DE3512225A1 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J --RSFf Sfö-tTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (._βΒ.-ι_β7β)

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RIITSTÖTTER. KINZEBACH * PARTNER 78Ο, D-eOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (OBS) 2 71 BS 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: 05218206 ISAR D TELEKOP: (OBS) 271 60 β3 (GR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. O-βΟΟΟ MÜNCHEN

München, 4. April 1985

UNSERE AKTE:

OURREF: M/2 6 017

BETREFF: RE

BRISTOL-MYERS COMPANY

345 Park Avenue

New York NY 10154

U.S.A.

Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft 7-f2-{ 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(substituiertes)iminoacetamido]-3-Γ3-quaternäresammonio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat der allgemeinen Formel:

ITHN

CONH

Θ CH=CHCH₂-N=Q

worin R und R die unten angegebenen Bedeutungen besitzen

20 und

θ
NQ eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet und die

unten angegebenen Bedeutungen besitzt, sowie deren Salze, Solvate, Hydrate und Ester.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Mittel, welche wenigstens eine der Verbindungen der Formel I enthalten sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

A) Die US-PS 4 390 534 beschreibt Cephem- und Cephamverbindungen der allgemeinen Formel:

—CONH

OR² </

worin R eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeutet ;

2
R für Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,

gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl- oder einen 0- oder S-enthaltenden 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mit einer oder mehreren Oxogruppen substituiert ist,steht;

R ein Wasserstoffatom oder Alkylgruppe bedeutet;

4
R f^ür Wasserstoff, Acyloxyalkyl, Acylthioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridinioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthioalkyl, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Thiazolioalkyl steht; und

R eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet; mit der Maßgabe, daß R für C00~

4
steht, wenn R für gegebenenfalls substituiertes Pyridinioalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Thiazolioalkyl steht; und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet.

Die EP-A-13 762 ist äquivalent dazu, ihr Offenbarungsgehalt ist ähnlich.

In den US-PS-en 4 381 299, 4. 331 665 und 4 332 798, die zu Stammanmeldungen der US-PS 4 390 534 gehören, haben einen ähnlichen Offenbarunginhalt.

gO B) Die Europäische Patentanmeldung 62 321 beschreibt Cephemverbindungen tier allgemeinen formel:

worin

R eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;

R eine gegebenenfalls substituierte, niedrig-aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Cycloalkenylgruppe bedeutet; und der Rest der Formel:

0N—

ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Kation bedeutet, das mehr als ein Stickstoffatom enthält; und deren pharmazeutisch verträgliches Salz. Darüber hinaus werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:

κ>

C—CON»

k>

beschrieben, worin R und R die oben angegebenen

4
Bedeutungen besitzen, R eine geschützte Carboxylschutzgruppe bedeutet und X für einen Säurerest steht.

C) Die Europäische Pateiftanmeldung 74 653 betrifft Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

worm

R eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;

R für eine gegebenenfalls substituierte, niedrigaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, Cycloniedrigalkyl- oder Cycloniedrigalkenylgruppe steht;

R für Niedrigalkylamino-, eine geschützte N-Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Sulfoniedrigalkylamino-, Hydroxyniedrigalkylaminogruppe, eine geschützte N-Hydroxyniedrigalkylamino-, Acyloxyniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxyniedrigalkyl-, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl-, Niedrigalkylthioniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy-, Hydroxyniedrigalkoxy-, Acylniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkylthio-, Diniedrigalkylaminoniedrigalkylthio-, eine N-enthaltende, ungesättigte 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, N-enthaltendes, ungesättigtes 5-gliedriges Heterocyclicthio- oder N-enthaltendes, ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Thioniedrigalkyl, das mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, steht; und

R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; oder ein Salz davon.

D) Die US-PS 4 332 800 beschreibt unter anderem Verbindüngen der allgemeinen Formel:

ΓΟΝΗ·

worin

R eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe

bedeutet; R eine Niedrigalkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeuten.

E) Die Europäische Patentanmeldung 47 977 betrifft Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

Am—T-C

:onh

O-R.

COCT

worin

m für 0 oder 1 steht;

Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet;

T eine Thiadiazolyleinheit (die über zwei Kohlenstoffatome an die anderen Gruppen gebunden ist) bedeutet;

R für Wasserstoff, gegebenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl steht; und

R für gegebenenfalls substituiertes Thiazolio, gegebenefalls substituiertes "Pyrazolio, Triniedrigalkylammonio oder Pyridinio der allgemeinen Formel:

steht, worin

■a

R für substituiertes Niedrigalkyl [wobei der Substituent Cycloalkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxyl- oder SuIfο ist], Niedrigalkenyl- oder carboxysubstituiertes Niedrigalkenyl, Niedrigalkylthio oder carboxysubstituiertes Niedrigalkylthio. Amino- oder monosubstituiertes Amino [wobei der Substituent Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Aminobenzensulfonyl ist], Diniedrigalkylamino, substituiertes Carbamoyl [wobei der Substituent Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Cyano ist], Diniedrigalkylcarbamoyl, Thiocarbamoyl. Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkanoyl, Carboxyl, Sulfo, Cyano, Nitro oder Hydroxysulfoniedrigalkyl steht;

R für Wasserstoff oder Carbamoyl steht oder die gleiche Bedeutung wie R besitzt; und

R^c für Wasserstoff steht oder die gleichen Bedeutungen

•a

wie R besitzt; und deren Salze.

Die Europäische Patentanmeldung 25 017 besitzt einen ähnlichen Offenbarungsgehalt, obwohl keine formale Beziehung besteht.

F) Die Europäische Patentanmeldung 30 630 beschreibt 3-Vinylcephemverbindungen der allgemeinen Formel:

R¹— A—CONH

worin

R eine gegebenenfalls geschützte, amino-substituierte heterocyclische Gruppe, die auch ein Halogenatom aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin

R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;

je R eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe bedeutet; und

A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet, die einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt ist

unter Amino, geschütztem Amino, Hydroxy, Oxo und

4 4

2Q einer Gruppe der Formel ON OR , in der R für Wasserstoff, Cycloniedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkenyl [das gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe substituiert ist], Niedrigalkyl [das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Carboxy-, geschützte Carboxy-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano-, Phosphono-, geschützte Phosphono- und eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, welche ihrerseits wieder substituiert sein kann];

oQ und deren Salze.

Die erwähnte Anmeldung beschreibt spezifisch die Verbindungen der Formel:

-CONB-35

0OH

worin

4
OR für Methoxy, Carboxymethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy oder 1-tert.-Butoxycarbonylethoxy steht.

G) Die GB-PS 1 399 086 enthält eine allgemeine Offenbarung, die eine große Zahl Cephalosporinverbindungen der Formel:

R-C-CO-NH- ^

COOH

umfaßt, worin

R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet,

R eine etherbildende, monovalente organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den

Sauerstoff gebunden ist,
B für ^S or ^S->0/

steht und

P eine organische Gruppe bedeutet. Gemäß einer Ausführungsform kann P unter anderem eine Vinylgruppe der Formel: 3

-CH=C
V

bedeuten, in der

3 4

R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Nitril- oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe oder einen substituierten oder unsubstiuier ten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphati-

3S12225

sehen oder aromatischen Rest stehen. Die 5-Aminol,2,4-thiadiazol-3-yl-Gruppe ist jedoch nicht als Substituent R genannt. Es wird auch nicht erwähnt, daß P eine quaternäre, ammoniosubstituxerte Propenylgruppe sein kann. Die US-PS 3 971 778 und die dazugehörigen Ausscheidungsanmeldungen 4 024 133, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 und 4 093 803 enthalten einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

H) Die Europäische Patentanmeldung 88 385 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel: ·

'-ΐ

:onh

te β

worin

R eine (unsubstituierte) Thiadiazolylgruppe

bedeutet;
R für Carboxyniedrigalkyl oder geschütztes Carboxyniedrigalkyl steht;

3
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder

eine Niedrigalkenylgruppe bedeutet; und 4
R eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe

bedeutet. Obwohl der 1-Propenylrest als Bedeu-

e 3

tung für R aufgezählt ist, sind nur solche

Verbindungen beispielhaft erwähnt, worin R für Wasserstoff, Chlor oder Vinyl steht.

I) Die US-PS 4 307 233 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

CH=CH-Nv -

COOH

worin
IQ R unter anderem für Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl

oder eine Schutzgruppe, wie 2-Methoxyprop-2-yl

steht und

4
R und R Alkylgruppen (die gegebenenfalls durch

Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sind) oder Phenylgruppen be

deuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter N, 0 und S enthalten

kann und der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten brauchbar.

Es wird nicht beschrieben oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten oder eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenyleinheit als 3-Substituent zu

gO verwenden. Die veröffentlichte britische Patentanmeldung 2 051 062 ist als Äquivalent dazu und hat einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

J) Die Europäische Patentanmeldung 53 537 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

-CONH

o-c-coorJ

^a/ R^b S ^R5

worin

Rc ^ur>d Rr, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, R? eine Säureschutzgruppe bedeutet, R_ eine Säureschutzgruppe, beispielsweise einen Ester bedeutet,

R- und R₄, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, substituiert ist) oder eine Phenylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein unter N, 0 und S ausgewähltes weiteres Heteroatom aufweisen kann und der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten brauchbar. Es wird jedoch nicht beschrieben oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten oder eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenylgruppe als 3-Substituenten zu verwenden.

Die US-PS 4 423 214 ist das Äquivalent hierzu und besitzt einen ähnlichen Offenbarungsgehalt.

K) Die Europäische Patentanmeldung 53 074 beschreibt in allgemeiner Form eine große Zahl von 3-Vinylcephalosporinderivaten der allgemeinen Formel:

COOR⁰, worin *^a-

R_n (in einer von mehreren Ausführungsformen) für xa

einen Rest der Formel:

]γτΤ°"

]γτΤ°

/ ^S ^0

H₂

steht, in der

R₅ unter anderem für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl, eine Oximschutzgruppe, wie Trityl und dergleichen, oder einen Rest der Formel:

-C^COOR^C ₅

steht, in der
R _r und R ₅, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl oder zusammen für einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen

und
R c ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe bedeutet;

So "-■"■··■ ■·■■ ^: -----

R°_ ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe, ζ a

wie Methoxymethyl bedeutet;
R (eine von mehreren Ausführungsformen) für eine Methylgruppe steht, die durch einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der ein einzelnes Heteroatom enthält, wie 2- oder 3-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Furyl; und

R_ einen Rest der Formel:

R₄SO₂O-

bedeutet, worin
eine Alkyl-, Tr
falls substituierte Phenylgruppe bedeutet.

R₄ eine Alkyl-, Trihalomethyl- oder eine gegebenen-

Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität, bei denen der 3-Substituent einen Rest der Formel:

^! -CH=C-SR

bedeutet.

Obwohl gemäß dieser Patentanmeldung R sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten ein N-enthaltender, heterocyclischer Ring sein kann (wodurch sich eine heterocyclisch-substituierte Propenylgruppe ergibt), lehrt diese Anmeldung lediglich, daß der heterocyclische Ring über eines seiner Kohlengg stoffatome gebunden ist. Somit wird eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenyleinheit

Si

10 15

nicht umfaßt. In dieser erwähnten Patentanmeldung ist R sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten beispielhaft lediglich als Methylgruppe beschrieben. Weiterhin muß sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten die Propenylgruppe einen zweiten Substituenten aufweisen (-O-SR oder -SR). Es wird auch weder offenbart noch vorgeschlagen, eine 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten zu verwenden.

L) Die Europäische Patentanmeldung 53 5 38 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel:

20 25

■CONH

H=CH-R"

COOH

Sz -■- '■■■■: ·..-...■

worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Vinyl-, Cyano-

n für 0 oder 1 steht,
ein Wasserstoffatoi
methyl- oder eine Oximschutζgruppe bedeutet und R ein Halogenatom bedeutet. Es wird nicht offenbart oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten oder einen 3-Halo-l-propen-l-yl-Substituenten in 3-Stellung zu verwenden.

Die Erfindung befaßt sich mit neuen' Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel I:

COHH

3S12225

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

!5 R⁴ R⁴ COOH

-C-CH-CH-R³ , -C-C=C-R³ , R⁵ R⁵ V ? oder

R⁴ I

:-cooH ,

bedeutet, worin

3

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet,
X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe steht und

5
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-

stoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

-N=Q

5f

eine quaternare Anunoniogruppe bedeutet; oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliehe Salze, Solvate, Hydrate oder physiologisch hydrolysierbare Ester.

Die Erfindung umfaßt auch die Solvate (einschließlich der Hydrate) der Verbindungen der allgemeinen ^Q Formel I sowie deren tautomere Formen, zum Beispiel die 2-Iminothiazolin-4-yl-Form der 2-Aminothiazol-4-yl-Gruppe.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ^g der Verbindungen der allgemeinen Formel I und sie befaßt sich auch mit den Zwischenprodukten für deren Herstellung.

Wie aus der Strukturformel ersichtlich ist, besitzen 2Q die Verbindungen der Formel I bezüglich der Alkoxyiminogruppe syn- oder Z-Konfiguration. Da die Verbindungen geometrische Isomere darstellen, können sie auch teilweise als anti-Isomeres vorliegen. Die Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, welche wenigstens zu 90 % aus den syn-Isomeren bestehen. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I syn-Isomere, welche im wesentlichen frei von den entsprechenden anti-Isomeren sind.

QQ Neben den aufgrund der Alkoxyxminogruppe möglichen geometrischen Isomeren, bilden die Verbindungen der Formel I (und die Zwischenverbindungen der Formeln VIII und IX) auch geometrische Isomere (eis und trans) aufgrund der in der Propenylgruppe

gc vorliegenden Doppelbindung. Die Erfindung umfaßt spezifisch sowohl die eis (Z) als auch die trans (E)

Isomeren dieser Verbindungen.

Die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, oder mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren, wie Essig-, Trifluoressig-, Citronen-, Ameisen-, Malein-, Oxal-, Bernstein-, Benzoey Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Äpfel-, Methansulfon-, Benzolsulf on- p-Toluolsulfonsäure sowie weitere Säuren, die auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekanntermaßen zur Anwendung kommen. Die Herstellung dieser Säureadditionssalze erfolgt mittels üblicher Methoden.

Beispiele physiologisch hydrolysierbarer Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Indanyl-, Phthalidyl-, Methoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl-, 5-Methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-ylmethylester sowie weitere physiologisch hydrolysierbare Ester, die auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekanntermaßen zur Anwendung kommen. Diese Ester werden mittels üblicher Methoden hergestellt.

25

Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen gram-positiven und gramnegativen Bakterien. Sie sind zur Behandlung von bakte-

3Q riellen Infektionen bei Mensch und Tier brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können zur parenteralen Anwendung in üblicher Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exzipientien formuliert werden. Sie können in Einheitsdosisform oder

ge in Mehrfachdosierungsbehältern angeboten werden. Die Mittel können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen

in Öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können übliche Dispersions-, Suspendier- oder Stabilisierungsmittel enthalten. Die Mittel können auch in Form eines Trockenpulvers vorliegen, das bei Gebrauch zum Beispiel mit sterilem, pyrogen-freiem Wasser rekonstituiert wird. Die Verbindungen der Formel I können auch als Suppositorien unter Verwendung üblicher Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden. Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Antibiotika, wie Penicillinen oder Cephalosporinen, verabreicht werden.

Wenn; die Mittel in Einheitsdosisformen dargeboten werden, enthalten sie vorzugsweise ungefähr 50 bis ungefähr 1500 mg Aktivmaterial der Formel I. Die Dosierung der Verbindungen der Formel I hängt von verschiedenen Faktoren wie dem Gewicht und dem Alter des Patienten sowie der Art und der Schwere der Erkrankung ab und bleibt eier Beurteilung des Arztes überlassen. Die Dosierung bei Erwachsenen liegt jedoch üblicherweise im Bereich von ungefähr 500 bis ungefähr 5000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung an Erwachsene ist eine Gesamtdosis von ungefähr 750 bis ungefähr 3000 mg pro Tag in unterteilten Dosen normalerweise ausreichend. Im Falle von Pseudomonas-Infektionen können jedoch bei einigen der Verbindungen auch höhere Tagesdosen erwünscht sein.

Die guaternäre Ammoniogruppe der Formel

kann acyclisch, cyclisch oder eine Kombination aus beidem sein und kann ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff

Ein Beispiel für eine acyclische quaternäre Ammoniogruppe ist der Rest der Formel
5

k*

IQ worin

7 8
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, beispielsweise für eine Niedrigalkyl- oder eine substituierte Niedrxgalkylgruppe, wobei die Substituenten zum Beispiel Halogen, Amino mit der Maßgabe, daß sich die Aminogruppe nicht an einem α-Kohlenstoff atom befindet, Hydroxy mit der Maßgabe,daß sich, die Hydroxygruppe nicht an einem α-Kohlenstoffatom befindet, Niedrigalkoxy mit der Maßgabe, daß sich die Alkoxygruppe nicht an einem α-Kohlenstoffatom befindet, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Carbamoyl, Niedrigalkenyl, Phenylniedrigalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl (wobei die Substituenten beispielsweise Halogen, Hydroxy, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkoxy oder dergleichen sein können,
stehen.

Beispiele cyclischer quaternärer Ammoniogruppen sind go voll ungesättigte, monocyclische heterocyclische Ringsysteme und bicyclische heterocyclische Ringsysteme, in denen wenigstens ein N-enthaltender Ring voll ungesättigt ist. Geeignete cyclische quaternäre Ammonioring-Systeme umfassen beispielsweise diejenigen der Formeln:

/21

-N

-N 1

Oh

-fl-R⁹

-N N

-N N

-R t

-N-

10

,10

3S12-225

9 10

und dergleichen, wobei R and R , die gleich oder verschieden sein können, beispielsweise für Wasserstoff, Halogen, Amino, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkylthio. Carboxy, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Haloniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl, Niedrigalkylaminoniedrigalkyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Carboxyniedrigalkyl, Carboxyniedrigalkylamino, Carboxyniedrigalkylthxo, Carbamoyl, N-Niedrigalkylcarbamoyl, Formylamino, Acylamino, Acyloxy, Phenyl, Pyridyl, Amidino, Guanidino und dergleichen, stehen können. Wenn es aufgrund der Struktur des heterocyclischen

9' 10 Rings möglich ist, können R und R zusammen für eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine

Propylengruppe, stehen.
20

Beispiele kombinierter acyclischer/cyclischer quaternSrer Ammoniogruppen sind:

²⁵

R R¹¹ _Rir

30

/—Χ

35

12

11

11

N N ~ Niedrig- —

alkyl, χ

ir

15 und dergleichen, worin

R beispielsweise für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht an einem α-Kohlenstoffatom befindet, Carboxyniedrigalkyl, Aminoniedrigälkyl mit der Maßgabe, daß sich die Aminogruppe nicht an einem a-KOhlenstoffatom befindet, Niedrigalkenyl, Haloniedrigalkyl, Allyl und dergleichen,
stehen kann und

R beispielsweise für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl,Hydroxyniedrigalkyl, Niedrigalkoxyniedrigalkyl, Haloniedrigalkyl, Aminoniedrigälkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkenyl, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Acyloxy, Carbamoyl, Amidinoniedrigalkyl, Phenyl, Pyridyl, Amidino, Guanidino und dergleichen, stehen kann.

(oA

Bevorzugte quaternäre Ammoniogruppen sind die Reste der Formeln:

¹³

6 T

-N

17

und

wobei

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aminoniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe sich nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder eine Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, bedeuten;

ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Formylamino-, Niedrig alkanoylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylthio-, Hydroxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carbamoyl- oder N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe

oder eine divalente Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

R für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Allyl-, Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, eine Aminoniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Aminogruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder für eine Phenylniedrigalkylgruppe steht;

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet;

η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich, steht;

Z für CH- oder, wenn η für 2 steht, auch für S O

19 19 '

oder N-R steht, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; und

R und R , die gleich und verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxyniedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet.

Besonders bevorzugtequaternäre Ammoniogruppen sind N-Niedrigalkylpyrrolidinio (insbesondere N-Methylpyrrolidinio), tri-Niedrigalkylammonio (insbesondere Trimethylammonio), Pyridinio, Aminopyridinio, Formylaminopyridinio, Carbamoylpyridinio, Aminoniedrigalkylpyridinio, Carboxypyridinio, Hydroxyniedrigalkylpyridinio, N-Niedrigalkylcarbamoylpyridinio, Niedrigälkylenpyridinio, 2-Methyl-thiazolio und 2-Amino-5-thiazolo-[4,5-c]pyridinio.

2
Der Substituent R in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I steht besonders bevorzugt für Niedrigalkyl (insbesondere Methyl), Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1-Carboxycycloalk-l-yl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl und Carboxyniedrigalkyl (insbesondere 2-Carboxyprop-2-yl). Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind

a) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(trimethylammonio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

b) 7-Γ 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propen-l-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

c) 7-F2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

d) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-S-fS-n-aminopyridinioJ-l-propen-l-ylJ-S- cephem-4-carboxylat,

e) 7—C2 —(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1-propenl-yl ] -3-cephem-4-carboxylat ,

f) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-13-(3-aminomethylpyridinio)-1-propen-lyl ]—3-cephem-4-carboxylat,

gf¥-i2-(5-Aniino-l,2,4-thiadia2ol-3-yl)-2-methoxyimino~ acetamido]-3-{3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,
h) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-

3-cephem-4-carboxylat,
i) 7-Γ2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido 1-3-[3-(2-methylthiazolio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

j) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] —3— Γ 3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c Jpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

Jc) 7-r2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-l-propen- 1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

1) 7-[2-(5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-1-propen- l-yl ]-3-cephem-4 -carboxylat ,

m) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido J-3-[3-(4-N-methylcarbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

η) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)-1-propen-lyl ]-3-cephem-4-carboxylat,

ο) 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

ρ) 7-Γ 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]-3-Γ 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenl-yl l-3-cephem-4-carboxylat,
q) 7-r2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl-]-3-cephem-4-carboxylat,

r) 7-f2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl ]-3-cephem-4-carboxylat, s) 7-f2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-

acetamido] -3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propen-1-yl ] -3-cephem-4-carboxylat, t) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino acetamido]-3-{3-(4-carboxypyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

u) 7-Γ 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-13-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenl-yl]-3-cephem-4-carboxylat, und

ν) 7-[2-(5-Amino-l,2-4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido J-3-f 3-(4-carboxymethylthiopyridinio)-1-propen-l-ylJ-3-cephem-4-carboxylat.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird folgende Numerierung für die verschiedenen Reaktanten, Zwischen- ^ produkte und Endprodukte verwendet:

[römische Zahl] -

arabische Zahl (falls angebracht)

Buchstabe (falls angebracht)]

Die römische Zahl gibt an, ob es sich bei der Verbindung um ein Endprodukt [I] oder ein Zwischenprodukt oder um weitere Reaktanten [alle anderen römischen Zahlen] handelt. Die arabischen Zahlen und die Buchstaben kommen dann nicht zur Anwendung, wenn die Gesamtklasse (Genus) der Verbindungen gemeint ist.

Die arabische Zahl gibt die entsprechende Bedeutung

2 2

des Substituenten R an. Wenn die betreffende R -Gruppe eine Carboxylgruppe enthält, die durch eine übliche Carboxylschutzgruppe geschützt ist, wird ein Strichindex (') nach der arabischen Zahl verwendet, um diese Tatsache

15

anzuzeigen. Kein Strichindex wird verwendet, wenn die Carboxylgruppe ungeschützt vorliegt. Ein Strichindex wird auch beim Substituenten R² verwendet (d.h. R²'), wenn in allgemeiner Form eine R -Gruppe, die eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, bezeichnet werden soll.

Der Buchstabe am Ende der Bezeichnung der Verbindung bezieht sich auf die entsprechende Bedeutung der guaternären Ammoniogruppe

-N=O

Zürn besseren Verständnis sind einige der arabischen Zahlen und die Buchstaben, die einigen der bevorzugten R -Gruppen und quaternären Ammoniogruppen zugeordnet sind, nachstehend aufgeführt.

Arabische Zahl ^! R

^{1 =} Methyl

^{2 =} Ethyl

^{3 =} Allyl

5 ⁼ Propargyl

Cyclopentyl

35

Buchstabe

A = 1-Methylpyrrolidinio

B = Pyridinio

C = 2-Amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio

D = Trimethy1ammonia

E = 3-Aminopyridinio

F = 3-Formylaminopyridinio

G = 3-Carbamoylpyridinio

H = 4-Carbamoylpyridinio

I = 3-Aminomethylpyridinio

J = 2-Methylthiazolio

K = 3-Hydroxymethylpyridinio

¹^ L = 4-Hydroxymethylpyridinio

M = 4-(N-Methylcarbamoyl)pyridinio

N = 4-Carboxypyridinio

O = 2,3-Propylenpyridinio

P = 3-CarboxymethylpyridiniO

Q = 4-Carboxymethylthiopyrxdinio

Für die Primärbewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK)

mittels der zweifach Reihen-Agarverdünnungsmethode in 25

Mueller-Hinton Agar gegenüber 32 Testorganismusstämmen in sechs Gruppen bestimmt. Die geometrischen Mittelwerte der in diesen Versuchen bestimmten MHK-Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

es -

Tabelle

Verbin	Konfigura	(G+)-Ia	Geometrisches Mittel der MHK-Wert.p	(5)	(5)	(5)	' (7)
dung ftf	tion an det	(5)		0,05	0,15	0,23	2,4
Nr.	Doppelbin dung	0,26		0,029	0,05	0,17	1,4
		0,13	(mcg/ml)	0,016	0,044	0,11	1,6
I-1A	E/Z=1/1	0,20		0,05	0,11	0,35	3,5
1-1A	E/Z=7/1	0,35	(G+)-Ib (G-)-Ia (G-)-Ib (G-)-II (G-)-III	0,0071	0,033	0,087	3,8
I-1B	E	0,10	(5)	0,10	0,26	0,46	2,4
I-IB	E/Z=1/4	0,61	0,70	0,05	0,076	0,26	1,3
I-1C	E	0,30	0,35	0,0094	0,029	0,10	1,4
I-1D	E/Z=1/1	0,20	0,40	0,0094	0,033	0,099	1,2
I-1D	E/Z=10/1	0,15	0,80	0,0094	0,033	0,10	1,4
- 1-1E	E	0,20	0,20	0,013	0,043	0,10	0,97
I-1F	E	0,20	1,4	0,10	0,20	0,69	3,1
I-1G	E	0,80	0,53	0,025	0,076	0,15	1,6
I-1H	E ' i	0,17	0,40	0,029	0,044	0,20	3,5
1-11	E	0,35	0,40	0,029	0,088	0,15	2,6
1-1J	E	0,26	0,35	0,029	0,10	0,17	2,3
I-1K	E	0,35	0,40	0,013	0,066	0,30	5,7
I-1L	E	1,2	1,6	0,029	0,033	0,11	14
I-IM	E.	0,17	0,35	0,014	0,057	0,15	1,4
I-1N	E/Z=7/1	0,20	0,80	0,016	0,11	0,35	4,7
1-10	E	1,2	0,61	0,044	0,15	0,69	10
I-2H	E	1,4	0,70	0,057	0,10	0,52	1,9
I-2N	E	0,23	1,6	0,066	0,11	0,60	2,6
I-2N	Z	0,26	0,35	0,20	0,46	2,1	4,2
I-3H	E	0,13	0,40	0,013	0,087	0,34	14
I-4H	E	0,8	2,1	0,0095	0,044	0,23	14
I-5H	E	0,7	3,1
I-1P	E	0,40
I-1Q	E	0,46
	0,40
	1,6
0,92

(G+)-Ia : Penicillin-sensitiver S. aureus (5 Stämme) (G+)-Ib : Penicillin-resistenter S. aureus (5 Stämme) (G-)-Ia : Cephalothin-sensitiver E. coli (2 Stämme), Kl,

pneumoniae (1 Stamm) und Pr. mirabilis

(2 Stämme) (G-)-Ib : Cephalothin-resistente E. coli (3 Stämme) und

Kl. pneumoniae (2 Stämme) (G-)-II : M. morganii (1 Stamm), Ent. cloacae (2 Stämme)

und Ser. marcescens (2 Stämme) (G-)-III : Ps. aeruginosa (7 Stämme)

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Schutzdosis_5Q (PD₅₀) bei Mäusen für mehrere Verbindungen der Formel I gegenüber ausgewählten Mikroorganismen. In Tabelle 3 sind Blutspiegelwerte verschiedener Verbindungen der Formel I bei intramuskulärer Verabreichung der Testverbindungen an Mäuse in einer Dosierung von 20 mg/kg zusammengestellt,

	S. aureus	Tabelle 2	(mg/kg	7,7
	Smith	PD50	P. aeruginosa	NT
Verbindung	0,44	E. coli	A9843A	NT
Nr.	0,65	Juhl	5,92
I-1B	0,22	0,028	3,9
I-1B	0,96	0,072	NT
I-IC	0,39	0,013	NT
I-IG	0,35	0,021	NT
I-IH	0,53	0,015	NT
I-IJ	0,96	0,029	NT
I-IK	2,0	NT	NT
I-IM	0,26	NT
I-IN	5,0	NT
1-10	0,17
I-2N	NT

35Ί2225

Tabelle

Verbindung	max	Tl/2	AUC
Nr.	(mcg/ml)	(Min)	(mcg h/ml)
I-IB	17	21	11
I-IC	21	32	18
I-ID	20	19	11
I-IH-	23	16	14
I-IJ	19	16	9,7
Ί-1Κ	24	14	14
I-1M	20	23	14
I-IN	24	19	18
1-10	28	32	17
I-2N	22	20	12
I-3H	19	47	25
I-4H	27	22	16
I-5H	22	32	18

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die bevorzugten Verfahren sind nachfolgend in den Reaktionsschemata la, Ib und Ic gezeigt, während ein alternatives Verfahren im Reaktionsschema 2 dargestellt ist. Die Abkürzung "Ph" bedeutet eine Phenylgruppe. Der -CH(Ph)₂-Rest ist demnach die Benzhydrylgruppe, welche eine bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppe ist. Wenn R eine Carboxylgruppe aufweist, ist es wünschenswert, die Carboxylgruppe mit einer üblichen _Λ Carboxyschutzgruppe, wie der t-Butylgruppe zu schützen. Y bedeutet ein ChIo-, Brom- oder Jodatom.

Reaktionsschema la

H_N

II

COOCH(Ph)₂

N Π C-COOH

Il ■ i>

H₂N<_C.^{N N} _X

III

ir ι

C CONH

H₂N S

IV

CH₂Cl

COOCH(Ph)₂

NaI oder KI

N'

C CONH

Il

OR

2

# N

COOCH(Ph).

P(Ph)₃

ιΓ

C CONH

5 H₂N"

OR

2

COOCH(Ph)

Base

CONH

N)R²

VII

CH=P(Ph)₃ COOCH(Ph)-

ClCH₂CHO

26 Ji J

η« Ν ο

C

Il

\r²

CONH-

VIII

CH=CHCH₂Cl

COOCH(Ph).

NaI oder KI

IX

H₂N S XII

C _C0NH

N \>R² P.

CH=CHCH₂I

COOCH(Ph)₂

(sekundäres Amin)

C CONH-

Il N

\jR²

R-

R "CH=CHCH₂-NT

COOCH(Ph)₂ ^Rl

II

CONH

^^ N

tertiäres Amin)

"CH=CHCH₂-NSQ

COOCH(Ph)

Deblockierung

10

Il

CONH

H=CHCH₂-N=Q

COO"

15 20 25

Das Reaktionsschema la zeigt zwei alternative Möglichkeiten um von der Verbindung IX zur Verbindung XII zu gelangen. Der direkte Weg unter Verwendung eines tertiären Amins (XI) ist bei der Herstellung aller Verbindungen der Formel I anwendbar. Der indirekte Weg über die Verbindung X verläuft unter Verwendung eines sekundären Amins, wobei die Quaternisierung in der anschließenden Stufe erfolgt. Das sekundäre Amin RR¹NH kann acyclisch (z.B. Dimethylamin) oder cyclisch (z.B. Pyrrolidin) sein. Der indirekte Weg ist für die Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I geeignet, in der die quaternäre Ammoniogruppe acyclisch oder "gemischt" acyclisch/cyclisch ist. Der indirekte Weg ist nicht geeignet zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der das quaternäre Stickstoffatom sich in einem voll ungesättigten heterocyclischen Ring (z.B. Pyridinio, Thiazolio, 2-Amino-5-thiazolo-[4,5-c]pyridinio und dergleichen befindet.

Reaktionsschema Ib II

CH-

CH₂Cl

00CH(Ph)₂

NaI oder KI

XIII

CH«N

XIV

COOCH(Ph)₂

P(Ph)

CH«

H₂P(Ph)₃ COOCH(Ph)₂

Base

P(Ph)

XV

CH-Nt f""

Il I

0^~ ¹¹VSi^CH-P

ZOOCH (Ph).

XVI

TV -3*

ClCH₂CHO

XVII

H-CHCH₂Cl

00CB(Ph)

Girard Reagens T oder HCl

^^CH=CHCH₂C1 COOCH(Ph)₂

C-COOH

VIII

XVIII

III

wie in Schema la

Das Reaktionsschema Ib ist eine Variation der im Schema la gezeigten Reaktion insofern, als die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials (II) über die meisten Reaktionsstufen hinweg als Schiffsche Base geschützt ist und die gewünschte 7-Seitenkettensäure später angefügt wird. Im übrigen ist das allgemeine Verfahren ähnlich.

Je®

Reaktionsschema lc

(f ^-CH«N

μΙ CH-CH-CH₂Cl

COOCH(Ph)₂

NaI oder KI

CH=CH-CH₂I

COOCH(Ph)

XVII

XIX

V (sekundäres Amin)

CH«N

XX =CHCH₂-N

COOCH(Ph) R¹

R" Υ Q=N

XI

(tertiäres Amin)

«N-

XXI

COOCH(Ph)

XXII

CH=CHCH₂-N=Q

COO

N-Acylierung mit IiI

CONH

H₂N-^ ^ SS

© CH=CHCH₂-N=Q

COO

Das Reaktionsschema Ic ist eine weitere Variation des im Schema Ib beschriebenen Reaktionsverlaufs. In den Reaktionsschemata la und 1 b erfolgt die Quaternisierung der 3-Seitenkette in der letzten Stufe, während im Reaktionsschema Ic die letzte Stufe die Acylierung der 7-Aminogruppe ist. Das Verhältnis der Reaktionsschemata la, Ib und Ic zueinander ist in der nachfolgenden Übersicht gezeigt.

la

7λ

CCOCH(Ph)₂

Ib
lc

\

oir

la φ

VIII

¹CH=

XIII

Cl CCOCH(Ph)-

Ib
lc

vi

Quatemisierung Deblockierung

Verbindung I

7- N-Acylierung lc Quatemisierung Deblockierung

© CH=CHCH₂-NSQ

CCO^C

XXII■ ■

In den Reaktionsschemata la, Ib und lc ist die Benzhydrylgruppe als bevorzugte Carboxylschutzgruppe gezeigt. Es ist für den Fachmann jedoch offensichtlich, daß auch andere bekannte Carboxylschutzgruppen verwendet werden können. Die acylierende Säure III kann in Form eines Derivats eingesetzt werden, wie beispielsweise als Säurehalogenid, aktivierter Ester, gemischtes Säureanhydrid und dergleichen. Diese Formen sind alle bekannt. Vorzugsweise verwendet man ein Säurechlorid. Die Aminogruppe der acylierenden Säure III kann auch mit einer der üblichen Aminoschutzgruppen, z.B. N-Trityl, N-Formyl oder dergleichen, geschützt sein. Die Base zur Umwandlung des Phosphoniumjodids (VI

!5 oder XV) in das Phosphorylid (VII oder XVI) kann NaOH, Na₃CO₃, IRA-410 (OH~)-Harz, IRA(C0_⁼)-Harz oder dergleichen oder eine Mischung davon sein. Der zur Umwandlung des Phosphorylids VII in die S-Chlorpropenyl-S-cephem-Verbindung VIII (oder der Verbindung XVI in die Verbindung XVII) verwendete Chloracetaldehyd kann die im Handel erhältliche 40 bis 50%ige wäßrige Lösung, eine destillierte Lösung (z.B. 70 %) oder der wasserfreie Aldehyd sein.

Es wurde gefunden, daß die aus der Verbindung VII hergestellte Verbindung VIII (Schema la) an der Propenyldoppelbindung typischerweise ein Z:E-Verhältnis von ungefähr 2:1 besitzt. Dagegen besteht die aus der Verbindung XVIII hergestellte Verbindung VIII (Schema Ib) typischerweise nahezu ausschließlich aus den Z-Isomeren. Der Unterschied go ist nicht unbedingt auf den Herstellungsweg zurückzuführen, sondern kann auf den in der Wittig-Reaktion (VII to VIII oder XVI zu XVII) angewandten Bedingungen beruhen. Es wurde außerdem gefunden, daß die Verwendung eines geeigneten Silylreagens, wie N,O-bis(Trimethylsilyl)acetamid, g₅ bei der Wittigreaktion (VII to VIII in Schema la und XVI zu XVII im Schema Ib) zu einer Verbesserung der Ausbeute

st :■..■:.■■-..--"V ■:-..:■ ** 3S12225

und der Reinheit von VIII und XVII führt. Die Reaktion wird vorzugsweise mit 2 bis 5 Äquivalenten des Silylreagens durchgeführt. Wenn Chlorpropenylcephem (VIII) mit Natriumiodid in Aceton zu Jodpropenylcephem (IX) umgesetzt wird, wird während der Jodierung die Doppelbindung der Propenylgruppe von Z zu E isomer is iert. Bei einer kurzen Reaktionszeit wird die Konfiguration der Ausgangs-

IQ verbindung VIII weitgehend erhalten, während eine lange Reaktionszeit hauptsächlich zum Ε-Isomeren der Verbindung IX führt. Eine zu lange Reaktionszeit bei hoher Temperatur liefert jedoch die Verbindung IX in geringerer Reinheit. Bei einer Reaktionszeit von 10 Minuten bei 25°C und 2 Stunden bei 5⁰C erhält man reines IX in guter Ausbeute. Wenn man dem Reaktionsschema Ic folgt, wurde gefunden, daß man bei der Jodierung der Verbindung XIV mit NaJ eine reinere Verbindung erhält, wenn man die Acetonlösung mit CCl₄ verdünnt, sobald die Jodierung

2Q im wesentlichen beendet ist und wenn der zur Isomerisierung führende Teil der Reaktion in der AcetOn-CCl₄-Mischung durchgeführt wird. Wenn man die Jodierung des Chlorpropenylcephems (XVII) zum Jodpropenylcephem (XIX) mit Kaliumiodid in DMF durchführt, erfolgt die Isomerisierung der Doppelbindung von Z nach E so schnell wie die Jodierung. Die gesamte Reaktion ist innerhalb von 45 Minuten bei Raumtemperatur beendet, wobei man reines XIX ohne Verdünnung mit CCl. während der Reaktion erhält.

QQ Die Verbindung XII wird normalerweise ohne Reinigung deblockiert. Das Endprodukt (I) wird durch Umkehrphasensäulenchromatographie unter Verwendung einer Glassäule, die mit einer: Waters¹ Associates PrepPAK-500/C,„-Packung

Io

(cartridge) gefüllt ist, gereinigt. 35

Reaktionsschema 2

ι

N τ- C CONH

i Π I

N P- ς CONH

CH=CH-CH₂I

XXIII

OOCH(Ph)

XXIV

CH=CH-CH₂I

COOCH(Ph)

CONH

^N0R²

© XXV

H=CH-CH₂NSQ

COOCH(Ph).,

Reduktion

N P-C-

jTT¹·

'Ns/

-CONH

CH=CH-CH₂NsQ COOCH(Ph).,

XXVI

Deblockierung

ν _r

XJ

■\»^a

CONH—ι S

H=CH₂NSQ

Das oben in Kurzform dargestellte Reaktionsschema 2 ist dem Reaktionsschema la ähnlich, wobei man jedoch die Verbindung XXIII (entsprechend der Verbindung IX, Reaktionsschema la) vor der Quaternisierung in das S-Oxid überführt. Die Verbindung XXV wird anschließend reduziert und der verbleibende Teil des Reaktionsschemas 2 entspricht dem Reaktionsschema la. Gemäß dem Reaktionsschema 2 ist es bevorzugt, die Aminogruppe der 7-Seitenkette mit einer bekannten Aminoschutzgruppe, wie der Tritylgruppe, zu schützen.

Die acylierenden Säuren der Formel III sind entweder bekannt, oder können leicht gemäß publizierten Verfahren hergestellt werden. Das Europäische Patent 7 4 70 (die Anmeldung wurde am 6. Februar 1980 veröffentlicht), erläutert beispielhaft die Herstellung der Verbindungen der Formel III, worin R für Methyl, Ethyl, Propyl und gO Isopropyl steht. Die bei der obigen Diskussion des Standes der Technik bereits erwähnte US-PS 4 390 534 veranschaulicht die Herstellung einer Vielzahl von Verbindungen der Formel III, worin R beispielsweise für Cyclopentyl, 2-Cyclopenten-l-yl, Allyl, 2-Propinyl, Qc 1-tert.-Butyloxycarbonyl-l-methylethyl, 1-tert.-Butyloxycarbonyl-1-cyclopentyl, l-Ethoxycarbonyl-l-methylethyl,

t er t.-Butyloxycarbonylmethyl, 1-tert.-Butyloxycarbonyl-2-methylpropyl, Trityl und dergleichen, steht.

Die Verbindung II (7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem~4-carboxylat), die in den Reaktionsschemata la, Ib und Ic als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung.

Die tertiären Amine der Formel XI (und die sekundären

Amine RR¹NH), die für die Herstellung der erfindungsgemäßen quaternären Ammonioverbindungen verwendet werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht ic hergestellt werden. Viele dieser Amine sind im Handel erhältlich.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:

₁

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

R COOH

^1U -C-CH-CH-ir , -C-C=C-R'' ,

R⁵ R⁵ ^ > oder

R⁴ -C-COOH

bedeutet, worin

R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet,
X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe steht und

R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

eine quaternäre Ammonio.gruppe bedeutet;

und der nicht-toxischen, pharmazeutisch vertrSg 35

liehen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

■JCrc

-mr^ s /

CONH

B-BTN₈/ N_OR2' _Λ<^ V^ ^CH=CH-^CH-⁷

COOB"

worin

R die gleichen Bedeutungen besitzt wie R oder für einen Rest der Formeln:

coos¹ γ

oder -c^—COOB*

1.

steht, worin

4 and

sitzen,

4 5
X, R and R die oben angegebenen Bedeutungen beB eine übliche Carboxyl-Schutζgruppe bedeutet, B ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutz-

gruppe bedeutet,

Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht und m für Null oder 1 steht,

mit einem tertiären Amin der Formel Q=N (oder nacheinander mit einem sekundären Amin der Formel RR¹NH und einer Verbindung der Formel R"Z) umsetzt und, falls m für 1 steht, das SuIfoxid in üblicherweise reduziert und anschließend alle Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I:

CONH

ITHN

CH=CHCH₂-N=Q

COO^

worxn

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

-C-CH-CH-R³ , I ς

COOH

-C-CSC-R^- ,

oder

-C-COOH ,

15

bedeutet, worin

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet, X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrig alkoxygruppe steht und

4

R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeu tet oder zusammen mit d*m Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet; und der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

⁰ I _ CH-CHCH₂-HS Q

COO

mit einer Säure der allgemeinen Formel: 30

-COOH

\ 2·

oir

oder einem acylierenden Derivat davon, worin

2 ·
R die gleichen Bedeutunge

für einen Rest der Formeln:

2 · 2

R die gleichen Bedeutungen besitzt wie R oder

COOB¹ R<

oder

-0— COOB¹

R⁵ 4 5

steht, worin X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder eine übliche Amino-Schutζgruppe bedeutet, acyliert.

Die Reaktionen werden in einem nicht-wäßrigen, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether, Hexan, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen oder Mischungen derartiger Lösungsmittel, durchgeführt. Zweckmäßigerweise führt man die Reaktionen bei einer Temperatur von ungefähr -10⁰C bis ungefähr +50⁰C durch;

QQ normalerweise ist Raumtemperatur bevorzugt. Für die Quaternisierung verwendet man wenigstens ein Mol tertiäres Amin pro Mol der Verbindungen IX, XIX, XXIII oder XXIV. Vorzugsweise verwendet man einen ungefähr 25 bis 100%igen Überschuß an

gg tertiärem Amin.

3S12225

Die. Carboxyl-Schutzgruppen, die zur Verwendung als B in obiigen Reaktionen geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt und umfassen Aralkylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl(benzhydryl); Alkylgruppen, wie t-Butyl; Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl und weitere, in der Literatur beschriebene (z.B. in der GB-PS 1 399 086) Carboxylschutzgruppen. Vorzugsweise verwendet man Carboxyl-Schutzgruppen, die sich durch Behandlung mit einer Säure leicht entfernen lassen. Besonders bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen sind die; Benzhydryl- und t-Butylgruppe.

Die| Amino-Schutzgruppen, die zur Verwendung als B geeignet: sind, sind ebenfalls bekannt und umfassen die Tritylgruppe und Acylgruppen, wie Chloracetyl, Formyl und Trichlprethoxycarbonyl. Vorzugsweise verwendet man Aminoschptζgruppen, die sich leicht durch Behandlung mit einer Säure entfernen lassen, z.B. die Tritylgruppe.

Wenn man das Cephalosporingerüst in Form des 1-Oxids (m = 1) einsetzt, wird das 1-Oxid anhand bekannter Verfahren, wie Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Natriumwolframat und dergleichen, hergestellt. Das; 1-Oxid kann anschließend mittels bekannter Verfahren, z.B. Reduktion des entsprechenden Alkoxysulfoniumsalzes mit Jodidionen in wäßrigem Medium, reduziert werden. Das Alkoxysulfoniumsalz selbst ist leicht durch Behandlung des

gO 1-Oxids, mit beispielsweise Acetylchlorid, herzustellen.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XXVIII:

8/f

COOH

CH=CHCH₂Z

XXVIII

worin Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel:

-C-CH=CH-R' R⁵

R⁴ -C-COOH

-C-C=C-R³

COOH

oder

bedeutet, in denen

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet,
X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe steht und

4 5

R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrxng mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und deren Salze und Ester.

Umfaßt werden auch Verbindungen der Formel XXVIII, in der die Amino- und/oder Carboxylgruppen durch übliche Amino-, 5 oder Carboxylschutzgruppen geschützt sind.

Weiter betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXIX:

XXIX

15 _t

COOR²²

worin

22

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl-

20 Schutzgruppe bedeutet und

R , R und R , die gleich oder verschieden sein

können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-,

Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten

und 25 Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht; oder deren Salze, Solvate, Hydrate oder Ester.

Weiter betrifft die Erfindung neue Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XXII:
30

XXII

worin -NsQ eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet, oder deren Salze, Ester, Solvate oder Hydrate.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten die Ausdrücke Acylamino und Acyloxy eine acylierte Amino- oder acylierte Hydroxygruppe, wobei die Acyleinheit für Niedrigalkanoyl, (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, usw.), Aroyl (z.B. Benzoyl, usw.) Niedrxgalkansulfonyl, (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, usw.) oder Arylsulfonyl (z.B. Benzensulfonyl, Tosyl, usw.) steht.

Die Ausdrücke "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigalkylthio" (oder dergleichen) bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- (oder dergleichen) -Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich. In gleicher Weise bedeuten die Ausdrücke Niedrigalkenyl und Niedrigalkinyl Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

K τ-τ ,.-τ -τ

B e i s ρ i e 1 1

CONH

I-IA *Ζ/Ε»1/1

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido 3-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propen-l-yl3-3-cephem-4-carboxylat (I-1A)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-iodo-lpropen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (Z/E=2/l, 150 mg, 0,21 mMol) in Ethylacetat (2 ml) gibt man unter Rühren auf einmal eine Lösung von 1 Methylpyrrolidin (36 mg, 0,4 2 mMol) in Ethylacetat (1 ml). Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und anschließend mit Isopropylether (10 ml) verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Eine Mischung aus dem Feststoff (130 mg), Ameisensäure (1 ml) und konzentrierter HCl (0,1 ml) rührt man bei Raumtemperatur. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und filtriert. Die wäßrige Lösung wird über eine Umkehr-

gO phasensäule gegeben (mit PrepPAK-500/C. „-cartridge, 100ml gefüllt) und mit Wasser und 10 % CH-OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man 13 mg (12 % ) der Titelverbindung (I-1A) (Z/E=l/1)

gg erhält (Schmelzpunkt >28O⁰C (Zersetzung).

IR

^KBr

cm ^λ 3400, 1760, 1660, 1610.

max

UV : Phosphatpuffer (pH 7) max

NMR

D-O 2,31 (4H, m,

ppm

m, 2-H & N

1 cm

_(3?2)/

(322).

) , 3,12 (3H, s, N-CH₃), 3,6 (5H,

_)r 3,79 (IH, s, 2-H), 4,1 (2H, d,

J=8, CH₂N), 4,2 (3H, s, OCH₃), 5,36 (IH, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (3H, m, 7-H & 3-CH=CH), 6,66 (1/2H, d, J=IO, 3-CH eis), 7,0 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans).

Beispiel 2

Ν—

ϊι i

CONH—1 Γ Ί

0CH.

/~ ^Nv^CH=CH-CH₂?N^\

locß N=/

I-1B

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IB)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-iodo-l-

propen-1-yl)-B-cephem^-carboxylat (IX-I) (E, 716 mg, 1 mMol), Pyridin (158 mg, 2 mMol) in Dimethylsulfoxid (DMSO) (1 ml) wird eine Stunde bei Raumtemperatur gemischt. Zu der Mischung gibt man Ethylacetat (20 ml) wobei sich ein Niederschlag abscheidet (620 mg). Dieser wird zu Ameisensäure (6 ml) gegeben, die Natriumbisulfite (60 mg) enthält. Die Mischung wird 30 Minuten bei 40⁰C

IQ gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in H-O (40 ml) und filtriert eine geringe Menge unlöslicher Bestandteile ab. Die wäßrige Lösung gibt man auf eine Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/ C_1Q, 100 ml) eluiert mit H_O (300 ml) und 5 % wäßrigem CH₃OH (800 ml) und überwacht das Eluat mittels UV (254 nm) und HPLC. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (5%-wäßriges CH₃OH) werden vereinigt, auf ein geringes Volumen eingeengt und lyophilisiert, wobei man 40 mg (8 %) der Titelverbindung (I-lB) erhält.

Schmelzpunkt >200⁰C (Zersetzung).

IR : KBr

_v cm 3350, 1760, 1660, 1600.

max

13.

UV : Phosphatpuffer (pH 7) (E ) 240 (352),258

λ ΠΙΩ 1 Cm i-,rr\ ~,c-i /->·7γ>\

max (366), 267 (279),

290 (469).

NMR : _δ D₂O+DMSO-d₆ 3,74 (2H, br-s, 2-H), 4,20 (3H, ppm s, OCH₃), 5,92 (IH, d, J=4,5,

7-H), 6,15 (IH, m, 3-CH=CH), 7,04 (IH, d, J=16, 3-CH trans), 8,2 (2H, m, Py-H_{3 5}), 8,62 (IH, m, Py-H₄), 8,97 (2H,'m, Py-H ).

CO ^ Z,D

⁰Il-

71»

¹JL N.

Beispiel 3

CONH

N "\ S^ OCH.

I-IB

^rZ/E=4/l

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2~methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IB)

Die Chlorpropenyl-Verbindung Diphenylmethyl-7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-(3-chloro-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (VIII-I) (Z, 937 mg, 1,5 mMol) gibt man unter Rühren zu einer Lösung von Pyridin (237 mg 3 mMol) in DMSO (3 ml),
die NaJ (11 mg, 0,075 mMol) enthält. Man läßt die
Mischung bei Raumtemperatur über Nacht im Dunkeln stehen. Man verdünnt die Mischung mit Ethylacetat (30 ml) um einen Niederschlag abzuscheiden, der abfiltriert wird, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und getrocknet wird, wobei man 350 mg der blockierten Verbindung erhält. Den Niederschlag behandelt man 30 Minuten bei 40°G mit Ameisensäure (3,4 ml), die Natriumbisulfit (34 mg) enthält. Nach Entfernen der Ameisensäure reinigt man den Rückstand durch Umkehrphasensäulenchromatographie (gefüllt mit PrepPAK-500/C₁₈ cartridge, 100 ml), wobei man mit 5%igem wäßrigem CH.,OH eluiert. Die gemäß HPLC-Analyse, das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck verdampft und lyophilisiert, wobei man 41 mg (5,5 %) der Titelverbindung (I-IB)
(Z/E=4/l) erhält. Schmelzpunkt >200°C (Zersetzung).

3s. U-J-U¹T -"/D

IR : KBr _cm-l 3300, 1760, 1660, 1600. max

UV : _λ Phosphatpuffer (pH 7) _nm .gU (237 (386), 250 max 1 cm (377), 258 (369),

265 (347), 280 (311).

NMR : *D₂0 3,45 & 3,76 (jeweils IH, d, J=16, 2-H), 4,18 ppm (3H, s, OCH₃), 5,34 (3H, m, CH=CH-CH₂ & 6-H), 5,92 (IH, d, J=4,5, 7-H), 6,58 (4/5H, d, J=Il, 3-CH eis), 7,03 (1/5H, d, J=16, 3-CH trans), 8,12 (2H, m, Py-H- _ς),

8,56 (IH, m, Py-H₄), 8,82 (2H, m, Py-H₃

Beispiel 4

Ψ. 7Γ<β CONH

ι—J~S

I-IC *E

7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridinio)-l-propen-1-yl]-S-cephem^-carboxylat (I-IC) 30

Eine Lösung von Diphenylmethyl 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-iodo-l-propenl-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E-Isomer, 714 mg, 1 mMol), 2-Aminothiazolo[4,5-c]pyridin [hergestellt gemäß dem Verfahren von T. Takahashi et al., Pharm. Bull (Japan),

2, 34 /1954)] und trockenem DMSO (1 ml) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man Ethylacetat (20 ml), wobei man ein gelbes Pulver erhält (710 mg). Zu dem Pulver (710 mg) gibt man Ameisensäure (7 ml) und Natriumbisulfit (70 mg). Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 40-45⁰C. Nach dem Verdampfen wird der Rückstand mit H^O (40 ml)verrieben.

Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C.. „ , 100 ml) mit H₃O und 10 % CH₃OH als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Lyophilisierung ergibt das gewünschte Produkt (I-IC) als farbloses amorphes Pulver in Form des Ε-Isomeren. Ausbeute 110 mg (19 %). Schmelzpunkt >200⁰C (Zersetzung).

IR : ^KBr _cm-l _{3300f 1760f 1660f 1630}, 1600. max

UV : _χ Phosphatpuffer (pH 7) _{nm (£}1% _{} 245 (4g9)f}

^{max X Cm} 285 (286).

NMR : _δ DMSO-d₆+D₂O ^ ^ _(3H^ _Sf QCH₃), 4,98 (IH, d, J=4,5, ppm 6-H), 5,2 (2H, m, CH=CH-CH₂), 5,57

(IH, m, 3-CH=CH), 5,96 (IH, m, 7-H), 7,16 (IH, d, J=16, 3-CH trans), 8,36

& 8,45 (jeweils IH, d, 3=7, Py-H), 8,92 (IH, s, Py-H).

Beispiel 5

CONH—j-—r

\>CH, & ^Νν-^ΰΗ=οΗ-αΗ₂^Ν(αΗ₃)₃

COO^

I-1D *2/E * 1/1

7- [2-(5-Amino-1 ^^-thiadiazol-S-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-trimethylammonio-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (I-ID-)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-1) (Z/E=2/1, 490 mg, 0,68 mMol) in Ethylacetat (14 ml) gibt man auf einmal eine 0,1 M Trimethylaminlösung in Ether (13,6 ml). Die Mischung wird 10 min gerührt und zur Trockene verdampft, der Rückstand wird mit Ether (20 ml) verrieben. Der erhaltene Feststoff (490 mg) wird in Trifluoressxgsaure (0,2 ml), die einen Tropfen Anisol enthält, gegeben. Nach 90-minütigem Rühren wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der ölige Rückstand wird mit Ether verrieben (20 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in H₂O (20 ml) gelöst. Geringe Mengen an unlöslichen Bestandteilen werden entfernt und die wäßrige Lösung wird über eine C-g-Ümkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/C.j_g-Patrone, Waters, 30 ml) gegeben und mit Wasser eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ein geringes Volumen eingeengt und lyophilisiert, wobei man 30 mg (9,2%) der Titelverbindung (I-1D)

/Io/i

(Ζ/Ε = 1/1) als farbloses amorphes Pulver erhält.
Schmelzpunkt:>150 C (Zersetzung).

5?5 max

^ÜV:

^33O°/ ¹⁷⁷°/ ¹⁶⁷⁰' ¹⁶⁰⁵·

⁷⁾ nm (EJ^% _cm) 236 (389), 287 (343).

NMR

δ°2° ppm

3,45 und 3,7 (1H, d, J=16, 2-H); 3,81 (1H,

s, 2-H); 4,1 (2H, d, J=8, -CH₂N); 4,21 (3H, s, OCH₃); 5,39 (1H, d, J=4,5, 6-H) ; 5,95
(2H, m, 3-CH=CH und 7-H); 6,61 (1/2H, d,
J=H, 3-CH eis); 7,05 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans).

Beispiel 6

JPk

C—CONH

OCH₃ 0

CH=CHCH--

C00^s

I-1E

*E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadia2ol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)-1-propen-1-yl3-3-cephem-4-carboxylat (I-1E)

Man gibt Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E, 716 mg, 1 mMol) unter
Rühren zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (188 mg,
2 mMole) in DMSO (1 ml). Man rührt die Mischung 1 h und

verdünnt mit Ethylacetat (20 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 520 mg eines gelben Pulvers erhält. Eine Mischung aus dem Pulver (500mg), Ameisensäure (5 ml) un Natriumbisulfit (50 mg) wird bei 40°C 30 min gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, in H-O (40 ml) gelöst und unlösliche Bestandteile werden entfernt. Die wäßrige Lösung wird an einer Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/C.j _g, 100 ml) chromatographiert, wobei man mit 7,5%igem wäßrigem CH-.OH eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden verdampft und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung (I-1E) (7 mg, 1,4%) erhält.

Schmelzpunkt: >185°C (Zersetzung).

IR: v^KBr cm"¹ 3400, μ765, 1675, 1620, 1600.

ItIX

UV: _APhosphatpuffer (pH 7) ,1% . ,., .. . max 1 cm '

290 (468). 20

NMR: ö^D2° 3,72 (2H, m, 2-H) ; 4,14 (3H, S, OCH-.); 5,35 ppm 3

(3H, m, 6-H und CH=CH-CH₂); 5,9 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,1 (1H, m, 3-CH=CH); 7,05 (1H, d, J=16, 3-CH, trans); 8,1 (1H, m, Py-H₅);

8,54 (1H, br-s, Py-Hg); 8,68 (1H, m, Py-H₄);

9,4 (1H, m, Py-H₂).

Behandlung von IX-I (716 mg, 1 mMol) mit 3-t-Butoxycarbonylaminopyridin (324 mg, 2 mMole) in ähnlicher Weise

wie oben beschrieben ergibt 12 mg (2,3%) an 1-1E.

Beispiel 7

N 1— Q CON»

JH¹

H„N*^ S^ OCH

I-1E *Z/E ■ 1/1

7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-[3-(3-amino-1-pyridinio)-1-propen-i-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-1E)

Man rührt eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1/2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-cargoxylat (IX-1) (Z/E = 2/1, 500 mg, 0,7 mMol) und 3-Aminopyridin (66 mg, 0,7 mMol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) 20 min bei Raumtemperatur.

Man verdünnt die Mischung mit Ethylacetat (10 ml) und Ether (10 ml), filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ether (10 ml) und trocknet ihn. Das quaternisierte Salz läßt man in Ameisensäure (3 ml), die konzentrierte HCl (0,3 ml) enthält, und rührt 1,5 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2% HCl (10 ml) gelöst und filtriert. Die wäßrige Phase wird an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C. g, 100 ml) chromatographiert. Nach dem Waschen mit Wasser (500 ml) wird die Säule mit 5%igem wäßrigem CH₃OH eluiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet, wobei man 15 mg (4,2%) der Titelverbindung (I-lE) (Z/E = 1/1) als farbloses,amorphes Pulver erhält.

Schmelzpunkt: >160°C (Zersetzung).

TfRr^- — 1

IR: v~ZZ cm 3400, 1765, 1675, 1620, 1600.

_{ÜV A}Phosphatpuffer (pH 7) _nm ^1%^ ^ ₍₄₃₄₎ ^

287 (333). 5

NMR: öp^°"^d6^+D2° 3,73 (2H, m) ; 4,14 (3H, s, OCH₃);

5,35 (3H, m, 6-H und CH-CH-CH₂); 6,0 (2H, m, 7-H und 3-CH-CH); 6,6 (1/2H, d, J=11, 3-CH eis); 7,05 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans);

8,08 (1H, m, Py-H₅); 8,6 (2H, m,

^Py"^H4,6^{); 9}'^{4 (1Hf m}'

Beispiel 8

N rC CONH-T S

7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-*3-yI) -2-me thoxy iminoacetamido] -3-[3-(3-formylaminopyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IF)

Man rührt eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod- 1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E, 716 mg, 1 mMol) und 3-Formylaminopyridin (hergestellt gemäß dem Verfahren von N. Enomoto et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 45_, 2665 (1972)) (244 mg, 2 mMole) in DMSO (2 ml) 1 h bei Raumtemperatur und gießt in Ethylacetat (200 ml).

Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Eine Mischung des quaternisierten Salzes (500 mg) mit Natriumbisulfit (50 mg) in HCOOH (5 ml) wird 80 min bei 40 - 50°C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser (40 ml) gelöst, mit NaHCO₃ neutralisiert und anschließend wird unlösliches Material abfiltriert. Das klare Filtrat wird an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C.g, 100 ml) mit Wasser und 5% CH₃OH, 10% CH₃OH, 20% CH₃OH und 30% CH₃OH chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum konzentriert und lyophilisiert, wobei man 16 mg (2,9%) der Titelverbindung (I-1F) (E) als gelbbraunes Pulver erhält.

Schmelzpunkt; >170°C (Zersetzung).

^{IR: v}Z*t ^cm 334O(br), 1760, 1670, 162O(br), 1590 max

^ÜV: A^osphatpuffer (pH 7)
248 (362),

290 (474).

NMR: 6^D2^O+NaHCO3 3,68 (2H, br, 2-H); 4,15 (3H, s, ^Ppm OCH₃); 5,91 (1H, d, J=4,5, 7-H) ; 6,25 (1H, m, CH=CH-CH₂); 6,98 (1H,

d, J=16, 3-CH trans); 8,8 - 7,9 (4H, m, Py-H); 9,38 (1H, br, NaCHO).

A0(o

B e i s ρ i e 1 9

H₂N

-CONH

OCH

CQNH.

I-1G

*E

7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet· amido]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-1G)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,A-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-S-cephem^-carboxylat (IX-I) (E, 716 mg,

1 mMol) in DMSO (2 ml) gibt man Nikotinamid (244 mg,

2 mMole) und rührt die Mischung 1,5 h bei Umgebungstemperatur. Anschließend gießt man unter Rühren in Ethylacetat (200 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Das quaternisierte Salz (500 mg) wird in HCOOH (5 ml) in Gegenwart von Natriumbisulfit (50 mg) gelöst und die Mischung wird unter Rühren 40 min auf 40 - 50 C erhitzt und anschließend zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird in Wasser (40 ml) gelöst, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und an einer Umkehrphasensäule (PrepPAK-500/C.g, 100 ml) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit Wasser, 5%igem, 20%igem und 20%igem wäßrigem CH₃OH, vereinigt die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen, konzentriert im Vakuum und unterwirft einer Gefriertrocknung, wobei man 21 mg (3,8%) der Titelverbindung (I-lG) (E) als gelbes Pulver

erhält. Schmelzpunkt: >175°C (Zersetzung).

KRr —1

^{IR: v}Z*i ^cm 3.340(br), 1760, 1670, 1600. in ei x

UV.· A^osphatpuffer (pH 7) _{nra (} 1% ^_{5 (326)} ^

274 (sh, 405), 290 (446).

NMR: ₆ ^D2^O+NaHCO3 3,68 (2H, br, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH₃);

^PPm 5,32 UH-, d, J=4,5, 6-H) ; 5,45 (1H, d,

J=7, CH=CH-CH₂); 5,88 (1H, d, J=4,5, 7-H) ; 6,15 (1H, d-t, J=16 und 7, 3-CH=CH); 7,00 (1H, d, J=16, 3-CH trans); 8,23 (1H, m, Py-H₅); 9,03 (2H, m,

^py-H_{4 und 6}); 9/34 (IH, s, Py-H₂).

B eispiel 10

I-1H *E

7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl3 -3-cephem-4-carboxylat (I-1H)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl—7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E, 716 mg, 1 mMol) in trockenem DMSO (2 ml) gibt man unter Rühren

/toe ----■ "■■■'■"■ -

Isonikotinamid (244 mg, 2 mMol). Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Ethylacetat (200 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Eine Mischung des quaternisierten Materials (400 mg) mit Natriumbisulfit (40 mg) in HGOOH (4 ml) erhitzt man unter Rühren 1 h auf 40 - 50°C und verdampft unter vermindertem Druck anschließend zur Trockene. Der rohe Feststoff wird in Wasser (40 ml) gelöst. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichem Material wird das Filtrat an einer Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK/C._g, 100 ml) chromatographiert, wobei man Wasser und 5%iges, 10%iges, 20%iges und 30%iges wäßriges CH₃OH als Eluierungsmittel verwendet. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, verdampft und lyophilisiert, wobei man 21 mg (3,8%) der Titelverbindung (I-1H) als schwach-gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >180°C (Zersetzung).

TfRT — 1

IR: υ cm ' 334O(br), 1760, 1670, 1600. max

r (pH 7) _{nm (Ε}1%^_{} 222 (362)#}

285 (452).

„»„ c D₀O+NaHCO-.

NMR. 6 2 3 _{3f68 (2H/} br, 2-H); 4,15 (3H, s, ppm

OCH₃); 5,33 (1H, d, J=4,5, 6-H);

5,46 (2H, d, J=7, CH=CH-CH₂);

5,90 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,17 (1H, d-t, J=16 und 7, 3-CH=CH); 7,02 ""

(1H, d, J=16, 3-CH trans); 8,43 und

9,09 (jeweils 2H, d, J=7, Py-H).

A(A

Beispiel 11

CONH

CH₂NH₂

*E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj-3- [3-(3-aminomethylpyridinio)-1-propen-1-yl] 3-cephem-4-carboxylat (I

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- (3-jod-1-propen-1-y1)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E, 716 mg, 1 mMol) und 3-(t-Butyloxycarbonylaminomethyl)-pyridin (516 mg, 2 mMole) in DMSO (2 ml) rührt man 30 min bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird in Ethylacetat (200 ml) gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Eine Mischung aus quaternisiertem Salz (500 mg), Natriumbisulf it (50 mg) in HCOOH (5 ml) wird 80 min bei 40 - 50°C gerührt und anschließend bei vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Der feste Rückstand wird in Wasser (40 ml) gelöst und die Mischung wird mit NaHCO, neutralisiert. Unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat wird auf einer Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrepPAK-500/C.g, 100 ml) chromatographiert, wobei man nacheinander mit Wasser, 5%igem, 10%igem, 20%igem und 30%igem wäßrigem Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, verdampft und lyophilisiert, wobei man 10 mg (1,8% der Titelverbindung (I-1I) (E) als braun-gelbes

Pulver erhält.

IR: ν^ΚΒί cm"¹ 338O(br), 1760, 165O(sh), 162O(sh).

ITl ci X

W: _APhosphatpuffer (_PH 7) _n 1% ₂35 (sh, 26O)-, max ι cm

286 (370).

NMR· ₆ ^D2^O+NaHCO3 ³'⁶⁸ <^2H' ^br' 2-H) ;· 4,16 (3H, s, OCH₃); ppm 6,98 (1H, d, J=16, 3-CH trans); 8,05 <^1H' ^m' Py-H₅); 8,50 (1H, m, Py-H₄); 8,80 (2H, m, Py-H₀ J.

Beispiel 12

C CONH

Il

/^sv,

I-lH

*^E

7- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-i-yl]- 3-cephem-3-carboxylat (I-IH)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E-isomer, 4,1 g, 5,7 mMole) und Isonikotinamid (1,4 g, 11 mMole) in trockenem DMSO (6 ml) wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei man die Reaktion mittels TLC (Silikagelplatte, CHCl₃:CH₃OH =3:1) verfolgt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, wobei

3S12225

sich ein gelbes gununiartiges Material abscheidet, das mit Ameisensäure (40 ml) und Natriumbisulfit (390 mg) 30 min bei 45°C behandelt wird. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in H_0 (100 ml) gelöst, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und auf eine ümkehrphasensaule (PrepPAK-500/C. ₈, 120 ml) gegeben. Die Säule wird mit H-O eluiert. Das Eluat wird in 300 ml-Fraktionen gesammelt und mittels UV (254 nm) und HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 χ 300 mm, 0,01 M Ammoniumphosphatpuffer, pH 7,2, enthaltend 20% CH-OH) überprüft. Die Fraktionen 4 und 5 werden vereinigt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach Lyophilsierung erhält (250 mg (8,1%) der Titelverbindung I-lH, Schmelzpunkt: >180 C (Zersetzung).

Die Auswertung der Spektren ergibt, daß das Produkt mit dem gemäß Beispiel 10 erhaltenen Produkt identisch ist.

Herstellung des Hydrochlorids.

Zu einer Suspension der Verbindung I-lH (98 mg, 0,18 mMol) in CH₃OH (1 ml) gibt man 10% HCl (0,1 ml). Man rührt die Mischung 5 min. Zu der erhaltenen gelben Lösung gibt man Aceton (100 ml), wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert wird, mit Aceton (2 χ 10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält das Hydrochlorid von I-lH als farbloses Pulver. Ausbeute 88 mg (79%). Schmelzpunkt: >190°C (Zersetzung).

IR: V*f„ cm ' 3300, 1770, 1680, 1620. max

Phosphatpuffer (pH 7) _nm ^1%^ _{22? (385) #}

286 (374).

1 NMR: 6^D2° ppm

Ml

2,32 (1H, s, Aceton-H); 3,79 (2H, br-s, 2-H) ; 4,17 (3H, s, OCH₃); 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H) ; 5,49 (2H, d, J=7, CH=CH-CH₂); 5,93 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,28 (TH, d-t, J=16 und 7, 3-CH=CH); 7,15 (1H, d, J=16, 3-CH); 8,43 und 9,1 (jeweils 2H, d, J=7, Py-H).

Beispiel 13

N,, r-C CONH

OCH₃ 0

CH=CHCH₂-

H₃C

I-IJ

*E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [3- (2-methylthiazolio) -1 -propen-1 -yl ] - 3-cephem-4-car oxylat (I-1J)

Zu einer Mischung von Diphenylmethyl-7-r2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- (3-jod-1 propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E, 714 mg, 1 mMol) und 2-Methylthiazol (hergestellt gemäß dem Verfahren von R.P. Kurkjy, E.V. Brown, J. Am. Chem. Soc, 74, 5778 (1952)) (198 mg, 2 mMole) in trockenem CH₀Cl₀

— ο

(10 ml) gibt man bei -20 C AgBF₄ (90%ig, 217 mg, 1 mMol).

Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit 1:0% CH₃OH-CHCl₃ (3 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung (2.x 5 ml) gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man einen gelben Rückstand erhält, der mit Isopropylether verrieben

wird. Abfiltrieren liefert 350 mg des quaternisierten Produkts. Eine Mischung aus diesem Feststoff, Natriumbisulf it (35 mg) und Ameisensäure (3,5 ml) wird 30 min bei 40°C gerührt. Die Mischung wird zur Entfernung von Ameisensäure eingeengt und der Rückstand wird mit HO (40 ml) verdünnt. Geringe Mengen unlöslicher Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf eine Umkehrphasensäule (PrBpPAK-SOOyC₁g, 100 ml) gegeben. Die Säule wird nacheinander mit H₃O (200 ml), 5%igem wäßrigem CH₃OH (400 ml) und 10%igem wäßrigem CH₃OH (300 ml) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden auf der Grundlage einer HPLC-Analyse (Lichrosorb RP-18, 4 χ 300 mm, 0,01 M Ammoniumphosphatpuff er, pH 7,2, enthaltend 20% CH₃OH) vereinigt.

Die vereinigten Lösungen werden auf ein geringes Volumen eingeengt und lyphilisiert, wobei man 40 mg (7,7%) der Titelverbindung (I-1J) (E) erhält. Schmelzpunkt: >195°C (Zersetzung).

IR: VZZZ. ^cm 3300, 1760, 1660, 1600.

in ei x

^ÜV: A^osphatpuffer (pH 7)

292 (421).

NMR: ₆ ^D ₂ ^O+DMS°-^d6 _3/O6 (3H, s, Thiazol-CH,); 3,74 ppm
*^v (2H, br-s, 2-H); 4,19 (3H, s, OCH₃);

5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,1 (1H, m, 3-CH=CH); 6,8 (1H, d, J=16, 3-CH trans); 8,04 und 8,23 (jeweils 1H, d, J-4, Thiazol-H).

B e i s ρ i e 1 14

Inrs

-CHCH₂-ir' \\-c

I-1L

*E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IL)

Eine Mischung von Diphenyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-cargoxylat (IX-I) (E-Iscneres) 1,07 g, 1,5 mMol) , 4-Hydroxymethylpyridin (818 mg, 7,5 mMol) in CH₃CN (4/5 ml) und CH₃OH (3 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mit Isopropylether verriegen, abfiltriert und mit einer Mischung aus Isopropylether und Methanol (3:1, 10 ml) gewaschen, wobei man 1,28 g des guaternisierten Cephemesters als gelbes Pulver erhält. Eine Lösung des quaternisierten Esters (1,25 g) und Natriumbisulfit (600 mg) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Nach Zugabe von 85%iger HCOOH (5 ml) wird die Mischung eine weitere Stunde unter den gleichen Bedingungen gerührt. Man gibt Toluol zu und verdampft die Reaktionsmischung azeotrop unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei man 1,17g des rohen Formats der Titelverbindung erhält. Eine Suspension dieser Verbindung (1,15 g) in Wasser (100 ml) wird zur Entfernung von unlöslichen Be-

standteilen filtriert. Diese werden mit Wasser (10 ml χ 2) gewaschen. Das FiItrat und die Waschwässer werden vereinigt und einer Umkehrphasensäulenchromatographie unterzogen. Die Säule, die mit einem Material gefüllt war, das aus einer PrepPAK-500/C.g-Säulenpatrone, Waters, 60 ml, entnommen wurde, wird nacheinander mit Wasser, 5%igem Methanol und 10%igem Methanol entwickelt. Man vereinigt die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, engt unter vermindertem Druck ein und erzeugt durch Zugabe von Aceton einen Niederschlag. Man erhält auf diese Weise 100 mg der Titelverbindung (I-lL) als schwach-gelbes Pulver. Zu einer Suspension des Pulvers (90 mg) in Methanol (9 ml) gibt man 1 M HCl in CH₃OH (0,5 ml), rührt die Mischung bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Zu dem Konzentrat gibt man Isopropanol, wobei 77 mg des Hydrochlorids der Titelverbindung als schwach-gelbes Pulver ausfallen.
Schmelzpunkt: >190°C (Zersetzung).

IRs ν Z ^cm 1775, 1670, 1635, 1530.

7)

_(226OO)

264 (sh, 16300)

NMR: 6^D2° 3,83 (2H, br, 2-CH); 4,17 (3H, s, OCH₃);

PP^m /Γ"Λ

5,06 (2H, s, nJ>-^cÜ₂ ^oh); 5,36 (1H, d, J=4,5 Hz,

6-H); 5,41 (2H, d, J=7 Hz, CH=CH-CH₂); 5₇94 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 6,36 (1H, d-t, J=16 und 7 Hz, CH=CHCH₂); 7,13 (1H, d, J=16 Hz, CH-CH-CH₂); 8,08 und 8,83 (jeweils 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

1 Beispiel 15

CONH

I-2H *E

10 '

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-i-propen-i-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-2H)

Zu einer Lösung von 200 mg 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio )-1-propen-1-y1]-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (E-Iscmeres) in 5 ml 50%igem, wäßrigem Aceton gibt man portionsweise 190 mg 2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetylchlorid- hydrochlorid (hergestellt gemäß dem in der japanischen Patentpublikation (Kokai) 57-24389 (2/9/82) beschriebenen Verfahren). Die Mischung wird mit 2 N Na₃CO₃ (ungefähr 1 ml) auf pH 6,5 - 7,0 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 10 C gerührt, mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird abfiltriert und das Filtrat wird an einer HP-20-Säule chromatographiert, die nacheinander mit 500 ml Wasser und 25%igem wäßrigem Isopropanol eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck verdampft. Der ölige Rückstand wird mit Isopropanol (20 ml) behandelt, wobei man 263 mg (93%) der Titelverbindung (I-2H) erhält.

Schmelzpunkt: 170°C (Zersetzung).

J®

Zu einer Suspension von 225 mg (0,40 mMol) des obigen Zwitterions in 10 ml Methanol gibt man 1 ml 1 N HCl in CH₃OH. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 15 ml Isopropylalkohol gegeben, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids erhält. Ausbeute 146 mg (57%). Schmelzpunkt: 160°C (Zersetzung). Reinheit: 65% (geschätzt).

IR: v^KB.5 cm"¹ 3300, 1780, 1680, 1620. max

_{ÜV: λ}Phosphatpuffer (pH 7) _{nm (£) 227 (223OO) #}

ITlciX

288 (22800).

NMR: 6^D2° 1,44 (3H, t, J=7Hz, OCH₂-CH₃); 3,74 (2H,

^PPm br. s, 2-H); 4,45 (2H, g, J=7Hz, OCH₂-CH₃);

5,36 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 5,46 (2H, d, J=7Hz, 3-CH=CH-CH₂); 5,92 (1H, d, J=4,5Hz,

7-H); 6,20 (1H, m, 3-CH=CH); 7,04 (1H, d, J=16Hz, 3-CH=CH); 8,43 (2H, d, J=7Hz, Py-H_A); 9,10 (2H, d, J=7Hz, Py-H_ß).

Beispiel 16

7- L2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- L3- (4-carbamoylpyridinio) -1 -propen-1 -yl] - 3-cephem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung der Verbindung I-lH gemäß den letzten Stufen des Reaktionsschemas 1a oder 1b, wobei die Zwischenverbindung Benzhydryl-7-[2-(5-amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-y1]-3-cephem-4-carboxylat-format (XXVII-IH) isoliert wird.

A. Benzhydryl-7-[2-(5-Amino-1_y2/4-thiadiazol-3-yl)-2 methoxyiminoacetantido] -3- [3- (4-carbamoy 1-1-pyridinio)-1-propen-1-y1]-3-cephem-4-carboxylatformat (E-Isaneres) (XXVII-IH)

Eine Lösung von XII-IH (Y^ = I^, Ε-isomer) (34 g, Reinheit 75%) in einer Mischung aus Aceton und Methanol (1/1, 200 ml) wird auf eine Amberlite IRA-410-Säule (Formatform; 340 ml) gegeben. Die Säule wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. Die erste Fraktion (1 L) wird auf ungefähr 100 ml eingeengt und der braune Rückstand wird mit Isopropylether (400 ml) verrieben. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 29 g (Reinheit 75%, bestimmt mittels HPLC) der Titel verbindung XXVI I-lH (E-Isaneres) als braunes Pulver erhält; Schmelzpunkt: >150°C (Zersetzung).

TfRr" — 1

^{IR: V}~IC. ^{cm 3300}' I⁷⁸⁰' 1680, 1630, 1600. max

^{0V: A}ma°^H - ^]*^ ²⁸² « 25

NMR: ₆Aceton-d₆/CH₃OH-d₄(1/1)

(1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 5,43 (2H, d, J=7Hz, CH₂N⁺); 5,99 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H); 6,5 (1H, m, 3-CH=CH); 6,92

(1H, s, CHPh₂); 7,1 (1H-, d, J=16Hz, 3-CH); 7,35 (1OH, m, Ph-H); 8,36 (1H, s, HCOO); 8,46 und 9,12 (jeweils 2H, d, J=8Hz, Py-H).

B. 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj-3— [3-(4-carbamoyl-i-pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Eine Mischung von XXVII-lH (E-Isomeres) aus Stufe A (29 g, Reinheit 75%) und 85%iger Ameisensäure (290 ml) wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen der Mischung ergibt ein braunes öl, das mit Aceton (500 ml) verrieben wird. Das Pulver wird abfiltriert, mit Aceton (2 χ 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 24 g (Reinheit 50%, bestimmt mittels HPLC) der rohen Titelverbindung erhält. Der braune Feststoff wird zweimal mit 2 N HCl (1 1 und 0,5 1) behandelt. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und auf eine Säule gegeben, die mit Diaion HP-20 (1,5 1) gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser (8 1) gewaschen und mit 30%igem CH OH (5 1) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden auf ungefähr 30 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Aceton (200 ml) behandelt, wobei man einen Niederschlag erhält, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 10,1 g (Reinheit 85%) der Titelverbindung (Zwitterionen-Form) als gelbes Pulver. Zu einer Suspension dieses Produkts in CH₃OH (100 ml) gibt man N HCl in CH₃OH (55 ml) bei Raumtemperatur und rührt die Misc-ung 30 min. Zur Entfernung unlöslicher Bestandteile wird die erhaltene klare Lösung filtriert, auf ungefähr 50 ml eingeengt und mit Isopropanol (200 ml) zur Bildung eines Niederschlags versetzt. Das erhaltene Pulver wird isoliert, mit Isopropanol (50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 10,5 g (Reinheit 85%) der Titelverbindung I-lH (E-Iscmeres) (HCl-SaIz) erhält. Schmelzpunkt: >180°C (Zersetzung). Schwach-gelbes Pulver.

Beispiel 17

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-lH) (E-Isomeres)

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung I-lH gemäß den letzten Stufen der Reaktionsschemata 1a oder 1b, wobei die Zwischenverbindung XXVII-IH (als Format) nicht isoliert wird.

Eine Lösung von IX-I (E-Isomeres) (27,6 g, 38,5 mMol) und Isonikotinamid (22,8 g, 187 mMol) in einer Mischung aus CH₃Cn (120 ml) und CH₃OH (100 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen der organischen Lösungsmittel wird der ölige Rückstand mit Isopropylether verrieben, wobei man 50,5 g einer Mischung aus quaternisiertem Salz und Isonikotinamid erhält. Eine Lösung dieser Mischung (50,3 g) und Natriumbisulfit (16 g) in 85%iger HCOOH (160 ml) wird 40 min bei Raumtemperatur und anschließend unter N_ 1 h bei 40°C gerührt. Die Mischung wird im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol (50 ml) vermischt, azeotrop verdampft und mit Aceton (400 ml verrieben, wobei man 27,8 g der rohen Titelverbindung erhält. Dieses Material wird zweimal mit 2 N HCl (1 1 und 0,5 1) behandelt. Die sauren Extrakte werden vereinigt und auf eine Säule mit HP-20-Harz (1,5 1) gegeben. Die Säule wird mit Wasser (9 1) und 30%igem Methanol (10 1) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert, wobei man ein gelbes öl erhält, das mit Aceton (300 ml) verriegen wird. Man erhält 9,35 g der Titelverbindung als Zwitterion.

Zu einer Suspension dieses Produktes (9,3 g) in CH₃OH (180 ml) gibt man 1 N HCl in CH₃OH (55 ml), wobei man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird auf ungefähr 100 ml eingeengt und mit Isopropanol verdünnt, wobei 9,50 g (Reinheit 75%) der Titelverbindung I-IH (E-Isomeres) als Hydrochlorid ausfallen. Schwach-gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: >195°C (Zersetzung).

Beispiel 18

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio) — 1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (I-lH) (E-isomeres)

Dieses Beispiel erläutert die letzte Stufe (7-N-Acylierung) gemäß Reaktionsschema 1c zur Herstellung der Verbindung I-lH.

Zu einer eisgekühlten Suspension von 7-Amino-cephem-hydrochlorid XXII-H (E-Isaneres) (5,0 g, 12,6 mMol) in 50%igem wäßrigem Aceton (100 ml) gibt man Natriumbicarbonat in kleinen Portionen. Während der Reaktion wird der pH der Mischung mittels eines pH-Meters verfolgt. Zu der kalten neutralisierten Lösung (pH ungefähr 7) gibt man 2-(5-Amino-1,2_/4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl-chloridhydrochlorid (4,02 g, 15,6 mMol) in kleinen Portionen während 1 h. Der pH der Mischung wird durch gelegentliche Zugabe von Natriumbicarbonat im Bereich von 6,8 - 7,5 gehalten. Die Reaktion wird auch mittels TLC verfolgt. Nachdem die Verbindung- XXII-H vollständig verbraucht ist, wird die Mischung durch Zugabe von 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Rückstand wird mit Aceton (400 ml) verdünnt, wobei

sich ein Niederschlag abscheidet, der abfiltriert wird. Man erhält 9,59 g der rohen Titelverbindung als leicht gelbes Pulver. Die Reinheit beträgt 40%, geschätzt mittels HPLC. Eine Suspension des Rohprodukts (9/5 g) in 2 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) wird filtriert und das Filtrat wird dann einer Säule mit HP-20-Harz (500 ml) adsorbiert. Nach dem Waschen mit Wasser (1,5 1) wird die Säule mit 25%igem wäßrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wird in 100 ml-Fraktionen aufgefangen. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, mit 2 N Chlorwasserstoff säure (10 ml) angesäuert und eingeengt. Man verreibt den öligen Rückstand mit Isopropylalkohol (200 ml) und filtriert den Niederschlag ab. Nach dem Trocknen über Phsophorpentoxid erhält man 5,18 g der Titelverbindung I-lH (Ε-Isomeres) Hydrochlorid als gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: >190°C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 75%.

B eispiel 19

Reinigung und Kristallisierung der Verbindung I-lH (E-isomeres)

Die Verbindung I-lH in Form des Hydrochlorids, erhalten gemäß Beispiel 16, ist ein schwach-gelbes, amorphes Pulver mit einer Reinheit von 85%.

Verfahren 1

6 g des 85%igen Hydrochlorids löst man in 20 ml H₃O und filtriert die Lösung durch eine Celitschicht. Das bernsteinfarbene Filtrat (pH 2) gibt man über eine Umkehrphasensäule (gefüllt mit PrBpPAK-SOOZC₁g-Patrone, Waters; 120 ml), die mit Wasser eluiert wird. Das Eluat sammelt

man in 120 ml-Fraktionen, wobei man mittels HPLC* den

Fortgang verfolgt. Die Fraktionen 3 bis 5 werden vereinigt und auf etwa 10 ml eingeengt. Man fällt mit Aceton (100 ml), wobei man 3,3 g I-1H in Form des Zwitterions (schwachgelbes, amorphes Pulver; geschätzte Reinheit 95%) erhält.

Zu einer Suspension des 95%igen Pulvers (3,2 g) in CH₃OH (32 ml) gibt man N HCl in CH₃OH (18 ml) und rührt die Mischung bei Raumtemperatur, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf ungefähr 10 ml eingeengt. Zum Konzentrat gibt man Isopropanol (100 ml), wobei sich ein schwach-gelber Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, mit Isopropanol (5 ml) gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 2,6 g des HCl-Salzes (amorphes Pulver; geschätzte Reinheit 95%).

Eine Lösung des 95%igen Hydrochlorids (1g) in Wasser (4 ml) wird mit NaHCO₃ (200 mg) auf pH 6,5 eingestellt und 30 min gerührt. Die während des Rührens abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen (2 χ 5 ml) und im Vakuum getrocknet, wobei man 710 mg I-lH (in Form des Zwitterions) in Form von schwach-gelben Prismen erhält. Schmelzpunkt: >185 C (Zersetzung). Gemäß der Mikroanalyse handelt es sich um das Trihydrat.

IR:	vma£ cm 178O/	1	695	, 1	660,	1	630,	1610.
UV:	χ Phosphatpuffer ( max	pH	: 7)	nm	(£)		227	(22000),
							290	(23000).

NMR: 6^^V~"6^T"2^W 3,45 (2H, br, s, 2-H); 3,9 (3H, s,

OCH₃); 4,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H) ;

5,16 (2H, d, J=7Hz, CH₂N⁺); 5,61 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H); 5,8 (1H, d-t, J=16 und 7Hz, 3-CH=CH); 6,93 (1H, d, J=16Hz,

3-CH); 8,18 und 8,89 (jeweils 2H, d,

J=7Hz, Py-H).

Analyse für C₀₁H J 0,S,-3H,0:

	42	C	4	4	H.	1	8	N	S	,71
ber.:	42	,1	1	4	,38	1	8	,72	10	,00
gef. :	,4		,35		,86	11

*Säule, Lichrosorb RP-18, 4x300 nun: Mobile Phase, 0,01 M Phosphatpuffer (pH 7,2)/CH-.OH = 85/15: Detection, UV (254 nm).

Verfahren 2

Wenn kristallines I-lH, erhalten gemäß Verfahren 1, vorliegt, ist es möglich, die kristalline Zwitterionen-Form von I-lH direkt aus dem rohen I-lH-Hydrochlorid durch Animpfen mit einigen Kristallen des reinen I—IH zu erhalten.

Eine Lösung des 85%igen Hydrochlorids (250 mg) in Wasser (1 ml) wird mit Kohle behandelt. Die Lösung wird mit NaHCO₃ (60 mg) auf pH 6,5 eingestellt und mit Kohle entfernt. Das Filtrat wird mit einigen der gemäß Verfahren 1 erhaltenen Kristalle angeimpft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen (2 χ 2 ml) und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei man 170 mg (Rückgewinnung 80%) I-lH in Form schwach-gelber Prismen (Zwitterionen-Form) erhält. Schmelzpunit: >185°C (Zersetzung) . Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Verfahren 1 erhaltenen Produkt (gemäß IR, UV, NMR) .

Die kristalline Zwitterionen-Form der Verbindung I-lH ist in Wasser schwach löslich (6 mg/ml in Kochsalzlösung bei 23°C).

ns- - - ■

Beispiel 20

COMH OCH₃

I-IK *E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IK) (E-Isomeres)

A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio) -1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylatjodid (E-Isaneres) (XII-IK)

Zu einer Lösung von IX-I (Ε-Isomeres, 1,79 g, 2,5 mMol) in

2.5 ml CH₃OH und 7,5 ml CH₃CN gibt man 3-Hydroxymethylpyridin (545 mg, 5 mMol) und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung gießt man unter heftigem Rühren in Ethylacetat (100 ml). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geringen Volumen Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man

2.06 g (100%) der Titelverbindung XII-IK als braun-gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: 170 - 18O°C (Zersetzung).

IR: v-""* cm"¹ 1780, 1725, 1675, 1615, 1530, 1385,

IlI 3.x

μ225, 1040, 750, 700.

UV: Λ (C₀Ht-OH) in nm (E^{1 %} ) 290 (196. max Zo ί cm

NMR: δ '(DMSOtD₂O) in ppm 3,7 (2H, br.s, 2-H); 3,91 (3H,

s, OCH₃); 4,70 (2H, s, Py-CH₂-OH); 5,28 (2H, m, CH₂-N⁺); 5,23 (1H, d, J=5Hz, 6-H); 5,90 (1H, d, J=5Hz, 7-H);

6,34 (1H, m, 3-CH=CH); 6,86 (1H, d, J=16Hz, 3-CH);, 6,89 (1H, s, CHPh₂); 7,35 (10H, m, Ph-H); 7,9-8,9 (4H, m, Py-H). 10

B. 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido3 -3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio) -1 -propenyl]-S-cephem^-carboxylat (I-lK) (E-Isomeres)

Eine Mischung von XII-IK (E-Isaneres, 2,0 g, 2,4 mMole) und Natriumbisulfit (1 g) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter heftigem Rühren in Aceton (100 ml) gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,1g eines gelb-braunen Pulvers erhält. Dieses wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (unter Verwendung einer Füllung von PrepPAK-500/C.'-Patronen (Waters)). Man erhält 283 mg (22%) I-lK als amorphes Pulver. Kristallisierung des Pulvers aus 4N H₃SO₄ und Aceton liefert 144 mg der Titelverbindung I-lK in Form farbloser Nadeln. Schmelzpunkt: 185 - 188°C (Zersetzung).

IR: v*?J cm"¹ 1775, 168Osh, 1660, 1630, 1225, 1045,

850.

—.. χ (Phosphatpuffer, pH 7) _t„

max nm (E^_cm) 236,5 (283),

275 sh (280), 292,5 (330).

NMR:

in ppm

Bei s ρ i e 1

#6

3,75 (2H, s, 2-H); 4,18 (3H_# S, OCH₃); 4,97 (2H, s, Py-CH₂OH);

5,35 (1H, d, J=4Hz, 6-H); 5,43 (2H, d, J=6,5Hz, CH₂-N⁺); 5,92 (1H, d, J=Hz, 7-H); 6,18 (1H, d-t, J=16Hz, J=6,5Hz, 3-CH=CH-); 6,97 (1H, d, J=16H_Z/ 3-CH); 8,13 (1H, d-d, J=8Hz, J=6Hz, Py-H); 8,60 (TH, d, J=8Hz, Py-H); 8,84 (1H, d, J=6Hz, Py-H); 8,90 (1H, s, Py-H).

^ S^ ^X0CH.

CONH

I-lM

CH=CH-CH₂-

ONHCH.

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-N-methylcarbamoylpyridinio)-1 — 25 propenylj -S-cephem^-carboxylat (I-1M) (E-Isomeres)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E-isaneres, 450 mg,

30 0,62 mMol)-und 4-N-Methylcarbamoylpyridin (hergestellt gemäß dem Verfahren von M. Samejima, Yakugaku Zasshi, 80, 1706 (196O)) (215 mg, 1,58 mMole) in Acetonitril (2 ml) wird unter Stickstoffatmosphäre 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft die Mischung bei vermindertem

35 Druck und verreibt den Rückstand mit Ether, wobei man

Ali - ■ ^: ■-■' -"' '-

5 3O mg des quaternären Salzes erhält. Eine Mischung aus diesem Feststoff und Natriumbisulfit (150 mg) in 85%iger Ameisensäure (2 ml) wird 4 h gerührt und anschließend 30 min auf 40⁰C erhitzt. Die Mischung wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und das Rohprodukt wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird an einer HP-20-Säule (1,5 χ 18 cm) chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser und 30%igem wäßrigem Methanol eluiert. Das methanolische Eluat wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird gefriergetrocknet, wobei man 140 mg eines amorphen Pulvers erhält, das mittels HPLC weitergereinigt wird (Säule: Lichrosorb RP-18; Lösungsmittel: 15%iges CH₃OH). Das HPLC-Eluat wird gefriergetrocknet, wobei man 60 mg (18%) der Titelverbindung I-lM erhält. Schmelzpunkt: 180 - 183°C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 80%.

IR: v^KBr cm"¹ 1760, 1660, 1600. max

UV: A^PhosP^hatP^uffer <P^{H 7}> nm (£) 230 (22100), max

286 (22100).

NMR:

δ (D₂O) in ppm 3,08 (3H, s, CONHCH₃); 3,72

(2H, s, 2-H); 4,16 (3H, s, OCH₃);

5,35 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H) ;

5,95 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H);

7,00 (1H, d, J=16Hz, 3-CH);

8,35 (2H, d, J=6Hz, Pyridin-H);

9,05 (2H, d, J=16Hz, Pyridin-H). 30

Beispiel 22

I-IN *E/Z * 7/1

7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [3-(4-carboxypyridinio)-1-property 1] -3-cephem-4-carboxylat (I-IN)

Zu einer Suspension von Isonikotinsäure (340 mg, 2,8 itiMole) in trockenem DMF (3,5 ml) gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (0,7 ml, 2,8 mMole). Zu der erhaltenen klaren Lösung gibt man auf einmal Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1- propenyl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (E-isomer, 720 mg, 1 mMol) . Die rote Lösung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung tropft man unter Rühren zu einer gesättigten Natriumchloridlösung (50 ml), die Natriumthiosulfat (150 mg) enthält. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 722 mg eines schwach-gelben Pulvers erhält. Das Pulver (700 mg) und Natriumbisulfit (70 mg) werden in 85%iger Ameisensäure (5 ml) gelöst. Die Lösung läßt man 1,5 h bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wird in toluol (50 ml) suspendiert und konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton (70 ml) verrieben und der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 421 mg eines gelben Pulvers erhält. Dieses rohe Pulver (400 mg) suspendiert man in Wasser (2 ml) und zu dieser Suspension gibt man

Natriumbicarbonat. Die erhaltene dunkle Lösung wird an einer mit PrepPAK/C^-Patrone (Water's System 500) gefüllten Säule (.50 ml) adsorbiert. Die Säule eluiert man mit Wasser (200 ml) . Das Eluat wird in 10 Fraktionen (jeweils 20 ml) aufgefangen und die gewünschten Fraktionen (Fraktionen 4-7) werden vereinigt, mit 2N Chlorwasserstoff säure auf pH 3 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton (30 ml) verrieben. Abfiltrieren des Niederschlags liefert 201 mg (37%) der Titelverbindung I-IN als gelbes Pulver. E/Z = 7/1; Reinheit 80%. Schmelzpunkt: >189°C (Zersetzung).

KBr

^cm

— 1

¹⁷⁷°/ 1665, 1600.

^{15 UV:}

NMR

max

(Phosphatpuffer, pH 7) in nm (£) 227 (22500),

290 (22100).

δ (D₂O₊NaHCO₃) in ppm

3,7 (2H, br.s); 4,15 (3H, s); 5,32 (1H, d, J=4Hz); 5,39 (2H, d, J=6Hz); 6,14 (1H, d-t, J=15,5 und 6Hz); 7/03 (1H, d, J=15,5Hz); 8,31 (2H, d, J=7Hz); 8,94 (2H, d, J=7Hz).

Beispiel

23

1-10

CONH

CH=CH-CH₂

*E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamidoj-3-[3-(2_/3-cyclopentenopyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (1-10)(E-Isomeres)

Eine Mischung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1- · propenyl)-S-cephem^-carboxylat (IX-I) (E-Isaneres, 450 mg, 0,62 mMol) und 2,3-Cyclopentenopyridin (217 mg, 1,83 mMol) in Acetonitril (2 ml) rührt man unter Stickstoffatmosphäre 4 h bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck verreibt man die Mischung mit Ether, wobei man 560 mg des quaternären Salzes erhält. Eine Mischung dieses Feststoffes mit 85%iger Ameisensäure (2 ml) wird unter Stickstoff 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 30 min auf 40 C erhitzt. Die Mischung verdampft man bei vermindertem Druck. Verreiben des Rückstandes liefert 391 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an einer HP-20-Säule (1,5 χ 18 cm) gereinigt wird. Die Säule wird mit Wasser und 30%igem wäßrigem Methanol eluiert. Verdampfen des methanol!sehen Eluats bei vermindertem Druck und anschließendes Gefriertrocknen liefert 160 mg eines amorphen Pulvers, das weiter mittels HPLC gereinigt wird (Säule: Lichrosorb; Lösungsmittel: 10%iges CH₃OH). Das HPLC-Eluat wird gefriergetrocknet, wobei man 50 mg (15%) der Titelverbindung 1-10 erhält.

1 Schmelzpunkt: >190 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 75%.

IR:

cm

—

1765, 1670, 1600.

NMR:

(Phosphatpuffer, pH 7) in nm (i) 235 (20000),

283 (25000).

δ (D₂O+NaHCO₃) in ppm 2,2-2,6 (2H, m, -CH--) ;

3,1 -3,6 (4H, m, -CH₂-); 3,72 (2H, s, 2-H); 4,17 (3H, 3H, OCH₃); 5,33 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 5,90 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H); 6,75 (1H, d, J=16Hz, 3-CH); 7,65 - 8,2 (3H, m, Pyridin-H).

Beispiel

H.

CONH

I-2N

0OH

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyimino-30 acetamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-2N, g-Isomeres)

•753 "■·"'■■■ ■■ "

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-2N, Z-lsomeres)

Zu einer gekühlten Mischung von BSA (1,0 ml, 4,12 mMole) und Isonikotinsäure (506 mg, 4,12 mMole) gibt man IX-2 (hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 21) (1,0 g, 1,37 mMol) und rührt die Mischung unter Stickstoff 2 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Mischung in 10%iges Na₃S₃O₃ (20 ml), wobei 1,3 g des guaternären Salzes ausfallen, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Eine Mischung dieses Feststoffes und Natriumbisulfit (0,3 g) in Ameisensäure) (98%, 5 ml) wird 1 h auf 40°C erhitzt und unter vermindertem Druck verdampft. Den Rückstand verreibt man mit Aceton. Abfiltrieren liefert 900 mg des Rohprodukts (E-Propenylisomeres:Z-Propenylisomeres = 2:1). Die Auftrennung des Isomeren erfolgt mittels HPLC (Säule: Lichrosorb; Lösungsmittel: 15%ige CH₃OH). Die schneller laufenden Fraktionen werden gesammelt, unter vermindertem Druck verdampft und gefriergetrocknet, wobei man das E-Propenylisomere von I-2N erhält (44 mg; Ausbeute 6%). Auf ähnliche Weise liefern die langsamer laufenden Fraktionen das Z-Propenylisqmere von I-2N (32 mg; Ausbeute 4%).

I-2N, E-isomer:

Schmelzpunkt: >200°C (Zersetzung).

ir: vjjr ^-1 _1765/ 1660, 1620, 1380.

UV: λ«,_β- (Wasser) in nm (ε) 228 (22200, 291 (23600).

NMR: δ (D₂O) in ppm 1,45 (3H, t, J=6Hz, CH₂CH₃); 3,72

(2H, s, 2-H); 4,45 (2H, q, CH₂CH₃.); 5,40 (IH, d, J=4Hz, 6-H); 5,90 (1H, d, J=4Hz, 7-H); 7,05 (1H, d, J=15Hz, 3-CH); 8,30 (2H, d, J=6Hz, Py-H); 8,95 (2H, d, J=6Hz, Py-H).

I-2N, Z-isomer:

Schmelzpunkt: >200°C (Zersetzung).

IR: v^KBr cm"¹ 1760, 166O(sh), 1620, 1370., max

_1K UV: λ (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (£) 225 (22400),

275 (sh, 16000)

NMR: δ (D₂O) in ppm 1,45 (3H, t, J=7Hz, CH₂CH₃);

3,50 (1H, d, J=17Hz, 2-H); 3,75 (1H, d, J=17Hz, 2-H); 5,38 (1H, d,

J=4Hz, 6-H); 5,95 (1H, d, J=4Hz, 7-H); 6,62 (1H, d, J=11Hz, 3-CH); 8,35 (2H, d, J=6Hz, Py-H); 8,92 (2H, d, J=6Hz, Py-H).

Beispiel 25

CH-CH-CH₂-N'/ NVCONH₂

Ι-3Η *Ε

7-[2-( 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yl-oxy imino)-acetamido]-3- [3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-3H) (E-Isomeres)

Zu einer Lösung von 35 mg (0,08 Mol) 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid in 2 ml 50%igem wäßrigem Aceton gibt man 52 mg 2-[5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-(propen-3-yloxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid (gemäß Herstellungsbeispiel 25) und stellt den pH der Mischung mit 2N Na₂GO₃ auf 6/5 - 7,0 ein. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 1N HCl auf pH 2 angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dann einer Säule mit HP-20-Harz chromatographiert, die mit 300 ml Wasser und 30%igem CH₃OH-H₂O eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand (73 mg) wird mittels einer Umkehrphasensäule deren Träger einer PrepPAK-500/C._o-Patrone (Waters, 30 ml)

I 0 entnommen wurde, gereinigt. Die Säule wird nacheinander mit Wasser, 5%igem CH₃OH, 10%igem CH₃OH und 20%igem CH-OH gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, wobei man 26 mg (62%) der Titelverbindung I-3H erhält. Schmelzpunkt: 160°C (Zersetzung).

/73G

IR: v^KBr cm"¹ 3400, 1765, 1680, 1605, 1400. max

UV: λ (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (ζ) 226 (24600),

288 (22800).

BNR: δ (D₂O) in ppm 3,75 (2H, S, 2-H); 5,41 (1H, d,

10

J=5Hz, 6-H); 5,50 (4H, m, CH₃N⁺ und CH=CH₂); 5,98 (1H, d, J=5Hz, 7-H) ; 6,20 (1H, m, 3-CH=CH); 7,09 (1H, d, J=17Hz, 3-CH); 8,50 (2H, d, J=7Hz, Py-H); 9,16 (2H, d, J=7Hz, Py-H).

Beispiel 26

N—

Λ.

Il ^lT

Il N^

CONH-

:=CH

JL *

*E

7-:[2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-4H) (E-Isomeres)

Zu einer Lösung von 86 mg (0,19 mMol) 7-Amino-3-[3- (4-carbamoylpyridinio)-1-(E)-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat- hydrochlorid (XXII-H) in 2 ml 50%igem wäßrigem Aceton gibt man 63 mg 2-Propargyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-aeetylchlorid-hydrochlorid (gemäß Herstellungsbeispiel 26). Die Suspension wird mittels 2N Na₃CO₃ bei pH 6,5 - 7,0 gehalten und anschließend 1 h bei Raum-

temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1N HCl auf pH 2 angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit NaHCO₃ neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird auf eine Säule gegeben, die mit einem einer Pr6PPAK-SOOZC₁« Patrone (Waters) entnommenen ümkehrphasenträger (30 ml) gefüllt war. Die Säule wird nacheinander mit Wasser, 5%igem CH₃OH, 10%igem CH₃OH und 20%igem CH₃OH eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, wobei man 13 mg (12%) der Titelverbindung I-4H erhält. Die geschätzte Reinheit ist 70%. Schmelzpunkt: 160°C.

^{IR: v}«=t cm"¹ 3400, 2120, 1765, 1680, 1610. 15

U^V: λ_„ (Phosphatpuffer, pH 7) in nrn (£) 229 (24000), max

288 (21200).

NMR: 6 (D₂O) in ppm 3,78 (2H, s, 2-H) ; 5,15 (2H, d, J=IHz, -CH₂-C=CH); 5,40 (1H, d,

J=5Hz, 6-H); 5,50 (2H, m, CH-N⁺); 5,98 (1H, d, J=5Hz, 7-H); 6,20 (1H, m, 3-CH=CH); 7,05 (1H, d, J=17Hz, 3-CH); 8,50 (2H, d, J=7Hz, Py-H); 9,16 (2H, d, J=7H, Py-H).

1 Beispiel 27

CONH

CH=CH-CH₂-N / \ V- CONH₂

I-5H *E

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamidoj-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-5H) (E-Isomeres)

Zu einer Lösung von 139 mg (0,31 mMol) 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat- hydrochlorid in 3,5 ml 50%igem wäßrigem Aceton gibt man unter Eiskühlen und unter Rühren portionsweise 120 mg (0,44 mMol) 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (gemäß Her-Stellungsbeispiel 27). Die Mischung wird mit 2N Na₃CO₃ (0,9 ml) auf pH 6,5 - 7,0 eingestellt und 1 h bei 10°C gerührt. Die Reaktionsmischung säuert man dann mit IN HCl auf pH 2 an und verdampft sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an einer Säule mit HP-20-Harz (20 ml) chromatographiert und nacheinander mit 300 ml Wasser und 30%igem CH₃OH-H₂O eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand behandelt man mit 60 ml Aceton, wobei man 111 mg (83%) der Titelverbindung I-5H erhält.

Schmelzpunkt: 160°C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit: 70%,

^{IR: v}Z1t ^cm~¹ 3400, 1770, 1680, 1605, 1530.

IUaX

^{UV: A} _m=_v (Phosphatpuffer, pH 7) in nm (£) 224 (23300),

Ilia. X

286 (24600).

NMR: δ (DMSO-d_g) in ppm 1,70 (8H, br.s, H-/| );

H
4,68 (1H, br.s. ΥΠ ) ;

0
5,05 (1H, d, J=5Hz, 6-H);

5,30 (2H, m, CH₂N⁺); 5,67 (1H, d-d, J=5Hz und 7Hz, 7-H);
6,20 (1H, m, 3-CH=CH); 7,08 (1H, d, J=17Hz, 3-CH); 8,34 (2H, d, J=7Hz, Py-H); 9,11 (2H, d,

J=7Hz, Py-H) ;_ 9,38 (1H, d, J=7Hz, 7-NH).

Beispiel 28

!j FS ^C0NHT-f I _t ^ _^CH₂C00H

^N0CB, <?~ "-X₁^CB-CH-CH₂-I

■ haß

I-1P *E

7-12-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl]-3- cephem-4-carboxylat (I-1P) (E-Isomeres)

A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3- [3-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (XII-IP, Jodid, E-Isomeres)

Zu einer Suspension von 3-Carboxymethylpyridin-hydrochlorid (0,-9 g, 5 mMole) in 10 ml CH₂Cl₂ gibt man N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (4,97 ml, 18 mMole). Man

rührt die Mischung bei Raumtemperatur, bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung gibt man IX-I (1,79 g, 2,5 mMole) und läßt die Mischung bei Raumtemperatur stehen. Nach 3 h gibt man 3 ml CH₃OH zu der gekühlten Mischung und verdampft die Lösung im Vakuum, wobei man ein öl erhält, das mit Ethylacetat verrieben wird. Dies ergibt 2,28 g der Titelverbindung XII-IP als gelbbraunes Pulver. Schmelzpunkt: 161°C (Zersetzung).

f —1

IR: ν cm 1780, 1720, 1675, 1630, 1530, 1385, max

1225, 1045, 755, 700. UV: A_max (C₂H₅OH) in mn (E]^% _cm) 295 (188).

NMR: 6 (DMSO+D^O) in ppm 3,70 (2H, br.s, 2-H); 3,90

(5H, s, OCH₃ und Py-CH₂CO);

5,25 (3H, m, -CH₂N⁺ und 6-H);

5,92 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H);

6,35 (1H, m, 3-CH=CH-);

6,90 (1H, d, J=16Hz, 3-CH);

6/92 (TH, s, CHPh,) ; 7,35

Mm

(1OH, m, Ph-H); 8,8 - 9,0 (4H, m, Py-H).

B. 7- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-carboxymethylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-IP) (E-Isomeres)

Eine Mischung von XII-IP (Jodid) (2,28 g) und Natriumbisulfit (1,1 g) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml ein. Der ölige Rückstand wird mit Aceton (100 ml) verrieben, wobei man 1,22 g des Rohprodukts erhält, das mittels Säulenchromatographie (HP-20, 420 ml) gereinigt wird. Man erhält 533 mg der

Titelverbindung I-lP (38% aus IX-I) als schwach-gelbes, amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 165°C (Zersetzung).

IR: υ ^a cm 1770/ 1670, 1600, 1530, 1385, 1140,

IUcIX

1040.

: _A ^PhosP^hatP^uffer <P^{H 6}'²> nm (E₁ ¹* ) 234 (374), max I cm

277sh (390),

290 (402).

NMR: δ (D₂O+NaHCO₃) in ppm 3,78 (2H, s, 2-H); 3,92

(2H, s, Py-CH₂CO); 4,22 (3H, s, OCH₃); 5,40 (1H, d, J=4Hz, 6-H); 5,44 (2H, d, J=6,5Hz, -CH₂-N⁺);

5,97 (1H, d, J=4Hz, 7-H); 6,20 (1H, d-t, J=16 und 6,5Hz, 3-CH=CH); 7,08 (1H, d, J=16Hz, 3-CH);

8,11 (1H, d-d, J=8 und 7Hz,

Py-H₅); 8,53 (1H, d, J=8Hz, Py-H₄); 8,82 (1H, d, J=7Hz, Py-H₆); 8,86 (1H, s, Py-H₂).

B e i s pie! 29

,νΛ-.

CH=CH-CH₂-N/ \Vs-CH,C00H

I-1Q *E

7- 12-(5-Amino-i,2 , 4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxymethylthiopyridinio)-1- propenyI]-3-cephem-4-carboxylat (I-1Q)* (E-Isomeres)

A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1_/2_/4-thiadiazol-3-yl) · 2~methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxymethylthiopyridinio) -1 -propenyl] -S-cephem^-carboxylat (XII-IQ₇ Jodid, Ε-Isomeres )

Zu einer Suspension von 4-Carboxymethylthiopyridin (0,88 g, 5 mMol) in 10 ml CH₀Cl, gibt man N/O-Bis-itrimethylsilyl)-acetamid (5 ml, 18 mMole) und rührt die Mischung bei Raumtemperatur, bis man eine klare Lösung erhält. Zu der Lösung gibt man IX-I (E-lsaneres 1,79 <3, 2,5 mMole) und läßt die Mischung bei Raumtemperatur stehen. Nach 3 h gibt man 3 ml CH₃OH zu der kalten Mischung und verdampft die Lösung im Vakuum, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der mit Ethylacetat verrieben wird. Dies liefert 2,43 g der Titelverbindung XII-IQ (Jodid) als gelbbraunes Pulver. Schmelzpunkt: 155°C (Zersetzung).

KRt* —1

^IR: ^ZZZ cm 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385,

IUaX

1225, 1115, 1040, 755, 700. UV: A_max (C₂H₅OH) in nm (EJ^% _cm) 312 (299).

NMR: δ (DMSO-d₆+D₂O) in ppm 3,70 (2H, br.s, 2-H); 3,93

(3H, S, OCH₃); 5,O7 (2H, m, CH₂-N⁺); 5,23 (1H, d, J=5Hz, 6--H); 5,90 (1H, d, J= 5Hz, 7-H); 6,29 (1H, m, 3-CH=CH); 6,87 (1H, d, J=16Hz, 3-CH); 6,91 (1H, s, CHPh₂); 7,35 (10H, m, Ph-H); 7,88 und 8,58 (jeweils 2H, d, J=6Hz, Py-H).

B. 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxymethylthiopyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (1-1Q)- (E-Isomeres)

Eine Mischung von XII-IQ (Jodid, 2,43 g) und Natriumbisulf it (1,1 g) in 85%iger HCOOH (10 ml) rührt man 2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml ein. Der ölige Rückstand wird mit Aceton (100 ml) verrieben, filtriert und getrocknet, wobei man ein Rohprodukt (1/39 g) erhält, das mittels Säulenchromatographie (HP-20, 20 ml) gereinigt wird. Man erhält 577 mg der Titelverbindung I-1Q (39% aus IX-I) als schwach-gelbes, amorphes Pulver.

Schmelzpunkt: 188°C (Zersetzung).

^{IR: υ}ί?? ^cm~¹ 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, max

1035.

_ nv JPhosphatpuffer (pH 6,2) _1a du uv. A_max ^ {_E·* ) 234 (459),

310 (678).

NMR: δ (D₂O+NaHCO₃) in ppm 3,79 (2H, br.s., 2-H); 4,10 (2H, s, S-CH₂); 4,23 (3H, s, OCH₃); 5,25 (2H, d, J=6,5Hz,

/m

CH₂-N-); 5,39 (1H, d, J=4,0Hz, 6-H); 5,97 (1H, d, J=4Hz, 7-H) ; 6,18 (1H, d-t, J=15,5Hz und 6,5Hz, 3-CH=CH); 7,05 (1H, d, J=15,5Hz, 3-CH); 7,84 und 8,55 (jeweils 2H, d, J=7Hz, Py-H).

Bei s ρ i el 30

Ν—

TS

■CONH

OCH.

I-IA

* H,C

CH=CH-CH,-

>E/Z = 7/1

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)^-methoxyiminoacetamido]-3- [3- (1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylatsulfat (I-1A, Sulfat)

A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)- 1 -propenyl] -S-cephem^-carboxylat (XII-IA, Jodid)

In eine kalte Lösung von Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-

jodpropenyl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I) (gemäß Herstellungsbeispiel 14 (21,5 g, 30 mMole) in Ethylacetat (300 ml) tropft man eine Lösung von 1-Methylpyrrolidin (2,55 g, 30 mMole) in Ethylacetat (30 ml) während 1 h unter Rühren bei -5 - 0°C. Nach weiterem 10-minütigem

Rühren wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und

mit Chloroform (200 ml) gewaschen, wobei man 23,0 g (95,8%) der Titelverbindung (IX-IA, Jodid) erhält. Schmelzpunkt: >175°C (Zersetzung).

IR: v*:~ cm 3300, 1780, 1730, 1685, 1615. max

UV: A_max (C₂H₅OH) in nm (Ej^% _cm) 218 (435,

295 (188).

B. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl3-3-cephem-4-carboxylat (XII-IA, Chlorid)

Man löst die Verbindung XII-IA (Jodid) (23 g, 28,7 mMole) in einer Mischung aus Aceton und Methanol (1:1, 230 ml) und gibt die Mischung auf eine Amberlite IRA-410-Säule (Chloridform, 230 ml), die mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch vorbehandelt war. Die Säule wird mit dem Lösungsmittel entwickelt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der mit Ethylacetat (300 ml) verrieben wird. Man erhält 17,9 g (87,7%) der Titelverbindung (XII-IA, Chlorid). Schmelzpunkt: 190°C (Zersetzung).

KRt* — 1

IR: v*~ cm 3380, 1780, 1680, 1620.

Iu ei X

^{ÜV: A}max <^C2^H5^OH) in nm (E]*_cm> 220 (369),

290 (232).

Mb ' :■■..■■■■-■■"'■■-.

C. 7-[2-(5-Amino-1_y2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propenyl]-S-cephem-i-carboxylatsulfat (I-lA, Sulfat)

Eine Mischung der Verbindung XII-IA (Chlorid; 17,8 g, 25 inMole) in 85%iger Ameisensäure (178 ml) wird unter Stickstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft die Mischung im Vakuum und verreibt den öligen Rückstand mit Aceton, wobei man 9,80 g der rohen Verbindung I-lA erhält. Einengen des Filtrats und der Acetonwaschwässer ergeben weitere 2,95 g an rohem I-lA. Die zwei Rohproduktchargen werden vereinigt und mit 2N HCl (1 1 und 0,5 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden an Diaion HP-20-Harz (1,5 1-Säule) adsorbiert.

Die Säule wird mit Wasser und 30%igem wäßrigem Methanol eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der nacheinander mit Isopropanol (200 ml) und Aceton (200 ml) verrieben wird. Man erhält 7,09 g eines schwach-gelben Pulvers. Dieses Material (6,80 g) löst man in Wasser (20 ml) und unterwirft es dann einer Säulenchromatographie, wobei die Säule mit PrepPAK-500/C. g-Patrone (90 ml) gefüllt war. Als Eluierungsmittel verwendet man Wasser und 10%iges wäßriges Methanol. Das Eluat wird in 20 ml-Fraktionen gesammelt, wobei man mittels HPLC (Säule, Nucleocil SSC-ODS-262, 8 χ 100 mm; mobile Phase, 0,01M Phosphatpuffer (pH 7,2)/CH₃OH = 90:10; Detektion, ÜV (254 nm)) verfolgt. Die Fraktionen 4 bis 10 werden vereinigt, unter vermindertem Druck verdampft und lyophilisiert, wobei man 2,28 g eines gelben Pulvers (E/Z = 7/1, Reinheit 70%) erhält [Charge 1]. Die Fraktionen 11 bis werden in der gleichen Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet, wobei man 3,27 g eines gelben Pulvers (E/Z = 5/1, Reinheit 70%) erhält [Charge 2]. Ein Teil der Charge 1 (1,0 g) wird durch erneute Chromatographie an einer

PrepPAK-500/C.g Patrone (90 ml)-Packung gereinigt. Die Säule wird nacheinander mit Wasser und 5%igem wäßrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wird eingeengt und lyophilisert, wobei man 638 mg (E/Z = 7/1, Reinheit 80%) eines gelben Pulvers erhält. Ein weiterer Teil der Charge 1 (1,14 g) wird in der gleichen Weise aufgearbeitet, wobei man 880 mg (E/Z = 7/1, Reinheit 80%) eines gelben Pulvers erhält. Die beiden gereinigten Proben werden vereinigt und ein Teil davon (1,45 g) wird in 1N Schwefelsäure (5 ml) gelöst. Die Lösung verdünnt man unter Rühren mit Aceton (315 ml). Abfiltrieren des cremefarbenen Niederschlages liefert 1,48 g der Titelverbindung (I-IA, Sulfat) (E/Z = 7/1, Reinheit 80%). Schmelzpunkt: >185°C (Zersetzung).

TfPtT* — 1

IR: v_ cm 3380, 3000, 1765, 1675, 1630, 1535,

1390, 1115.

UV: APhosphatpuffer (pH 7) _{nm(£) 236(199OO)/}

291,5 (22500).

NMR: δ (D₂OH-NaHCO₃) in ppm 2,36 (4H, br., NT ); 3,15 (3H, s, CH₃ ^±N~J ) ;

H-L 3,62 (5H, br., 2-H und N

3,83 (1H, br., 2-H); 4,13 (2H, d, J=8Hz, CH₉N⁺); 4,22 (3H, s, ~-

OCH₃); 5,39 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 5,96 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H); 6,00 (1H, m, 3-CH=CH); 6,67 (1/8H, d, J=IOHz, 3-CH,

eis); 7,04 (7/8H, d, J=16Hz, 35

3-CH, trans).

Beispiel 31

H₂N'

CONH

■ *

OCH

I-ID

35-12 ZZ5

-W

CH=CH-CH₂-N(CH₃)

*E/Z « 10/1

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido I -3- [3-trimethylainmonio-1 -propenyl] -3-cephem-4-carboxylat (I-ID)

A. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) 2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-trimethylammonio-ipropenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XII-ID, Jodid)

Zu einer Lösung von 13,0 g (19 mMole) Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jodpropenyl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I, aus Herstellungsbeispiel 10) in 38 ml trockenem Ethylacetat gibt man 1,75 ml (19,1 mMole) 1,1N Trimethylamin in Ethylacetat bei -5 C und rührt die Mischung 1 h bei -5°C. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit CHCl₃ gründlich gewaschen und getrocknet, wobei man 12,5 g (88%) der Titelverbindung (XII-lD) in Form des Jodids erhält.

IR: v^K?5 cm"¹ 3300, 1765, 1720, 1665. max

: ^An,_av <^CA^OH) in nm (Z) 300 (18400) max £· ο

B. Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1_/2_/4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-trimethylammonio-ipropenyl)-3-cephem-4-carboxylat (XII-ID, Chlorid)

Das Jodid* (XII-ID* 12,5 g) wird in 60 ml CH₃OH-Aceton (1:1) gelöst und über eine mit einem Ionenaustauscherharz [IRA-410 (Cl"), 125 ml] gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit 300 ml CHUOH-Aceton (1:1) eluiert. Das Eluat wird im Vakuum verdampft und mit 300 ml Isopropylether verrieben, wobei man 10,4 g (91%) des quaternären Salzes (XII-ID, Chlorid) erhält.

IR: ν ^r cm 3300, 1765, 1710, 1665. max

UV: λ (C₀H₁-OH) in nm (£) 298 (15100). max 2. ο

C. 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-[3-trimethylammonio-i-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (I-lD, Sulfat, E-Isomeres)

Eine Lösung von 10,4 g (16,0 mMole) XII-lD (Chlorid) in 20,8 ml 85%iger Ameisensäure läßt man 3 h bei Raumtemperatur stehen und engt sie dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 210 ml Isopropanol behandelt, der Niederschlag wird abfiltriert. Der Feststoff (10,1 g) wird mit 210 ml Wasser verrieben und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Man filtriert die Suspension ab und chromatographiert das Filtrat an einer HP-20-Säule (300 ml), die nacheinander mit Wasser (1000 ml), 10%igem CH₃OH (200 ml) und 30%igem CH₃OH (150 ml) eluiert wird.

Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch ümkehrphasenchromatographie.

Die Säule ist mit dem Inhalt einer PrepPAK-500/C.o-

1 ο Patrone (Waters, 200 ml) gefüllt. Man eluiert nacheinan-

4SO ■'■■"■■:

der mit Wasser (600 ml) und 30%igem CH₃OH (200 ml), und konzentriert anschließend die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei man 2,52 g (18%) der Titelverbindung erhält. Eine Lösung des Zwitterions (1,5 g) in 1N H₅SO₄ (5 ml) gibt man portionsweise zu 300 ml Aceton, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und trocknet ihn. Die Ausbeute an I-1D-Sulfat beträgt 1,42 g (80%). Das Verhältnis E/Z ist ungefähr 10/1, bestimmt mittels HPLC. 10

IR: v^KBr cm"¹ 3380, 1765, 1665. max

UV: A^PhosP^hatP^{uffer {}P^{H 7)} in nm (£) 237 (19500),

max

293 (22400).

NMR: δ (D₂O) in ppm 3,25 (9H, S, N⁺-CH₃); 3,94 (2H, s,

2-H); 4,14 (2H, d, J=7Hz, CH₃N⁺);

4,23 (3H, s, 0-CH₃); 5,42 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 6,00 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H); 6,23 (1H, d-t, J=7 und 16Hz,

3-CH=CH); 7,23 (1H, d, J=16Hz,

3-CH).

OCH.

yes

B e i s ρ i e 1 32

CONH—j S

I-IH

CH=CH-CH₂-N / y-CONH₂

7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenylj-3-cephem-4-carboxylat (1-1H₇ E-lsomeres)

Zu einer Mischung von 7-Amino-3-[3-(4-carbamoylpyridinio) 1-(E)-propenyl]-S-cephem^-carbonsäure-hydrochlorid (XXII-H, 397 -mg, 1 itiMol) und NaHCO₃ (168 mg, 2 mMole) in wäßrigem DMF (Wasser, 3,5 ml und DMF, 7,5 ml) gibt man Benzotriazol-i-yl-2-(5-amino-1,2_/4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetat (479 mg, 1,5 mMole) (aus Herstellungsbeispiel 28). Man rührt die Mischung 3,5 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 3N HCl auf pH 3 - 4 eingestellt und mit 200 ml Aceton verdünnt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Das Rohprodukt löst man in einem geringen Volumen an wäßrigem THF. Die Lösung wird mit NaHCO₃ auf pH 6,8 eingestellt, zur Entfärbung mit Kohle behandelt, auf ca. 1 ml eingeengt und mit einigen Kristallen an kristallinen I-lH angeimpft. Man rührt über Nacht und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wobei man die Titelverbindung I-lH (Zwitterion) erhält. Ausbeute 83 mg (16%). Schmelzpunkt: >185°C (Zersetzung). Die physikalischchemischen Daten dieser Verbindung sind identisch mit denjenigen der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung.

ASl

Herstellungsbeispiel 1

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2 ^-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-chloroInethyl-3-cephem-4-carboxylat (IV-I)

Zu einer Suspension von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (III-l) (2,1 g, 10 itiMol) in trockenem CH₂Cl₂ (50 ml) gibt man unter Rühren PCl₅

(2,09 g, 10 mMol) bei -30°C und rührt die Mischung 20 min bei -15 bis -20°C. Zu dieser Säurechloridlösung gibt man bei -30 C eine Lösung von Diphenylmethyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (II) (4,5 g, 10 mMol) in CH₂Cl₂ (50 ml), die N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (10 g, 50 mMol) enthält. Nach 1-stündigem Rühren bei -10°C engt man die Mischung zur Entfernung des CH₂Cl₂ ein und verdünnt mit Ethylacetat (200 ml). Die Mischung wird nacheinander mit 10%igem wäßrigem NaHCO₃ (2 χ 40 ml), H₃O (2 χ 20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene ölige Rückstand (10 g) wird in CHCl₃ (20 ml) gelöst und an Silikagel (Wako-Gel C-200, 100 g enthaltend 10 ml 1/1,5 M pH 7 Phosphatpuffer) unter Verwendung von 1 - 3% CH₃OH-CHCl₃ chromatographiert. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden verdampft, wobei man 5,7 g (95%) IV-I als gelbes, amorphes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >140°C (Zersetzung).

IR: v*™ cm 3300, 1780, 1720, 1680, 1620. max

UV: ^f? nm (£) 245 (1800),

280 (9900).

_Mvm _DMSO-d_c

^{NMR: 6}max ^{6 3}'⁵³ (2H^ ^AB<3> 2-H); 3,94 (3H, s,

OCH₃); 4,42 (2H, S, 3-CH₂); 5,22 (IH, d, J=4,5, 6-H) ; 5,92 (1H, d-d, J=4,5 und 6, 7-H); 6,93 (1H, s, CHPh₂); 7,36 (10H, m, Ph-H); 8,1 (2H, br-s, NH₀); 9,58 (1H, d, J=6, 7-NH).

Herstellungsbeispiel 2
10

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-S-jodmethyl-S-cephem^- carboxylat (V-I)

Eine Mischung von IV-I aus Herstellungsbeispiel 1 (5,7 g, 9,5 mMol) und NaJ (4,3 g, 29 mMol) in trockenem Aceton (50 ml wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein und schüttelt das erhaltene öl mit einer Mischung aus Ethylacetat (100 ml) und H„0 (10 ml) aus. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit 10%igem Gew./Vol. Natriumthiosulfat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Ethylacetat im Vakuum entfernt, wobei man 6,1 g (93%) der Titelverbindung (V-I) als gelbes, amorphes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >120°C (Zersetzung).

^{IR: v}tZt ^cm 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 max

UV: AfJ°^H nm (£) 245 (17000),

282 (12000).

NMR: öpp^°^d6 3,72 (2H, ABq, 2-H); 3,94 (3H, s, OCH₃); 4,23 (2H, s, 3-CH₂); 5,21 (1H, d, J=4,5, 6-H); 5,89 (1H, d-d, J=4,5 und 6, 7-H);

6,94 (1H, s, CHPh₂); 7,35 (1OH, m, Ph-H); 8,12 (2H, br-s, NH₃); 9,65 (1H, d, J=6, 7-NH).

Asu

Herstellungsbeispiel 3

Dipheny!methyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-S-triphenylphosphoniomethyl-S-cephem-4-carboxylat-jodid (VI-I)

Eine Mischung aus V-I aus Herstellungsbeispiel 2 (690 mg, 1 mMol) und Triphenylphosphin (786 mg, 3 mMol) in Ethylacetat (20 ml) rührt man über nach bei Raumtempratur.' Der ausgeschiedene Feststoff wird isoliert, mit Ethylacetat (2 χ 10 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man 950 mg (100%) des Phosphoniumjodids VI-I erhält. Schmelzpunkt: 186°C (Zersetzung).

IR: v~™ cm ' 3300, 1780, 1710, 1680, 1610. max

UV: λ^Εί^0Η nm (I) 268 (15000),

max

275 (13000), 300 (7300).
20

^{mR: 6}ppm ⁶ 3,52 (2H, br-s, 2H); 3,94 (3H, s, OCH₃);

5,34 (IH, d, J=4,5, 6-H); 5,9 (1H, m, 7-H); 6,3 (1H, s); 7,3 (10H, m, Ph-H); 7,8 (15H, m, Ph-H) . 25

Herstellungsbeispiel 4

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetainido] -3- [ (triphenylphosphoranyliden) - methyl]-3-cephem-4-carboxylat (VII-I)

Eine Mischung aus VI-I aus Herstellungsbeispiel 3 (952 mg, 1 mMol), Amberlite IRA-410 (0H~-Form, 500 mg) und N NaOH (4 ml) in CH₉Cl₉ (10 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur.

ISS

Man filtriert die Mischung, trocknet die abgetrennte organische Schicht über MgSO₄ und engt unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene öl wird mit Ethylacetat verrieben und der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert/ wobei man 740 mg (90%) der Titelverbindung VII-I erhält. Schmelzpunkt: >180°C (Zersetzung).

IR:

UV:

KBr max	cm	(t)	3400, 1	750, 163
AEt0H max	nm		268	(12000) ,
			276	(10000),
		284	(23000).

Herstellungsbeispiel 5

Dipheny!methyl-7-[2-(5-amino-1,2^-thiadiazol-S-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chloro-i-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (VIII-I)
20

Zu einer Lösung von VII-I aus Herstellungsbeispiel 4 (6,9 g, 8,4 mMol) gibt man MgSO₄ (3 g) und 40%igen Chloracetaldehyd (810 mg, 8,4 mMol). Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert.

Das Filtrat wird von einer Silikagelsäule (Wako-Gel C-200, 100 g enthaltend 10 ml 1/1,5 M PHosphatpuffer) unter Verwendung von CHCl₃ und CHCl₃, das CH₃OH enthält, eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (0,5 - 1% CH₃OH-CHCl₃) werden im Vakuum verdampft, wobei man 1,6 g (30%) der Titelverbindung VIII-I als gelbes, amorphes Pulver erhält. Dieses Pulver ist eine Mischung der Z- und Ε-Isomeren bezüglich des Chlorpropenylrestes (Z/E = 2/1, mittels NMR).

Schmelzpunkt: *130^oC (Zersetzung).

IR: v^KBr cm"¹ 3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

IU el X

UV: A^Et0H nm (£) 240 (20000),

max

286 (12000).

■ NMR: 6pp^°"^d6^+D2° 3,56 und 3,8 (m, 2-H); 3,94 (3H, s, OCH₃); 4,16 (d, .1=7,5, CH₂ 5,26 (1H, d, J=4,5, 6-H); 5,87 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,28 (2/3H, d, J=11, 3-CH cis-H); 6,72 (1/3H, d,

J=16, 3-CH trans-H); 6,81 (2/3H, s, CHPh₂); 6,92 /1/3H, S, CHPh₃); 7,4 (10H, m, Ph-H).

Herstellungsbeispiel 6

Diphenylmethyl-7-benzylidenaminc—3-[(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (XVI)

Zu einer Lösung von Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-[(triphenylphosphonio)-methyl]-S-cephem-^-carboxylatjodid (XV) [hergestellt gemäß dem Verfahren der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung (Kokai) 56-86187 (7/31/81)] (60 g, 70 mMol) in CH₂Cl₃ (350 ml) gibt man N NaOH (140 ml) und Amberlite IRA-410 (OH-Form, 35 g) bei 5 C. Die Mischung wird 1 h bei 5°C gerührt und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSOy getrocknet, auf ein Volumen von ca. 100 ml eingeengt und mit Ethylacetat (500 ml) zur Bildung eines Niederschlags versetzt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 48 g (94%) der Titelverbindung XVI erhält. Schmelzpunkt: 195 - 198°C (Zersetzung).

KBr -1

IR: vf"~- cm ' 1770, 1620.
max

Herstellungsbeispiel 7

Diphenylmethyl^-benzylidenamino-S-(3-chloro-i-propen-1-yl)-S-cephem^-carboxylat (XVII)
5

Zu einer Lösung von XVI aus Herstellungsbeispiel 6 (2,9 g, 4 mMol) in einer Mischung aus CH₃Cl₂ (40 ml) und H₃O (10 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreien Chloracetaldehyd (800 mg). Zu dieser Mischung gibt man während 1 h in drei Portionen weitere 800 mg Chloracetaldehyd, wobei man den pH der Mischung durch Zugabe von N NaOH zwischen 6 und 9 hält. Nach 15 min wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein rotes öl, das in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether (1/2, 80 ml) gelöst wird. Die Lösung wird nacheinander mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (10 ml) und H₃O (10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO. erhält man durch Entfernen des Lösungsmittels 3,3 g eines gelben Öls, Eine Lösung des Öls in CH₃Cl₃ (50 ml) wird unter Verwendung von Silikagel (12 g, Wako-Gel C-200) enthaltend 1/1,5 M Phosphatpuffer (1,2 ml, pH 6,4) filtriert. Das Silikagel wäscht man mit CH₃Cl₂ (50 ml). Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit η-Hexan verrieben, wobei man 1,7g (80%) der Titelverbindung (XVII) als gelbes Pulver erhält. Aus dem NMR-Spektrum ist ersichtlich, daß der Chlorpropenylrest Z-Konfiguration besitzt.

Schmelzpunkt: >50°C (Zersetzung).

^{IR: ν}«?Ξ cm"¹ 3400, 1775, 1720, 1630.

253 (11000), 258 (11000), 265 (10000), 273 (8300),

281 (7000), 290 (6300).

NMR: δ™" "6 3,63 (2H, br-s, 2-H) ; 4,0 (2H, m, CH₂-Cl); 5,42 (2H, m, 6-H und 3-CH=CH); 5,72 (1H, d, J=4,5, 7-H); 6,27 (TH, d, J=11, 3-CH); 6,85 (1H, s, CHPh₃); 7,33 (10H, m Ph-H).

Herstellung von wasserfreiem Chloracetaldehyd

Man gibt unter Rühren wasserfreies Calciumchlorid zu einer gekühlten Lösung von 50%igem wäßrigem Chloracetaldehyd (50 ml), um eine Auftrennung in zwei Schichten zu erzielen. Die Chloracetaldehydhadrat-Schicht ' (obere Schicht) wird abgetrennt und mit CHCl₃ (100 ml) verdünnt, mit MgSO. (20 g) vermischt, 5 min unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Lösungsmittel und Wasser werden azeotrop entfernt (Sdp. 56-64 C) ' und der Rückstand wird destilliert, wobei man wasserfreien Chloracetaldehyd⁽³⁾ erhält. Sdp. 70 - 82°C/76O mm.

^{IR: v}mai^{m cm1 1720}·

(1) R.P. Kurkjy, E.V. Brown, J. Amer. Chem. Soc, 74,

5778 (1952).
25

(2) S. Trippett, D.M. Walker, J. Chem. Soc, 1961, 1266,

(3) H.O. House, V.K. Jones, G.A. Frank, J. Org. Chem., 29, 3327 (1964).

Herstellungsbeispiel 8

Diphenylmethyl^-amino-S-(3-chloro-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (XVIII)

Eine Lösung von XVII aus Herstellungsbeispiel 7 (180 mg, 0,34 mMol) in Ethylacetat (10 ml) gibt man bei 5°C zu einer Lösung von Girard T-Reagens [(Carboxymethyl)-trimethylammoniumchlorid-hydrazid] (251 mg, 1,5 mMol) in CH₃OH (10 ml), die Essigsäure (0,25 ml) enthält. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 C wird die Mischung zur Entfernung des CH₃OH eingeengt und anschließend mit Ethylacetat (20 ml) versetzt. Die Ethylacetatlösung wird nacheinander mit H₃O (2 χ 5 ml), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und über MgSO. getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 145 mg (97%) der Titelverbindung XVIII (Z-Isomeres) als gelbes Pulver. Schmelzpunkt: >100⁰C (Zersetzung).

O₀ IR: ν™" cm 3400, 1770, 1720.

UV: Ä^Et0H nm (£) 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000),

III el X

274 (4000), 285 (4000).

Herstellungsbeispiel 9

Diphenylmethyl-7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chloro-i-propen-i-yl)-3-cephem-4-carboxylat (VIII-I)

Eine Mischung von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (III-l) (10,1 g, 50 mMol) und PCl₅ (10,4 g, 50 mMol) in trockenem CH₂Cl₃ (100 ml) 3g rührt man 2 h bei -7 bis -15°C. Die klare Lösung gießt

^/ 3S12225

in n-Hexan (500 ml), wobei sich ein Niederschlag bildet. Die organische Schicht wird abdekantiert und der verbleibende Feststoff mit n-Hexan (100 ml) verrieben. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 12,5 g (99%) des Säurechlorids erhält. Schmelzpunkt: 80 C (Zersetzung).

IR: v^Nu3^o1 cm"¹ 1770.
max

Das Säurechlorid (25 mg, 0,1 mMol) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von XVIII (Z-Isomeres) aus Herstellungsbeispiel 8 (44 mg, 0,1 mMol) in trockenem CH₀Cl₀ (5 ml). Nach 30 min wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ethylacetat (20 ml) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (5 ml) verdünnt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml), 10%iger HCl (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Man trocknet das Lösungsmittel bei MgSO₄ und engt anschließend zur Trockene

ein, wobei man das Produkt in Form eines gelben Schaums erhält. Der Schaum wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Wako-Gel C-200, 1 g, enthaltend 0,1 ml 1/1,5 M PHosphatpuffer pH 6,4) und Eluierung mit CH-Cl-OH (100:1) gereinigt. Man erhält 31 mg (50%) der Titelverbindung VIII-I (Z-Isomeres) als gelbes Pulver. Schmelzpunkt: >150 C (Zersetzung).

IR: ν^ΛϋΓ cm ' 3400, 1775, 1720, 1675, 1630.

IU 3. X

UV: A^- nm (£) 240 (17000), 280 (10 000). max

NMR: s^DMS0-d₆ ^_{6 (2H}^ _m^ ₂-E) ; 3,92 (3H, s, 0-CH₃);

4,0 (2H, m, CH₂Cl); 5,27 (2H, m, 6-H und 3-CH=CH); 5,83 (1H, d-d, J=4,5 und 10,

7H); 6,25 (1H, d, J=11, 3-CH); 6,83 (1H,

s, CHPh₂); 7,33 (10H, m, Ph-H); 8,0 (2H, br-s, NH,); 9,57 (1H, d, J=TO, 7-NH).

Herstellungsbeispiel 10

Diphenylmethyl-7- [2-(5-amino-1,2/4-JhJa(UaZOl-S-Yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat (IX-I)

Eine Lösung von VIII-I aus Herstellungsbeispiel 5 (Z/E = 2/1, 480 mg, 0,77 mMol) in trockenem Aceton (10 ml), das NaJ (346 mg, 2,3 mMol) enthält, wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung verdampft man unter vermindertem Druck. Das erhaltene öl wird zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die obere Schicht wird nacheinander mit 10%iger Gew./Vol. wäßriger Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über MgSO. getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 540 mg (98%) der Titelverbindung IX-I (Z/E = 1/1) als rötlichen, amorphen Feststoff. Schmelzpunkt: >120°C (Zersetzung).

IR: v*^ür cm ' 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

IUctX

UV: A^Et0H nm (S) 240 (21000), 290 (12000). max

NMR: ₆ ^DMSO+D2° 3,67 (2H, m, 2-H); 5,29 (1H, d, J=4,5,

ppm

6-H); 5,95 (1H, d, J=4,5, 7-H) ;

6,27 (1/2H, d, J=11, 3-CH eis); 6,72 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans); 6,87 und 6,96 (jeweils 1/2H, s,

CHPh-); 7,4 (1OH, m, Ph-H).

Herstellungsbeispiel 11

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1_#2/4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-i-propen-i-yl)-3-cephem-" 4-carboxylatUX-1)

15.

25

Eine Mischung von VIII-I (Z-Isomeres) aus Herstellungsbeispiel 9 (5,6 g, 9 mMol) und NaJ (4 g, 27 mMol) in trockenem Aceton (100 ml) rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird verdampft und das erhaltene öl wird mit Ethylacetat (90 ml) verdünnt. Die Ethylacetatschicht wird mit 10%iger Gew./Vol. wäßriger Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und H₃O (10 ml) gewaschen. Entfernen des getrockneten (MgSO₄) Lösungsmittels liefert ein gelbes öl, das durch Verreiben mit Isopropylether fest wird. Abfiltrieren des Feststoffs liefert 4,3 g (67%) der Titelverbindung IX-I als E-Isomeres, Schmelzpunkt: >165 C (Zersetzung).

IR: v^KBr cm"¹ max

3400, 1780, 1725, 1680, 1610.

UV: A^Et0H nm (£) 240 (18000), 297 (11000). max

NMR: -6????^O"^d6^+D2^O 3,90 (3H, s, OCH₃); 5,25 (1H, m,

ppm

6-H); 5,95 (1H, m, 7-H); 6,72 (d, J=16, 3-CH trans); 6,96 (1H, s, CH-Ph₂); 7,4 (1OH, m, Ph-H).

Herstellungsbeispiel 12

Benzhydryl^-amino-S-[3-chloro-1-propen-1-yl]-3-cephem-

4-carboxylat (Z-Isomeres) (XVIII)
5

Verbindung XVIII ist die gemäß den Reaktionsschemata 1b und 1c verwendete Zwischenverbindung.

A. Benzhydryl~7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-carboxylatchlorid (XV)

Zu einer Suspension von Benzhydryl-7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (II Hydrochlorid) (200 g, 0,44 Mol) in CH₂Cl₂ (940 ml) gibt man 1 N NaOH (440 ml) bei Raumtemperatur. Die Mischung wird 10 min geschüttelt und die organische Schicht wird abgetrennt. Zu der organischen Schicht gibt man MgSO- (75 g) und Benzaldehyd (51 g, 0,48 Mol) und läßt die Mischung 3 h stehen. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit CH₂Cl₂ (200 ml). Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu Triphenylphsophin (126 g, 0,48 Mol). Man engt die Mischung auf ungefähr 400 ml ein und läßt 4 Tage stehen. Das erhaltene viskose öl wird mit Ethylacetat (1 1) verdünnt und verrieben, wobei man nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum die Titelverbindung XV als blaßgelbes, kristallines Pulver erhält. Ausbeute 322 g(96%). Schmelzpunkt: 185 - 19O⁰C (Zersetzung).

IR: v^KB5 cm"¹ 1780, 1720, 1630. max

UV: Ä^CH2^C12 nm (£) 260 (24100). max

B. Benzhydryl^-benzylidenamino-S-[(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (XVI)

Eine Mischung von XV (322 g, 0,42 Mol) und 5 N Na₃CO₃ (252 ml) in CH₂Cl₂ (1,6 1) wird 15 min bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und auf ungefähr 500 ml eingeengt. Das Konzentrat gibt man unter Rühren zu Aceton (1 1), wobei man ein schwach-gelbes, kristallines Pulver erhält, das abfiltriert wird. Man erhält 237 g (78%) XVI. Schmelzpunkt: 195 - 198°C (Zersetzung).

IR: v*?* cm"¹ 1770, 1620.

Iu CiX
PTT Pi

UV: A 2 2 nm (£) 254 (23000), 389 (22000). max

NMR: δ ^ 3 2,56 und 3,16 (2H, ABg); 5,00 (1H, d, J=4Hz), 5,23 (1H, d, J=4Hz); 5,47 (1H, d, J=22Hz); 6,95 (1H, s); 7,2 - 7,8 (3OH, m); 8,55 (1H, s).

C. Benzhydryl^-amino-S- [chloro-1 -propen-1 -yl] -3-cephem- 4-carboxylat-hydrochlorid (Z-Isomeres) XVIII-Hydrochlorid)

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von XVI (214 g, 0,294 Mol) und N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (40 ml, 0,15 Mol) in trockenem CH₂Cl₂ (2,9 1) tropft man unter Rühren während 15 min eine 50%ige Lösung von Chloracetaldehyd (93 g, 0,59 Mol) in CHCl₃. Nach 30-minütigem Stehenlassen engt man die Mischung zur Trockene ein. Zum öligen Rückstand gibt man CH₂Cl₂ (1,5 1), Girard-Reagens T (99 g, 0,59 Mol) und 10%ige wäßrige HCl (300 ml). Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur.

Die organische Schicht wird mit Wasser (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, mit Kohle (5 g) behandelt und filtriert. Das Filtrat wird auf -10⁰C gekühlt und mit 1 N HCl in CH₃OH (300 ml) behandelt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und auf ungefähr 300 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und mit einigen Kristallen des XVIII-Hydrochlorids angeimpft. Nach 2 h werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 74 g (53%) der Titelverbindung XVIII in Form des Hydrochlorids erhält. Schmelzpunkt: >185°C (Zersetzung). Blaß-gelbe Nadeln.

IR:

^UV: NMR:

TfRr"

max

cm

f?2 max

^DMSO"^d ppm

2830, 1780, 1720.

286 (8800).

3,73 (2H, br, 2-H); 3,97 (2H, m, CHCl); 5,22 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 5,37 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H); 5,77 (1H, m, 3-CH=CH); 6,45 (1H, d, J=11Hz, 3-CH); 6,88 (1H, s, CHPh₀); 7,33 (10H, br, s, Ph-H).

25 Analyse für

Ber.:	57	,87	4	,65	5	,87	6	,72	14	,85
Gef. :	57	,62	4	,53	5	,70	6	,64	14	,89

Herstellungsbeispiel 13

Benzhydryl-7- [2- (5-amino-1 ^^-thiadiazol-S-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-chlor-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Z-Isomeres) (VIII-I)

Zu einer Lösung von XVIII (Z-Isomeres) (20 g, 42 mMol) in CH₂Cl₂ (420 ml), die N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (34 ml, 125 mMol) enthält, gibt man während 30 min bei -10 bis 0⁰C in drei Portionen 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (15,2 g, 59 mMol). Die Mischung wird 30 min bei 0 - 5°C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune ölige Rückstnd wird in Ethylacetat (420 ml) gelöst und die Lösung wird nacheinander mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (3 χ 15 ml), gesättigtem wäßrigem NaCl (15 ml), 10%iger HCl (15 ml) und gesättigtem wäßrigem NaCl (15 ml) gewaschen und auf ungefähr 50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man n-Heptan (200 ml), wobei man 28,5 g (Reinheit 90%) der Titelverbindung VIII-I (Z-Isomeres) als farbloses Pulver erhält. Schmelzpunkt: >150°C (Zersetzung).

^{IR: v}™=t ^cm 3400, 1780, 1720, 1680, 1620.

IUciX

^{ÜV: A}f=?^{H 1}^ (£) ²⁴O (20000), 283 (12000).

IU CL X

NMR: ₆ ^AC®^tOn~^d6 3,6 (2H, m, 2-H); 3,95 (3H, s, OCH₃);

4,0 (2H, m, CH₂Cl); 5,32 (1H, d, J-4,5Hz, 6-H) ; 5,62 (1H, m,. 3-CH=CH);

6,03 (1H, d, J=4,5Hz, 7-H); 6,32 (1H, d, J=11Hz, 3-CH); 6,87 (1H, S, CHPh-); 7,33 (10H, br, s, Ph-H).

Herstellungsbeispiel 14

Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-jod-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (Ε-Isomeres) (IX-I)

Eine Mischung von VIII-I (Z-Isomeres) (28,5 g, Reinheit 90%) und Natriumjodid (19 g) in trockenem Aceton (420 ml) rührt man 10 min bei Raumtemperatur und läßt 2h bei 5 C stehen. Die Mischung konzentriert man unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gibt man Ethylacetat (420 ml) und 10%ige Gew./Vol. wäßrige Natriumthiosulfatlösung (30 ml) und schüttelt die Mischung. Die organische Schicht wird mit Wasser (30 ml) gewasehen, über MgSO. getrocknet und auf ungefähr 50 ml verdampft. Das Konzentrat verdünnt man mit η-Heptan (200 ml), wobei man 30,6 g (Reinheit 95%) der Titelverbindung IX-I (Ε-Isomeres) als gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >120 C (Zersetzung).

IR: ν ™ cm 3400, 1780, 1725, 1680, 1620. max

UV: A^Et0H nm (E) 306 (15000).

max

NMR: s^ceton-dg ^_{71 {2H}^ ^ ₂-H) ;■ 3,97 (3H, s, OCH₃);

4,0 (2H, d, J=SHz, CH₂I); 5,26 (1H, d, J=4,5Hz, 6-H); 6,03 (1H, d-d, J=4,5 und 8Hz, wird zum Duplett J=4,5Hz durch Zugabe von D'O, 7-H) ; 6,32 (1H, d-t, J=15 und 8Hz, 3-CH=CH);

6,79 (1H, d, J=15Hz, 3-CH); 6,98 (1H, s, CHPh₂); 7,35 (1OH, m, Ph-H); 7,63 (2H, br, s, verschwindet durch Zugabe von D₂O, NH₂); 8,52 (1H, d, J=SHz, verschwindet durch Zugabe von D„0,

7-NH).

Herstellungsbeispiel 15

Benzhydryl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)-1-propen-1-y1]-3-cephem-4-carboxylat-j odid (Ε-Isomeres) (XII-IH)

Zu einer Suspension von IX-I (E-Isomeres) (30,5 g) und Isonikotinamid (26 g, 212 mMol) in CH₃CN (120 ml) gibt man CH₃OH (100 ml), bis die Mischung klar wird. Die Mischung wird 2 h unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck auf ungefähr 100 ml eingeengt. Den halbfesten Rückstand verreibt man mit Isopropylether (200 ml).

Das Lösungsmittel wird abdekantiert und das zurückbleibende gelbe Pulver wird mit einer Mischung aus Isopropylether und CH₃OH (3/1, 120 ml) gewaschen. Das Pulver wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 36 g (Reinheit 75%, geschätzt mittels HPLC) der Titelverbindung XII-IH (Ε-Isomeres) als schwach-gelbes Pulver erhält. Schmelzpunkt: >150°C (Zersetzung).

^{IR: v}r»=t ^cm 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

IUaX

"■

NMR: 6™?°^d6 3,72 (2H, m, 2-H) ; 3,90 (3H, s, OCH,); ppm —j

5,25 (3H, m, 6-H und CH₃N ); 5,9 (1H, d-d, J=4,5 und 8Hz, wird zum Duplett J=4,5Hz durch Zugabe von D₃O, 7-H); 6,35

<1H, m, 3-CH=CH); 6,89 (1H, s, CHPh₃); 6,9 (1H, d, J=16Hz, 3-CH); 7,35 (1OH, m, Ph-H); 8,06 (2H, br, s, verschwindet durch Zugabe von D₃O, NH₂); 8,21 (2H, br, s, verschwindet durch Zugabe von D₂ ⁰'

NH,); 8,36 und 9,07 (jeweils 2H, d, J=6Hz,

it

Py-H); 9,57 (1H, d, J=8Hz, verschwindet durch Zugabe von D₃O₇ 7-NH).

Herstellungsbeispiel 16

Benzhydryl-7-benzylidenamino-3-[3-chloro-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (XVII) (Z-Isomeres) 5

Zu einer eisgekühlten Mischung der kristallinen 7-Aminocephem-Zwischenverbindung XVIII (Z-Isomeres) (13,4 g, 28 mMol) und Benzaldehyd (3,3 g, 31 mMol) in Ethylacetat (150 ml) tropft man während 20 min 0,5 N Natriumhydroxid (56 ml, 28 mMol), wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 10⁰C hält. Die Mischung wird unter Kühlen weitere 15 min gerührt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml χ 2) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Lösung gibt man eine geringe Menge Kohle und filtriert die Mischung. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gelöst und erneut eingeengt. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, wobei man die Mischung mittels Umkehrphasen-TLC verfolgt, um sicher zu sein, daß das 7-Aminocephalosporin-Ausgangsmaterial vollständig in die Schiffsche Base überführt wird. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 16,45 g der Titelverbindung XVII (Z-Isomeres) als blaß-gelbes Pulver (geschätzte Reinheit 85%; Schmelzpunkt: 74°C (Zersetzung)). Dieses Pulver wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.

IR: vl cm ' 1780, 1725, 1635. max

UV: A^CH2^C12 nm (E¹* ) 257 (400). max 1 cm

NMR: 6^CDC13 6,18 (1H, d, J=11Hz). ppm

Herstellungsbeispiel 17

Benzhydryl^-Benzylidenamino-S- [3- (4-carbamoyl-ipyridinio)-1-propen-i-yl]-S-cephem^-carboxylat-jodid (XXI-H) (E-Isomeres)

Zu einer gekühlten Mischung von 3-Chlorpropenylcephem XVII (Z-Isomeres) (16,4g) in Aceton (5 ml) tropft man während 10 min unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumjodid (6,3 g, 42 mMol) in Aceton (30 ml).

Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird auf der Grundlage des UV-Absorptionsverhältnisses

[e]^% (255 nm)/E!j* (320 nm) ] verfolgt. Wenn das Ver-1 cm ί cm

hältnis einen Wert unterhalb von 1,30 erreicht (nach 45 min), verdünnt man die Mischung,mit Tetrachlorkohlenstoff (400 ml) und läßt bei Raumtemperatur stehen. Wenn das Verhältnis kleiner als 1,10 wird (nach 3 h), engt man die Mischung auf die Hälfte des Volumens ein. Das Filtrat behandelt man mit einer geringen Menge Kohle und Diatomeenerde und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit einer 1:1-Mischung (100 ml) aus Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu eine Lösung von Isonikotinamid (3,5 g, 28,7 mMol) in Dimethylformamid (20 ml).

Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat läßt man 1,5 h bei Raumtemperatur stehen und wäscht es mit Isopropylether (100 ml χ 3). Der braune halbfeste Rückstand wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Zu der Lösung tropft man unter Rühren Ethylacetat (1,5 1). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum erhält man 17g der Titelverbindung XXI-H (E-Isomeres). Gelbes amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 150 — 155 C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit mittels NMR 80%.

IR: v^K^5 cm"¹ 1775, 1725, 1690, 1635.

UV: _A ^CH2^C12 nm (e|* ) 258 (335), max 1 cm

298 (255).

NMR: δ™~ ~6 3,4 - 3,8 (2H, br.); 5,35 (2H, br.);

5,41 (1H, d, J=4Hz); 5,73 (1H, d, J=4Hz); 6,93 (1H, s); 6,97 (1H, d, J=16Hz); 7,3 - 7,5 (15H, br. s) ; 8,40 (2H, d, J=6,5Hz); 9,15 (2H, d,

J=6,5Hz).

Herstellungsbeispiel 18

7-Amino-3-[3-(4-carbamoyl-1-pyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat (XXII-H) (E-Isomeres)

Zu einer Suspension des quaternisierten Cephems XXI-H (17 g) in 85%iger Ameisensäure (25 ml) tropft man konzentrierte Salzsäure (5 ml). Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit einer geringen Menge Kohle behandelt. Man filtriert und wäscht mit 85%iger Ameisensäure (5 ml). Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter Rühren in Aceton (1 1) gegössen. Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags liefert 9,52 g des gelben Rohprodukts. Zu einer Suspension des Rohprodukts (9,5 g) in Wasser (50 ml) gibt man eine geringe Menge Kohle und filtriert. Das Filtrat tropft man unter Rühren zu Isopropylalkohol (700 ml)r Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Methanol (30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man 7,58 g der Titelverbindung XXII-H (Ε-Isomeres) als Hydrochlorid erhält. Schwach-gelbes Pulver. Geschätzte Reinheit mittels UV 85%.

Schmelzpunkt: 173 - 188°C (Zersetzung).

IR: ν " cm 1795, 1680, 1620, 1575, 1540.

IUaX

^ÜV: A^°^sP^hatP^{uffer (}Ρ^{Η 7)} nm (e]V> 294 (457).

IU el λ I CIu

NMR: 6^D2^0+DC1 3,82 (2Η, s) ; 5,17 (1Η, d, J=5Hz); ^PPm 5,33 (2H, d, J=7Hz); 5,43 (1H, d,

J=5Hz); 6,37 (1H, d-t, J=16 und 7Hz); 7,23 (1H, d, J=16Hz); 8,34 (2H, d, J=7Hz); 9,00 (2H, d, J=7Hz). 10

Herstellungsbeispiel 19

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (III-l als Säurechlorid-hydrochlorid)

A. 2-Cyano-2-methoxyiminoacetamid

Zu einer Mischung von a-Cyanoacetamid (252 g, 3 Mol) und Natriumanitrit (414 g, 6 Mol) in Wasser (600 ml) gibt man unter Rühren bei 5 - 10°C während 1,5 h Essigsäure (371 ml, 10 Mol). Man rührt die Mischung weitere 1,5 h und stellt den pH mit 6 N NaOH auf 8,5 ein. Zu der Mischung gibt man bei 15 - 20⁰C Dimethylsulfat (568 ml, 6 Mol) und rührt die Mischung 1,5 h bei 45°C. Den pH der Reaktionsmischung stellt man mit 6 N NaOH auf 8,5 ein und läßt bei 5°C über Nacht stehen, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der abfiltriert, mit kaltem Wasser und an der Luft getrocknet wird. Man erhält 292 g (77%) der Titelverbindung als braune Nadeln. Schmelzpunkt: 170 - 172°C.

^IR: v*?5 cm"¹ 3400, 3180, 172O(sh), 1715, 1690,

IUclX

1615, 1570.
35

351222

UV: λ^Η2° nm (E) 238,5 (8290),

^max 268 (sh, 3870).

NMR: 6^DMS0"^d6 4,20 (3H, s, OCH,); 7,85 (2H, br, NH₀) ppm J 2.

Analyse für C₄H₅N₃O₃:

C H N

Ber.: 37,80 3,97 33,06

Gef.: 37,43 3,75 32,51

B. 2-Methoxyiminopropandinitril

Eine Mischung von 2-Cyano-2-methoxyiminoacetamid (88,9 g, 0,7 Mol), Natriumchlorid (70 g) und Phosphoroxychlorid (97 ml, 1,05 Mol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (350 ml) erhitzt man unter Rühren 16 h unter Rückfluß. Unlösliche Bestandteile filtriert man durch ein Dicalit-Bett ab und wäscht mit Dichlorethan. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und unter Rühren in Eiswasser (1,5 1) gegossen, um überschüssiges Phosphoroxychlorid zu zersetzen. Die organische Phase wird mit 10%igem NaHCO₃ (500 ml), Wasser (500 ml χ 3) und gesättigter NaCl-Lösung (500 ml) gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 61,5 g (81%) der Titelverbindung erhält. Sdp. 62°C/24 mm Hg (Lit., Sdp. 47 - 48°C/12 mm Hg).

IR: yFlussiger Film ^-1 _3o2Of 2960, 2245, 2020,

HIcIX

1530, 1455, 1080.

NMR: 6^C '3 4,35 (3H, S, OCH-,).

c. 2-Cyano-2-methoxyiminoacetamidiniumacetat

Zu einer Lösung von Ammoniumchlorid (28,4 g, 0,53 Mol) in 28%igem wäßrigem Ammoniak (355 ml) und Ethanol (180 ml) tropft man unter Rühren bei -15 bis -10⁰C während 30 min eine Lösung von 2-Methoxyiminopropandinitril (58,0 g, 0,53 Mol) in Ethanol (120 ml). Man rührt die Mischung über Nacht bei -10°C und anschließend einen Tag bei Umgebungstemperatur (20 - 25°C). Man verteilt die Reaktionsmischung zwischen Wasser (350 ml) und CH₂Cl₂ (350 ml), sättigt die wäßrige Phase mit Natriumchlorid und extrahiert ernuet mit CH₀Cl₀ (300 ml).

im 4+

Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet und im Vakuum verdampft. Eine Lösung des Rückstandes in Ethylacetat (1,6 1) wird mit Essigsäure auf pH 3-4 eingestellt, um die Titelverbindung in kristalliner Form auszufällen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Ausbeute -67,6 g (69%). Schmelzpunkt; 152 - 154°C (Zersetzung).

[Lit. Schmelzpunkt: 150 - 155°C (Zersetzung)].

IR: v£££ cm 3160, 2900, 2360, 2235, 2000, 1665,

1555, 1495, 1415.

UV: λ^°^Η nm (ε) 243 (8500),

max

265 (sh, 5380), 305 (sh, 1400).

^DMSO-d
'ppm
OCH,); 7,60 (4H, br.).

NMR: 6^U_7 6 1,88 (3H, s, CH₃COOH); 4,15 (3H, s,

Analyse für C₄H₆N₄O-CH₃COOH:

	38	C	5	H	N	09
Ber. :	38	,71	5	,41	30,	51
Gef.:	,71	,59	29,

D.. 2- (5-Amino-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetonitril

Zu einer Suspension von 2-Cyano-2-methoxyiminoacet~ amidiniumacetat (125 g, 0,672 Mol) in CH₃OH (1,25 1) tropft man bei -10°C Triethylamin (234 ml, 1,68 Mol) und anschließend Br (41,6 ml, 0,806 Mol) während 20 min bei -15 bis -10°C. Man rührt die Mischung 20 min. Zu der Mischung tropft man während 1 h bei -15 bis -10°C eine Lösung von KSCN (78,3 g, 0,806 Mol) in CH₃OH (550 ml). Nach 1-stündigem Rühren bei 0 - 5 C wird die Mischung in Eiswasser (12 1) zur Bildung eines kristallinen Niederschlages gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 120 g (98%) der Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt: 263 - 265°C (Zersetzung). Der Schmelzpunkt der so hergestellten Verbindung ist ungefähr 6O⁰C höher als der in der Literatur* [Schmelzpunkt: 210 - 215°C (Zersetzung)] angegebene Schmelzpunkt. Die Elementaranalyse und die Spektraldaten stimmen jedoch mit der Struktur überein.

TfRv — 1

IR: ν cm 3435, 3260, 3120, 2960, 2245, 2020, max

1630, 1545, 1455, 1415. 25

UV: ^Λ^χ^{Η nm (£) 248} C 3300),

310 (3470).

NMR: ö^DMS°-^d ₆ 4,21 (3H, s, OCH.,); 8,30 (2H, br. NH₀).

ppm ■* *

Analyse für C₅H₅N₅OS:

	32	C	2	H	38	N	S	,50
Ber. :	32	,78	2	,75	38	,23	17	,50
Gef.:	,76	,51	,02	17

E. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (III-l)

Eine Mischung von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-2-methoxyiminoacetonitril (18,3 g, 0,1 Mol) in 4 N NaOH (250 ml) erhitzt man unter Rühren 3 h auf 50 - 55°C. Die Reaktionsmischung wird mit ^H3^p0. auf pH 1 eingestellt und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen, mit NaCl gesättigt und dreimal mit einer Mischung aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (3:1, 2 χ 300 ml und 1 χ 200 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylether verrieben, wobei man blaßgelbe Kristalle der Titelverbindung erhält. Ausbeute 16,8 g(83%). Schmelzpunkt: 184 - 185°C (Zersetzung). [Lit.* Schmelzpunkt: 180 - 182°C (Zersetzung) ] .

TfRr* — 1

IR: ν * cm ' 3460, 3260, 3140, 1725, 1620, 1605,

max

1545.

UV: λ^Η2° nm (£) 234 (13200),

^maX 288 (sh, 3620).

F. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)■ 2-methoxyiminoessigsäure (III-l) (40,4 g, 0,2 Mol) in trockenem CH₂Cl- (400 ml) gibt man auf einmal bei -50°C PCl₅ (41,6 g, 0,2 Mol). Man rührt die Mischung 4 h bei -20 bis -5°C und gießt sie in eine Mischung aus n-Heptan und Isopropylether (2:1, 2 1). Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch gewaschen und mit KOH unter vermindertem Druck getrocknet.

Man erhält 46,Og (90%) des Säurechlorids.

IR: V¹^j⁰¹ cm"¹ 1775.
max

*Japan Kokai 57-158769, veröffentlicht am 30.Sept.1982, Fujisawa (brit.Anm. 6.3.81).

Herstellungsbeispiel 20

N C CONH

XT¹S

H₂N^*S/ ^Χ0 & "SJ^ "CH=CH-CH₂-Cl

C₂H₅ COOCH(Ph)₂

VIII-2 *Ζ

Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)—ethoxyiminoacetamido]-3-[3-chloro-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (VIII-2, Z-Isomeres)

Zu einer Mischung von N,Ό-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (2,3 ml, 9 mMol) und kristallinem Diphenylmethyl-7-amino-3-[3-chloro-1-(Z)-propen-1-yl]-S-cephemM-carboxylat-hydrochlorid (XVIII) (1,338 g, 2,8 mMol) (aus Herstellungsbeispiel 12) in Methylenchlorid (10 ml) gibt

man unter Rühren bei -10°C portionsweise 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (800 mg, 2,95 mMol). Man läßt die Mischung 2 h bei 0 C stehen. Die Mischung wird mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Verreiben des Rückstandes

¹⁰ 15

/174

mit Isopropylether liefert die Titelverbindung VIII-2 als amorphes Pulver. Ausbeute 1,70 g (95%). Schmelzpunkt: >150°C (Zersetzung).

IR: ν f*. cm
max

3300, 1780, 1720, 1690, 1380, 1220. UV: A^(C2^H5^OH) nm (E) 285 (11000).

NMR

_1#26 (3H, t, J=7Hz, CH₂CH₃); 4,25 (2H, q, J=7Hz, CH₂CH₃); 5,90 (1H, d-d, J=4 und 8Hz, 7-H); 6,26 (1H, d, J=HHz, 3-CH); 6,85 (1H, s, CHPh₂); 9,53 (1H, d, J=8Hz, 7-NH).

Herstellungsbeispiel 21

20 25

CH=CH-CH₂-I

COOCH(Ph)

IX-2 *A Mischung von E- und Z-Isomeren

Dipheny!methyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-jod-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (IX-2)

30 35

Eine Mischung von VIII-2 (1,90 g, 3 mMol) (aus Herstellungsbeispiel 20) und Natriumjodid (1,4 g, 9 mMol) in Aceton (20 ml) rührt man 10 min bei Raumtemperatur und läßt dann 3 h bei 5°C stehen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck verdampft, mit Ethylacetat (100 ml)

verdünnt, mit 10%igem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck verdampft. Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether liefert 1,82 g (84%) der Titelverbindung IX-2 als schwachbraunes, amorphes Pulver.

^{cm 3290}' ¹⁷⁷⁰' ¹⁷²⁰' 1⁶⁷⁰/ 1530, 1370, 1220.

UV:. A^(C2^H5^OH) nm (e]^% J 304 (199).

max ' ^cm

max

Herstellungsbeispiel 22
15

N=/ ^:oNH:

COOCH(Ph)₂

-H Jodid . *E

Diphenylmethyl-7-benzylidenamino~3-[(E)-3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propenyl]-3-cephem-4-carboxylat (XXI-H Jodid) (E-Isomeres)

Zu einer gekühlten Lösung des 3-Chloropropenylcephems (XVII, Z-Isomeres, 42,8 g, 90 mMol) (aus Herstellungsbeispiel 16) in trockenem DMF (80 ml) gibt man auf einmal KJ (20 g, 120 mMol). Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird mittels des UV-Absorptionsverhältnisses [e]^% (255 nm)/E]^% (320 nm)]

1 cm 1 cm

verfolgt. Wenn das Verhältnis kleiner als 1,10 wird (nach 45 min), wird die Mischung mit 800 ml Methylen-

chlorid verdünnt, zweimal mit Aktivkohle (4 g) behandelt und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit 100 ml CH₀Cl₀. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt Isonikotinamid (14,64 g) zu und engt die Mischung unter vermindertem Druck ein. Man bewahrt das Konzentrat 1,5 h bei Raumtemperatur auf und wäscht mit einer Mischung aus Toluol und n-Heptan (1:1, 600 ml). Der braune halbfeste Rückstand wird in CH₂Cl₃ (100 ml) gelöst. Zu der Lösung tropft man unter heftigem Rühren Ethylacetat (3 1). Nach dem Trocknen über P₂ ⁰S ^im Vakuum erhält man 57,37 g (88%) der quaternisierten Titelverbindung XXI-H als Jodid. Gelbes amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 150 - 155°C (Zersetzung). Dieses Produkt ist identisch mit dem durch Jodierung mit NaJ erhaltenen Produkts (Herstellungsbeispiel 17).

Herstellungsbeispiel 23

HCl

COOCH(Ph)₂ XVIII *Z

Diphenylmethyl^-amino-S- (3-chloro-i-propenyl) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (Z-Isomeres) (XVIII, Hydrochlorid)

Eine 25%ige Lösung von Chloracetaldehyd (69 g, 0,22 mMol) in CHCl₃ gibt man bei -10⁰C in einer Portion zu einer Lösung von XVI (80 g, 0,11 Mol) in CH₂Cl₃ (1,1 1), die N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (16,2 ml, 0,06 Mol) enthält.

AiA '"'"""

Man läßt die Mischung über Nacht bei 5°C stehen. Die Mischung wird auf ca. 0,3 1 eingeengt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Isopropylether (1/2, 0,6 1) verdünnt, mit Silikagel (Wako-Gel C-100, 60 g) behandelt und über ein Dicalit-Bett filtriert. Der Filterkuchen wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem (0,2 1) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden auf ca. 0,2 1 eingeengt, mit Garard-Reagens T (60 g, 0,26 Mol) und 4N HCl (220 ml) behandelt und mit einigen Kristallen von XVIII-Hydrochlorid angeimpft. Nach 3-stündigem Rühren filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab, wascht sie mit Wasser (0,5 1) und Ethylacetat (0,5 1) und trocknet im Vakuum, . wobei man 37 g (70%) der Titelverbindung XVIII-Hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt: >185°C (Zersetzung). Blaßgelbe Nadeln. Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkt.

Herstellungsbeispiel 24

Diphenylmethyl-7-amino-3·- (3-chloro-1 -propenyl) -3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (Z-Isomeres) (XVIII, Hydrochlorid

Zu einer Lösung von Chloracetaldehyd (25%ige Lösung in CHCl₃, 628 mg, 2 mMol) in CH₂Cl₂ (10 ml) gibt man bei

5°C nacheinander N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (0,135 ml, 0,5 iriMol) und XVI (728 mg, 1 mMol). Man läßt die Mischung über Nacht bei 5°C stehen. Die Mischung wird verdampft und mit einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether (1/2, 10 ml) verdünnt. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und engt das Piltrat auf ca. 5 ml ein. Das Konzentrat wird mit 4N HCl (2 ml) behandelt, mit XVIII-Hydrochlorid angeimpft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 384 mg (80%) der Titelverbindung XVIII-Hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt:>185 C (Zersetzung). Blaß-gelbe Nadeln. Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäß Herstellungsbeispiel 12 erhaltenen Produkts.

Herstellungsbeispiel 25

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yl oxyimino)-acety!chlorid-hydrochlorid (III-3 als Säurechlorid-hydrochlorid

A. Methy1-2-(5-t-butoxycarbony!amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino)-acetat

Eine Mischung von 685 mg (3,37 mMol) N-(Propen-3-yloxy)-phthalimid (hergestellt gemäß dem Verfahren von

E. Grochosaki & J. Jurczak, Synthesis 1976, 682) und 175 mg (3,35 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml C₂H₅OH rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Man filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und vereinigt das Filtrat und die Waschwässer. Zu der Lösung gibt man 967 mg (3,37 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetat. Man läßt die Mischung 1 h

bei Raumtemperatur stehen und engt an einem Rotationsverdampfer ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Silikagel. Die Säule wird mit n-Hexan/ Ethylacetat (4:1) eluiert und die das Hauptprodukt ent haltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute 514 mg (46%). Schmelzpunkt: 83 - 86⁰C.

KRi — 1

^{IR: V}~ZZ ^cm 3100, 1745, 1710, 1610.

UV: A^(C2^H5^OH) nm (£) 223 (9700), ^maX 242 (10000).

(CDCl V
NMR: δ* ^ 3' 1,55 (9_H, s, BOC-H); 4,40 (2H, d, J=5Hz, 0-CH₂); 5,21 (2H, m, CH₃=CH);

5,90 (1H, m, -CH=CH₂); 9,50 (1H, br.s, NH) .

B. 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino)-essigsäure

Eine Lösung von 770 mg (2,3 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino)-acetat und 3,5 ml einer 2N NaOH-Lösung (7,o mMol) in 15 ml CH₃OH erhitzt man 30 min unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mit 10 ml Ethylacetat-H₂O (1:1) verdünnt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat (2 χ 10 ml) extrahiert.

Die Ethylacetatlosung wird über MgSO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man 596 mg (81%) der Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt: 134 - 135°C (Lit.¹: Schmelzpunkt: 135 - 136°C).

IR: _v(Nujol) _cin-1 3_15O/ 1745, 1710, 1550. max

C. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino)-essigsäure (III-3) ''

Eine Lösung von 570 mg (1,74 mMol) 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxy- imino)essigsäure in 6 ml Trifluoressigsäure läßt man 1 h bei Umgebungstemperatur stehen. Verdampfen der Mischung und anschließendes Verreiben mit 30 ml Isopropylether liefert 376 mg (95%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 109°C (Zersetzung).

IR: _v(Nujol) _cm-1 _{318Of 171Oi}
max

UV: λ⁽°2^Η5^ΟΗ) nm (ε) 245 (13500). max

NMR: ₆ ^{DMSO"^d6⁾ 4,77 (2H, d, J=5Hz, 0-CH₀); ppm ^

5,20 (2H, m, CH=CH); 6,0 (1H_r m, CH=CH₂).

1) Japan Kokai 57-112396 (13.7.82, Fujisawa) Brit.Anm. 7935538 (12.10.79).

D. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(propen-3-yloxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid

Eine Lösung von 350 mg (1,54 mMol) III-3 und 410 mg (1,97 mMol) Phosphorpentachlorid in Dichlormethan (5 ml) rührt man 1 h bei 25°C. Man gießt die Reaktionsmischung in 60 ml η-Hexan und filtriert den Niederschlag ab. Ausbeute 323 mg.

Herstellungsbeispiel 26

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (III-4 als Säurechloridhydrochlorid

A. Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetat

Eine Suspension von 870 mg (4,32 mMol) N-Propargyloxyphthalimid und 200 mg (4,0 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol rührt man 1 h bei 25°C und filtriert. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu 1,0g (3,86 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetat²⁾. Man läßt die Lösung 1 h stehen und engt unter vermindertem Druck ein. Reinigung mittels Silikagel-Chromatographie und anschließendes Verdampfen liefert 319 mg (27%) der Titel-

verbindung. Schmelzpunkt: 72 - 75 C.

IR: v^KBr cm"¹ 3200, 2380, 1745, 1710, 1610.

UV: A^iC2^H5^OH) nm (£) 235 (12200).

max

NMR: s(^DMSOd ₆) <\ ₅₆ (_{9H/ s}, BOC-H); 3,55 (1H, t, ppm

J=2Hz, C=CH); 4,85 (2H, d, J=2Hz, -CH₂-C=CH); 8,9 (TH, br.s, NH).

1) Handelsprodukt, Aldrich.

2) I. Csendes et al., J. Antibiotics 36, 1020 (1983).

B. 2-(5-t-Butoxycarbony!amino-1,2,4-thiadiazol-3-y1)-2-propargyloxyiminoessigsäure

Eine Lösung von 490 mg (1,4 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxy- iminoacetat und 2,2 ml einer 2N wäßrigen NaOH-Lösung (4,4 mMol) in 14 ml CH₃OH erhitzt man 30 min unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 10 ml Ethylacetat-H₂O (1:1 versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 χ 10 ml). Trocknen über MgSO₄ und anschließendes Verdampfen der organischen Schicht liefert 149 mg (89%) der Titelverbindung. Schmelzpunit: 135°C (Zersetzung).

^{IR: v}iüli^{JOl) cm}~¹ 3350, 1720, 1670, 1550.

UV: A^(C2^H5^OH) nm U) 233 (11500).

NMR: ₆(^DMS°-^d ₆) _1/55 (9H _s BOC-H); 3,55 (1H, t, ppm

J=2Hz, C=CH); 4,89 (2H, d, J=2Hz, ; 9,0 (1H, s, NH).

C. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (III-4) '

Eine Lösung von 410 mg (1,26 mMol) 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoessig- säure in 5 ml Trifluoressigsäure läßt man 1 h bei 25°C stehen. Eindampfen und anschließendes Verreiben des Rückstandes mit 25 ml Isopropylether ergibt 204 mg (72%) der Titel·
setzung).

der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 156 - 158⁰C (Zer-

^IR: vi^^ol) cm"¹ 3300, 2480, 1730, 1610. max

UV: X^(C2^H5^OH) nm (E) 234 (12000). max

NMR: δ^ΖΓ ^{6 3}'⁵² CH, t, J=2Hz, C^CH); 4,86

(2H, d, J=2Hz, CH₂-C=CH); 8,10 (2H, br.s, NH₀).

3) Japan Kokai 57-112396 (13.7.82, Fujisawa) Brit.Anm. 7935538 (12.10.79).

D. 2-(5-Amino-1, 2,4-thiadiazol-'3-yl) -2-propargyloxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid

Eine Mischung von 175 mg (0,07 mMol) III-4 und 182 mg (0,88 mMol) PHosphorpentachlorid in Dichlormethan (2 ml) rührt man 1 h bei -5 C. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml η-Hexan gegossen und der Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 65 mg (34%).

IR: v_m^ol) _cm-1

Herstellungsbeispiel 27

2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid (III-5 als Säurechloridhydrochlorid

A. Methy1-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyimlnoacetat

Eine Suspension von 860 mg (3,7 mMol) N-(Cyclopentyloxy)-phthalimid und 185 mg (3,7 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml C₂H₅OH rührt man 1 h bei Umgebungstemperatur und filtriert, Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zu 1/06 g (3,7 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-

2)

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoacetat ' gegeben. Man läßt die Lösung 1 h bei Raumtemperatur stehen und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt. Eluierung mit n-Hexan/-Ethylacetat (4:1) und anschließendes Verdampfen liefert die Titelverbindung. Ausbeute 906 mg (81%). Schmelzpunkt: 115 - 118⁰C.

TfRr* — 1

IR: ν ^r cm ' 3200, 1745, 1710, 1550.

IU el X

UV: A^(C2^H5^OH) nm (£) 217 (1800), ^max 252 (7600).

NMR: δ}^¹^ 1/51 (9H, s, BOC-H); 1,60 (8H, br.S,

H-Q); 3,88 (3H, s, OCH₃); 4,90 (1H

br.s, Vl); 8/70 (TH, br.S₇ NH).

o^/^-^J

T) U.S. Patent 3 971 778 (27.7.76; Glaxo), Brit.Anm. 49255 (25.10.72).

2) I. Csendes et al., J. Antibiotics 36, 1020 (1983).

B. 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-i,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoessigsäure

Eine Lösung von 500 mg (1,34 mMol) Methyl-2-(5-t-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxy- iminoacetat und 2N NaOH-Lösung (2 ml, 4 mMol) in 15 ml CH₃OH erhitzt man 30 min unter Rückfluß. Man verdampft die Reaktionsmischung und gibt 10 ml Ethylacetat-H₂O (1:1) zu der Lösung. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (2 χ 10 ml). Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 377 mg (78%) der Titelverbindung erhält.

Schmelzpunkt: 185°C (Zersetzung).

^{IR: ν}ϊ?ϊ ^cm~¹ 3160, 1710, 1550. max

UV: Ä^(C2^H5^OH) nm (E) 238 (13300). 20

NMR: 6^(D^^S0) 1,51 (9H, s, BOC-H); 1,70 (8H, br.s,

H-/ ); 4,82 (1H, m, Y) . \_J 0 \—I

c. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoessigsäure (III-5, Z-Isomeres)

Eine Lösung von 348 mg (0,97 mMol) 2-(5-t-Butoxycarbonylamino-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoessigsäure in 2 ml Trifluoressigsäure läßt man 1 h bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung engt man unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 5 ml Isopropylether und 10 ml Hexan verrieben, wobei man 215 mg (86%) der Titelverbindung erhält.

Schmelzpunkt: 162 - 165°C (Zersetzung) (Lit.³⁾: Schmelz-

351222

punkt 160 - 165°C (Zersetzung)].

IR: _v_(Nujol) _cm-1 3290, 3200, 1710, 1615, 1600.

IU 3. X

UV: A^(C2^H5^OH) nm (£) 238 (13300).

max

NMR: 6^^DJJ^SO"^d6⁾ 1,17 - 2,10 (8H, m) ; 4,60 - 4,98 (1H,

m) ; 8,22 (2H, s).

3) Japan Kokai 57-158769 (30.9.82, Fujisawa) Brit.Anm. 8107134 (6.3.81).

D. 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid

Eine Lösung von 190 mg (0,74 mMol) III-5 und 219 mg (1,0 mMol) Phosphorpentachlorid in Dichlormethan (5 ml) rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Die Lösung gießt man in 50 ml η-Hexan. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 122 mg (60%).

Herstellungsbeispiel 28

Benzotriazol-1-yl-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetat

Eine Mischung von 1-Hydroxybenzotriazol (2,7 g, 20 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (4,12 g, 20 mMol) in 65 ml DMF rührt man bei Raumtemperatur. Nach 15 min gibt man unter Rühren bei 0°C III-l (4,04 g, 20 mMol) zu und

/ty

rührt dann weitere 3 h. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des unlöslichen Harnstoffs filtriert und der Filterkuchen wird mit einem geringen Volumen DMF gewä sehen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und in 800 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag

wird abfiltriert, wobei man 5,24 g (82%) der Titelverbindung als schwach-graues Pulver erhält. Schmelzpunkt: 189 - 192°C (Zersetzung).

IR: v^KBr cm"¹ 1815, 1620, 1540, 1415, 1090, 1060, max

1005, 945, 865, 740.

UV: A^(C2^H5^OH) nm (e]*^) 246 (580),

^max 283sh (228)

Claims (70)

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:

CONH

\>R²

CH=CH-CH₂-N=Q

C0(

(D

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

«■■■■Μ «Κ W

-C-C=C-R" 15

COOH

oder

-C-COOH ,

Is

bedeutet, worin

ORIGINAL INSPECTED

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet,
X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrig-

alkoxygruppe steht und

4 5

R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylxdenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

eine quaternäre Ammonio.gruppe bedeutet; oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate oder physiologisch hydrolysierbare Ester.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei ist unter

J=Q ausgewählt

,13

-N-R

14

,17

-N-

-(CH₅J_n

und

wobei

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aminoniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe sich nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder eine Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht am a-Kohlenstoffatom befindet, bedeuten;

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamin.o-, Diniedrigalkylamino-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylthio-, Hydroxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carbamoyl- oder N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe

oder eine divalente Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

R für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Allyl-, Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, eine Aminoniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Aminogruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder für eine Phenylniedrigalkylgruppe steht;

18
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet;

η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich, steht;

Z für CH₉ oder, wenn η für 2 steht, auch für S, O

19 19

oder N-R steht, wobei R ein Wasserstoffatom

oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; und

R und R , die gleich und verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-,

Carboxyniedrigalkylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxyniedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R eine Niedrigalkylgruppe, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1-Carboxycycloalk-l-yl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyl-, Propargyl- oder Carboxyniedrigalkylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-trimethylammonio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- Γ 3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davo,n.

6. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-C 3-pyridinio-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat

oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

IQ

7. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

8. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [ 3- ( 3-f ormylaminopyridinio ) - 1-propen-l-yl .1' -S-cephem^-

2Q carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

9. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- r3-(3-aminomethylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

10. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

11. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- [3-(4-carbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

12. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-Γ2—(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-3-Γ 3-(2-methythiazolio)-l-propen-l-yll-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

13. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-Γ2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-clpyridinio)-1-propen-

l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat
oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

14. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-2g 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido 1-3-Γ 3-(4-hydroxymethylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder
physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

15. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido I-3-Γ 3-(3-hydroxymethylpyridinio)-1-propen-l-yl1-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmagg zeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder
physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

16. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-Γ2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-3-Γ3-(4-{N-methylcarbamoyl}pyridinio)-1-propen-l-yl]- 3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

17. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-3-Γ 3-(2,3-propylenpyridinio) -1-propen-l-ylJ-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

18. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-r2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido 1-3-Γ3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

19. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoaceta- mido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl ]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

20. Verbindung riac'h Anspruch 3, nämlich 7-Γ2-(5-Amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamxdo1-3-F3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

21. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-

1,2,4-thiadiazol-3~yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-g 3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

,Q

22. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido1-3-r3-(4-carboxypyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch

- p. hydrolysierbare Ester davon,
ι ο

23. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-Γ 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido1-3-f3-(4-carboxypyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-

_on carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

24. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-[2-(5-Amino-„j-1,2, 4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-Γ3-(3-carboxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

25. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 7-f2-{5-Amino-

1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- - Γ3-(4-carboxymethylthiopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder OO

physiologisch hydrolysierbare Ester davon.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel

H-CH-CH₀Z COOB⁴-

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutz-

g-ruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder ver-I5 zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

20 4 a

-C-^CH-CH-R³ , -c-R⁵ R⁵

_R C-COOH

bedeutet, worin

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Carboxylgruppe bedeutet,

X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrig-

alkoxygruppe steht und

4 R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-

Stoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, B ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl-

schutzgruppe bedeutet und
Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht; oder deren Salze, Hydrate, Solvate oder Ester.

27. Verbindungen nach Anspruch 26, wobei

Z für ein Chlor- oder Jodatom steht und R für Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 1-Carboxycycloalk-l-yl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl, Propargyl oder Carboxyniedrigalkyl steht;
oder deren Salze, Hydrate, Solvate oder Ester.

28. Verbindungen nach Anspruch 27, wobei■R eine Methyl-

Ethyl-, Cyclopentyl-, Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet.

29. Verbindungen nach Anspruch 28, wobei B ein Wasserstoffatom oder eine Benzhydrylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Tritylgruppe bedeutet.

30. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-

gO acetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.

31. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino-35

acet amido]-3-(3-jod-l-propen-1-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.

32. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl-

oxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder
Ester davon.

33. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)~ 2-allyloxyiminoacetamido]-3-(3-jod-1-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester
davon.

34. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder
Ester davon.

35. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-

7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester
davon.

36. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-{3-chlor-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-

carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.

37. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl-

oxyiminoacetamido]-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)-3-

cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat
oder Ester davon.

38. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyimino- acetamido]-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)~3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.

39. Verbindung nach Anspruch 29, nämlich Diphenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxy- iminoacetamido]-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat, oder ein Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.

IQ

40. Verbindungen der allgemeinen Formel XXII:

XXII

CH«CH-CH₂-N=Q

~

CC

worin -N=Q eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet;

oder deren Salze, Ester, Solvate oder Hydrate.

41. Verbindungen nach Anspruch 40, wobei

Θ

-N-Q

ausgewählt ist unter

¹³

»16

,17

,18

15 20

worm
R¹³

R¹⁴ und R¹⁵,

die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aminonxedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe sich nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder eine Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, bedeuten;

25 30

ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylthio-, Hydroxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carbamoyl- oder N-Niedr igalkylcarbamoylgruppe

oder eine divalente Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.·

35

R für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Halogenniedrigalkyl-, Allyl-, Hydroxyniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Hydroxygruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, eine Aminoniedrigalkylgruppe mit der Maßgabe, daß sich die Aminogruppe nicht am α-Kohlenstoffatom befindet, oder für eine Phenylniedrigalkylgruppe steht;

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-. Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Carboxyniedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Formylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet;

η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich, steht;

Z für CH₉ oder, wenn η für 2 steht, auch für S, O

19 19

oder N-R steht, wobei R ein Wasserstoffatom

oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; und 25

R und R , die gleich und verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio-, Amino-, Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy-, Hydroxy-, Hydroxyniedrigalkyl-, Aminoniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkyl-, Carboxyniedrigalkylamino-, Niedrigalkanoylamino-, Carboxyniedrigalkanoylamino-, Carbamoyl- oder

eine N-Niedrigalkylcarbamoylgruppe bedeutet; 35

oder deren Salze, Ester, Solvate oder Hydrate.

42. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q für 1-Methyl-pyrrolidinio steht.

43. Verbindung nach Anspruch 40, wobei NHQ für Pyridinio steht.

^

44. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q für 2-Amino-5-thiazolo[4,5-cJpyridinio steht

je 45. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=U für Trimethyl-ammonio steht.

46. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q on für 3-Amino-pyridinio steht.

47. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=E.Q für 3-Formylamino-pyridinio steht.

48. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q für 3-Carbamoyl-pyridinio steht.

on 49. Verbindung nach Anspruch 40, wobei Nr=*Q für 4-Carbamoyl-pyridinio steht.

50. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q gc für 3-Aminomethyl-pyridinio steht.

51. Verbindung nach Anspruch 40, wobei ^w—^w für 2-Methyl-thiazolio steht.

52. Verbindung nach Anspruch 40, wobei .- NSr für 3-Hydroxymethyl-pyridinio steht.

__

53. Verbindung nach Anspruch 40, wobei für 4-Hydroxymethyl-pyridinio steht.

,c 54. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q für 4-(N-Methyl-carbamoyl)pyridinio steht.

55. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q ₂q für 4-Carboxypyridinxo steht.

56. Verbindung nach Anspruch 40, wobei N=Q für 2,3-Propylen-pyridinio steht.

57. Verbindung nach Anspruch 40, wobei M=Q für 3-Carboxymethyl-pyridinio steht.

^

58. Verbindung nach Anspruch 40, wobei ΝΞΌ für 4-Carboxymethyl-thiopyridinio steht.

10

59. Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX: 23

XXIX COOR²²

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl-

Schutzgruppe bedeutet und

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeuten und

Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht; oder deren Salze, Solvate, Hydrate oder Ester.

60. Verbindungen nach Anspruch 59, wobei R für die Benzhydrylgruppe und Z für ein Chlor- oder Jodatom stehen.

25

23 24

61. Verbindungen nach Anspruch 60, wobei R , R und

25

R ein Wasserstoffatom bedeuten.

62. Verbindung nach Anspruch 61, nämlich Benzhydryl-7-

benzylidenamino-3-[3-chlor-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxyiat.

63. Verbindung nach Anspruch 61, nämlich Benzhydryl-7-benzylidenamino-3-[3-jod-l-propen-l-yl]-3-cephem-4- carboxylat.

64. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25

N r-C CONH

Il

\>R²

co

worin

. _ R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutz-Io

gruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-₂₀ men, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

25 R⁴ R⁴ COOH

-C-CH=CH-R³ , -C-C—C-R³ , R⁵ R⁵ K ? oder

30 R⁴

1 -C-COOH ,

15

bedeutet, worin
35

19 35122.

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet, 5 X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrig-

alkoxygruppe steht und

R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an 20 das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrxng mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

-N=TQ

eine quaternäre Ammonio.gruppe bedeutet;

und der nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon,
20

dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

⁽⁰>m CONH-

s.

30 ° ^r ^xa<a<h^z

OOB ^Χ

³⁵ ' copy

ORiGfWAL INSPECTED

worm

2' 2

R die gleichen Bedeutungen besitzt wie R

oder für einen Rest der Formeln:

COOB¹ ?⁴

oder .o_/./vir1

_c—COOB

steht, worin

4
and

sitzen,

4 5
X, R and R die oben angegebenen Bedeutungen beB eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, B ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutz-

gruppe bedeutet,

Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht und m für Null oder 1 steht.

mit einem tertiären Amin der Formel Q=N (oder nacheinander mit einem sekundären Amin der Formel RR¹NH und einer Verbindung der Formel R"Z) umsetzt und, falls m für 1 steht, das SuIfoxid in üblicherweise reduziert und anschließend alle Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt.

on

65. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25

CONH

¹BN^S S N)R²

TT 1

R¹BN

co

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

R⁴ R⁴ COOH

¹⁵ -C-CH-CH-R³ , -C-C=C-R T R³

C-C=
XT R³ ^ y oder

R⁴ 20 -C-COOH

bedeutet, worin

R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet,
X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrig-

alkoxygruppe steht und

5
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, und

eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet; und der nicht-toxis'chen, pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

O I CH-CHCH₂-NH Q COO "

mit einer Säure der allgemeinen Formel:

N"

oder einem acylierenden Derivat davon, worin

2 '
R die gleichen Bedeutunge für einen Rest der Formeln:

2'

R die gleichen Bedeutungen besitzt wie R oder

COOB¹

oder - ' -C-COOB¹

4 5

steht, worin X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B eine übliche Carboxylschutz-

gruppe bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder eine übliche Amino-Schutζgruppe bedeutet, umsetzt.

23 1

66. Verfahren nach Anspruch 64 zur Herstellung folgender Verbindungen a - v:

_a) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-Γ 3-(trimethylammonio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

b) 7-Γ2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(1-methylpyrrolidinio)-1-propen-l-yl]-

JO 3-cephem-4-carboxylat,

c) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

d) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyirnino- ^g acetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)-1-propen-l-yl] -3-

cephem-4-carboxylat,

e) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] — 3—[3—(3-formylaminopyridinio)-1-propenl-yl ]-3-cephem-4-carboxylat,

«ο f) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-(3-aminomethylpyridinio)-1-propen-lyl ] -3-cephem-4-carboxylat,
g) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-

acetamido]-3-[3-(3-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl]- «ε 3-cephem-4-carboxylat,

h) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

i) 7 — Γ2 —(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-„Q acetamido 1-3-[3-(2-methyIthiazolio)-1-propen-l-yl]-3-

cephem-4-carboxylat,

j ) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-c Jpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

k) 7— Γ 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido J-3-f3-(4-hydroxymethylpyridinio)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

1) 7-C 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-l-propen-1-yl ] -S-cephem-^-carboxylat,

m) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino^J acetamido ] -3-[3-(4-N-methylcarbamoylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat,

η) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido J-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)-1-propen-1-

yl ] ^-cephem^-carboxylat,
ο) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl]- 3-cephem-4-carboxylat,
P) 7-Γ 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]-3-f3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-

1-yl1-3-cephem-4-carboxylat,
q) 7-Γ 2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido] — 3-Γ 3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen-1-yl-]-3-cephem-4-carboxylat,

r) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carbamoylpyridinio)-1-propen- 1-ylJ-3-cephem-4-carboxylat,

s ) 7-[2-( 5--Amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-1-propen-l-yl]-3-

cephem-4—carboxylat,
t) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-carboxypyridinio)-l-propen-1-yl]-3- cephem-4-carboxylat,

u ) 7-Γ2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino~ acetamido]-3-[3-( 3-carboxymethylpyridinio)-1-propenl-yl]-3-cephem-4-carboxylat, und

ν ) 7-[2-(5-Amino-l,2-4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido 1-3-Γ 3-(4-carboxymethylthiopyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat.

67. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX gemäß einem der Ansprüche 59 - 63:

CH*N-

cooir*

worm

22

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl-

schutzgruppe bedeutet und

R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedridalkoxygruppe bedeuten und Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, oder der Salze, Solvate, Hydrate oder Ester davon,

dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

' CHO

worin

23 24 25
R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

III

CH_nCl

COOK

worin

R eine übliche Carboxyschutζgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:

IV

CH₅Cl

I 99 ² COO R^zz

umsetzt, anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V:

COOR²²

umsetzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V dann mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

VI

COOR*

umsetzt,

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der allgemeinen

Formel VI umsetzt,

anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen

Formel VII:

VII

OOR²²

umsetzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit ZCH-CHO, wobei Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIII:

H-CH-CH₂Z

VIII

umsetzt,

schließlich gewünschtenfalls die Carboxyschutzgruppe

R in üblicher Weise entfernt, wobei man die entsprechende freie Säure erhält, und die freie Säure in ein Salz oder einen Ester davon überführt.

68. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 26 - 39 der allgemeinen Formell

N τ-ς CONH—i S ^j

A * I

I¹HlT^ S S

\_0R2

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Aminoschutzgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formeln:

? " ^R COOH

-6,CH-CH-R³ , -C-C=C-R³ , «5 '5 ,χ

^κ Jt \ y oder

-C-COOH
^

bedeutet, worin
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder

Carboxylgruppe bedeutet,
X für ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Niedrigalkoxygruppe steht und

5
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, B ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und

Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht; oder der Salze, Hydrate, Solvate oder Ester davon,

dadurch gekennzeichnet , daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

25 30

COO.B¹

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

35

-COOH

wobei in diesen Formeln R , R und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOB

umsetzt,

B) anschließend die so erhaltenen Verbindungen mit
Natriumjodid oder Kaliumjodid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

_C0NH

COOB'

umsetzt.

C) die so erhaltenen Verbindungen mit Triphenylphos phin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

COOB

umsetzt, oder

Bl) eine gemäß Stufe A) erhaltene Verbindung mit Triphenylphosphin zu einer der gemäß Stufe C) erhaltenen Verbindung umsetzt,

D) eine gemäß den Stufen C) oder Bl) erhaltenen Verbindungen mit einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

-P(Ph)₃ COOB^J

umsetzt,

E) eine der so erhaltenen Verbindungen mit CICH-CHO zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

"ι.—its—^conh

JLK

OR² (T N^" CH=CHCH₂Cl 25

umsetzt, '■

F) anschließend eine der so erhaltenen Verbindungen mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

CONH

~ "^

umsetzt, oder

mit Natriumbromid oder Kaliumbromid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

¹⁰ — XONH

CH=CHCH₂Br COOB *

umsetzt und

schließlich alle Blockierungsgruppen in üblicher Weise entfernt und gewünschtenfalls die als freie Säure vorliegenden Verbindungen in die entsprechenden Salze oder Ester überführt.

69. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXII gemäß den Ansprüchen 40 bis 58 25

'CH=CH-CH₂ -N=Q XXII

30 COC"

worin "N=Q eine quaternäre Ammoniogruppe bedeutet oder der Salze, Ester, Solvate oder Hydrate davon,

dadurch gekennzeichnet daß man

A) die Verbindung der Formel:

CHO

mit der Verbindung der Formel:

COOCH(Ph)₂

zu einer Verbindung der Formel;

umsetzt,

B) anschließend die so erhaltene Verbindung mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu einer Verbindung der Formel:

CH=N·

COOCH(PhJ₂

umsetzt,

C) anschließend die so erhaltene Verbindung oder die gemäß Stufe A) erhaltene Verbindung mit Triphenylphosphin zu der Verbindung der Formel:

CH-N

H₂P(Ph)₃

COOCH(Ph).

umsetzt,

D) die so erhaltene Verbindung mit einer Base, zu der Verbindung der Formel:

0OCH(Ph)₂

25 umsetzt,

E) die so erhaltene Verbindung mit ClCH₂CHO zu der Verbindung der Formel:

CH«CH CH₂Cl

COOCH(Ph)

umsetzt,

F) anschließend die so erhaltene Verbindung mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu der Verbindung der Formel:

CH=N

'CH-CH₂I

COOCH(Ph)

umsetzt,

G) die so erhaltene Verbindung dann mit einem sekundären Amin

HN"^R ,

worin R und R jeweils eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen einen Pyrrolidinring bilden, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

CH=N

H=CHCH₂-N

COOCH(Ph)

umsetzt,

H) anschließend die so erhaltenen Verbindungen mit R"Y, worin R" ein tertiäres Amin Q= N und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

H=N

H=CHCH₂-SNSQ

COOCH(Ph)₂

umsetzt, oder

Gl) die gemäß Stufe F) erhaltene Verbindung mit einem tertiären Amin Q=N, worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer gemäß Stufe H) erhaltenen Verbindung umsetzt,

I) eine der gemäß den Stufen· H) oder Gl) erhaltenen Verbindungen mit Girard Reagens T oder HCl zur Verbindung XXII umsetzt, und gewünschtenfalls die in Form der freien Säure vorliegenden Verbindungen in ein entsprechendes Salz, Solvat, Hydrat oder einen Ester überführt. 20

70. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine antibakteriell wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 25 oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.