WO1987003875A1 - Cephalosporin derivatives - Google Patents
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- WO1987003875A1 WO1987003875A1 PCT/JP1986/000655 JP8600655W WO8703875A1 WO 1987003875 A1 WO1987003875 A1 WO 1987003875A1 JP 8600655 W JP8600655 W JP 8600655W WO 8703875 A1 WO8703875 A1 WO 8703875A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Definitions
- the present invention relates to a novel cephalosporin derivative useful as an antibacterial agent, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for producing the same.
- JP-A-58-174387, JP-A-58-198490, JP-A-59-130295, JP-A-59-219292, JP-A-60-97983, JP-A-60-97983 60-197693, etc. cephalosporin derivatives having a quaternary ammonium group similar to the compounds of the present invention are known.
- Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria In particular, it is unlikely that a sufficiently effective compound will be obtained with respect to compounds that are also effective against misalignment of green bacilli.
- an object of the present invention is to provide a novel compound useful as an antibacterial agent, a method for producing the same, and a medicament.
- the present invention has the general formula: ⁇ ⁇ -
- R z and R 3 are the same or different lower alkyl groups, and R 4 is a carbamoyl group, a carboxyl group, a lower alkyl-substituted amino group, a mercapto group, or a lower alkanol group.
- R 4 is a carbamoyl group, a carboxyl group, a lower alkyl-substituted amino group, a mercapto group, or a lower alkanol group.
- Carbamoyl, lower alkyl, lower alkyl- may be substituted with a group selected from the group consisting of: an alkyl group, a snorefamino group, a formimidyl group, and a carboxysyl group. ⁇ The following groups:
- R 5 represents a lower alkyl group
- R 5 is the same as defined above; R 6 represents a lower alkyl group or a 'carboxyl group.
- R 6 represents a lower alkyl group or a 'carboxyl group.
- the lower alkyl group of 1? is methyl, ethynole, n-propyl, i-fluorovinylol, n-butyl, sec-butyl, t- Examples include C, ⁇ C ⁇ groups such as butyl.
- Examples of the lower alkyl group in the definition of A in the general formula (I) include the same as the above-mentioned examples of the lower alkyl group for R.
- Examples of lower radicals of R 2 , R 3 and R 4 Examples include acetyl and provanyl.
- a 5-membered heterocyclic ring having a substituent of R 4 may be a 5-membered heterocyclic ring in the lower alkyl group, for example, thiazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, imidazolinol, and fluorine. , Sisoxazolinole, sisoxazolinole, thiaziolil, chenil, virolinole, tetrazolyl, triazole, etc.
- Substituents of these 5-membered heterocyclic rings include amino group; carboxyl group; methyl, ethizole, n-fluorovinyle, i-fluorovinyle, n-butynole, sec Lower alkyl groups such as —butyl and t-butyl; lower alkyl groups such as carboxymethyl and carboxyethyl; carbamoyl groups; hydroxyl groups; lower alkyl substituents such as dimethylamino and getylamino; Groups; hydroxy lower alkyl groups such as hydroxymethyl and hydroxyshetyl;
- Examples of the group represented by A include the following groups.
- Alkaline metal salts such as calcium salts and magnesium salts; inorganic salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, carbonates, bicarbonates; acetates; Organic carboxylate such as maleate, lactate, tartrate; organic sulfonate such as methansulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate; arginine salt; Amino acid salts such as lysine, serine, asparaginate, and glutamate; trimethylaluminate, triethylamin, viridine, procaine Salt, picolin salt, dicyclohexylamine salt, N, N '— Dibenzylethylenamine salt, N-methylglutamine salt, jetanolamine salt, tripanolamine salt, tris (hydroxymethylamine) Salts, and phenylamine salts such as phenethylbenzilamin salts.
- the compound of the present invention can be produced according to the following method.
- R and R represent a lower alkyl group and X represents a halogen atom] —a compound in which an amino group or a carboxyl group is protected by a trapping group, or a compound thereof.
- Rz and R 3 are the same or different lower alkyl groups, and R 4 is a carbamoyl group, a carboxyl group, a lower alkyl-substituted amino group, a mercapto group, a lower alkano group.
- Carbamoyl group, lower alkyl group, lower alkyl group The following groups may be substituted with a group selected from a kill group, a sulfamoyl group, a formimidyl group, and a carboxyl group.
- halogen atom for X in the above general formula (II) examples include an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom. Also,
- a ′ is a tertiary amine corresponding to A in the general formula (I).
- the above reaction can be carried out at a reaction temperature of 10 '(: up to 60'C, preferably 0' (: up to 40'C.)
- the reaction solvent may be an anhydrous organic solvent.
- Organic solvents that can be used include lower-grade alkirnitrinolates such as acetonitrile and probionitol; chlormetane, dichloronetane, and chlorofozolem. Nodogenated lower alkyl; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethyl ether; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; ketones such as acetate.
- hydrocarbons such as benzene, these mixed solvents can be used.
- Elimination of the protecting group can be carried out according to a conventional method such as hydrolysis and reduction depending on the kind of the protecting group used.
- the salt of the compound of the general formula (II) and (HI) and the protecting group for the amino group and the carboxyl group of the compound of the general formula (III) are those which do not hinder the above reaction.
- those commonly used can be used.
- protecting groups for the amino group include formyl group, .acetyl group, chloroacetyl group, dichloronoacetyl group, and t — Butoxycarbonyl group, benzyloxy canolevoni Groups, trityl groups, P-methoxybenzyl groups, diphenylmethyl groups and the like; carboxyl protecting groups include P-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, t
- Examples of the salt of the compound of the general formula (II) and (m) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and calcium salt, calcium salts such as calcium salt and magnesium salt.
- Earth metal salts such as sodium salt and calcium salt, calcium salts such as calcium salt and magnesium salt.
- Earth metal salts such as 'hydrochloride, hydrobromide', citrate, sulfate, carbonate, hydroiodide, bicarbonate, acetate, trifluoroacetate
- Organic carboxylate such as sulphate, maleate, emulsified salt, tartrate
- organic sulphonate such as methanesulphonate, benzenesulphonate toluenesulphonate
- trimethylaluminate Triethylamine, viridine, brocaine, vicoline, dicyclohexinoleamine, N, '-dibenzylethylenamine, N—methylglycamine Salt, Jetanol
- the compound of the present invention has strong antibacterial activity against gram-negative bacteria and gram-positive bacteria, and is useful as an antibacterial.
- the following compounds of the present invention always have acute toxicity values. [LD 5 . (Mice, intravenous)] was 3000 mg / kg or more.
- the compound of the present invention When using the compound of the present invention as an injection, It can be administered intravenously or intramuscularly i to 100 mg to 10 g per day in 1 to 4 doses. However, the dose is reduced depending on age and symptoms.
- Injection II can be manufactured according to standard methods.
- the compound of the present invention can be dissolved in distilled water in the presence of an isotonic agent, a solubilizing agent, and the like, if necessary, to give an injection solution.
- it can be filled into a vial or the like in the form of a powder to give a dissolvable injection for use.
- this injection is used after dissolving it in distilled water for injection, physiological saline, injectable sugar solution for budose, infusion solution of amino acid and the like.
- Example 2 7 ⁇ - [2— (5-amino-1,2,4—thiazol-3-yl) 1 ( ⁇ ) —2—Methoxy quinoacetamide—3— [ ( ⁇ ) 1 3 — (1 — Methyl— 3 — Virginio) 1—1—Brown—1 1—1) —3—Chem. 1—4—Casole box
- This yellow powder was added to a mixture of 2.9 ml of trifluoroacetic acid and 2.5 ml of anisol, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- the reaction mixture was added to 50 ml of ethyl ether and 50 ml of isoprovir ether.
- the mixture was heated and the resulting precipitate was collected by filtration. 3 ml of water was added to the slaughter, and the insoluble matter was removed by filtration.
- the filtrate was purified by reverse-phase silica gel chromatography (elution; 5.5% aqueous methanol, 7.5% aqueous methanol) to obtain 19 mg of the desired product.
- Example 1 1 1 mg of the target product was obtained by reacting the compound of Experimental Example 5 with 600 nig and 0.6 ml of 1,5-tetramethylene virazole.
- Example 1 2 500 ng of the compound of Experimental Example 5 was reacted with 93 nig of N, N-jetylglycinamide to obtain 6 ng of the desired product.
- Example 1 2 500 ng of the compound of Experimental Example 5 was reacted with 93 nig of N, N-jetylglycinamide to obtain 6 ng of the desired product.
- Example 1 2 500 ng of the compound of Experimental Example 5 was reacted with 93 nig of N, N-jetylglycinamide to obtain 6 ng of the desired product.
- Example 1 2 500 ng of the compound of Experimental Example 5 was reacted with 93 nig of N, N-jetylglycinamide to obtain 6 ng of the desired product.
- Example 14 A compound of Experimental Example 5 was reacted with 5 mg of 5 G O 2 and 2-dimethylaminoamine thiol 20 O nig to obtain 2.5 mg of the desired product.
- Example 1 15 The desired product 11 m was obtained by reacting 1.0 g of the compound of Experimental Example 5 with 408 mg of morpholino [4,3—b] virazole.
- Example 18 A compound of 36 m was obtained by reacting 500 mg of the compound of Experimental Example 5 with 100 mg of N, N-dimethylaminoaceton.
- the yellow powder was added to a mixed solution of 2.5111 pounds of trifluoroacetic acid and 2.5 ml of anisol and stirred for 3 hours under ice cooling.
- 50 mL of isoprovir ether was added to the reaction solution, and the sediment was collected by filtration. This was suspended in 2 ml of water, and sodium bicarbonate was added to adjust the pH to 7 to 8.
- the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was purified by reverse-phase silica gel chromatography to obtain 23 in of the desired product.
- This compound was heated in a mixture of 5.3111 £ of trifluoroacetic acid and 3.4 mL of anisol, and stirred for 2 hours under ice cooling.
- the reaction solution was heated in ethyl acetate (100 ml), and the resulting precipitate was collected by filtration. To this was added 1.8111 pounds of water, and the insolubles were removed by filtration.
- the filtrate was purified by reverse-phase silica gel chromatography to obtain 83 mg of the desired product.
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Description
明 細 書
.セファ ロ スボ リ ン誘導休
〔発明の目的〕
本発明は抗菌剤と して有用な新規なセ フ ァ ロ スボリ ン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩並びにそ の製法に関するものでぁる。
従来、 特開昭 58 - 174387 号公報、 特開昭 58 - 198490 号公報、 特開昭 59 - 130295 号公報、 特開昭 59 - 219292 号公報、 特開昭 60 - 97983号公報、 特開昭 60 - 197693 号 公報等にぉぃて、 本発明化合物と同様な 4級ァンモニ ォ基を有するセフ ァ ロスポ リ ン誘導体が知られてぃる , しかし、 グラム陽性菌ぉょびグラ ム陰性菌 （特に緑濃 菌） のぃずれにも有効な化合物とぃぅ点にぉぃては、 十分満足される化合物が得られてぃるとはぃぇなぃ。
本発明者等は、 本 明化合物が、 グラム陽性菌、 グ ラム陰性菌 （緑潘菌） の両者に対し優れた抗菌活性を 有するこ とを見ぃ出し、 本発明を完成したものでぁる したがって本発明の目的は、 抗菌剤として有用な新 規化合物ぉょびその製造方法並びに医薬を提供するこ とにぁる。
〔発明の構成〕
本発明はー般式 ：
~ ΓΓ-
H 2 A
〔式中、 は低級ァルキル基を ^し、 Aは次の基 ：
R 2
- N - 4
I
R 3
R z ぉょび R 3 は同一または異なる低級ァルキル基 でぁり、 R 4 はカルバモィ ル基、 カルボキ シル基、 低 級ァルキル置換ァ ミ ノ基、 メ ルカ プ ト基、 低級ァルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 ヒ ドラ ジノ カ ルボニル基、 置換基 を有してぃてもょぃ 5員複素環基から選択される基で 置換された低級ァルキ''ル基またはァ ミノ基を示す ；' ぁるぃは
カルバモ ィ ル基、 低級ァルキルジチォ基、 低級ァル - <一 i キル基、 スノレフ ァ モ ィ ノレ基、 ホルム ィ ミ ド ィ ル基、 カ ルボキ シル基から選ばれる基で置換されてぃてもょぃ 次の基 ：
( R 5 は低級ァルキル基を示す） ； ぁるぃは
R6
( R 5 は前記の定義に同じでぁり'、 R 6 はヒ ド口キ シ 低級ァルキル基または'カ ルボキ シル基を示す） 〕 ' ' で表ゎされるセファ ロスボリ ン誘導体またはその薬理 学的に許容し得る塩に関する。
上記ー般式 （ I ) にぉける 1? , の低級ァルキル基と しては、 メ チル、 ェチノレ、 n — プロ ビル、 i ー フ'ロ ビ ノレ、 n — ブチル、 s e c — ブチル、 t — ブチルなどの C , 〜 C < の基がぁげられる。
また、 ー般式 （ I ) の Aの定義中の低級ァルキル基 の例としては、 上記の R にぉける低級ァルキル基の 例と同様なものがぁげられる。
R 2 , R 3 ぉょび R 4 の低級ァルカノ ィ ル基の例と し
ては、 ァセチル、 プロバノ ィ ルなどがぁげられる。
R 4 の置換基を有してぃても ょ ぃ 5員複素環低級ァ ルキル基にぉける 5員複素環と しては、 チァゾリ ル、 ピラゾリ ル、 ォキサジァゾリ ル、 ィ ミ ダゾリ ノレ、 フ リ ル、 ィ ソチァゾリ ノレ、 ィ ソォキサゾリ ノレ、 チァジァゾ リ ル、 チェニル、 ビロ リ ノレ、 テ ト ラゾリ ル、 ト リ ァゾ リ ルなどがぁげられる。 これらの 5員複素環の置換基 と しては、 ァ ミ ノ基 ； カルボキ シル基 ； メ チル、 ェチ ゾレ、 n — フ'ロ ビノレ、 i — フ'ロ ビノレ、 n —ブチノレ、 s e c —ブチル、 t —ブチルなどの低級ァルキル基 ； カルボ キ シメ チル、 カルボキ シェチルなどのカルボキ シ低級 ァルキル基 ； カルバモィ ル基 ； 水酸基 ； ジメ チルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ などの低級ァルキル置換基ァ ミ ノ 基 ； ヒ ド ロ キ シメ チル、 ヒ ド ロ キ シェチルなどの ヒ ド ロキ シ低級ァルキル基等がぁげられる。
Aで示される基としては、 例ぇば次の基がぁげられ る。
CH2COCH 3
© 「
9
Sム 8£0/ム 8 O98df/XDd
—般式 （ I ) の化合物の薬理学的に許容し得る塩 ： しては、 医薬上許容される塩類、 例ぇばナ ト リ ゥム塩、 カ リ ゥ ム塩などのァルカ リ 金属塩 ； カルシゥ ム塩、 マ グネシゥム塩などのァルカ リ 土類金属塩 ； 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩、 炭酸塩、 重炭酸 塩などの無機酸塩 ； 酢酸塩、 マ レ ィ ン酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩などの有機カルボン酸塩 ； メ タ ンスルホ ン酸 塩、 べンゼンスルホ ン酸塩、 ト ルェ ンスルホ ン酸塩な どの有機スルホ ン酸塩 ； ァルギニ ン塩、 リ ジ ン塩、 セ リ ン塩、 ァスバラギ ン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩などのァ ミ ノ酸塩 ； ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ビ リ ジ ン塩、 プロカ ィ ン塩、 ピコ リ ン塩、 ジ シク ロ へ キ シルァ ミ ン塩、 N , N ' — ジべ ンジルェチ レ ンジァ ミ ン塩、 N —メ チルグルカ ミ ン塩， ジェタ ノ ールァ ミ ン塩、 ト リ ヱタ ノ ールァ ミ ン塩， ト リ ス （ヒ ド ロ キ シ メ チルァ ミ ノ ） メ タ ン塩、 フ ェ ネチルべンジルァ ミ ン 塩などのァ ミ ン塩などがぁげられる。
ー般式 （ I ) の本発明化合物の次の部分の立体配位 に関し、
— C ー
II
N
\
0 - R ,
シ ン異性体 （ Z ) とァ ンチ異性休 （ E ) が存在する。 本発明には両異性体とも舍まれるが、 抗菌カの点から はシン異性体が望ま しぃ。
本発明化合物は次に示す方法にょり製造することカ; できる。
—般式 ：
M2
〔式中、 R , は低級ァルキル基、 Xはハロゲン原子を 示す〕 で表ゎされる化合物 —そ^ァミノ基ぉょびまた はカルボキシル基が保讒基で保護された化合物、 また はそれらの化合物の塩に一般式 ： ノ'
( W )
〔 Α' は次の一般式
R 2 '
Ν - R a
R A
( R z ぉょび R 3 は同ーまたは異なる低級ァルキル基 でぁり 、 R 4 はカルバモィ ル基、 カルボキ シル基、 低 級ァルキル置換ァ ミ ノ 基、 メ ルカ ブ ト基、 低級ァルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 ヒ ドラジノ カルボニル基、 置換基 を有してぃてもょぃ 5員複素環基から選択される基で 置換された低級ァルキル基またはァ ミ ノ基を示す） - ; ぁるぃは
カルバモィ ル基、 低級ァルキルジチォ基、 低級ァル
キル基、 スルファ モィ ル基、 ホルム ィ ミ ドィ ル基、 カ ルボキ シル基から選ばれる基で置換されてぃてもょぃ 次の基 ：
( R 5 は低級ァルギル基を示す） ； ぁるぃは
( R 5 は前記の定義に同じでぁり、 R 6 はヒ ドロキ シ低級ァルキル基またはカルボキ シル基を示す） 〕 で表ゎされる化合物またはその塩を反応させ、 必要 こ ょり保護基を脱離する こ とにょり 、 前記ー般式 （ I ) の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を得る こ
とができる。
上記一般式 （ II ) の Xのハロゲン原子としては、 沃 素原子、 臭素原子、 塩素原子がぁげられる。 また、
A ' は前記ー般式 （ I ) の Aに対応する 3級ァ ミ ンで ぁる。
上記反応は反応温度一 1 0 ' (：〜 6 0 'C、 好ま し く は 0 ' (：〜 4 0 'Cで行なぅ ことができる。 また、 反応溶媒 としては、 無水の有機溶媒が望ましぃ。 この使用する ことができる有機溶媒としては、 ァセ トニ ト リ ル、 プ ロ ビォニ ト リ ル等の低級ァルキルニ ト リ ノレ ； ク ロルメ タ ン、 ジク ロノレメ タ ン、 ク ロ ロホゾレムなどのノヽロゲン 化低級ァルキル ； テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォキサン、 ェチルェーテル等のェーテル ； N , N—ジメ チルホル ムァ ミ ドなどのァ ミ ド ； 酢酸ェチル等のェステル ； ァ セ ト ンなどのケ ト ン ；' べンゼン等の炭化水素ぁるぃは これらの混合溶媒がぁげられる。
保護基の脱離は、 使用した保護基の種類に応じ、 加 水分解、 還元など常法にょり行なぅ ことができる。
ー般式 （ Π ) ぉょび （ HI ) の化合物の塩、 ー般式 ( Π ) の化合物のァ ミノ基ぉょびカルボキシル基にぉ ける保護基としては、 上記反応を妨げなぃものでぁれ ば、 通常用ぃられてぃる ものを使用する こ とができる < 例ぇば、 ァ ミノ基の保護基としてはホルミル基、 .ァ セチル基、 ク ロルァセチル基、 ジク ロノレァセチノレ基、 t —ブ トキシカルボニル基、 べンジルォキシカノレボニ
ル基、 ト リ チル基、 P —メ トキ シべンジル基、 ジフェ . ニルメ チル基など ； カルボキ シ基の保護基としては、 P —メ トキシべンジル基、 p —ニ ト ロべンジル基、 t
—ブチル基、 メ チル基、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロロェチ ル基、 ジフヱニルメ チル基、 ビノ、 ' ロ ィ ノレォキ シメ チル 基などがぁげられる。 また、 ビ ス （ ト リ メ チルシリ ル） ァセ トァ ミ ド、 N —メ チル一 N — （ ト リ メ チルシリ ル） ァセ トァ ミ ド、 N —メ チル一 N — ト リ メ チルシリ ル一 ト リ フルォロァセ トァ ミ ドなどのシリ ル化剤を使用す れば、 ァ ミノ基ぉょびカルボキ シ基を同時に保護でき るので便利でぁる。
ー般式 （ II ) ぉょび （ m ) の化合物の塩としては、 例ぇばナ ト リ ゥム塩、 カ リ ゥム塩等のァルカ リ金属塩、 カルシゥム塩、 マグネシゥム塩等のァルカ リ土類金属 塩 ； ァ ンモニゥム塩 ；'塩酸塩、 臭化水 '素酸塩、 硫酸塩、 炭酸塩、 沃化水素酸塩、 重炭酸塩等の無機酸塩、 酢酸 塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マレ ィ ン酸塩、 乳化塩、 酒 石酸塩等の有機カルボン酸塩 ； メ タ ンスルホン酸塩、 べンゼンスルホン酸塩 トルェ ンスルホン酸塩等の有機 スルホン酸塩 ； ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ビリ ジン塩、 ブロカ ィ ン塩、 ビコ リ ン塩、 ジシ ク ロへキ シノレァ ミ ン塩、 N , ' --ジべンジルェチレ ンジァ ミ ン塩、 N —メ チルグルカ ミ ン塩， ジェタノ ー ルァ ミ ン塩、 ト リ ェタノ ールァ ミ ン塩、 ト リ ス （ヒ ド ロキシメ チルァ ミ ノ ） メ タ ン塩、 フヱネチルべンジル
ァ ミ ン塩等のァ ミ ン塩 ； ァルギニン塩、 ァスバラギン 酸塩、 リ ジン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 セ リ ン塩等のァ ミ ノ酸塩などの塩の中ょり適宜選択することができる。 本発明化合物は、 グラム陰性菌ぉょびグラム陽性菌 に対し、 強ぃ抗菌カを有し、 抗菌剂と して有用でぁる, 本発明の次の化合物は、 ぃずれもその急性毒性値 〔 L D 5。 （マゥス、 静注） 〕 は 3000mg/kg 以上でぁっ た。
Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2, 4 —チァジァゾール ー 3 —ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — (カルバモィ ノレメ チノレジ メ チルァ ンモニォ） 一 1 —プロ ぺ ンー 1 —ィ ノレ〕 一 3 ーセフ ヱム 一 4 ーカノレボキ シ レ一 卜
Ί β — 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一1,2, 4 —チァジァゾール — 3 —ィ ル） 一 （ Ζ )' — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — ( (1,3,4 —ォキサジァ ゾール一 2 — ィ ノレ） メ チルジメ チルァ ンモニォ〕 一 1 ーフ'ロ ぺン一 1 ーィ ノレ 〕 一 3 —セフェム ー 4 —カスレボ キシレー ト
Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール — 3 — ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 （ Ε ) — 3 — ( 1 , 4 — ジメ チルー 1 ービぺラ ジニォ） 一 1 ーブロ ぺンー 1 — ィ ノレ 〕 一 3 — セフ ェム 一 4 —カルボキ シ レー ト
本発明化合物を注射剤として使用する際には、 通常
1 日 i 0 0 mg〜 1 0 g を 1〜 4 回にゎけて静脈内また は筋肉内に投与する こ とができ る。 なぉ、 その投与量 は年齢、 症状にょり增減される。
注射剂は常法にょり製造する こ とができる。 例ぇば、 本発明化合物を、 必要にょ り等張化剤、 溶解補助剤等 の存在下で蒸留水に溶解して注射液とする こ とができ る。 また、 粉末状態でバィ ァル等に充塡し、 用時溶解 型の注射剂とする こ とができ る。 この注射剤は投与時 に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブ ドゥ糖注射液、 ァ ミ ノ酸輸液等に溶解して用ぃられる。
次に実験例ぉょび実施例を示し、 本発明をさ らに詳 し く 説明する。
実験例 1 (原料化合物の合成）
P — メ ト キ シべンジル 1 β — 〔 2 — （ 5 — ト リ チ ルァ ミ ノ — 1, 2, 4 — ァジァゾール— 3 —ィ ル） '—（Ζ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 一 3 —ク ロ ロ メ チルー 3 —セ フ ェム ー 4 — カ ルボキ シ レ一 ト
2 — （ 5 — ト リ チルァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 — チァ ジァゾ.一 ルー 3 - ィ ル） 一（Ζ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ酢酸 100 gをジメ チルホルムァ ミ ド 1 に' <容解し、 氷冷下、 p
—メ トキシべンジル 7 一ァ ミ ノ 一 3 —ク ロ ロメ チ ル一 3 ーセ フ ェム ー 4 -カノレボキ シ レー ト p — ト ル ェ ンスルホ ン酸塩 121.7g, ト リ ェチルァ ミ ン 22.77gぉ ょび N—ェチノレ一 N ' — 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ビル カルボジィ ミ ド塩酸塩 139.6gを加ぇ、 同温度で 8時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 4 を加ぇた後、 水、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食 塩水、 1 Ν塩酸、 飽和食塩水で顺次洗浄した。 これに 無水硫酸マグネ シゥムを加ぇて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出 ； ク ロロホルム） で精製し、 目的物 1 1 5 gを 得た。 実験例 2 (原料化合物の合成）
p — メ ト キ シべンジル 7 ^ — 〔 2 — （ 5 — ト-リ ルァ ミ ノ — 1 , 2， 4 ー チァジァゾ一 ル 一 3 —ィ ノレ） ー ( Z ) — 2 — メ ト キ シィ ミ ノ ァ セ ト ァ ミ ド〕 一 3 — ョ ー ドメ チノレー 3 — セ フ ェ ム 一 4 — カ ルボキ シ レー ト
S、
ノ
丁 ず N. J-CH2I
O— CH3
COOCH2ーー \ - (OCU3
実験例 1 の化合物 6 0 gをメ チルェチルケ ト ン 1.2 に溶解し、 これにョ ゥ化ナ 卜 リ ゥム 56.5 g を加ぇて
室温にて 1時間撰拌した。 溶媒を留去し、 残渣を酢酸 ェチルに溶解後、 水、 飽和チォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ム を加ぇて乾燥した。 これを減圧濃縮し、 n -へキサン を加ぇて、 生じた沈殺を濾取し、 目的物 61.0 gを得た, 実験例 3 (原料化合物の合成）
P —メ ト キ シべンジル 7 一 〔 2 — ( 5 — ト リ チ ルァ ミ ノ 一 1， 2 , 4 — チァ ジ ァ ゾ 一 ノレ ー 3 — ィ ノレ） 一 ( Z ) ー 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — ト リ フ ェ ニルスルホニォメ チルー 3 — セ フ ヱ ム ー 4 — カ ルボキシレー ト ョゥ化物
P — メ ト キ シべンジル 7 一 〔 2 — ( 5 — ト リ チ ノレァ ミ ノ ー 1, 2, 4 —チァ ジァゾー ノレ一 3 — ィ ノレ） ー （Z)
ー 2 — メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド 〕 一 3 — 〔 （E) — ョ ー ド 一 1 —プロ ぺ ン - 1 —ィ ノレ 」 ー 3 —セ フ ム 一 4 — カ ノレボキ シ レー ト .
P — メ ト キ シべンジノレ 7 — ： 2 — ( 5 — ト リ チル ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 —チァジァゾー ル - 3 —ィ ル） ー（Z) ー 2 —ェ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 一 3 — ク ロ ロ メ チル一 3 — セ フ ヱ ム 一 4 ー カ ルボキ シ レー ト
3
実験例 1 と同様にして、 2 — ( 5 — ト リ チルァ ミ ノ . -1,2,4 —チァジァゾール— 3 - ィ ル） — （Z) - 2 - ェ ト キ シィ ミ ノ 酢酸 21.5 g と P — メ ト キ シべ ンジル 7 ーァ ミ ノ 一 3 — ク ロ ロ メ チノレ ー 3 —セ フ ェム ー 4 ー カルボン酸 p — ト ルェ ンスルホ ン酸塩 19.8 gを反 応させて目的物 13.4 gを得た。 実験例 7 (原料化 物の合成）
P —メ ト キ シべンジル 7 — 〔 2 — （ 5 — ト リ チ ルァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 —チァ ジァゾ一ルー 3 — ィ ル） ー （Z) ー 2 —ェ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — （ 3 — ク ロ ロ — 1 ー フ'ロ ぺ ン一 1 —ィ ゾレ） — 3 ー セフ ェ ム — 4 —カノレボキ シ レー ト
-
実験例 6 の化合物 1 3 g 、 ョ ゥ化ナ ト リ ゥ ム 3 g、 ト リ フ ェ ニルホス フ ィ ン 8.5 gをァセ ト ン 8 0 m jg に 懸濁、 攪拌した。 2 時間後にィ ソプロ ビルェーテル 3 0 0 m £を加ぇ生じた沈殺 18.8 を濾取した。 これ をク ロロホルム 1 0 0 m に懸濁し、 1 N水酸化ナ.ト リ ゥム水溶液 4 6 m を加ぇた。 有機層をとり、 これ に無水硫酸マグネシゥ ムを加ぇて乾燥した。 次ぃでク
ロ ロ ァセ ト ァルデヒ ド 3.6 gを加ぇ、 1 時間攪拌した 反応液を、减圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル 3 0 0 m を 加ぇ、 生じた沈殺を濾去した。 ^液を濃縮し、 これを シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーにて椅製して 目 的物 3, 46 gを得た。 実験例 8 (原料化合物の合成）
P — メ ト キ シべンジル Ί β - ： 2 - ( 5 — ト リ チル ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 — チァ ジァゾー ル ·— 3 — ィ ル） ー （Ζ) ー 2 — ェ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — （ 3 — ョ ー ド 一 1 — プロ ぺ ン 一 1 — ィ ノレ） ー 3 — セ フ ェ ム 一 4 ー カルボキ シ レ一 ト
1 β - 〔 2 — ( 5 — ァ ミ ノ — 1 , 2 , 4 — チァ ジァゾール ー 3 — ィ ル） 一 （Ζ) — 2 — メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 一 3 — 〔 （Ε) — 3 — (カ ルノ モ ィ ノレメ チノレジメ チ
ルァ ンモニォ） 一 1 —プロぺンー 1 —ィ ノレ〕 一 3 —セ フ ェム一 4 —カノレボキ シ レー ト
この黄色粉未を ト リ フルォロ酢酸 3.3 m とァニソ ール 1.8 πι £ の混液に加ぇ、 氷冷下、 3 時間攪拌した 反応液をェチルェーテル 50 m £ とィ ソ プロ ビルェーテ ル 5 0 m の混液中に加ぇ、 生じた沈殺を濾取した これに水 1.8 m を加ぇ、 酢酸ナ ト リ ゥ ムで溶液の pH を 6.8 に調整後、 不溶物を濾去した。 '據液を逆相シリ
カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー（ 溶出； 5.5%メ タ ノ ール水、 6.5 %メ タ ノ ール水） にて精製して目的物 4 7 を得た。 実施例 3
1 β - 〔 2 — （ 5 — ァ ミ ノ — 1, 2, 4 — チァ ジァゾ一ル 一 3 ー ィ ル） ー （Ζ) — 2 ー メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 — 3 — [ (E) - 3 - ( (2S) - 2 —ハィ ド ロ キ シメ チノレ一 1 — メ チノレビロ リ ジニォ） ー 1 —プロぺン 一 1 ー ィ ノレ〕 一 3 —セ フ ェム ー 4 ー カルボキ シ レー ト
-実験例 5 の化合物 9 0 0 呢をェチルェ ーテル 9 0 m £ に懇濁し、 N — メ チル— L —プロ リ ノ ール 147.6 の 酢酸ェチル 9 m £溶液を室温下で加ぇ、 1 0分後に酢 酸ェチル 57.6m &を 2時間かけて滴下した。 この溶液 を 1 時間攪拌後、 N — メ チル— し - プロ リ ノ ール 73.8 のェチルェーテル 3 m 溶液を加ぇ、 さ らに 1 4時 間攪拌した。 ェチルェ ーテル 1 0 'm を加ぇ生じた沈 澱を濾取した。 'これをテ ト ラ ヒ ド ！コフ ラ ン 1.3 m .に 溶解し、 酢酸ェチル 1 3 m £を加ぇて生じた沈殺を濾 取し、 黄色粉末 5 4 6 を得た。
この黄色粉末を ト リ フルォ ロ酢酸 3.9 m とァニソ ール 3.3 m の混液に加ぇ、 氷冷 F、 2時間攪拌した 反応液をェチルェーテル 9 0 m !1 とィ ソプロ ビルェ— テル 9 0 m £ の混液中に加ぇ、 生じた沈澱を濾取した この沈澱に水 1.8 m £を加ぇ、 酢 ナ ト リ ゥムで溶液 の 11を5.7 に調整後、 不溶物を濾 した。 濾液を逆相 シ リ カゲルカ ラ厶ク ロマ ト グラ フ ィ 一（ 溶出； 5.5 %メ タノ ール水、 6.5 %メ タノ ール水、 7.5 %メ タノ 一ル 水） にて精製し目的物 1 9 を得た。 実施例 4
1 β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ ー 1 , 2 , 4 —チァジァゾール — 3 —ィ ル） ー（Ζ) - 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — C (Β) - 3 - ( 4 —カルバモ ィ ゾレキヌク リ ジニォ） 一 1 —ブロぺン一 1 — ィ ル〕 一 3 —セフェ 一 4 —カルボキ シレー ト
この黄色粉末を ト リ フルォ ロ酢敔 2.3 m £ とァニソ ール 2.8 m & の混液に加ぇ、 室温で ？·時間 3 0分攪拌 した。 反応液をェチルェーテル i 0 0 m £ 中に加ぇ、 生じた沈殺を濾取した。 これを水し 8 m £ に懸濁し、 炭酸水素ナ ト リ ゥムで溶液の PHを 5.3 に調整後、 不溶 物を濾去した。 濾液を逆相シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー（ 溶出 ； 5 %メ タノ ール水） にて精製して 目的物 5 0 を得た。 実施例 5
7 β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 — チァジァゾ ールー 3 一 ィ ル） ― （ Ζ ) - 2 - メ トキ シィ ミ /ァ ¾ トァ ミ ド〕 ー 3 - 〔 ） _ 3 - ( 1 ー メ チルー 1 — ビぺラジニォ） ー 1 —プロぺン - 1 — ィ ノレ〕 ー 3 ー セ フ ェム — 4 ーカルボキ シ レ一 ト ト リ フルォ ロ酢酸塩
この黄色粉末を ト リ フルォロ酢酸 2 .9m £ とァニソ ール 2.5m £の混液に加ぇ、 室温で 3 0分間撹拌した 反応液をェチルェーテル 5 0 m ί とィ ソプロ ビルェー テル 5 0 m £の混液に加ぇ、 生じた沈毅を濾取した。 この沈殺に水 3 m £を加ぇ、 不溶物を濾去した。 濾液 を逆相シリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィー （溶出 ； 5.5%メ タノール水、， 7 .5%メ タ ノ一ル水） にて精製 し、 目的物 1 9 mgを得た。
実施例 1〜 5 と同様にして次の 施例 6〜 1 7 の化 合物を合成した。 実施例 6
7 ー 〔 2 — （ 5—ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 —チァジァゾ ールー 3 —ィ ル） ー （ Z ) — 2 —メ トキ シァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( E ) — 3 — ( 4 —カルボキ シキヌク リ ジニォ） ー 1 —ブロぺンー 1 —ィ ノレ 〕 一 3 —セフェム — 4 ーカルボキシレー ト
実験例 5 の化合物 8 0 O mgと 4 ーカルボキシキヌク リ ジン 176.8 m を反応させて目的物 1 5 mgを得た。 実施例 7
7 ^ — 〔 2 — ( 5 —ァ ミノ ー 1 , 2 , 4 —チァジァゾ ールー 3 —ィ ル） ー （ Z ) — 2 —メ トキシィ ミノ ァセ トァ ミ ド〕 — 3 — 〔 ( E ) — 3 - 〔 (2S)一 2 —カルボ キシー 1 —メ チルビロ リ ジニォ〕 一 1 —プロぺン一 1 —ィ ル〕 一 3 —セフ iムー 4 ーカルボキシレー ド
実験例 5 の化合物 8 0 O mgと N—メ チル— L—プロ リ ン 3 1 7 ingを反応させ、 目的物として 2種の異性体 (ビロ リ ジン環の窒素原子に結合してぃるメ チル基の
立体配位に閔する） を得た。
異性体 A 1 2 mg
異性体 B 2 0 mg
実施例 8
7 ー 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 —チァジァゾ ールー 3 —ィ ノレ） 一 （ Z ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( E ) 一 3 — （カルボキシメ チル ジメ チルァ ンモニォ） ー 1 ーブロぺンー 1 一ィ ル〕 一 3 —セフェムー 4 —カノレボキシレー ト
実験例 5 の化合物 8 0 0 m と N , N—ジメ チルグリ シン 117.5 mgを反応させて目的物 1 2 oi を得た。 実施例 9
I - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 1,2,4 —チァジァゾール 一 3 -ィ ル） — （ Z ) — 2 メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 — 3 — 〔 ( E ) ー 3 ( 3 —カルボキシビリ ジ ニォ） 一 1 —ブロぺンー 1 ィ ノレ 〕 一 3 ーセフェムー 4 —カルボキシレー ト
実験例 5 の化合物 1.0 g とニコチン酸 4 0 5 nigを反 応させて目的物 3 5 mgを得た。 実施例 1 0
Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール — 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ ト キ ィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — ( 1,5 —テ ト ラメ チレン 一 2 —ビラゾリ ォ） 一 1 ープロぺン一 1 —ィ ル〕 — 3 —セフェムー 4 ーカルボキシ レー ト
実験例 5 の化合物 6 0 0 nigと 1,5 —テ ト ラメ チレン ビラゾール 0.6 m £を反応させて目的物 1 l mgを得た 実施例 1 1
Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1， 2 , 4 —チァジァゾール ー 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ
ミ ド〕 一 3 — 〔 ( E ) — 3 — （カ ルバモ ィ ルメ チルジ ェチルァ ンモニォ） 一 1 ープロ ぺ ン一 1 ー ィ ノレ〕 ー 3 ーセフェム一 4 ーカノレボキ シ レー ト
I B - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァ ジァゾール 一 3—ィ ル） ー （ Z )、 一 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 - 3 - 〔 ( E ) — 3 — （ 2 —ジメ チルァ ミ ノ ェ チルジメ チルァ ンモニォ） 一 1 ープロぺン一 1 —ィ ノレ 〕 3 —セ フェム 一 4 ーカルボキ シ レー ト
Ί β — 〔 2 — （ 5 _ァ ミノ 一 1,2, 4 —チァジァゾール ー 3—ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) ー （ 2 —メ ルカプ トェチルジメ チルァンモニォ） 一 1 ーブロぺン一 1 —ィ ノレ〕 ー 3 — セフヱムー 4 ーカルボキシレ一 ト
実験例 5 の化合物 5 G O mgと 2 —ジメ チルァ ミノ ェ タ ンチォール 2 0 O nigを反応させて目的物 2.5mgを得 実施例 1 4
Ί β— 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール 一 3—ィ ル） ― ( Ζ ) _ 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) - ( 1 —モルホ リ ノ 〔4,3 — b 〕 ビラゾ リ ォ ） ー 1 ープロぺ ン一 1 —ィ ル〕 一 3 —セ フェムー 4 —カルボキ シレー ト
Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 1 , 2 , 4 —チァジァゾ ール— 3 一ィ ル） ー （ Ζ ) 2 —ェ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 — 3 — 〔 ( Ε ) 3 - ( カ ノレノ モ ィ ノレメ チ ルジメ チルァンモニォ） 一 1 --プロぺン一 1 ーィル ー 3 —セフェム一 4 —カルボキシレー ト
Η2
Ί β — 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ -1,2,4 ーチァジァゾール — 3 -ィ ル） — 2 — ( Ζ ) ーメ ト キ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 - ( ( Ε ) ー 3 ー C 4 - (メ チルジォ） キ ヌク リ ジニォ〕 一 1 —プロ ヾ ン 一 1 —ィ ル〕 一 3 — .セ フヱム一 4 —カルボキシレ - ト
実験例 5 の化合物 5 0 0 nigと 4 ー （メ チルジチォ） キヌク リ ジン 3 5 0 iD を反応させて目的物 2 S agを得 た。 実施例 1 7
I B - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール — 3 —ィノレ） ― ( Z ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( E ) — 3 — ( 2 —ォキソプロ ビルジ メ チルァンモニォ） 」 1 ーブロぺン一 1 —ィ ル〕 ·一 3 —セフヱムー 4 ーカルボキシ レー 卜
Ί β — 〔 2 — （ 5 —ァ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール
— 3—ィ ル） ― ( Z ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( E ) — 3 — ( 2 —ハィ ドロキシェチ ルジメ チルァ ンモニォ） 一 1 —ブロぺン一 1 一ィ ル〕 ー 3 —セフヱム一 4 —カルボキ シ レー ト
(化合物 A )
Ί β - ( 2 - ( 5 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , 4 —チァジァゾール — 3—ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ ト キシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — ( ( Ζ ) - 3 - ( 2 --ハィ ドロキシェチ ルジメ チルァ ンモニォ） 一 1 —プロぺン一 1 ーィ'ノレ〕 — 3 —セフェム一 4 ーカルボキ シ レー ト
(化合物 Β )
この黄色粉末を、 氷冷下、 ァニソール 0.8m £ と ト リ フルォロ酢酸 8 m £の混液に加ぇ、 同盈度で 1時間 撹拌した * 反応液にィ ソブロ ビルヱーテル 2 0 m £を 加ぇ、 生じた沈殺を瀘取した。 これに 3 0 %メ タノー ル水を加ぇ、 不溶物を濾去した。 酢酸ナ ト リ ゥムで濾 液の PHを 5に調整した。 溶媒を留去し、 残渣を逆相シ リ カゲルカ ラムク ロ トグラフ ィ ー （溶出 ； 5 %メ タ ノール水） で精製して、 目的とする化合物 A 2 5 mgぉ ょび化合物 B 1 7 ni を得た。 実施例 1 9
Ί β - 〔 2 — ( 5 -ァ ミ ノ 一 1,2, 4 —チァジァゾール — 3 —ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ζ ) 一 3 — （カルバモィ ノレメ チルジ メ チルァ ンモニォ） 一 1 —プロ ぺンー 1 —ィ ゾレ〕 ー .3 —セフ ェムー 4 ーカ ボキ シ レー ト
実験例 3 の化合物 1.031 gを酢酸ェチル 2 0 111 £ぉ ょびク ロロホルム 6 m £の混液に溶解し、 この溶液に 1 0 %炭酸カ リ ゥム水溶液 2 0 m £を加ぇて振とぅ し た。 有機層を分取し、 無水炭酸カ リ ゥムを加ぇて乾燥 した後、 酢酸ェチル 6 m £で洗浄した。 ク ロルァセ ト ァルデヒ ド 8 5 m £の酢酸ェチル 0.25m £溶液を氷冷 下に加ぇ、 4時間撹拌した。 っぃで、 N, N—ジメ チ ルグリ シ ンァ ミ ド 1 3 7 mgぉょびョ ゥ化ナ ト リ ゥ ム 5 O ingのァセ ト ン 1 ni £溶液を加ぇ、 室温にてー夜撹 拌した。 折出物を濾取し、 乾燥した。 これをァニソー ル 1.4 m £に溶解し、 氷冷下、 ト リ フルォロ酢酸 1.9 m iを加ぇて 1時間撹拌した。 反応液にィ ソプロビル ェーテルーェチルェーテル （ 1 ： i ) 混液 1 0 0 m £ を加ぇ、 生じた沈澱を濾取した。 この沈毅をェチルェ ーテルで洗浄後、 乾燥して 2 0 ni の固体を得た。 これ を水 1.5m £ —飽和酢酸ナ ト リ ゥム水溶液 1.0111 £ の 混液に溶解し、 不溶物を濾去した。 濾液を逆相シリ カ ゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ 一 （溶出 ； 水ー 6 %メ タ ノール水のグラジヱ ン ト ） にて精製し、 目的物 5 mgを 得た。
実施例 2 0
Ί β— 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール ー 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — 〔 (1,3,4 —ォキサジァ ゾール一 2 —ィ ル） メ チルジメ チルァ ンモニォ〕 一 1 ープロぺン一 1 ーィ ノレ〕 一 3 —セ フ ェム _ 4 ーカゾレボ キシ レー ト
実験例 5 の化合物 5 0 O m をェチルェーテル 1 0 m £ に懸濁し、 2 —ジメ チルァ ミ ノ メ チル一 1 , 3， 4 ーォ キサジァゾール 1 2 0 m を加ぇて室温で 1時間撹拌し た。 反応液にェチルェーテル 5 0 m を加ぇ、 沈殺を 濾取し、 黄色粉末 5 1 O mgを得た。
この黄色粉末を ト リ フルォ ロ酢酸 2.5m £ とァニソ ール 2.5m £の混液中に加ぇ、 氷冷下 3時間撹拌した, 反応液にィ ソ ブロ ビルェーテル 5 0 m を加ぇ生じた 沈殺を濾取した。 これを水 2 m £に懸濁し、 炭酸水素 ナ ト リ ゥ ムを加ぇて液を PH 7〜 8 に調整後、 不溶物を 濾去した。 濾液を逆相シ リ カゲルク ロ マ トグラフ ィ ー に精製し、 目的物 1 3 mgを得た。
実施例 2 1
Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ ー 1， 2, 4 —チァジァゾール ー 3 —ィル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 （ Ε ) — 3 — 〔 （ 1 , 2 , 4 —ォキサ ジァゾール一 3 —ィ ノレ） メ チルジメ チルァ ンモニォ〕 一 1 ーブロぺンー 1 —ィ ル〕 一 3 —セフェムー 4 カル ボキシレー ト
実験例 5 の化合物 5 0 O ni をェチルェーテル 1 0 m £に魅濁し、 3 —ジメチルァ ミノ メ チル一 1, 2， 4 —ォ キサジァゾール 1 2 0 nigを加ぇて室温で 1時間撹拌し た · 反応液にェチルェーテル 5 0 m を加ぇ、 沈殺を 濾取して、 黄色粉末 4 8 O ingを得た。
この黄色粉末を ト リ フルォロ酢酸 2.5111 £ とァニソ ール 2.5m £ の混液に加ぇ、 氷冷下 3時間撐拌した。 反応液にィ ソプロ ビルェーテル 5 0 m £を加ぇ、 生じ た沈殺を濾取した。 これを水 2 m £に懸濁し、 炭酸水 素ナ ト リ ゥムを加ぇて液を PH 7〜 8 に調整した。 不溶 物を濾去し、 濾液を逆相シリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ーにて精製し、 目的物 3 4 mgを得た。
実施例 2 2
Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2， 4 ーチァジァゾール — 3 —ィ ル） ― ( Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 （ Ε ) — 3 — 〔 （ィ ミダゾールー 4 一 ィ ル） メ チルジメ チルァ ンモニォ〕 一 1 ープロぺンー 1 ー ィ ル〕 一 3 —セフェム 一 4 —カルボキ シ レー ト
この黄色粉末を ト リ フルォロ酢酸 2.5111 £ とァニソ ール 2.5m £ の混液に加ぇ、 氷冷下 3時間撹拌した。 反応液にィ ソプロ ビルェーテル 5 0 m £を加ぇ、 沈穀 を濾取した。 これを水 2 m £に懸濁し、 炭酸水素ナ ト リ ゥムを加ぇて液を PH 7〜 8 に調整した。 不溶物を濾 去し、 濾液を逆相シリ カゲルク ロマ トグラフィーにて 精製して目的物 2 3 in を得た。
実施例 2 0〜 2 2 と同様の方法にょり、 次の実施例 2 3〜 2 6 の化合物を製造した。
実施例 2 3
1 β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァ ジァゾール 一 3 — ィ ル） ― ( Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 — 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - 〔 （チァゾール— 4 ーィ ル） メ チルジメ チルァ ンモ ニォ 〕 一 1 ープロぺ ン ー 1 — ィ ノレ〕 ー 3 —セ フ ェム一 4 — カルボキ シ レー ト
Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1， 2, 4 —チァ ジァゾール — 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 一 3 — ( ( Ε ) - 3 - 〔 （ ビラ ゾール一 3 — ィ ル） メ チルジメ チルァ ンモニォ 〕 -- 1 —ブロ ぺン一 1 ーィ ノレ〕 ー 3 —セ フ ェム一 4 —カルボキ シ レー ト
Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール — 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — 〔 （ 2 —ァ ミ ノ チァゾー ルー 4 ーィノレ） メ チルジメ チルァ ンモニォ〕 一 1 ープ ロ ぺ ン一 1 —ィ ノレ〕 一 3 —セフヱム一 4 —カ ルボキシ レー ト
Η2Ν I
Ί β — 〔 2 — ( 5 -ァ ノ 一 1 , 2 , 4 —チァジァゾール ー 3 — ィ ル） ー （ Ζ ) 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 — 3 - 〔 （ Ε ) 3 — 〔 （フ ラ ン一 3 —ィ ノレ） メ チルジメ チルァ ンモ ォ〕 一 1 ープロぺン一 1 —ィ
ル〕 ー 3 —セフ ェム一 4 ーカ ルボキ シ レー ト
Ί — 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 -チァ ジァゾール ー 3 —ィ ノレ） 一 （ Z ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( E )· - 3 - ( 1 —メ チル一 4 一スル フ ァ モ ィ ルー 1 —ビぺラ ジニォ ） 一 1 —プロ ぺン一 1 ーィ ノレ〕 一 3 —セフ ェム ー 4 —カルボキ シ レー ト
この化合物を、 ト リ フルォロ酢酸 5.2m £ とァニソ ール 4.4m £の混液中に加ぇ、 氷冷下で 2時間撹拌し た。 反応液を、 ェチルェーテル 5 0 m £ とィ ソプロ ピ ルェーテル 5 0 m £の混液中に投入し、 生じた沈殺を 濾取してェチルェーテルで洗浄した。 得られた沈殺に 水 1 m £を加ぇ、 酢酸ナ ト リ ゥムで p H 5.5に調整し た。 不溶物を濾去した。 濾液を逆相シリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフィーにて精製し、 目的物 3 0 m gを得 た。 実施例 2 8
1 β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1 , 2 , '1 —チァジァゾール 一 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - ( 1 —メ チル一 4 —ホル ムィ ミ ドィ ノレ ー 1 ービぺラジニォ） 一 1 —プロぺン一 1 —ィ ノレ 〕 一 3 —セフ ェム ー 4 ー カルボキ シ レー ト
この沈殺を、 ト リ フルォロ酢酸 4.2m £ とァニソー ル 3.6m の混液中に加ぇ、 氷冷下、 2時間撹拌した 反応液を、 ェチルェーテル 5 0 m £ とィ ソプロ ビルェ ーテル 5 0 m の混液中に加ぇ、 生じた沈殺を濾取し た。 この沈殺に水 1 m £を加ぇ、 不溶物を濾ました。 濾液を逆相シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ーにて 精製して目的物 2 0 mgを得た。 実施例 2 9 '
1 β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール ー 3 —ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - ( 1 —メ チル一 4 ーカル バモィ ノレー 1 —ビぺラ ジニォ） 一 i —ブロぺンー 1 ― ィ ノレ 〕 一 3 —セフェム一 4 — カ ノレボキ シ レー ト
- CO H2
H2N
実験例 5 の化合物 l.O gを酢酸ェチル 5 0 m £に溶
解し、 N—メ チル一 N ' —カルバモィ ルビぺラ ジ ン 2 0 4 mgを加ぇて、 室温にてー夜撹拌した。 生じた沈 殺を濾取して黄色粉末 8 6 7 mgを得た。
この化合物を、 ト リ フルォロ酢酸 6.2m £ とァニソ ール 5.3m の混液中に加ぇ、 氷冷下、 2時間撹拌し た。 沈殺を濾取し、 これに水 l m ^を加ぇ、 酢酸ナ ト リ ゥムにて pH 5に調整した。 不溶物を濾去し、 濾液を 逆相シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフィーにて精製し て目的物 4 0 mgを得た。 実施例 3 0
Ί β - 〔 2 — ( 5 -ァ ミ ノ 一 1,2, 4 —チァジァゾール 一 3 —ィ ル） ー ( Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — ( ( Ε )、一 3 — (1,2 —ジメ チル一 1 ニ ビラゾリ ジニォ） 一 1 ープロぺン一 1 — ィ ゾレ 〕 一 3 - セフェムー 4 ーカノレボキシレー ト
この化合物を、 ト リ フルォロ酢酸 3.5m とァニソ ール 3.0m £のの混液中に加ぇ、 氷冷下、 2時間撹拌 した。 反応液を、 ェチルェ一テル 5 0 m £ とィ ソプロ ύルェーテル 5 0 m £の混液中に加ぇ、 生じた沈毅を 濾取した。 この沈殺に水 1 m £を加ぇ、 酢酸ナ ト リ ゥ ムで PH 6.0に調整した。 不溶物を濾丟し、 濾液を逆相 シリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製して目的 物 1 9 mg ( 2種の立体異性体 A, Bの合計， A ： 8 mg: B ： 1 1 ing ) を得た。 実施例 3 1
Ί β - 〔 2 — （ 5 — Τ ミ ノ 一 1， 2 , 4 —チァジァゾール — 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - (1, 1 —ジォキソー 4 ー メ チル一 4 ーチォモルホ リ ニォ） 一 1 ーブロぺン一 1 ー ィ ノレ〕 一 3 — セ フ ェ ム ー 4 — カ ノレボキシレー ト
Η2Ν
実験例 5 の化合物 l.O gをジク ロ ロメ タ ン 3 111 £ に 溶解し、 4 ーメ チルチォモルホ リ ン 1 , 1 ージォキサ
ィ ド 3 2 7 mgを加ぇ、 室温でー夜撹拌した。 反応液に 酢酸ェチル 1 0 111 を加ぇ、 生じた沈殺を濾取した
( 7 8 3 nig) 0
この化合物を、 ト リ フルォロ酢酸 5， 6m £ とァニソ ール 4.8m £の混液中に加ぇ、 氷冷下、 2時間撹拌し た。 反応液をェチルェーテル 1 0 () m £中に加ぇ、 生 じた沈毅を濾取した。 これに水 1 m £を加ぇ、 酢酸す ト リ ゥムで pH 7.0に調整した。 不溶物を濾去し、 濾液 をを逆相シリ カゲルカ ラムク ロマ 卜グラフ ィ ーにて精 製して目的物 2 9 ingを得た。 実施例 3 2
Ί β— 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2, 4 —チァジァゾール 一 3 —ィ ル） 一 （ Ζ )'— 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - ( 1 , 4 '—ジァザビシク ロ 〔 2 , 2. 2 〕 ォクタ ンー 1 —ィ ォ） 一 1 ーブロぺン ー 1 ーィ ル〕 一 3 —セフェム一 4 一カノレボキシレー ト
Hー N
この化合物を、 ト リ フルォロ酢酸 5.3111 £ とァニソ ール 3.4m £の混液中に加ぇ、 氷冷下、 2時間撹拌し た。 反応液をェチルェーテル i 0 0 m £中に加ぇ、 生 じた沈殺を濾取した。 これに水 1.8111 £を加ぇ、 不溶 物を濾去した。 濾液を逆相シリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィーにて精製し、 目的物 8 3 mgを得た。
実施例 2 7〜 3 2 と同様にして、 次の実施例 3 3〜 3 8の化合物を製造した。 実施例 3 3
Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 1,2,4 —チァジァゾール ー 3 -ィ ル） ー （ Ζ ) - 2 メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 — 3 — 〔 ( Ε ) - 3 (1,4 —ジメ チル一 1 — ビぺラ ジニォ） 一 1 ーブロべン 1 —ィ ル〕 一 3 —セ フェム一 4 —カノレボキシレー ト
実験例 5 の化合物 l.O g と 1,4 -ジメ チルビぺラ ジ ン 1 9 3 / £を反応させ、 保護基を離脱して目的物 1
5 m を得た
実施例 3 4
Ί β — 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1, 2, 4 —チァ ジァゾール ー 3 ^ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — ( 1 —メ チル一 4 ーカル バモィ ル一 1, 2, 3， 6 —テ ト ラハ.ィ ドロ ビリ ジニォ） ― 1 ーブロぺン一 1 ーィ ル〕 一 3 —セ フ ェム一 4 —カル ボキ シ レー ト
Ν
Η2Ν S
実験例 5 の化合物 6 0 0 nigと 1 -メ チルー 4 ーカル バモィ ルー 1 , 2， 3, 6 —テ ト ラハィ ド ロ ビ リ ジ ン 1 3 7 m gを反応させ、 保護基を離脱して目的物 4 5 ingを得 た。
実施例 3 5
Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ ー 1, 2, 4 —チァ ジァゾール ー 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) ー 3 — ( Ν , Ν —ジメ チルー Ν - ( 2 —カルバモィ ノレェチル） ァ ンモニォ 一 1 —ブロ ぺンー 1 ーィ ノレ〕 ー 3 —セ フ ェム 一 4 ーカノレボキ シ レ
ー ト
Ί β — 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,. ί —チァジァゾール _ 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 （ Ε ) '— 3 — （ 1 , 1 —ジメ チルー 1 —ヒ ドラジニォ） 一 1 ープロぺン一 1 —ィ ル〕 一 3 — セフェム一 4 —カルボキ シレー ト
CH3
Ν C-CONH s、
-i
Ν II
N -NH
Η2Ν· 、S, ヽ o 2
O— CH3
COO CH-
実験例 5 の化合物 6 0 0 mgと 1 , 1 —ジメ チルー .1 ーヒ ドラジン 6 0 m を反応させ、 保護基を離脱して目 的物 5 0 m を得た。
実施例 3 7
Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール 一 3 —ィ ル） ― ( Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) ー 3 — ( Ν, Ν—ジメ チル一 Ν ーヒ ドラジノ カルボニルメ チルァ ンモニォ） 一 1 —プ ロ ぺ ン一 1 ーィ ノレ〕 一 3 —セフェム一 4 — カ クレボキシ レー ト
Ί β — 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾール 一 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ ト キ シィ ミ ノ ァセ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - (1,5 ージァザビシク ロ 〔 3 , 3 , 0 〕 ォクタ ン一 1 —ィ ォ） 一 1 —ブロぺン ー 1 ーィ ル〕 ー 3 -セフェム一 4 ーカルボキシレー.ト
mm 赤外線吸収スぺク トル
N M R (6)
NO. cm , スノョ ノレリ
1765. 1715, (DMSO-d6) 3.5 -3.7 (2H. b r) . 3.74 (3H. s) , 3.98 (3H, s) , 4.46
1 1680, 1600. (2H, s) , 5.15 (1 H, d, J = 5Hz) , 5.19 (2H, s) , 5.89 ( 1 H, d d, J = 5 1575 Hz, 8 Hz) 6.90 (2H, d, J = 9Hz) , 7.29 ( 15 H, s) , 7.34 (2H, d, J = 9
Hz) , 9.52 (1H, d. J = 8Hz) , 9.97 (2H, s)
1765, 1715, (CDC ) 3.42 (1 H, d, J =l 8Hz) , 3.70 ( 1 H. d, J = 18Hz) , 1670, 1600, 3.76 (3H, s) , 4.08 (3H, s) , 4.23 ( 1 H, d, J = 9Hz) , 4.38 ( 1 H, d, J =
2 1580 9Hz) , 4.94 (1 H, d, J = 5Hz) , 5.16 (2H, s) , 5.82 ( 1 H, d d, J = 5Hz,
9Hz) , 6.79 (1 H, .d, J = 9Hz) , 6.80 (2H, d, J = 9Hz) , 7.22 (15H,m), 7.27 (2H, d, J = 9Hz) , 7.55 ( 1 H, s)
1760, 1700, (CDCjg3 ) 3.2-3.3 (1 H, b r) , 3.79 (3H, s) , 4.0 (3H, b r ) , 4.7 ― 1670， 1600, 4,8 ( 1 H, b r ) , 4.8-4.9 ( 1 H, b r) , 5.02 ( 1 H, d, J -4.8 Hz) , 5.05-5.2
3 1575 ( 1 H, b r) , 5.7-5.85 ( 1 H. b r) , 5.88 ( 1 H, d d, J =4.8 Hz, 8.8 Hz) ,
6.80 (2H, d, J =8.4 Hz) ,7.0-7.1 (2H, b) , 7.2-7.35 ( 15 H, m) , 7.65-7.85
(15H, m)
1760, 1715, (CDC£3 ) 3.32 (1 H, d, J = 17Hz) , 3.52 ( 1 H, d, J =l 7 Hz) , 3.81 1655, 1590 (3 H, s ) . 4,11 (2 H, d, J =8.1 Hz) , 4.14 (3 H, s ) , 5.08 ( 1 ri, d, J =
4.9 Hz) , 5.16 (2H, s) , 5.74 ( 1 H, d t, J=11.4Hz, 8.1 Hz) , 5.96 ( 1 H,
4 d d. J =4.9 Hz, 9.2 Hz) , 6.25 ( 1 H, d, J=11.4Hz) , 6.73 ( 1 H, d, J =
9.2 Hz) , 6.88 (2H, d, J =8.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J =8.8 Hz) , 7.2-7.4 (15H, m) , 7.53 ( 1 H, s)
N M R
Να (cm—', ヌジョ一ル）
1755, 1650, (DMSO-d6 ) 3.14 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3.47 ( 1 H, d, J = l 7Hz) , 1615, 1580 3.65 (1 H, d, J = l 7Hz) . 3.91 (3H, s) , 4.02 (2H, s) , 4.16 (2H, d, J
=7.7 Hz) . 5.04 (1 H, d, J=4.8 Hz) , 5.70 ( 1 H, d t , J =7.7 Hz, 15.8Hz), 5.63 (IH, d d, J =4.8 Hz, 8.4 Hz) , 7.16 ( 1 H, d, J =15.8H z ) , 7.64 (IH, s) , 8.14 (2H, s) , 8.23 ( 1 H. s) , 9.51 ( 1 H, d. J =8.4 Hz)
1755, 1650, (DMSO-d6 ) 3.16 (3H, s) . 3.43 ( 1 H, d, J=16.9Hz) , 3.57 ( 1 H, d, J 1620. 1590 =16.9Hz) . 3.91 (3H, s) , 4.13 (2H, d, J =7.7 Hz) , 4.31 (2H, d, J =
12.8Hz ) , 5.04 (1 H, d, J -4.8 Hz) , 5.62 ( 1 H, d d, J -4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.68 (1 H, d d, J =7.7 Hz. 15.8Hz) , 5.95 (2H, s) , 7.19 ( 1 H. d, J =15.8 Hz) , 8.14 (2H, s) , 9.50 ( 1 H, d, J -8.4 Hz)
1750, 1655; (DMS0-d6 ) 1.8-2.2(4 H, m) , 2.88 (3 HX0.6 , s) , 3.06 (3HX0.4 , s) , 1620, 1585 3.49 ( 1 HX0.4 , d, J-17.2H z ) , 3.50 (1 HxO.6 , d, J -17.2H z ) , 3.63 (IH, d, J=17.2Hz) , 3.91 (3H, s) , 4.04 ( 1 H, m) , 4.20 ( 1 H, m) , 5.03 (1 HX 0.6 , d, J =4.8 Hz) , 5.04 (1 HX0.4 , d. J =4.8 Hz) . 5.62 ( 1 H, m) , 5.72
(IH. m) , 7.15 (1 HX0.6. d, J=15.4Hz) , 7.18 (1 HX0.4 , d, J=15.4Hz), 8.13 (2H, s ) , 9.50 ( 1 H, d, J=8.4Hz)
1755, 1655, (D S0-d6 ) 2.0 (6H, m) , 3.4 (6H, m) , 3.44 ( 1 H, d, J=17.2Hz) , 1590 3.60 (1 H, d, J=17.*2Hz) , 3.87 (2H, d, J =7.7 Hz) , 3.91 (3 H, s) , 5.03.
( 1 H, d, J =4.8 Hz) , 5.6 (2H, m) , 7.11 ( 1 H, s) , 7.14 ( 1 H, d, J = 16.1Hz ) , 7.34 (IH, s) , 8.15 (2H, s) , 9.50 ( 1 H. d. J =8.4 Hz)
8
CD
N R (δ)
No. (cm-', ヌジョ一リレ）
(D SO-d6 ) 3.08 (6 H, s) , 3.92 (3H, s) , 4.1〜4.3 (2H, m) , 4.85(2H,
21 s) , 5.03 ( 1 H, d, J = 5 Hz) , 5.62 ( 1 H, d d, J = 5Hz, 10Hz) , 5.7〜
5.9 (1H, m) , 7.24 ( 1 H. d, J =l 7Hz) , 8.18 (2H, s) , 9.51 ( 1 H, d, J =10Hz) , 9.90 (1 H, s)
1770, 1670, (D2 0) 3.08 (6 H, s) , 3.77 ( 1 H, d. J=17.2Hz) , 3.85 ( 1 H, d, J =
22 1610 17.2Hz) , 4.06 (2H, d, J =7.7 Hz) , 4.18 (3H. s) , 4.50 (2H. s) , 5.37
(1H, d, J =4.8 Hz) , 5.95 ( 1 H, d, J =4.8 Hz) . 6.09 ( 1 H, d t, J =15.8 Hz, 7.7 Hz) . 7.00 ( 1 H, d, J=15.8Hz) , 7.57 ( 1 H, s) , 7.93 ( 1 H, s)
1770, 1660, (D2 0) 3.14 (6H, s ) , 3.77 ( 1 H, d, J=17.2Hz) , 3.85 ( 1 H, d, J =
CD
1600 17.2Hz ) , 4.14 (2Η,' d, J =7.2 Hz) . 4.18 (3H, s ) , 5.37 ( 1 H, d, J =4.7
23 Hz) , 5.95 (1 H, d, J =4.7 Hz) , 6.12 ( 1 H, d t, J=15.3H z, 7.2 Hz) ,
7.03 ( 1 H, d, J=15.3Hz) , 8.09 ( 1 H, d, J =1.9 Hz) , 9.21 ( 1 H, d, J = 1.9 Hz)
1765, 1660, (Dz O) 3.10 (6H, s) , 3.77 ( 1 H, d, J-17.2Hz) , 3.84 ( 1 H, d, J - 1600 17.2Hz ) , 4.10 (2H. d, J =7.0 Hz) , 4.17 (3H, £) , 4.58 (2H, s) , 5.37
24 (1 H, d, J =4.8 Hz) , 5.94 ( 1 H, d, J =4.8 Hz), 6.09 ( 1 H, d t , J =15.4
ί Ή7·¾Η 5 d, J =2.6 Hz) , 7.02 ( 1 H, d, J =15.4H z ) , 7.91
赤外線吸収スぺク トル
N M R (6)
Να (cm"', ヌジョール）
1770, 1660, (D2 0) 3.12 (3H, s ) , 3.77 ( 1 H, d, J=17.2Hz) , 3.83 ( 1 H, d, J =
25 1600 17.2Hz ) . 4.11 (2H. d, J =7.3 Hz) , 4.18 (3H, s) , 4.37 (2H, s) , 5.37
(1 H, d, J =5.0 Hz) , 5.95 ( 1 H, d, J =5,0 Hz) , 6.07 ( 1 H, d t, J =15.4 Hz, 7.3 Hz) , 7.02 ( 1 H, d, J=15.4Hz) , 7.10 ( 1 H, s)
1770, 1670, (D2 0 ) 3.08 ( 6 H. s) , 3.77 (1 H, d, J=17.4Hz) , 3.84 (1 H, d, J = 1600 17.4Hz ) , 4.07 (1 H, d, J =7.3 Hz) > 4.18 (3H, s) , 4.45 (2H, s) , 5.37
26 (IH, d, J =4.9 Hz) , 6.08 ( 1 H, dt , J=15.4Hz, 7.3 H z ) , 6.73 ( 1 H, d,
J =1.1 Hz) , 7.00 (.IH, d, J=15.4Hz) , 7.74 ( 1 H, d, J =1.1 Hz) , 7.91
(】 H, s)
1760, 1650, (DMSO— d6 ) 2.50 (3H, s) , 3.64 ( 1 H, d, J = 17 H z ) , 3.91 (3H, s),
27 1590 4.12 (2H, d, J = 7Hz) , 5.04 ( 1 H, d, J == 5 H z ) , 5.63 ( 1 H, d d, J =5Hz,
8Hz) , 5.70 (1 H, m) , 7.14 (2H, s) , 7.20 (1 H, d, J= 15H z) , 8.14(2H, s) , 9.50 (1 H, d, J = 8 Hz)
1765, 1710, (DMSO-d6 ) 3.11 (3H, s) , 3.71 ( 1 H, d, J =l 7Hz) 3.91 (3H. s),
28 1660, 1620, 4.19 (2H, m) , 5.08 ( 1 H, d, J = 5Hz) . 5.68 ( 1 H, d d, J = 5Hz, 8 Hz), 1590 5.80 (IH, m) , 7.19 (IH, d, J=l 5Hz) , 8.08 ( 1 H, s) . 8.13 (2H, s) ,
9.51 (1 H, d, J = 8Hz) , 9.60 ( 1 H, b r )
N M R (δ)
No. (cnf1, ヌジョ—ル）
1760, 1650. (DMSO-d6 ) 2.27 (3H, s) , 2.60 (2Η, m) , 2.70 (2Η, m) , 2.97 (3Η,
33 1590 s) , 3.30 (4 Η, m) , 3.45 (1 Η. d, J= 17Ηζ) , 3.64 (1 Η, d, J =l 7 Ηζ),
3.91 (3 Η, s) , 4.07 (2 Η, d, J-8Hz) , 5.04 (1 Η. d. J = 5Hz) , 5.63 (1 Η, d d, J = 5Η ζ, 8Hz) , 5.69 (1 Η, m) , 7.18 (1 Η, d, J = 17 Η ζ) , 8.13
(2 Η, s)
1750, 1 590 (Dz Ο) 2.84 (2 Η, b r) . .3.16 (3Η, s) , 3.80 (4 Η, m) , 4.18 (3 Η,
34 s) , 5.37 (1 Η, d, J =4.7 Hz) , 5.85 (1 Η, d, J =4.7 Hz) , 5.84〜6.28 (1H, rn) , 6.68 (1 H. b r) , 7.07 (1 H, d, J=14.5Hz)
(D2 O) 2.76〜3.24 (4H, m) , 3.12 (6H, s) , 3.28〜3.82 (4H, m),4.14
35 (3 H, s) , 5.32 (1 H, d, J = 5 H z) , 5.90 (1 H, d, J = 5Hz) , 6.07 (1 H, m) , 6.98 (1 H. d, J =15.5H z)
t
36 1750, 1 590 (D2 0) 3.32 (6 H, s) , 4.12 (3 H, s) , 5.30 (1 H, d, J = 5 H z),5.87
(1 H, d, J = 5H z) , 6.08 (1 H, m) , 6.95 (1 H, d, J = 1 5 H z)
(D2 0) 3.24 (611. s) , 3.67 (1 H, d, J --- 1 7 H z) , 3.73 (1 H, d, J
37 = 1 7 H 2 ) , 3.97 (2 H, s) , 4.10 (3H, s) , 4.21 (2 H, d, J =7.7 H z) , 5.34
(1 H, d, J =4.1 H z) , 5.88 (1 H, d. J =4.1 Hz) , 5.97 ( 1 H, d t, J =15.4 Hz, 7.7 Hz) , 6.95 (1 H, d, J=16.4H z)
(DMSO-d6 ) 2.26 (4H, m) , 3.69 (4 H, m) , 3.91 (3 H. s) , 4.08 (2H,
38 d, J = 8 H z) , 5.03 (1 H, d, J = 4Hz) , 5.62 (1 H, d d, J = 4Hz, 8 Hz),
5.66 (1 H, m) , 7.18 (1 H, d, J= 16 H z) , 8.12 (2 H, s) , 9.49 (1 H, d, J = 8 H z) ·
C発明の効
表 2 (抗菌カ衷）
Claims
請 求 の 範 囲
. —般式 ：
〔式中、 R , は低級ァルキル基を示し、 Aは次の基 ：
R 2
+ I
— N - R 4
R 3
( R z ぉょび R 3 は同一または異なる低級ァルキル 基でぁり、 R 4 はカルバモィ ル基、 カルボキシル基 低級ァルキル置換 T ミ ノ 基、 メ ルカプ ト基、 低級ァ ルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 ヒ ド ラ ジノ カノレボニル基、 置換基を有してぃてもょぃ 5 員複素環基から選択さ れる基で置換された低級ァルキル基またはァ ミ ノ基 を示す） ； ぁるぃは
カ ルバモ ィ ル基、 低級ァルキルジチォ基、 低級ァ ルキル基、 スルフ ァ モ ィ ノレ基、 ホノレム ィ ミ ドィ ル基 カルボキ シル基から選ばれる基で置換されてぃても ょぃ次の基 ：
οノ
( R 5 は低級ァルキル基を示す） ； ぁるぃは
| +厂
R6
( R 5 は前記の定義に同じでぁり、 R i> はヒ ドロキ シ低級ァルキル基またはカルボキ シル基を示す） 〕 で表ゎされるセフ ァ ロス ポ リ ン誘導体またはその薬 理学的に許容し得る塩。
. —般式 （ I ) にぉける Aが次に示される基 ：
CH3 C2H5
_±JJ CH2CONH2 — +N— CH2CONH2
CH3 , C2H5 ,
89
8df/lDd SLS£0/LS O
でぁる化合物またはその薬理学的に許容される塩で ぁる請求の範囲第 1項記載のセ フ ァ ロスポリ ン誘導 体またはその薬理学的に許容し得る塩。
3 . Ί β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1 , 2, 4 —チァジァゾ ール一 3 —ィ ル） ― （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 一 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - (カルバモィ ル メ チルジメ チルァ ンモニォ） ー 1 ープロぺン— 1 ー ィ ノレ〕 ー 3 —セフェムー 4 ーカルボキシレー トまた はその薬理学的に許容し得る塩でぁる請求の範囲第 1 項記載のセファ ロスボリ ン誘導体またはその薬理 学的に許容し得る塩。
4 . 7 β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 1 , 2, 4 —チァジァゾ ール— 3 —ィ ル） ― （ Ζ ) — 2 —メ ト キシィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 一 3 ( ( E ) 一 3 — （ 1 ーメ チル一 1 ー ビぺラジニォ） 一 1 —プロぺンー 1 一ィ ル〕 一
3 —セフェム — 4 —カルボキ シ レ ー トまたはその薬 理学的に許容し得る塩でぁる請求の範囲第 1 項記載 のセファ ロスポ リ ン誘導休またはその薬理学的に許 容し得る塩。
5 . 7 β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ - 1 , 2 , 4 —チァジァゾ ー ノレー 3 — ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) — 3 — （ 2 —ハィ ド π キシェチルジメ チルァ ンモニォ） ー 1 ープロぺンー 1 ー ィ ル〕 一 3 — セ フ ェ ム 一 4 - カ ルボキ シ レー ト またはその薬理学的に許容し得る塩でぁる請求の範
囲第 1 項記載のセファ ロスボ リ ン誘導体またはその 薬理学的に許容し得る塩。
. Ί β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ ー 1 , 2 , 4 —チァジァゾ ールー 3 -ィ ル） 一 ( Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) ー 3 — 〔 （1,3,4 —ォ キサジァゾールー 2 -ィ ノレ） メ チルジメ チルァンモ ニォ〕 一 1 —プロぺンー 1 ー ィ ノレ〕 一 3 —セフェム - 4 —カルボキシレー トぉょびその薬理学的に許容 し得る塩でぁる請求の範囲第 1 項記載のセフ ァ ロス ボリ ン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。 . 1 β - 〔 2 - ( 5 —ァ ミ ノ ー】，2, 4 —チァジァゾ ー ノレ一 3 — ィ ノレ） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 — 3 — ( ( E ) - 3 - ( 1 , 2 —ジメ チル— 1 — ビラゾリ ジニォ） ー 1 ープロぺン一 1 ·— ィ ノレ〕 一 3 —セフェム ー 4 —カルボキシレー トぉょ びその薬理学的に許容し得る塩でぁる請求の範囲第 1 項記載のセファ ロスポリ ン誘 ¾体またはその薬理 学的に許容し得る塩。
. 7 β - 〔 2 — （ 5 —ァ ミ ノ — 1 , 2, 4 —チァジァゾ ール一 3 — ィ ノレ） 一 （ Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε ) - 3 - ( 1 —メ チル— 4 一カルバモィ ル一 1 一 ビぺ ラ ジニォ） 一 1 一プ.ロ ぺ ン ー 1 ー ィ ノレ〕 一 3 —セフ ェム ー 4 ー カ ルボキシ レー トぉょびその薬理学的に r容し得る塩でぁる請 求の範囲第 1項記載のセフ ァ ロ スボリ ン誘導体また
はその薬理学的に許容し得る塩。
9. Ί β - C 2 - ( 5 —ァ ミ ノ 一 1,2,4 —チァジァゾ ールー 3 —ィ ル） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキシィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 — 3 — 〔 ( Ε ) ー 3 — （ 1 , 4 ージァ ザビシク ロ 〔 2 , 2 , 2 〕 ォク タ ン— 1 一ィ ォ） ―
1 ープロぺンー 1 ーィ ノレ〕 一 3 —セフェムー 4 ーカ ルボキ シ レー トぉょびその薬理学的に許容し得る塩 でぁる請求の範囲第 1 項記載のセファ ロスポリ ン誘 導体またはその薬理学的に許容し得る塩。
10. 1 β - 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ ー 1,2, 4 —チァジァゾ ー ノレ一 3 ー ィ ノレ） ー （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァ セ ト ァ ミ ド〕 ー 3 — 〔 ( Ε. ) - （ 1 — モルホ リ ノ • 〔 4 , 3 — b〕 ビラゾリ ォ） ー 1 —ブロぺン— 1 ー ィ ル〕 一 3 —セフ ム 一 4 —カルボキ シレー トぉょ びその薬理学的に許容し得る塩でぁる請求の範囲第
1 項記載のセファ ロスボ リ ン誘導体またはその薬理 学的に許容し得る塩。
11. Ί β — 〔 2 — ( 5 —ァ ミ ノ ー 1,2, 4 —チァジァゾ ール— 3 —ィ ル） 一 （ Ζ ) — 2 —メ トキ シィ ミ ノ ァ セ トァ ミ ド〕 一 3 — ( ( E ) - · 3 — （ 2 —ォキソブ ロ ビルジメ チルァ ンモニォ） ー 1 ーブロぺン— 1 ― ィ ノレ〕 一 3 —セフェム一 4 — カ ノレボキ シレー トぉ.ょ びその薬理学的に許容し得る塩でぁる請求の範囲第
1 項記載のセファ ロスポ リ ン誘導体またはその薬理 学的に許容し得る塩。
12. —般式 ：
o
COO H
〔式中、 R t は低級ァルキル ai、 xはハロゲン原子 を示す〕 で表ゎされる化合物、 そのァ ミ ノ 基ぉょび またはカルボキシル基が保護基で保護された化合物 またはそれらの化合物の塩にー般式 ：
A' ( UI )
〔 A' は次のー般式 ：
R z
+ I
- N - R 3
5 R 4
( R 2 ぉょび R 3 は同ーまたは %なる低級ァルキル 基でぁ り 、 R 4 はカルバモ ィ ル莶、 カ ルボキ シル基 低級ァルキル置換ァ ミ ノ 基、 メ ルカ プ ト基、 低級ァ ルカノ ィ ル基、 水酸基、 ヒ ドラ ジノ カルボニル基、0 置換基を有してぃてもょぃ 5 员複素環基から選択さ れる基で置換された低級ァルキル基またはァ ミ ノ 基 を示す） ； ぁるぃはカノレバモ ィ ル基、 低級ァルキ.ル ジチォ基、 低級ァルキル基、 スルフ ァ モィ ル基、 ホ ルム ィ ミ ドィ ル基、 カルボキ シル基から選ばれる基5 で置換されてぃてもょぃ次の基 ：
；
( R 5 は低級ァルキル基を示す） ； ぁるぃは
R
«6
( R 5 は前記の定義に同じでぁ 'り、 R 6 はヒ ドロキ シ低級ァ ルキル基またはカルボキ シル基を示す） 〕 で表される化合物またはその塩を反応させ、 必要に ょり保護基を脱離する こ とを特傲とする、 ー般式 ：
H
〔式中、 R , は前記の通り 、 Αは に対応する 4 級ァ ンモニォ基を示す〕 で表ゎされるセ フ ァ ロ スポ
リ ン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩の製 造方法。
13 . ー般式 ：
一 A ( I )
〔式中、 は低級ァルキル基を示し、 Aは次の基
R z
+ I
- N - R 4
I
R 3
( R z ぉょび R 3 は同ーまたは異なる低級ァルキル 基でぁり 、 R 4 はカルバモ ィ ル^、 カルボキ シル基 低級ァルキル置換ァ ミ ノ 基、 メ ルカ ブ ト基、 低級ァ ルカ ノ ィ ル基、 水酸基、 ヒ ド ラ ジノ カ ルボニル基、 置換基を有してぃてもょぃ 5 ^複素璟基から選択さ れる基で置換された低級ァルキル基またはァ ミ ノ 基 を示す） ； ぁるぃは
カ ルバモ ィ ル基、 低級ァ ルキルジチォ基、 低級ァ ルキル基、 スルフ ァ モ ィ ル基、 ホルム ィ ミ ドィ ル基 カルボキ シル基から選ばれる . で置換されてぃて.も ょぃ次の基 ：
( R s は低級ァルキル基を示す） ； ぁるぃは
( R 5 は前記の定義に同じでぁり 、 R 6 はヒ ドロキ シ低級ァルキル基またはカルボキ シル基を示す） 〕 で表ゎされるセフ ァ ロスボ リ ン ^導体またはその薬 理学的に許容し得る塩の存効 I と、 医薬的に許容し 得る賦形剂とょ り成る抗菌剂。
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|---|---|---|---|
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| US5373000A (en) * | 1985-12-26 | 1994-12-13 | Eisai Co., Ltd. | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
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