experiment 4 erhaltenen Verbindung wurden in 167 ml Aceton gelöst und 4,37 g Natriumjodid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit einer gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung und dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknung unter Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der getrocknete Rückstand wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von n-Hexan und Petrolether verfestigt und durch Filtration gewonnen, was 8,42 g Zielverbindung ergab.
- Auf dieselbe Weise wie in Experiment 1 wurden 21,5 g 2-(5-Tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-ethoxyiminoessigsäure mit 19,8 g des p- Toluolsulfonats von p-Methoxybenzyl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure umgesetzt, was 13,4 g Zielverbindung ergab.
- 13 g der in Experiment 6 erhaltenen Verbindung, 3 g Natriumjodid und 8,5 g Triphenylphosphin wurden in 80 ml Aceton suspendiert und gerührt. Nach 2 h wurden 300 ml Isopropylether zugegeben und 18,8 g des resultierenden Niederschlags durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde in 100 ml Chloroform suspendiert und dann 46 ml einer 1 N Natronlauge zugegeben. Die organische Schicht wurde gewonnen und unter Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurden 3,6 g Chloracetaldehyd zugegeben und die Mischung 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 300 ml Ethylacetat zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 3,46 g Zielverbindung ergab.
- Auf dieselbe Weise wie in Experiment 5 wurden 1,7 g der Verbindung des Experiments 7 umgesetzt mit 600 mg Natriumjodid, so daß 1,1 g Zielverbindung erhalten wurden.
- 600 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden 60 ml Ethylether suspendiert, und dann wurden 87,3 mg N,N-Dimethylglycinamid zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 10 min. Zu dieser Lösung wurden 43 ml Ethylacetat im Verlauf von 30 min zugetropft. Nach 12 h Rühren der Mischung wurden 20 ml Ethylether zugegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 10 ml Ethylacetat zur Lösung zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, was 279 mg eines gelben Pulvers ergab. Dieses Produkt wurde zu einer flüssigen Mischung von 3,32 ml Trifluoressigsäure und 1,75 ml Anisol gegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung während 3 h. Die Reaktionslösung wurde zu 50 ml Ethylether und 50 ml Isopropylether gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethylether gewaschen. Der Niederschlag wurde in 1,8 ml Wasser gegeben und der pH der Lösung durch Natriumacetat auf 6,0 eingestellt. Unlösliche Substanzen werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Revers-Phasen-Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 51 mg Zielverbindung ergab.
- 800 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 117,5 mg N,N-Dimethylglycin umgesetzt, was 12 mg der Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 93 mg N,N-Diethylglycinamid umgesetzt, was 6 mg der Zielverbindung ergab.
- 800 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 172 ul 1,2-Bis(dimethylamino)ethan umgesetzt, was 14 mg der Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 200 mg 2- Dimethylaminoethanthiol umgesetzt, was 2,5 mg der Zielverbindung ergab.
- 1,0 g der in Experiment 8 erhaltenen Verbindung wurden mit 230 mg N,N-Dimethylglycinamid unter Erhalt der Zielverbindung umgesetzt.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 100 mg N,N-Dimethylaminoaceton unter Erhalt von 36 mg Zielverbindung umgesetzt.
- 500 mg der in Experiment 4 erhaltenen Verbindung, 142 mg Natriumjodid und 10 ml 2-Butanon wurden bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 10%iger wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknung unter Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in einer flüssigen Mischung von 30 ml Ethylacetat und 10 ml Ethylether gelöst. Zu dieser Lösung wurden 112 mg N,N-Dimethylaminoethanol gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 1 h und 30 min gerührt. 20 ml Ethylether wurden zur Lösung gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Dieser Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen, was 370 mg eines gelben Pulvers ergab.
- Dieses gelbe Pulver wurde unter Eiskühlung zu einer flüssigen Mischung von 0,8 ml Anisol und 8 ml Trifluoressigsäure gegeben und das Ganze bei derselben Temperatur 1 h gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 20 ml Isopropylether gegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Zu diesem Niederschlag wurde 30%iges wäßriges Methanol gegeben. Vom Unlöslichen wurde abfiltriert. Der pH des Filtrats wurde durch Zugabe von Natriumacetat auf 5 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Revers-Phasen-Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: 5%iges wäßriges Methanol) gereinigt, was 25 mg der Zielverbindung A und 17 mg der Verbindung B ergab.
- 1,031 g der in Experiment 3 erhaltenen Verbindung wurden in einer flüssigen Mischung von 20 ml Ethylacetat und 6 ml Chloroform gelöst und dann 20 ml 10%ige wäßrige Kaliumcarbonat-Lösung zugegeben, gefolgt von Schütteln. Die organische Schicht wurde abgenommen und unter Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, gefolgt von Waschen mit 6 ml Ethylacetat. Eine Lösung von 85 ml Chloracetaldehyd in 0,25 ml Ethylacetat wurde dazu unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von 4 h Rühren. Danach wurden 137 mg N,N-Dimethylglycinamid und eine Lösung von Natriumjodid in 1 ml Aceton zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet. Der Niederschlag wurde in 1,4 ml Anisol gelöst und die resultierende Lösung 1 h unter Eiskühlung unter Zugabe von 1,9 ml Trifluoressigsäure gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 100 ml einer flüssigen Mischung von Isopropyl-Ethylether (1 : 1) gegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden mit Ethylacetat gewaschen und unter Erhalt von 20 mg Feststoff getrocknet. Dieser Feststoff wurde in einer flüssigen Mischung von 1,5 ml Wasser-1,0 ml gesättigter wäßriger Acetat-Lösung gelöst und unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Revers-Phasen-Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gradient von Wasser-6%igem wäßrigem Methanol) gereinigt, was 5 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Ethylether suspendiert, gefolgt von Zugabe von 120 mg 2-Dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Ethylether gegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, was 510 mg eines gelben Pulvers ergab. Dieses gelbe Pulver wurde zu einer flüssigen Mischung aus 2,5 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol gegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung während 3 h. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether zugesetzt und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt. Dieser Niederschlag wurde in 20 ml Wasser suspendiert. Der pH der Suspension wurde auf 7 - 8 durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Revers-Phasen-Silicagelsäulenchromatographie unter Erhalt von 13 mg Zielverbindung gereinigt.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Ethylether suspendiert und dann 120 mg 3-Dimethylaminoethyl-1,2,4-oxadiazol zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 1 h. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Ethylether zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, was 480 mg eines gelben Pulvers ergab.
- Dieses gelbe Pulver wurde zu einer flüssigen Mischung aus 2,5 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol gegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung während 3 h. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether gegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde in 2 ml Wasser suspendiert. Der pH der Suspension wurde auf 7 - 8 durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Revers-Phasen-Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 34 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Ethylether suspendiert, und dann wurden 125 mg 4-(Dimethylaminomethyl)imidazol zugegeben, gefolgt von 1 h Rühren. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Ethylether zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, was 382 mg eines gelben Pulvers ergab. Dieses gelbe Pulver wurde zu einer flüssigen Mischung von 2,5 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol gegeben, gefolgt von Rühren unter Eiskühlung während 3 h. Zu dieser Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether gegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen. Der Niederschlag wurde in 2 ml Wasser suspendiert. Der pH der Suspension wurde auf 7 - 8 durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Reversphasen-Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 23 mg Zielverbindung ergab.
- Verbindungen in den folgenden Beispielen 13 bis 16 wurden auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 10 bis 12 hergestellt.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 126 mg 4- Dimethylaminomethylthiazol umgesetzt gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen, was 33 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 120 mg 3- Dimethylaminomethylpyrazol umgesetzt, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen, was 200 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 140 mg 2- Amino-4-dimethylaminomethylthiazol umgesetzt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe, was 58 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 125 mg 3- Dimethylaminomethylfuran umgesetzt gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen, was 35 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 127 mg 3- Dimethylaminopropionamid umgesetzt, und die Schutzgruppe entfernt, was 12 mg Zielverbindung ergab.
- 500 mg der in Experiment 5 erhaltenen Verbindung wurden mit 110 mg N,N-Dimethylacetohydrazin umgesetzt, und die Schutzgruppe entfernt, was 14 mg Zielverbindung ergab. Tabelle 1 (Liste der physikalischen Werte) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 1 (Fortsetzung) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 1 (Fortsetzung) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 1 (Fortsetzung) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 1 (Fortsetzung) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 1 (Fortsetzung) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 1 (Fortsetzung) Experiment Nr. Infrarot-Absorptions-Spektrum Nujol Tabelle 2 (Antibkaterielle Wirksamkeiten) Wirkung der Erfindung Testverbindung Testbakterium MIC Staph.aureus Erscher.coli Kleb.Pneumoniae Ser.marcescens Morg.morganii Pseud.aeruginosa
Claims (8)
1. Cephalosporin-Derivat, dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt und A ist:
eine Gruppe der folgenden Formel
worin R&sub2; und R&sub3; gleiche oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen sind, R&sub4;
eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die substituiert ist mit einer Gruppe,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Carbamoyl-, Carboxyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsubstituierten Amino-, Mercapto-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, Hydroxyl- oder
Hydrazinocarbonyl-Gruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer
5gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, welche als Substituenten
haben kann: Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Carbamoyl,
Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes Amino und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; oder
dessen pharmakologisch annehmbare Salze.
2. Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbare Salze
gemäß Anspruch 1, umfassend eine Verbindung oder deren pharmakologisch
annehmbares Salz, in der A in der Formel (I) eine Gruppe ist, die durch
eine der folgenden Formeln dargestellt wird:
3. Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbare Salze
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cephalosporin-
Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-
thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-(carbamoylmet-hyldimethylammonium]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
4. Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses
Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz 7β-[2-
(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)--3-(2-
hydroxyethyldimethylammonium]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
5. Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses
Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz 7β-[2-
(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)--3-
[(1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyldimethylammonium]-1-propen-1-yl]-3-ceph-em-4-
carboxylat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
6. Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses
Cephalosporin-Derivat oder dessen pharmakologisch annehmbares Salz 7β-[2-
(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)--3-(2-
oxopropyldimethylammonium]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein
pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Derivats,
dargestellt durch die Formel:
worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist und A ein quaternäres
Ammoniumsalz, das A' entspricht, darstellt, oder von dessen pharmakologisch
annehmbaren Salzen, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin R&sub1; wie oben definiert ist und X ein Halogenatom ist, einer
Verbindung, deren Amino- und/oder Carboxyl-Gruppe(n) durch eine
Schutzgruppe geschützt sind, oder eines Salzes einer dieser Verbindungen mit
einer Verbindung oder deren Salz, dargestellt durch die Formel:
A' (III)
umfaßt, wobei A' eine Gruppe der folgenden Formel ist:
worin R&sub2; und R&sub3; gleiche oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen sind, R&sub4;
eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer Gruppe substituiert ist, die
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carbamoyl-, Carboxyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituierten-Amino-, Mercapto-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, Hydroxyl- oder
Hydrazinocarbonyl-Gruppen; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer
5gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, welche als Substituenten
haben kann: Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Carbamoyl,
Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes Amino und Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
und gegebenenfalls eine Entfernung der Schutzgruppe umfaßt.
8. Antibakterielles Mittel, umfassend eine wirksame Menge eines
Cephalosporin-Derivats, dargestellt durch die Formel
worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt und A eine Gruppe der
folgenden Formel ist:
worin R&sub2; und R&sub3; gleiche oder verschiedene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppen sind, R&sub4;
eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die substituiert ist mit einer Gruppe
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Carbamoyl-, Carboxyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsubstituierten Amino-, Mercapto-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, Hydroxyl- oder
Hydrazinocarbonyl-Gruppe; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die mit einer
5gliedrigen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, welche als Substituenten
haben kann: Amino, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Carbamoyl,
Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-substituiertes Amino und eine Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-
Gruppe; oder dessen pharmakologisch annehmbares Salze; und einen
pharmakologisch annehmbaren Träger.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29183685 | 1985-12-26 | ||
| JP61037449A JPH0717654B2 (ja) | 1986-02-24 | 1986-02-24 | ７−チアジアゾリルアセトアミド−３−セフエム誘導体 |
| JP61233356A JPS6388187A (ja) | 1986-10-02 | 1986-10-02 | ３−アンモニオプロペニルセフエム誘導体 |
| PCT/JP1986/000655 WO1987003875A1 (en) | 1985-12-26 | 1986-12-26 | Cephalosporin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3650157D1 DE3650157D1 (de) | 1995-01-12 |
| DE3650157T2 true DE3650157T2 (de) | 1995-05-04 |
Family
ID=27289474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3650157T Expired - Fee Related DE3650157T2 (de) | 1985-12-26 | 1986-12-26 | Cephalosporin-verbindungen. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0329785B1 (de) |
| AT (1) | ATE114657T1 (de) |
| DE (1) | DE3650157T2 (de) |
| WO (1) | WO1987003875A1 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5373000A (en) * | 1985-12-26 | 1994-12-13 | Eisai Co., Ltd. | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
| EP0764648B1 (de) * | 1988-03-16 | 2002-01-16 | Eisai Co., Ltd. | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2663332B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
| US5143911A (en) * | 1990-08-23 | 1992-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| US5126336A (en) * | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| AT396108B (de) * | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| WO1996005205A1 (fr) * | 1994-08-16 | 1996-02-22 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Nouveau derive de cepheme |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3247613A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| JPH0697983A (ja) * | 1992-09-10 | 1994-04-08 | Toshiba Corp | ネットワークシステム |
-
1986
- 1986-12-26 DE DE3650157T patent/DE3650157T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-26 WO PCT/JP1986/000655 patent/WO1987003875A1/ja active IP Right Grant
- 1986-12-26 EP EP87900286A patent/EP0329785B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-26 AT AT87900286T patent/ATE114657T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1987003875A1 (en) | 1987-07-02 |
| EP0329785A4 (de) | 1990-02-06 |
| EP0329785A1 (de) | 1989-08-30 |
| EP0329785B1 (de) | 1994-11-30 |
| DE3650157D1 (de) | 1995-01-12 |
| ATE114657T1 (de) | 1994-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3249832C2 (de) | ||
| DE3750443T2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel. | |
| DE60111757T2 (de) | 3-(Heteroarylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure-derivate als antibakterielle Mittel | |
| DE3404615C2 (de) | ||
| DE3233376A1 (de) | Cephalosporinchinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE68928174T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten | |
| EP0137440A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0137441A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3233377A1 (de) | Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE69026761T2 (de) | 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate | |
| DE3650157T2 (de) | Cephalosporin-verbindungen. | |
| CH618175A5 (en) | Process for the preparation of penicillins | |
| EP0111934B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69028342T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH645648A5 (de) | Cephalosporin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben in antibakteriell wirkenden medikamenten. | |
| DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
| DE68920474T2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. | |
| DE69132580T2 (de) | 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung | |
| DE3130404C2 (de) | ||
| DE3247614A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
| DE69030502T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und deren herstellung | |
| DE3851906T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel. | |
| DE3853311T2 (de) | Thiadiazolylacetamid-Cephemderivate. | |
| DE3011038A1 (de) | Cephalosporinantibiotika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |