HU204277B - Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates - Google Patents
Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates Download PDFInfo
- Publication number
- HU204277B HU204277B HU87151A HU15187A HU204277B HU 204277 B HU204277 B HU 204277B HU 87151 A HU87151 A HU 87151A HU 15187 A HU15187 A HU 15187A HU 204277 B HU204277 B HU 204277B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- amino
- defined above
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-imino-acetamido]-3-(3-halogén-l-propén-lil)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok, valamint sóik, hidrátjaik, szovatált származékaik és észtereik előállítására. Ezek az új cef-3-em-4-karbonsav-szánnazékok az (IA) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoport átmeneti védelmére alkalmas, savval lehasítható védőcsoport, előnyösen benzhidril- vagy benzilidéncsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
B1 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoport átmeneti védelmére alkalmas, savval, különösen hangyasawal lehasítható védócsoport, előnyösen dífenil-metil-csoport.
Az új (IA) általános képletú vegyületek előnyös kiindulási anyagok az ugyancsak új, antibakteriális hatású (I) általános képletú 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol3-il)-2-imino-acetamido]-3-[3-(kvaterner ammónio)-lpropén-l-il]-cef-3-em-4-karboxilátok - ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
-N* =Q jelentése (as), (at), (au) vagy (av) általános képletú vagy (ar) képletú kvaterner ammóniocsoport és ezekbenRn, R14 és R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R16 jelentése hidrogénatom, amino-, formil-amino-, karbamoil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbamoíl-, karboxil·, karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-tio-, amino-(l-4 szénatomos)alkil·, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy a piridilgyúrúvel anellált gyúrút képező 3 vagy 4 szénatomos alkilénlánc, :
R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, a fenti meghatározásnak megfelelő (IA) általános képletú vegyületeknek az -N4=Q kvaterner aminocsoport fenti meghatározásának megfelelő NsQ tercier aminokkal való reagáltatása út- 2 ján. Ez az utóbbi eljárás külön szabadalmi bejelentés tárgyátképezi.
A fenti meghatározásnak megfelelő új (IA) általános képletú vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy 4
a) egy (Π) általános képletú 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot - ahol B1 a fent megadott jelentési - valamely (HT) általános képletú szubsztituált 2-(5-amino-1 ó,4-üadiazol-3-il)-2-amino-ecetsawal - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésiek - vagy annak reakcióké- 5 pes származékával, előnyösen savldoridjával N-acilezünk; az így kapott (TV) általános képletú vegyületet ahol R[, R2 és B1 jelentése egyezik a fent megadottal 1) trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, vagy
2) nátrium- vagy kálium-jodiddal kezeljük és a 5 képződött (V) általános képletújodidot- ahol R1, R2 és B: a fent megadott jelentésiek - trifenil-foszfinnal reagáltatjuk;
a kapott (VI) általános képletú trifenil-foszfonio-metil-származékot - ahol R1, R2 és Bl a fent megadott 61 jelentésiek - bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal kezeljük;
a képződött (VIT) általános képletú trifenil-foszforanilidén-metil-származékot - ahol R1, R2 és B1 a fent 5 megadott jelentésiek - klór-acetaldehiddel reagáltatjuk; amikor is az (IA) általános képlet szúkebb köri esetét képező, Z helyén klóratomot tartalmazó (VIII) általános képletnek megfelelő 3kIór-l-propén-I-iIszármazékhoz jutunk;
kívánt esetben a fenti módon kapott (VIII) általános képletú Idoridot alkálifém-jodiddal vagy -bromiddal való kezelés útján a megfelelő (Ka) általános képletú jodidszármazékká, illetőleg (Kb) általános képletú bromidszármazékká alakítjuk át; vagy
b) valamely (Π) általános képletú vegyületet - ahol B1 a fent megadott jelentési - benzaldehiddel reagáltatunk, a kapott (ΧΙΠ) általános képletú vegyületet ebben a képletben Bl jelentése egyezik a fentebb megadottal) 1) nátrium- vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk és a kapott (XIV) általános képletú vegyületet - ahol B1 a fenti jelentési- trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, vagy
2) közvetlenül trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, a kapott (XV) általános képletú vegyületet - ahol B1 i jelentése a fenti, Y klór-, bróm- vagy jődatomot képvisel - bázissal kezeljük, a képződő (XVI) általános képletú vegyületet - ahol Bl jelentése a fenti - klór-acetaldehiddel reagáltatjuk, és az így kapott (XVH) általános képletú, B1 helyén : karboxilvédőcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletú vegyületet Girard T-reagenssel vagy sósavval kezeljük;
az így kapott (XVHI) általános képletú 7-amino-3(3-klór-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karboxilátot - ahol B1 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (M) általános képletú 2-(5-anúno-l,2,4-tiaáíazol-3-il)-2imino-ecetsavval - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésiek - vagy annak a reakcióképes származékával, előnyösen savkloridjával N-acilezzük;
és kívánt esetben a kapott (VIH) általános képletú vegyületet - ahol R1, R2 és B1 a fent megadott jelentésiek - alkálifém-jodiddal vagy -bromiddal való kezelés útján a megfelelő (Ka) általános képletú jodidszármazékká, illetőleg (Kb) általános képletú bromidszármazékká alakítjuk át;
és kívánt esetben a fenti módon kapott és az (IA) általános képletú szúkebb körő eseteit képező (VIH), (K) vagy (Kb) általános képletnek megfelelő, R1 és/vagy B1 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportokat ismert módon lehasítjuk, amikor is az ugyancsak az (IA) általános képlet szúkebb köri esetét képező (X) általános képletnek megfelelő szabad 7-[2-(5-3.mino-l,2,4-tlaáinzol-3-il)-2-R2O-iimno-acetamido]-3-(3-halogén-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsavhoz jutunk;
és/vagy kívánt esetben a kapott (IA) általános képletú vegyületet önmagában ismert módon sóvá, hidráttá, szolvatált származékká vagy éterré alakítjuk át.
Az (IA) általános képletú vegyületek [tehát a szúkebb köri (VK), (Ka), (Kb) és (X) általános képlet1
HU 204277 Β nek megfelelő vegyületek is] a cef-3-em gyúrúrendszer
3-helyzetű propenil-oldalláncában jelen levő kettős kötés következtében cisz- (Z) és transz- (E) izomerek alakjában képződhetnek. A találmány szerinti eljárás mind a cisz-transz (Z/E) izomerelegyek, mind a különálló E és Z izomerek előállítására.
A találmány szerinti új vegyületek előállítására szolgáló, fentebb ismertetett a) és b) eljárás reakciómenetét szerkezeti képletekkel a csatolt rajz szerinti A), illetőleg B) és Bi) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben alkalmazott általános jelek jelentése megegyezik a fent megadott meghatározás szerintivel.
Az A) reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében a (III) általános képletű acilezőszert valamelyik származéka, például a savhalogenid, aktivált észter, vegyes savanhidrid stb. alakjában használhatjuk. Ezek mind ismert vegyületek. A (Hl) általános képletű acilezőszert előnyösen a megfelelő savklorid alakjában használjuk. Az acilezőszer aminocsoportja védett lehet valamilyen szokásos aminocsoportot védő csoporttal, például tritilcsoporttal, formilcsoporttal stb.
A (VI) vagy (XV) képletű foszfónium-jodidnak (VII) vagy (XVI) képletű foszforiliddé történő átalakítására alkalmazott bázis például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, (OH') alakban lévő IRA-410 gyanta, (COr) alakban lévő IRA gyanta stb. lehet, vagy ezek keverékei is használhatók.
A (VB) képletű foszforilid (VHI) képletű 3-klór-propenil-cef-3-em vegyületté, illetve a (XVI) képletű vegyület (XVH) képletű vegyületté történő átalakítására alkalmazott klór-acetaldehid a kereskedelemből beszerezhető 40-50%-os vizes oldat, desztillált oldat (amely például 70%-os) vagy vízmentes aldehid lehet.
Azt tapasztaltuk, hogy a (VH) képletű vegyületből az la) reakcióvázlat szerint előállított (VHI) képletű vegyület Z:E izomeraránya a propenilcsoport kettős kötésénél általában 2:1 körül volt. Másrészt, a (XVIII) képletű vegyületből az lb) reakcióvázlat szerint előállított (VHI) képletű vegyület többnyire majdnem kizárólag a Z izomerből állt. Ezt a különbséget nem okozhatja az alkalmazott szintézisét, csak a Wittig- reakciónál alkalmazott reakciókörülmények közötti eltérések. [A Wittig-reakció a (VH) képletű vegyület átalakítása (VHI) képletű vegyületté].
Azt is megfigyeltük, hogy ha a Wittig-reakciónál megfelelő szililreagenst, például N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot használunk, akkor javul a (VIH), illetve (XVII) képletű vegyület termelése és tisztasága. A szililező reagenst előnyösen 2-5 mólekvivalens mennyiségben vesszük.
Amikor a (VIH) képletű klór-propenil-cefem-vegyületet acetonban nátrium-jodiddal reagáltatjuk a (IXa) képletű jód-propenil-cefem-vegyületté, a jódozás folyamán a propenilcsoport kettős kötése Z alakból E alakba izomerizálódik. Ha a reakcióidő rövid, akkor nagy mértékben megmarad a kiindulási (VIH) képletű vegyület konfigurációja, míg hosszú reakcióidő alatt elsősorban a (IXa) képletű vegyület E izomerje képződik. A magas hőmérsékleten túlságosan hosszú ideig végzett reagáltatás azonban kevésbé tiszta (IXa) képletű vegyületet eredményez. Vizsgálataink szerint mintegy 10 percig tartó reagáltatás 25 ’C-on vagy 2 órán át tartó reagáltatás 5 ’C-on jó termeléssel szolgáltat tiszta (IXa) képletű vegyületet. Hasonló módon, de nátriumjodid helyett kálium-bromidot alkalmazva juthatunk a megfelelő (IXb) általános képletű bróm-propenil-cefem-vegyülethez.
A (IH) általános képletű acilezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók ismert eljárások alkalmazásával. A 7470 sz. európai szabadalmi leírás olyan (Hl) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, ahol R2 jelentése metil-, etil-, propilés izopropilcsoport. A fentebb már hivatkozott 4 390 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sokféle olyan (IH) általános képletű vegyület előállítását mutatja be példákkal, ahol R2 jelentése például ciklopentil-, 2-ciklopentén-l-il-, allil-, 2-propinil-, 1(tercier-butoxi-karbonil)-l-metil-etil-, 1 -(tercier-butoxi-karbonil)-l-ciklopentil-, l-(etoxi-karbonil)-l-metiletil-, tercier-butoxi-karbonil-metil-, l-(tercier-butoxikarbonil)-2- metil-propil-, tritilcsoport stb.
Az A) és B) reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként alkalmazott (Π) képletű 7-amino-3-(klór-metil)cef-3-em-4-karbonsav-észter ismert vegyület.
A B) reakcióvázlat szerinti eljárásban a (ΠΓ) általános képletű vegyülettel, illetőleg előnyösen annak valamely reakcióképes származékával, különösen a savkloriddal a 3-helyzetű 3-klór-propén-l-il oldalláncot már készen tartalmazó (XVIH) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4karbonsav-származékot acilezzük. Az így kapott (VIH) általános képletű vegyületet azután az A) reakciővázlat szerinti módon alakíthatjuk át a (IXa) vagy (IXb) és a (X) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerinti eljárásnál a karboxilcsoport védelmére alkalmas B1 csoportok a szakember számára ismertek. Ilyenek például a következők: aralkilcsoportok, így benzil-, ρ-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil- vagy difenil-metil-csoport (benzhidrilcsoport); alkilcsoportok, így tercier butilcsoport; halogén-alkil-csoportok, mint 2,2,2-triklór-etil-csoport, továbbá egyéb, a szakirodalomban leírt, karboxilcsoportot védő csoport. [Például az 1 399 086 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás]. Előnyösen olyan védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek savval történő kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyös csoport a karboxilcsoport védelmére a benzhidil- és tercier butilcsoport.
A találmány szerinti eljárásnál az aminocsoport védelmére alkalmas R1 csoportok' szintén ismertek a szakember számára. Ilyenek például a következők: a tritilcsoport és acilcsoportok, így klór-acetil-, formilvagy triklór-etoxi-karbonil-csoport. Előnyösek azok a védőcsoportok, amelyek~savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyös védőcsoport az aminocsoport védelmére például a benzilidén- vagy benzhidrilcsoport.
A védőcsoportok lehasítása az alkalmazott védőcsoportok jellegétől függően, a szokásos ismert módszerekkel történhet.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléletik.
HU 204 277 Β
1. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter- (IV) általános képletű vegyület
2,1 g (10 millimól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il)-2-(metoxi-inuno)-ecetsav 50 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához keverés közben 2,09 g (10 mmól) foszfor-pentakloridot adunk -30 ’C-on, és a reakcióelegyet 20 percig keveqük -15 és -20 ’C közötti hőmérsékleten. A kapott savkloridoldathoz 45 g (10 mmól) 7-amino-3-(klór-metil)cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter, 50 ml diklór-metán és 10 g (50 mmól) N,O-bisz(trimetilszilil)-acetamid elegyét adjuk -30 ’C-on. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -10 ’C-on, majd a diklórmetánt lepároljuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 2*40 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2*20 ml vízzel, végül 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és I vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a 10 g olajos maradékot 20 ml kloroformban oldjuk és 10 ml 1/1,5 m foszfát puffért (pH-7) tartalmazó 100 g „Wakogel C-200” szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1-3% í metanolt tartalmazó kloroformot használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, és ilyen módon 5,7 g (95%) (IV-1) jelzésű cím szerül-' ti vegyületet kapunk sárga, amorf por alakjában. Op.: 140 ’C felett (bomlik). í
Infravörös-spektrum (kálíum-bromid-pasztilla) Vnaxértékek: 3300,1780,1720,1680,1620 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λπ« nm (ε): 245 (1800),280(9900).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-érté- £ kék, ppm: 3,53 (2H, AB kvartett, 2-H), 3,94 (3H, szingulett, OCH3), 4,42 (2H, szingulett 3-CH2), 5,22 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,92 (IH, kettős dublett, J=4,5 · és 6 Hz, 7-H), 6,93 (IH, szingulett, CHPh2), 7,36 (10H, multiplett, Ph-H), 8,1 (2H, széles szingulett, NH2), 9,58 4 (IH, dublett, J=6 Hz, 7-NH).
2. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(jőd-metil)-cef-3-em-4- 4
-karbonsav-(difenil-metil)-észter- (V) általános képletű vegyület
5,7 g (9,5 mmól) 7-[2-(5-Amino-l^,4-tiadiazol-3-il)2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil)-cef-3-em-4karbonsav-(difenil-metil)-észter, 4,3 g (29 mmól) nátrí- 51 um-jodid és 50 ml vízmentes aceton elegyét 5 percig keveq'ük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó olajat pedig 100 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyével rázzuk Össze. A szerves fázist leválasztjuk, 10 vegyes%-os nátrium-tio- 5Í szulfát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szántjuk, és az etil-acetátot vákuumban lepároljuk.
Ilyen módon 6,1 g (93%) (V-l) jelzésű cím szrinti vegyületet kapunk sárga, amorf por alakjában. Op.:
120’C felett (bomlik). 6C
Infravörös-spektrum (kálíum-bromid-pasztilla) Vauértékek: 3300,1780,1725,1680,1620 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Km nm (ε): 245 (17 000), 282(12 000).
NMR-spektrum. (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 3,72 (2H, AB kvartett, 2-H), 3,94 (3H, szingulett, OCH3), 4,23 (2H, szingulett, 3-CH2), 5,21 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 6-H), 5,89 (IH, kettős dublett, J-4,5 és 6 Hz, 7-H), 6,94 (IH, szingulett, CHPh2), 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), 8,12 (2H, széles szingulett, NH2), 9,65 (IH, dublett, J-6 Hz, 7-NH).
3. példa
7-[2-(3-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi5 -imino)-acetamido]-3-(trifenil-foszfonio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(difeníl-metil)-észter-jodid(VI) általános képletű vegyület
690 mg (1 mmól) 2. példa szerinti vegyület, 786 mg (3 mmól) trifenil-foszfín és 20 ml etil-acetát elegyét 0 éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűrjük, 240 ml etil-acetáttal mossuk és szántjuk.
Ilyen módon 950 mg (100%) cím szerinti foszfónium-jodidot kapunk. Op.: 186 ’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálíum-bromid-pasztilla) Vauértékek: 3300,1780,1710,1680,1610 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 268 (15 000), 275 (13 000), 300 (7300).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-érté3 kék, ppm: 3,52 (2H, széles szingulett, 2H), 3,94 (3H, szingulett, OCH3), 5,34 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 6-H),
5,9 (IH, multiplett, 7-H), 6,3 (IH, szingulett), 7,3 (10H, multiplett, Ph- H), 7,8 (15H, multiplett, Ph-H).
4. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(trifenil-foszforanilidén)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter - (VH) általános képletű vegyület • 952 mg (1 mmól) 3. példa szerinti vegyület, 500 mg hidroxü alakban lévő Amberlite IRA-410 gyanta, 4 ml n nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml diklór-metán elegyét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet szűrjük, és az elválasztott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat etil- acetáttal trituráljuk, a sárga csapadékot szűrjük. így 740 mg (90%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 180 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Va«értékek: 3400,1750,1630 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Km nm (ε): 268 (12 000), 276 (10 000), 384 (23 000).
5. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-klór-l-propén-l-ü)-cef-3-em-4-kaibonsav-(difenil-metil)-észter(Vm) általános képletű vegyület
6,9 g (8,4 mmól) 4. példa szerinti vegyület oldatához g magnézium-szulfátot és 810 mg (8,4 mmól) 40%4
HU 204277 Β os klór-acetaldehidet adunk. Areakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük. A szűrletet 10 ml 1/1,5 M foszfátpufíert tartalmazó 100 g „Wakogel C-200” szilikagélen kromatografáljuk, az oszlopot kloroformmal és metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, amelyek 0,1-1% metanolt tartalmazó kloroformot, mint eluálószert tartalmaznak, vákuumban bepároljuk. így 1,6 g (30%) (VIH) általános képletű vegyületet kapunk sárga, amorf porként, amely az NMRspektrum alapján a klór-propenil-csoportot tekintve a Z és E izomer 2/1 arányú keveréke. Op.: 130 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmax* értékek: 3300,1780,1725,1680,1620 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Xmait nm (ε): 240 (20 000),286 (12000).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) δ-értékek, ppm: 3,56 és 3,8 (multiplett, 2H), 3,94 (3H, szingulett, OCH3), 4,16 (dublett, J-7,5 Hz, CHzCl), 5,26 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 6-H), 5,87 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 7-H), 6,28 (2/3H, dublett, J-ll Hz, 3-CH cisz-H), 6,72 (1/3H, dublett, J-16 Hz, 3-CH transz-H), 6,81 (2/3H, szingulett, CHPh2), 6,92 (1/3H, szingulett, CHPh2), 7,4 (10H, multiplett, Ph-H).
6. példa
7-(Benzilidén-amino)-3-[(trifenil-foszfor-anilidén)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter - (XVI) általános képletű vegyület g (70 mmól) 7-(benzilidén-amino)-3-[(trifenilfoszfonio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)észter-jodid - (XV) általános képletű vegyület, amelyet az 56-86187 sz. publikált japán szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő, 350 ml diklór-metánnal készült oldatához 140 ml n nátrium-hidroxid- oldatot és 35 g hidroxil alakban lévő Amberlite IRA-410 gyantát adunk 5 ’Con. Az elegyet 1 órán át keverjük 5 ’C-on, majd szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, 100 ml térfogatig bepároljuk, és 500 ml etil-acetát hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A sárga, szilárd anyagot szűrjük, és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 48 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 195-198 ’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmax értékek: 1770,1620 cm’1.
7. példa
7-(Benzilidén-amino)-3-(klór-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter - (XVII) általános képletű vegyület
2,9 g (4 mmól) 6. példa szerinti, 40 ml diklór-metán és 10 ml víz elegy éhez keverés közben szobahőmérsékleten 800 mg vízmentes klór-acetaldehidet adunk. A reakcióelegyhez további 800 mg klór-acetaldehidet adunk három részletben 1 óra alatt, miközben az elegy pH-ját 6-9 közötti értéken tartjuk n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. 15 perc elteltével a vizes fázist leválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó vörös olajat etil-acetát és izopropil-éter 1/2 arányú elegyének 80 ml mennyiségében oldjuk, az oldatot 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó 3,3 g sárga olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot
1,2 ml 1/1,5 M foszfátpuffert (pH-6,4) tartalmazó 12 g szilikagélen (Wakogel C- 200) keresztül szűrjük és a szilikagélt 50 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánnal triturálva 1,7 g (80%) cím szerinti (XVn) általános képletű vegyületet kapunk sárga, porszerű anyag alakjában. A vegyület NMR-spektruma azt mutatja, hogy a klór-propenil-csoport Z-konfígurációjú. Op.: 50 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (káliura-bromid) vmax- értékek: 3400,1775,1720,1630 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Xmax nm (ε): 253 (11 000), 258 (11 000), 265 (10 000), 273 (8300), 281 (7000), 290 (6300).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 3,63 (2H, széles szingulett, 2-H), 4,0 (2H, multiplett, CH2C1), 5,42 (2H, multiplett, 6-H és 3CH-CH), 5,72 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 7-H), 6,27 (IH, dublett, J-ll Hz, 3-CH), 6,85 (IH, szingulett, CHPh2), 7,33 (10H, multiplett, Ph-H).
Vízmentes klór-acetaldehid készítése ml 50%-os vizes klór-acetaldehid-oldathoz lehűtés után vízmentes kalcium-kloridot adunk keverés közben. Két fázis jön létre. A klór-acetaldehid-hidrátot [R. P. Kurkjy, Ε. V. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5778 (1952)] tartalmazó felső fázist elválasztjuk, 100 ml kloroformmal hígítjuk, 20 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd szűrjük, a szúrletből az oldószert és a vizet azeotróposan lepároljuk (fp.: 5664 ’C) [S. Trippett, D. M. Walker, J. Chem. Soc., 1961, 1266], a maradékot pedig desztilláljuk [H. O. Kouse, V.
K. Jones, G. A. Frank, J. Org. Chem., 29,3327 (1964)]. Hyen módon vízmentes klór-acetaldehidet kapunk, fp.: 70-82 ’C/lOl kPa.
Infravörös-spektrum (folyadékfilm) Vmax: 1720 cm’1.
8. példa
7-Amino-3 -(3 -klór-1 -propén-1 -il)-cef-3 -em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter - (XVHI) általános képletű vegyület
180 mg (0,34 mmól) 7. példa szerint előállított (XVH) általános képletű vegyület, 10 ml etil-acetáttal készült oldatát hozzáadjuk 251 mg (1,5 mmól) Girard T-reagens [(karboxi-metil)-trimetil-ammónium-kloridhidrazid], 10 ml metanol és 0,25 ml ecetsav elegyéhez 5 ’C-on. Az elegyet 30 percig keveijük 5 ’C-on, majd a metanolt lepároljuk és a maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos oldatot 2*5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 5 ml vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk, víz5
HU 204277 Β mentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert lepároljuk.
Ilyen módon 145 mg (97%) cím szerinti (XVHI) általános képletú vegyületet kapunk sárga, porszerű anyag alakjában, amely a propenilcsoportot tekintve a 5 Z izomer. Op.: 100 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmax“ értekek: 3400,1770,1720 cnr1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λ^χ nm (ε): 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000), 274 (4000), 285 1 0 (4000).
9. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-kIór-l-propén-l-il)-cef- 15
-3-em-4-kaibonsav-(difenil-metiI)-észter (VHI) általános képletű vegyület
10,1 g (50 mmól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(metoxi-imino)-ecetsav - (ΙΠ) általános képletű vegyület -, 10,4 g (50 mmól) foszfor-pentaklorid és 100 ml 20 vízmentes diklór-metán elegyét 2 órán át keveijük-7 és -15 ’C közötti hőmérsékleten. A tiszta oldatot 500 ml n-hexánba öntjük, a képződő csapadék feletti szerves fázist dekantálással eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot pedig 100 ml n-hexánnal trituráljuk. A sárga 25 csapadékot szájuk és vákuumban szárítjuk.
Hy módon 12,5 g (99%) savkloridot kapunk, op.:
80’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (nujol) Vmax-érték: 1770 cm'1.
mg (0,1 mmól) fentiek szerint előállított savklori- 30 dót szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 44 mg (0,1 mmól) 8. példa szerint előállított (XVIH) általános képletű Z izomer 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához. 30 perc elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 35 pedig 20 ml etil-acetáttal és 5 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A szerves fázist 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ml vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 ml 10%-os sósavval és 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az 40 oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga, babos anyagot 1 g „Wakogel C-2000” sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, ahol a szilikagéi 0,1 ml 1/1,5 M foszfátpuffert (pH-6,4) tartalmaz. Az oszlopot 45 diklór-metán és metanol 100:1 arányú elegyével eluáljuk. Ily módon 31 mg (50%) cím szerinti (VHI) általános képletű vegyületet kapunk sárga, porszerű anyag alakjában, amely a Z izomer. Op.: 150 ’C felett (bőm- i Iik). 50
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) ν^»- i értékek: 3400,1775,1720,1675,1630 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λ^χ nm (ε): 240 1 (17000),280(10000). i
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-érté- 55 kék, ppm: 3,6 (2H, multiplett, 2-H), 3,92 (3H, szingu- í lett, OCH3), 4,0 (2H, multiplett, CH2C1), 5,27 (2H, multiplett, 6-H és 3-CH-CH), 5,83 (IH, kettős dublett, ( J-44 Hz, és 10 Hz, 7-H), 5,25 (IH, dublett, J-ll Hz,
3-CH), 6,83 (IH, szingulett, CHPh2), 7,33 (10H, múl- 60 r tiplett, Pb-H), 8,0 (2H, széles szingulett, NH2), 947 (IH, dublett, J-10 Hz, 7-NH).
10. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-jód-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-(dÍfenil-metil)-észter - (IXa) általános képletű vegyület
480 mg (0,77 mmól) 5. példa szerint előállított (VHI) általános képletű vegyület (amelyben a Z és E izomer aránya 2/1), 346 mg (2,3 mmól) nátrium-jodid és 10 ml vízmentes aceton elegyét 30 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó olajat meg15 oszlásnak vetjük alá 50 ml etil-acetát és 10 ml víz között A felső fázist 10 ml 10 t/tf%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal, majd 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert lepároljuk.
Hyen módon 540 mg (98%) cím szerinti (IXa) általános képletű vegyületet kapunk vörös, amorf, szilárd anyag alakjában. A termékben a propenilcsoportot tekintve a Z és E izomer aránya 1/1. Op.: 120 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vneértékek: 3300,1780,1720,1680,1620 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λπκ nm (ε): 240 (21000),290(12 000).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deuté30 rium-oxid) δ-értékek, ρρπκ 3,67 (2H, multiplett, 2-H), 5,29 (IH, dublett, J-44 Hz, 6-H), 5,95 (IH, dublett, J-44 Hz, 7-H), 6,27 (1/2H, dublett, J-ll Hz, 3-CH cisz), 6,72 (1/2H, dublett, J—16 Hz, 3-CH transz), 6,87 és 6,96 (mindegyik 1/2H, szingulett, CHPh2), 7,4 (10H, multiplett, Ph-H). ll.példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-jód-l-propén-l-il)-cef40 -3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter - (IXa) általános képletű vegyület
5,6 g (9 mmól) 9. példa szerint előállított (VHI) általános képletű Z izomer, 4 g (27 mmól) nátrium-jodid és 100 ml vízmentes aceton elegyét 14 órán át 45 keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat pedig 90 ml etil- acetáttal eluáljuk. Az etil-acetátos fázist 10 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 50 visszamaradó sárga olaj izopropil-éterrel történő triturálás hatására megszilárdul. A csapadék szűrésével
4,3 g (67%) cím szerinti (IXa) általános képletű vegyületet kapunk, amely a propenilcsoportot tekintve az E izomer. Op.: 165 ’C felett (bomlik).
>5 Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) ν„«értékek: 3400,1780,1725,1680,1610 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 240 (18 000),297 (11000).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deuté0 rium-oxid) δ-értékek, ppm: 3,90 (3H, szingulett.
HU 204277 Β
OCH3), 5,25 (IH, multiplett, 6-H), 5,95 (IH, multiplett, 7-H), 6,72 (dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 6,96 (IH, szingulett, CHPh2), 7,4 (10H, multiplett, pH-H).
12. példa
7-Amino-3-(3-klőr-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (XVIII) általános képletű vegyület, Z izomer
A) 7-(Benzilidén-amino)-3-(trifenil-foszfonio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(benzhidril-észter)-klorid - (XV) általános képletű vegyület
200 g (0,44 mól) 7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4karbonsav-(benzhidril-észter)-hidroklorid - a védett (Π) általános képletű vegyület hidrokloridja - 940 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 440 ml 1 n nátrium-hidroxid- oldatot adunk. Az elegyet 10 percig rázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázishoz 75 g magnézium-szulfátot és 51 g (0,48 mól) benzaldehidet adunk és az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, ezután szűrjük és az oldhatatlan anyagot 200 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, 126 g (0,48 mól) trifenil-foszfint adunk hozzá, majd az elegyet 400 ml körüli térfogatra pároljuk be és 4 napig állni hagyjuk. A képződő viszkózus olajat 1 liter etil-acetáttal hígítjuk és addig trituráljuk, amíg halványsárga, kristályos por alakjában ki nem válik a cím szerinti (XV) általános képletű vegyület. 322 g (96%) terméket kapunk. Op.: 185-190 °C (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) ν^αértékek: 1780,1720,1730^1.
Ultraibolya-spektrum (diklór-metán) λω» nm (ε): 260 (24100).
B) 7-(Benzilidén-amino)-3-[(trifenil-foszfor-anilidén)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-(benzhidril-észter) - (XVI) képletű vegyület
322 g (0,42 mól) fentiek szerint előállított (XV) általános képletű vegyület, 252 ml 5 n nátrium-karbonát-oldat és 1,6 liter diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 15 percig erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk és 500 ml körüli térfogatra bepároljuk. A kapott koncentrátumot 1 liter acetonhoz adjuk keverés közben: világossárga kristályos port kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk. 237 g (78%) cím szerinti (XVI) általános képletű vegyületet kapunk. Op.: 195-198 ’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmaxértékek: 1770,1620 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (diklór-metán) λπΜ» nm (ε): 254(23 000),389(22 000).
NMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek, ppm: 2,56 és 3,16 (2H, AB kvadruplett), 5,00 (IH, dublett, J-4 Hz), 5,23 (IH, dublett, J-4 Hz), 5,47 (IH, dublett, J-22 Hz), 6,95 (IH, szingulett), 7,2-7,8 (30H, multiplett), 8,55 (IH, szingulett).
C) 7-Amino-3-(klőr-l-propén-l-il)-cef-3-em-4karbonsav-(benzhidril-észter)-hidroklorid - (XVIH) általános képletű vegyület hidrokloridja, Z izomer 214 g (0,294 mól) fenti módon kapott (XVI) általános képletű vegyület, 40 ml (0,15 mól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid és 2,9 liter vízmentes diklór-metán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és keverés közben 15 perc alatt 93 g (0,59 mól) 50%-os kloroformos klór-acetaldehid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajhoz 1,5 liter diklór-metánt, 99 g (0,59 mól) Girard T-reagenst és 300 ml 10%-os vizes sósavat adunk, s a reakcióelegyet 1 óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten. A szerves fázist 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, 5 g aktív szénnel kezeljük és szüljük. A szűrletet -10 ’C-ra hűtjük, és 300 ml 1 n sósavas metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 300 ml körüli térfogatra bepároljuk. A koncentrált elegyet 400 ml etil- acetáttal hígítjuk és a (XVIH) képletű vegyület hidrokloridjának néhány kristályával beoltjuk: 2 óra elteltével a kiváló kristályokat leszűrjük, 200 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk.
Ilyen módon 74 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op.: 185 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) vmaxértékek: 2830,1780,1720 cm’1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Xmax nm Χε): 286 (8800).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 3,73 (2H, széles szingulett, 2-H), 3,97 (2H, multiplett, CH2C1), 5,22 (IH, dublett, J-45 Hz, 6-H), 5,37 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 7-H), 5,77 (IH, multiplett, 3CH-CH), 6,45 (IH, dublett, J-ll Hz, 3-CH), 6,88 (IH, szingulett, CHPh2), 7,33 (10H, széles szingulett, Ph-H).
Elemzési adatok a CyHnN^SCbHCl képlet alapján:
számított C 57,87%, H 4,65%, N 5,87%, S 6,72%, Cl 14,85%;
talált C 57,62%, H4,53%, N5,70%, 3 6,64%, Cl 14,89%.
13. példa
7-[2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-klór-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (VIH) általános képletű vegyület, Z izomer g (42 mmól) 12. példa szerint előállított (XVHI) képletű vegyület, 420 ml diklór-metán és 34 ml (125 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid elegyéhez keverés közben 30 perc alatt három részletben 15,2 g (59 mmól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(metoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot adunk, -10 és 0 ’C között. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 és -5 ’C közötti hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó barna olajat 420 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 3*15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 15 ml 10%-os sósavval, végül 15 ml telített vizes nátriumklorid- oldattal mossuk, majd 50 ml körüli térfogatra
HU 204277 Β bepároljuk. A maradékhoz 200 ml n-heptánt adva kicsapjuk a terméket.
Ilyen módon 284 g cím szerinti Z izomert kapunk színtelen por alakjában. A tennék tisztasága 90%. Op.: 150 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vnuértékek: 3400,1780,1720,1680,1620 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Amx nm (ε): 240 (20 000),283 (12 000).
NMR-spektrum (deutero-aceton) δ-értékek, ppm: 3,6 (2H, multiplett, 2-H), 3,95 (3H, szingulett, OCH3), 4,0 (2H, multiplett, CH2C1), 5,32 (IH, dublett, J-4,5 Hz, 6-H), 5,62 (IH, multiplett, 3-CH-CH), 6,03 (IH, dublett, J=44 Hz, 7-H), 6,32 (IH, dublett, J-ll Hz, 3-CH), 6,87 (IH, szingulett, CHPh2), 7,33 (10H, széles szingulett, Ph-H).
14. példa
7-[2-(5-Amirro-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-jőd-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter - (Ka)
-általános képletű vegyület, E izomer
284 g 90%-os 13. példa szerint előállított tisztaságú Z izomer, 19 g nátrium-jodid és 420 ml vízmentes aceton elegyét 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át állni hagyjuk 5 ’C-on. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 420 ml etil-acetátot és 30 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-tíoszulfát-oldatot adunk és az elegyet rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szántjuk, és 50 ml körüli térfogatra bepároljuk.
A koncentrált oldatot200 ml n-heptánnal hígítjuk.
Ily módon 30,6 g (95%-os tisztaságú) cím szerinti E izomert kapunk sárga, porszerű anyag alakjában. Op.: 120’C felett (bomlik). :
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vnaxértékek: 3400,1780,1725,1680,1620 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 306 (15 000).
NMR-spekírum (deutero-aceton) δ-értékek, ρρπκ ‘ 3,71 (2H, multiplett, 2-H), 3,97 (3H, szingulett, OCft), 4,0 (2H, dublett, J=8 Hz, CH#, 5,26 (IH, dublett, J=44 Hz, 6-H), 6,03 (IH, kettős dublett, J=4,5 és 8 Hz, amely deutérium-oxid hatására J=4,5 Hz értékű dubletté alakul, 7-H), 6,32 (IH, kettős triplett, J-15 4 és 8 Hz, 3-CH-CH), 6,79 (IH, dublett, J-15 Hz, 3CH), 6,98 (IH, szingulett, CHPh2), 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), 7,63 (2H, széles szingulett, amely deutérium-oxid hatására eltűnik, NH2), 8,52 (IH, dublett, J-8 Hz, amely deutérium-oxid hatására eltűnik, 7-NH). í
15. példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetil-kíorid-hidroklorid- (Hl) általános képletű vegyület savkloridjának hidrokloridja 5
A) 2-Ciano-2-(metoxi-imino)-acetamid
252 g (3 mól) alfa-ciano-acetamid, 414 g (6 mól) nátrium-nitrit és 600 ml yíz elegyéhez 5-10 ’C-on 1,5 óra alatt keverés közben hozzáadunk 371 ml (10 mól) ecetsavat. A reakcióelegyet további 1,5 óra hosszat keveqük, θ majd a pH értékét 8,5-re állítjuk be 6 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával. Az elegyhez 568 ml (6 mól) dimetil-szulfátot adunk 15-20 ’C-on, és 1,5 óra hosszat keverjük 45 ’C-on. Az elegy pH-értékét újból 8,5-re állítjuk be
6 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, és 5 ’C-on éjszakán át állni hagyjuk. Akiváló csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk.
Hy módon 292 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk barna tűkristályok alakjában. Op.: 170-172 ’C.
i 0 Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vnux-értékek: 3400, 3180, 1720, 1715, 1690, 1615, 1570 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) 2^« nm (ε): 238,5 (8290),268(3870).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szylfoxid) δ-értékek, ppm: 4,20 (3H, szingulett, OCH3), 7,85 (2H, kiszélesedés, NH2).
Elemzési adatok a C4HJN3O2 képlet alapján: számított· C 37,80%, H 3,97%, N 33,06%;
talált: C 37,43%, H 3,75%, N 32,51%.
B) 2-(Metoxi-imino)-propán-dmitril
88,9 g (0,7 mól) 2-ciano-2-(metoxi-imino)-acetamid, g nátrium-klorid, 97 ml (1,05 mól) foszfor-oxi-klorid és 350 ml vízmentes 1,2-diklór-etán elegyét 16 (kán át forraljuk keverés közben, visszafolyatő hűtő alatt Az oldhatatlan anyagot dikaliteétegen kiszűrjük és diklóretánnal mossuk. A szűrletet és amosófolyadékot egyesítjük és keverés közben 1,5 liter jeges vízbe öntjük, elbont) va ezzel a foszfor-oxi-klorid feleslegét A szerves fázist 500 ml 10%-os náíriumündrogén-karbonát-oldattal,
3*500 ml vízzel és 500ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson desztillálva 614 g > (81%) cím szerinti vegyületet kapunk, ¢.: 62 ’C/3,1 kPa. (Irodalmi ¢.: 47-48 ’C/l4kPa).
Infravörös-spektrum (folyadékfilm) v^-értékek: 3020,2960,2245,2020,1530,1455,1080 cm'1.
NMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek, 1 ppm: 4,35 (3H, szingulett, OCH3).
C)2-Ciano-2-(metoxi-imino)-acetamidinium-acetát 28,4 g (0,53 mól) ammónium-klorid, 355 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid és 180 ml etanol elegyéhez keverés közben, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 120 ml etanolban oldott 58,0 g (043 mól) 2-(meíoxi-imino)-piopán-dinitrilt, -15 és -10 ’Cközötti hőmérsékleten. Areakcióelegyet egy éjszakán át -10 ’C-on, majd 1 napig környezeti hőmérsékleten (20-25 ’C-on) keveqük. Az elegyet ezután megoszlásnak vetjük alá 350 ml víz és 350 ml diklór-metán között, majd a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, és ismét 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,6 liter etil-acetátban oldjuk, a pH-t ecetsavval 3-4 közötti értékre állítjuk be, a kristályokat leszűqük és etil-acetáttal mossuk.
Hy módon 67,6 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 152-154 ’C (bomlik). [Irodalmi op.: 150155’C (bomlik)].
HU 204277 Β
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vm«értékek: 3160, 2900, 2360, 2235, 2000, 1665, 1555,
1495.1415 cm’1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 243 (8500),265(5380), 305(1400).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 1,88 (3H, szingulett, CH3COOH), 4,15 (3H, szingulett, OCH3), 7,60 (4H, kiszélesedés).
Elemzési adatok a CÜLN^’CHjCOOH képlet alapján:
számított: C 38,71%, H 5,41%, N 30,09%; talált: C 38,71%, H 5,59% N 29,51%.
D) 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-acetonitril
125 g (0,672 mól) 2-ciano-2-(metoxi-imino)-acetamidinium-acetát 1,25 liter metanollal készült szuszpenziójához -10 ’C-on hozzácsepegtetünk 234 ml (1,68 mól) trietil-amint, majd 20 perc alatt 41,6 ml (0,806 mól) brómot adunk hozzá -15 és -10 ’C közötti hőmérsékleten, és a reakcióelegyet további 20 percig keveqük. Az elegyhez 1 óra alatt hozzáadjuk -15 és -10 ’C közötti hőmérsékleten 78,3 g (0,806 mól) kálium-rodanid 550 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0-5 ’Con, majd 12 liter jeges vízbe öntjük. Aképződőkristályos csapadékot leszúqük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 120 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 263-265 ’C (bomlik). A vegyület olvadáspontja mintegy 60 ’C értékkel magasabb az irodalmi olvadáspontnál (210-215 ’C, bomlás közben), azonban a kapott termék színkép adatai és mikroanalitikai adatai megfelelnek a feltételezett kémiai szerkezetnek.
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) értékek: 3435, 3260, 3120, 2960, 2245, 2020, 1630,
1545.1455.1415 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λ^χ nm (ε): 248 (13 300),310 (3470).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 4,21 (3H, szingulett, OCH3), 8,30 (2H, kiszélesedés, NH2).
Elemzési adatok a C5H5N5OS képlet alapján: számított: C 32,78%, H 2,75%, N 38,23%, S 17,50%; talált: C 32,76%, H 2,51%, N 38,02%, S 17,50%. .
E) 2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav - (Hl) általános képleté vegyület
18,3 g (0,1 mól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(metoxi-imino)-acetonitril és 250 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 órán át keverjük 50-55 ’C-on. Az elegy pH-értékét foszforsavval 1-re állítjuk be, az oldatot 100 ml etil-acetáttal mossuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 3:1 arányú elegyével extraháljuk (2»300 ml és 1·200 ml mennyiséggel). Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel trituráljuk, s ilyen módon a cím szerinti karbonsavat kapjuk 16,8 g (83%) mennyiségben, halványsárga kristályok alakjában. Op.: 184— 185 ’C (bomlik). [Irodalmi op.: 180-182 ’C (bomlik)]. [57-158769 sz. publikált japán szabadalmi bejelentés].
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmxértékek: 3460,3260,3140,1725,1620,1605,1545 cm4.
Ultraibolya-spektrum (víz) nm (ε): 234 (13 200), 288 (3620).
F) 2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxiimino)-acetil- klorid-hidroklorid
40,4 g (0,2 mól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2(metoxi-imino)-ecetsav - (Hl) általános képleté vegyület - 400 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához egyszerre hozzáadunk -50 ’C-on 41,6 g (0,2 mól) foszfor-pentakloridot. Az elegyet 4 órán át keverjük -20 és -5 ’C közötti hőmérsékleten, majd n-heptán és izopropil-éter 2:1 arányú elegyének 2 liter mennyiségébe öntjük. A sárga csapadékot leszűrjük, ugyanilyen oldószereleggyel mossuk, és csökkentett nyomáson kálium-hidroxid felett szárítjuk. Hy módon 46,0 g (90%) cím szerinti savkloridot kapunk.
Infravörös-spektrum (nujol) Vnux-érték: 1775 cm4.
16. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-klór-l-propenil)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil- raetil)-észter- (VIH) általános képleté vegyület, Z izomer 2,3 g (9 mmól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-ácetamid,
1,338 g (2,8 mmól) kristályos 7-amino-3-(3-klór-l-(Z)propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-hidroklorid - (XVHI) általános képleté vegyület, amelyet a 12. példa szerint állítottunk elő - és 10 ml diklór-metán elegyéhez -10 ’C-on, keverés közben, részletekben hozzáadunk 800 mg (2,95 mmól) 2-(5amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-(etoxi-imino)-acetilklorid-hidrokloridot, majd a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropil-éterrel trituráljuk. Hy módon 1,70 g (95%) cím szerinti (VHI) általános képleté vegyületet kapunk, amorf por alakjában. Op.: 150 ’C felett (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) vmaxértékek: 3300,1780,1720,1690,1380,1220 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Xmax nm (ε): 285 (11 000).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 1,26 (3H, triplett, J-7 Hz, CH2CH3), 4,25 (2H, kvadruplett, J-7 Hz, CH2CH3), 5,90 (IH, kettős dublett, J-4 és 8 Hz, 7-H), 6,26 (IH, dublett, J-ll Hz, 3-CH), 6,85 (IH, szingulett, CHPh2), 9,53 (IH, dublett, J-8Hz,7-NH).
17. példa
7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-(etoxí-imino)-acetamido]-3-(3-jód-l-propenil)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter(IXa) általános képleté vegyület, az E és Z izomerek elegye
1,90 g (3 mmól) 16. példa szerint előállított általános képleté vegyület, 1,4 g (9 mmól) nátrium-jodid és 20 ml aceton elegyét 10 percig keverjük szobahőmérsékleten,
HU 204277 Β majd 5 ’C hőmérsékleten. 3 óra hosszat állni hagyjuk.
Etil-acetáttal hígítjuk, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot izopropil-éterrel trituráljuk. Hy módon 1,82 g (84%) cím szerinti (Ka) általános képletú vegyületet kapunk világosbarna amorf por alakjában.
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmax értékek: 3290,1770,1720,1670,1530,1370,1220 cm4
Ultraibolya-spektrum (etanol) λπκ nm (£}«): 304 (199).
18. példa
7-Amino-3-(3-klőr-l-propenil)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-hidroklorid(XVHI) általános képletű vegyület hidrokloridja, Z izomer
80g(0,ll mól) 12.példaB) szakasza szerint előállított (XVI) általános képletű vegyület, 1,1 liter di-klórmetán és 16,2 ml (0,06 mól) N,O-bisz(trimetil-sziIil)acetamid elegyéhez -10 °C-on egyszerre hozzáadjuk 69 g (0,22 mól) klór-acetaldehid 25%-os kloroformos oldatát és a reakcióelegyet 5 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet 300 ml körüli térfogatig bepároljuk, etil-acetát és izopropil-éter 1:2 arányú elegyének 600 ml mennyiségével hintjük, 60 g szilikagéllel (Wakogel C-100) kezeljük, és dikalitrétegen keresztül szűrjük. A szűrőpogácsát ugyanilyen oldószerelegy 200 ml mennyiségével mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 200 ml körüli térfogatig bepároljuk, a koncentrátumhoz 60 g (0,26 mól) Girard T-reagenst és 220 ml 4 n sósavat adunk és az elegyet beoltottuk a cím szerinti (XVHI) általános képletű vegyület hidrokloridjának néhány kristályával. 3 órás keverés után a kristályokat leszűrjük, 0,5 liter vízzel, majd 0,5 liter etilacetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
Hy módon 37 g (70%) cím szerinti hidrokloridot kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op.: 185 ’C felett (bomlik). A kapott tennék azonos a 12, példa szerint előállított vegyületteL i
19. példa
7-Amino-3-(3-kIór-l-propenil)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metü)-észter-hidroklorid(XVm) általános képletű vegyület hidrokloridja, Z izomer 2
628 mg (2 mmól) 25%-os kloroformos klór-acetaldehid-oldat és 10 ml diklór-metán elegyéhez 5 ’C-on, egymás után, hozzáadunk 0,135 ml (0,5 mmól) N,Obisz(trimetil-szilil)-acetamidot és 728 mg (1 mmól) 6. példa szerint előállított (XVI) képletű vegyületet A í reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk 5 ’C-on, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és izopropil-éter 1:2 arányú elegyének 10 ml mennyiségével hígítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet 5 ml körüli térfogatig bepároljuk, a koncentrátumot 5 2 ml 4 n sősavoldattal kezeljük, majd beoltjuk a cím szerinti (XVIII) képletű vegyület hidrokloridjának kristályaival és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kristályokat leszűrjük, 10 ml etil-acetáttal és 10 ml vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 6
Hy módon 384 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op.: 185 ‘C felett (bomlik). Ez a tennék azonos a 12. példa szerint előállított vegyülettel.
20. példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propén-3-ií-oxi-imino)-acetil-klorid-hidroklorid (Hl) általános képletű vegyület savkloridjának ] hidrokloridja
A) 2-(5-tercier-Butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazoI'3-iI)-2-(propén-3-il-oxi-imino)-ecetsav-metil-észter
685 mg (3,37 mmól) N-(propén-3-il-oxi)-ftálimid 5 amelyet E. Grochosaki és J. Jurczak módszerével állítottunk elő [Synthesis 1976, 682] 175 mg (3,35 mmól) hidrazin-hidrát és 5 ml etanol elegyét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrjük, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük. Az így kapott oldathoz I 967 mg (3,37 mmól) 2-(5-tercier-butoxi-karboniI-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxo-ecetsav-metil-észtert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd forgó bepárló segítségével bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot n-hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, a főterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
Hy módon 514 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 83-86 ’C.
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) v^· értékek: 3100,1745,1710,1610 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λπκ nm (ε): 223 (9700),242(10000).
NMR-spektrum (deutero-kloroform) Ö-értékek, ppm: 1,55 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoportprotonjai), 4,40 (2H, dublett, J-5 Hz, O-CH2), 5,21 (2H, multiplett, CHx-CH), 5,90 (IH, multiplett, -CH-CH2), 9,50 (IH, széles szingulett, NH).
B) 2-(5-tercier-Butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tíadiazol-3-il)-2-(propén-3-iI-oxi-imino)-ecetsav [Csendes I. és munkatársai, J. Antibiotics, 36,1020 (1983)]
770 mg (2,3 mmól) 2-(5-tercier-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propén-3-il-oxi-imino)-ecetsav-metil-észter, 3,5 ml (7,0 mmól) 2 n nátrium-hidroxidoldat és 15 ml metanol elegyét 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 ml etil-acetáttal és 5 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 6 n sósavval pH-2 értékig savanyítjuk, majd 2*10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és forgó bepárló segítségével bepároljuk.
ny módon 596 ml (81%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 134-135 ’C. (Irodalmi op.: 135-136 ’C, lásd Csendes és munkatársai idézett közleményét).
Infravörös-spektrum (nujol) Vaa-értékek: 3150, 1745,1710,1550 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 223 (11 000),242(11300).
HU 204277 Β
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 1,55 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 4,77 (2H, dublett, J-5 Hz, O-CH2), 5,22 (2H, multiplett, CH2-CH), 6,0, multiplett, CH=CH2).
C) 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propén-3-il-oxi-imino)-ecetsav - (IH) általános képletű vegyület (57-112396 sz. japán közrebocsátási irat)
570 mg (1,74 mmól) 2-(5-tercier-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propén-3-il-oxi-imino)-ecetsav 6 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, majd a maradékot 30 ml izopropil-éterrel trituráljuk.
Ily módon 376 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 109 ’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (nujol) vmax-értékek: 3180, 1710,1545,1460 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 245 (13 500).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 4,77 (2H, dublett, J-5 Hz, O-CH2), 5,20 (2H, multiplett, CH-CH), 6,0 (IH, multiplett, CH-CH2).
D) 2-(5-Amíno-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propén-3-il-oxi-imino)-acetil-klorid-hidroklorid
350 mg (1,54 mmól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)2-(propén-3-il-oxi-imino)-ecetsav, 410 mg (1,97 millimól) foszfor-pentaklorid és 5 ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszat keveijük 25 ’C-on. Areakcióelegyet 60 ml nhexánba öntjük, és a csapadékot szűrjük. Ilyen módon 323 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös-spektrum (nujol) vmax-érték: 1765 cm'1.
21. példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-iÍ)-2-propargil-oxi-imino-acetil-klorid-hidroklorid- (ΙΠ) általános képletű vegyület savkloridjának hidrokloridja
A)2-[5-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(propargil-oxi-imino)-ecetsav-metil-észter
870mg (4,32 mmól) N-propargil-oxi-ftálimid-például az Aldrích cég gyártmánya - és 200 mg (4,0 mmól) hidrazin-hidrát 5 ml etanollal készült szuszpenzióját 1 óra hosszat keverjük 25 ’C-on, majd szűrjük. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldathoz 1,0 g (3,86 mmól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-l,2,4tiadiazol-3-il]-2-oxi-ecetsav-metil-észtert - Csendes I. és munkatársai, J. Antibiotics, 36,1020 (1983) - adunk, az elegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluátum bepárlásával 319 mg (27%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 72-75 ’C.
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vmaxértékek: 3200,2380,1745,1710,1610 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Ámax nm (ε): 235 (12 200).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 1,56 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 3,55 (IH, triplett, J-2 Hz, C=CH), 4,85 (2H, dublett, J-2 Hz, -C7/2-CsCH), 8,9 (IH, széles szingulett, NH).
B) 2-[5-(tercier-Butoxi-karboníl-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(propargil-oxi-imino)-ecetsav
490 mg (1,4 mmól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonilamino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(propargil-oxi-imino)ecetsav-metil-észter, 2,2 ml (4,4 mmól) 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 14 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz 5 ml etil-acetátot és 5 ml vizet adunk. A vizes fázist elválasztjuk, 6 n sósavoldattal pH=2 értékig savanyítjuk, majd 2*10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 149 mg (89%) cím szerinti terméketkapunk. Op.: 135 ’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (nujol) Vmax-értékek: 3350, 1720,1670,1550 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) nm (ε): 235 (11500).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 1,55 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 3,55 (IH, triplett, J-2 Hz, CH=CH), 4,89 (2H, dublett, J-2 Hz, CH2C=CH), 9,0 (IH, szingulett, NH).
C) 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propargiI-oxi-imino)-ecetsav - (ΙΠ) általános képletű vegyület (57-112396 sz. japán közrebocsátási irat)
410 mg (1,26 mmól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbQnilamino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(propargil-oxi-iininp)ecetsav 5 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát,Lóra hosszat állni hagyjuk 25 ’C-on. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 25 ml izopropil-éterrel trituráljuk. Ily módon 204 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 156-158 ’C (bomlik).
Infravörös-spektrum (nujol) Vmax-értékek: 3300, 2480,1730,1610 cm4.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Xmax nm (ε): 234 (12 000).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm 3,52 (IH, triplett, J-2 Hz, OCH), 4,86 (2H, dublett, J-2 Hz, CH2-G=CH), 8,10 (2H, széles szingulett, NH2).
D) 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propargil-oxi-imino)-acetil-klorid-hidroklorid
175 mg (0,07 mmól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)2-(propargil-oxi-imino)-ecetsav, 182 mg (0,88 mmól) foszfor-pentaklorid és 2 ml diklór-metán elegyét 1 órán át kevertük -5 ’C-on. A reakcióelegyet 30 ml n-hexánba öntjük, és a csapadékot szűrjük. Ilyen módon 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 34%.
Infravörös-spektrum (nujol) Vmax-érték: 1770 cm'1.
22. példa
2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ciklopentil-oxi-imino)-acetil-klorid-hidroklorid- (ΙΠ) általános képletű vegyület savkloridjának hidrokloridja
HU 204277 Β
A)2-[5-(tercier-Butoxi-karbonü-amino)-l,2,4tiadiazol-3-ü]-2-(ciklopentü-oxi-iniino)-ecetsav-metü-észter
860 mg (3,7 mmól) N-(ciklopentíl-oxi)-ftálimid amely a 3 971778 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő - és 185 mg (3,7 mmól) hidrazin-hidrát 5 ml etanollal készült szuszpenzióját 1 órán át keveqük környezeti hőmérsékleten, majd szűrjük. A szűrletet és a mosőfolyadékot egyesítjük és az oldatot 1,06 g (3,7 mmól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-12,4-tiadiazol-3-il]-2-oxo-ecetsav-metilészterhez adjuk - ez Csendes I. és munkatársai módszerével állítható elő[J. Antibiotics, 36,1020 (1983)]. Az oldatot szobahőmérsékleten egy óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Amaradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot n-hexán és etü-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot bepároljuk. Ilyen módon 906 mg (81%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 115-118 °C.
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vn»értékek: 3200,1745,1710,1550 cnrl.
Ultraibolya-spektrum (etanol) λ^χ nm (ε): 217 (1800),252(7600).
NMR-spektrum (deutero-kloroform) δ-értékek, ppm: 1,51 (9H, szingulett, butoxi-karbonü-csoport protonjai), 1,60 (8H, széles szingulett, ciklopentilcsoport protonjai), 3,88 (3H, szingulett, OCH3), 4,90 (IH, szé-_ les szingulett, ciklopentil-oxi-csoport protonja), 8,70 (IH, széles szingulett, NH).
B) 2-[5-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-12,4-tiadiazol-3-il]-2-(ciklopentil-oxi-imino)-ecetsav
500 mg (1,34 mmól) 2-[5-(terc-butoxi-karbonü-amino)-l,2,4-tíadiazol-3-ü]-2-(cikIopentil-oxi-imino)ecetsav-metü-észter, 2 ml (4 mmól) 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml metanol elegyét 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután bepároljuk, és a maradékhoz 5 ml etil-acetátot és 5 ml vizet adunk.
A vizes fázist elválasztjuk, 6 n sósavoldattal pH=2 értékig savanyítjuk, és 2*10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Uy módon 377 mg (78%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 185 ‘C (bomlik).
Infravörös-spektrum (kálium-bromid-pasztilla) Vm»értékek: 3160,1710,1550 cm'1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Xmax nm (ε): 238 (13 300).
NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) δ-értékek, ppm: 1,51 (9H, szingulett, butoxi-karbonü-csoport protonjai), 1,70 (8H, széles szingulett, ciklopentü-csoport protonjai), 4,82 (IH, multiplett, cfldopentü-oxícsoport protonja).
C)2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-ü)-2-(ciklopentü-oxí-imino)-ecetsav - (IU) általános képletű vegyület, Z izomer (57-158769 sz. japán közrebocsátási irat)
348 mg (0,97 mmól) 2-[5-(terc-butoxi-karbonü-ami- I no)-l,2,4-tiadxazoI-3-il]-2-(cikIopentü-oxi-imino)ecetsav 2 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 5 ml izopropil-éteirel és 10 ml hexánnal trituráljuk. Uy módon 215 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 162-165 °C (bomlik). (Irodalmi op.: 160-165 °C (bomlik), 57-158769 sz. japán közrebocsátási irat.)
Infravörös-spektrum (nujol) Vmax-értékek: 3290, 3200,1710,1615,1600 cm·1.
Ultraibolya-spektrum (etanol) Ám» nm (ε): 238 (13 300).
NMR-spektrum (deutero-dimetü-szulfoxíd) δ-értékek, ppm: 1,17-2,10 (8H, multiplett), 4,60-4,98 (IH, multiplett), 8,22 (2H, szingulett).
D)2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(ciklopentiI-oxi-imino)-acetü-klorid-hidrokloríd 20 190 mg (0,74 mmól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-ü)2-(cikIopentü-oxi-Ímino)-ecetsav, 219 mg (1,0 mmól) foszfor-pentaklorid és 5 ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 50 ml n-hexánba öntjük, a csapadékot szűréssel elkülö25 nítjük. Uy módon 122 mg (60%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös-spektrum (nujol) Vnux-érték: 1760 cm4.
Claims (2)
1. Eljárás az (IA) általános képletű 7-[2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-imino-acetamido]-3-(3-halogénl-propén-l-ü)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ebben a képletben
35 R1 jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoport átmeneti védelmére alkalmas, savval lehasítható védőcsoportként tritil-, halogén-acetil-, formil-, trihalogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonü-, benzhidril- vagy benzüidéncsoport,
40 R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
B1 jelentése hidrogénatom vagy a karboxilcsoport átmeneti védelmére alkalmas, savval, különösen hangyasavval lehasítható védőcsoportként halo45 gén-acetil-, teic-butü-, trihalogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil- vagy difenü-metil-csoportés sóik, szolvátjaik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy (H) általános képletű 7-amino-cef-3-em-450 karbonsav-származékot- ahol B1 a fent megadott jelentésű, valamely (IU) általános képletű szubsztituált 2-(5amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-imino-ecetsavval - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek - vagy annak reakcióképes származékával, előnyösen savkloridjával
55 N-acüezünk; az így kapott (IV) általános képletű vegyület - ahol R1, R2 és B1 jelentése egyezik a fent megadottal1) trifenil-foszfínnal reagáltatjuk, vagy
2) nátrium- vagy kálium-jodiddal kezeljük és a kép30 ződőtt (V) általános képletű jodidot- ahol R1, R2 és B1 a
HU 204277 Β fent megadott jelentésűek - trifenil-foszfínnal reagáltatjuk;
a kapott (VI) általános képletű trifenil-foszfonio-metil-származékot - ahol R1, R2 és B1 a fent megadott jelentésűek - bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal kezeljük;
a képződött (VH) általános képletű trifenil-foszforanilidén-metil-származékot - ahol R1, R2 és B1 a fent megadott jelentésűek - klór-acetaldehiddel reagáltatjuk; amikor is az (IA) általános képlet szűkebb körű esetét képező, Z helyén klőratomot tartalmazó (VIII) általános képletnek megfelelő 3-klór-l-propén-l-il-származékhoz jutunk;
kívánt esetben a fenti módon kapott (VHI) általános képletű kloridot alkálifém-jodiddal vagy bromiddal való kezelés útján a megfelelő (Ka) általános képletű jodidszármazékká, illetőleg (Kb) általános képletű bromidszármazékká alakítjuk át; vagy a2) valamely (VI) általános képletű trifenil-foszfoniometil-származékot - ahol Rl, R2 és B1 a fent megadott jelentésűek - bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal kezeljük;
a képződött (VH) általános képletű trifenil-foszforanilidén- metil-származékot - ahol R1, R2 és B1 a fent megadott jelentésűek - klór-acetaldehiddel reagáltatjuk; amikor is az (IA) általános képlet szűkebb körű esetét képező, Z helyén klóratomot tartalmazó (VIII) általános képletnek megfelelő 3-klór-l-propén-l-il-származékhoz jutunk;
kívánt esetben a fenti módon kapott (Vm) általános képletű kloridot alkálifém-jodiddal vagy -bromiddal való kezelés útján a megfelelő (Ka) általános képletű jodidszármazékká, illetőleg (Kb) általános képletű bromidszármazékká alakítjuk át; vagy bi) valamely (Π) általános képletű vegyületet - ahol B1 a fent megadott jelentésű - benzaldehiddel reagáltatunk, a kapott (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet ebben a képletben B1 jelentése egyezik a fentebb megadottal 1) nátrium- vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk és a kapott (XTV) általános képletű vegyületet - ahol B1 a fenti jelentésű- trifenil-foszfínnal reagáltatjuk, vagy
2) közvetlenül trifenil-foszfínnal reagáltatjuk, a kapott (XV) általános képletű vegyületet - ahol B1 jelentése a fenti, Y klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel - bázissal kezeljük, a képződő (XVI) általános képletű vegyületet - ahol B1 jelentése a fenti - klór-acetaldehiddel reagáltatjuk, és az így kapott (XVII) általános képletű, B1 helyén karboxilvédőcsoportot tartalmazó (XVH) általános képletű vegyületet Girard T-reagenssel vagy sósavval kezeljük;
az így kapott (XVHI) általános képletű7-amino-3-(3klór-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karboxilátot - ahol B1 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (ΠΙ) általános képletű 2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2imino-ecetsawal - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek - vagy annak a reakcióképes származékával, előnyösen savkloridjával N-acilezzük;
és kívánt esetben a kapott (VHI) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és B1 a fent megadott jelentésűek - alkálifém- jodiddal vagy -bromiddal való kezelés útján a megfelelő (Ka) általános képletű jodidszármazékká, illetőleg (Kb) általános képletű bromidszármazékká alakítjuk át;
b2) valamely (XVU[) általános képletű 7-amino-3-(3klór-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karboxilátot - ahol B1 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (ΙΠ) általános képletű 2-(5-amino-l,2,4-tiadiszol-3-il)-2imino-ecetsavval - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek - vagy annak reakcióképes származékával, előnyösen savkloridjával N-acilezünk;
és kívánt esetben a kapott (VHI) általános képletű vegyület - ahol R1, R2 és B1 a fent megadott jelentésűek - alkálifém-jodiddal vagy -bromiddal való kezelés útján a megfelelő (Ka) általános képletű jodidszármazékká, illetőleg (Kb) általános képletű bromidszármazékká alakítjuk át;
és kívánt esetben a fenti módon kapott és az (IA) általános képlet szűkebb körű eseteit képező (VHI), (Ka) vagy (Kb) általános képletű, R1 és/vagy Bl helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületet a védócsoportok ismert módon történő lehasítása útján az ugyancsak az (IA) általános képlet szűkebb körű esetét képező (X) általános képletnek megfelelő szabad 7-[2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(R20-imino)-acetamido]-3-(3-halogén-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsawá - ahol R2 és Z a fent megadott jelentésűek - alakítjuk át;
és/vagy kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon sóvá, szolváttá, hidráttá vagy észterré alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti ai) vagy bi) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VH), illetőleg (XVI) általános képletű trifenil-foszfor-anilidén-származékot - ahol R1 és B1 a fent megadott jelentésűek - valamely alkalmas szililieagens, előnyösen N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid jelenlétében reagáltatjuk klór-acetaldehiddel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59794184A | 1984-04-09 | 1984-04-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU204277B true HU204277B (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=24393575
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU851299A HU193750B (en) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances |
HU87151A HU204277B (en) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU851299A HU193750B (en) | 1984-04-09 | 1985-04-09 | Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (4) | JPS615084A (hu) |
KR (1) | KR870002166B1 (hu) |
AR (1) | AR244694A1 (hu) |
AT (1) | AT388735B (hu) |
AU (2) | AU580990B2 (hu) |
BE (1) | BE902148A (hu) |
CA (3) | CA1276929C (hu) |
CH (1) | CH669197A5 (hu) |
DD (3) | DD249024A5 (hu) |
DE (1) | DE3512225A1 (hu) |
DK (1) | DK155985A (hu) |
ES (4) | ES8607318A1 (hu) |
FI (1) | FI84830C (hu) |
FR (1) | FR2563832B1 (hu) |
GB (3) | GB2157293B (hu) |
GR (1) | GR850883B (hu) |
HU (2) | HU193750B (hu) |
IE (2) | IE58408B1 (hu) |
IL (1) | IL74826A (hu) |
IT (1) | IT1190353B (hu) |
LU (1) | LU85840A1 (hu) |
MY (1) | MY101940A (hu) |
NL (1) | NL192925C (hu) |
NZ (1) | NZ211659A (hu) |
OA (1) | OA07985A (hu) |
PT (1) | PT80246B (hu) |
RU (1) | RU2056425C1 (hu) |
SE (4) | SE466205B (hu) |
SU (4) | SU1375140A3 (hu) |
YU (2) | YU46151B (hu) |
ZA (1) | ZA852236B (hu) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61145186A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物及びその製造法 |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
DE3650157T2 (de) * | 1985-12-26 | 1995-05-04 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
AU614723B2 (en) * | 1986-10-13 | 1991-09-12 | Eisai Co. Ltd. | 3-propenylcephem derivative |
IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH085897B2 (ja) * | 1986-11-06 | 1996-01-24 | エーザイ株式会社 | 3−プロペニルセフェム誘導体 |
FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
JPH0699449B2 (ja) * | 1988-03-16 | 1994-12-07 | エーザイ株式会社 | セフェム誘導体の合成中間体 |
EP0612751A3 (en) * | 1988-03-16 | 1994-09-21 | Eisai Co Ltd | Compounds for the preparation of cephem derivatives. |
FR2655042B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-01-21 | Adir Cie | Nouvelles benzothiazolinones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2663332B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
US5126336A (en) * | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
AT396108B (de) * | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
JPH0741484A (ja) * | 1993-07-29 | 1995-02-10 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物及び抗菌剤 |
US5661144A (en) * | 1994-08-16 | 1997-08-26 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles |
PL345266A1 (en) | 1998-06-22 | 2001-12-03 | Hoffmann La Roche | Propenyl cephalosporin derivatives |
EP1666483B1 (en) | 2003-09-09 | 2011-08-17 | Nippon Chemical Industrial Company Limited | Process for producing 3-chloromethyl-3-cephem derivative |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US4390534A (en) * | 1978-12-29 | 1983-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem and cepham compounds |
EP0025017A1 (de) * | 1979-08-28 | 1981-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren |
US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
GR75644B (hu) * | 1980-06-18 | 1984-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
GR78245B (hu) * | 1980-09-12 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
US4521413A (en) * | 1981-09-14 | 1985-06-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
-
1985
- 1985-02-14 CA CA000474260A patent/CA1276929C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-25 ZA ZA852236A patent/ZA852236B/xx unknown
- 1985-04-02 NZ NZ211659A patent/NZ211659A/xx unknown
- 1985-04-02 AR AR85299945A patent/AR244694A1/es active
- 1985-04-03 SE SE8501680A patent/SE466205B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-03 DK DK155985A patent/DK155985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 DD DD85287524A patent/DD249024A5/de unknown
- 1985-04-03 DE DE19853512225 patent/DE3512225A1/de active Granted
- 1985-04-03 DD DD85274832A patent/DD236735A5/de unknown
- 1985-04-04 FI FI851379A patent/FI84830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 GB GB08508846A patent/GB2157293B/en not_active Expired
- 1985-04-04 CH CH1498/85A patent/CH669197A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 AU AU40862/85A patent/AU580990B2/en not_active Expired
- 1985-04-04 PT PT80246A patent/PT80246B/pt unknown
- 1985-04-04 OA OA58561A patent/OA07985A/xx unknown
- 1985-04-04 IE IE86685A patent/IE58408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 NL NL8501002A patent/NL192925C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 IT IT20267/85A patent/IT1190353B/it active
- 1985-04-05 FR FR8505281A patent/FR2563832B1/fr not_active Expired
- 1985-04-05 LU LU85840A patent/LU85840A1/fr unknown
- 1985-04-05 AT AT0103985A patent/AT388735B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-05 IL IL74826A patent/IL74826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-08 RU SU853878102A patent/RU2056425C1/ru active
- 1985-04-08 ES ES542013A patent/ES8607318A1/es not_active Expired
- 1985-04-08 GR GR850883A patent/GR850883B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 BE BE0/214810A patent/BE902148A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 HU HU851299A patent/HU193750B/hu unknown
- 1985-04-09 YU YU60085A patent/YU46151B/sh unknown
- 1985-04-09 KR KR1019850002383A patent/KR870002166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 JP JP60075233A patent/JPS615084A/ja active Granted
- 1985-04-09 HU HU87151A patent/HU204277B/hu unknown
- 1985-11-12 JP JP60252138A patent/JPS61143390A/ja active Granted
- 1985-11-12 JP JP60252139A patent/JPS61143391A/ja active Granted
- 1985-11-12 JP JP60252140A patent/JPS61143387A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551551A patent/ES8706694A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551550A patent/ES8706155A1/es not_active Expired
- 1986-02-06 SU SU864018257A patent/SU1375140A3/ru active
- 1986-02-06 SU SU864023036A patent/SU1367858A3/ru active
- 1986-02-06 SU SU864019975A patent/SU1487814A3/ru active
- 1986-02-06 SU SU864020682A patent/SU1436882A3/ru active
- 1986-03-03 DD DD86287525A patent/DD251752A5/de unknown
- 1986-09-10 ES ES557060A patent/ES8800949A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-06-25 YU YU118987A patent/YU46213B/sh unknown
- 1987-09-10 GB GB08721347A patent/GB2194790B/en not_active Expired
- 1987-09-10 GB GB08721346A patent/GB2194789B/en not_active Expired
- 1987-10-01 MY MYPI87002761A patent/MY101940A/en unknown
-
1988
- 1988-11-11 AU AU25041/88A patent/AU610278B2/en not_active Expired
-
1989
- 1989-04-04 IE IE121089A patent/IE58403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 SE SE8901226A patent/SE470260B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 SE SE8901225A patent/SE505256C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 SE SE8901224A patent/SE470259B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-12 CA CA000616143A patent/CA1340638C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-21 CA CA000616144A patent/CA1340672C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU204277B (en) | Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates | |
EP0175610B1 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
CA1095908A (en) | Morpholine derivatives as antibacterial agents | |
JP3302369B2 (ja) | セファロスポリン合成 | |
JPS62187464A (ja) | 酢酸誘導体およびその塩類 | |
JPS6058988A (ja) | ペネム類の製法 | |
CA1109873A (en) | O-2-isocephem antibacterial agents and processes and intermediates for their production | |
JP2740497B2 (ja) | セファロスポリン類の製造法 | |
GB2049675A (en) | Cephalosporin derivatives | |
HU187816B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
JPS6139313B2 (hu) | ||
JPS6351389A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製造法及び抗菌活性組成物 | |
CH645635A5 (fr) | Thiols et leurs procedes de preparation. | |
CA1140113A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
EP0072756B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation | |
NO790956L (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av cefalosporinanaloge eller farmasoeytisk akseptable salter derav | |
JPH0239519B2 (hu) | ||
US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
JPH0354110B2 (hu) | ||
CA1108135A (en) | Antibacterial agents | |
JPS6216486A (ja) | 3−ヨ−ドメチルセフアロスポリン化合物の製造法 | |
JP3041309B2 (ja) | 3―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
JP3005273B2 (ja) | チアゾリルアセトアミド―3―セフェム系誘導体 | |
FR2531710A2 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
JPS5936915B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 |