JPS6058988A - ペネム類の製法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
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- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式■
（式中、Ｒ１は有磯基を表わし、Ｒ２は水素原子または
カルボキシ保獲基忙表わしすしてＸは中 場合によシ保
護されていてもよいヒドロキ（１１）ハロゲン原子、 ＋ｉｉｉ＋ アジド基、 Ｏｖ 場合によ多置換されていてもよいピリジル基１ （■ ホルミルオキシ基、２〜６個し、−系原子を有す
る未置換アシルオキシ基、または１個あるいはそれ以上
のハロゲン原子によ多置換された２〜６個Ｑ旋素原子を
有するアシルオキシ基−２〜６個の炭素原子を有するア
シル基、各々が遊離であるかまたは保躾されているア好
）、ヒドロキシ葦たにメルカプト基、（ｖ＃ カルバモ
イルオキシ基またはＮ−アルキル−カルバモイルオキシ
基、 ＜ｖｒｔ：ｒ 各々が１〜１２個の炭素原すを有しそし
て置換されていないかまたｔｒＪ、１個あるいはそれ以
上のハロゲン涼すにＪｌｆｔ−ｍされているアルコキシ
またはアルキルチオ基、ホルミル基、２〜６個の炭素原
子を有するアシル基−各々が遊離であるかまたは保藤さ
れているアミン、ヒドロキシあるいはメルカプト基、 （ｖｉｉｌ） トリアリールメチルチオ基またはＩＸ
ヘテロサイクリルチオ基 を表わす）を有するはネム類またはそれの薬学的に許容
しうる塩の製法に関する。式Ｉの化合物は抗菌剤として
有用であるかまたは〇−保護およびＮ−保護基を除去す
ることによシあるいは前記ｆｉｌ〜（曲に定義されたＸ
基を前記０ψ〜ＱＸＪに定義されたＸ基処変換すること
によシそれの製造のための中間体として有用である。
カルボキシ保獲基忙表わしすしてＸは中 場合によシ保
護されていてもよいヒドロキ（１１）ハロゲン原子、 ＋ｉｉｉ＋ アジド基、 Ｏｖ 場合によ多置換されていてもよいピリジル基１ （■ ホルミルオキシ基、２〜６個し、−系原子を有す
る未置換アシルオキシ基、または１個あるいはそれ以上
のハロゲン原子によ多置換された２〜６個Ｑ旋素原子を
有するアシルオキシ基−２〜６個の炭素原子を有するア
シル基、各々が遊離であるかまたは保躾されているア好
）、ヒドロキシ葦たにメルカプト基、（ｖ＃ カルバモ
イルオキシ基またはＮ−アルキル−カルバモイルオキシ
基、 ＜ｖｒｔ：ｒ 各々が１〜１２個の炭素原すを有しそし
て置換されていないかまたｔｒＪ、１個あるいはそれ以
上のハロゲン涼すにＪｌｆｔ−ｍされているアルコキシ
またはアルキルチオ基、ホルミル基、２〜６個の炭素原
子を有するアシル基−各々が遊離であるかまたは保藤さ
れているアミン、ヒドロキシあるいはメルカプト基、 （ｖｉｉｌ） トリアリールメチルチオ基またはＩＸ
ヘテロサイクリルチオ基 を表わす）を有するはネム類またはそれの薬学的に許容
しうる塩の製法に関する。式Ｉの化合物は抗菌剤として
有用であるかまたは〇−保護およびＮ−保護基を除去す
ることによシあるいは前記ｆｉｌ〜（曲に定義されたＸ
基を前記０ψ〜ＱＸＪに定義されたＸ基処変換すること
によシそれの製造のための中間体として有用である。
Ｒ１が表わすことのできる弔機基の例としては場合によ
多置換されていてもよい脂肪族、環状脂肪族および芳香
族の炭化水素基があげられる。
多置換されていてもよい脂肪族、環状脂肪族および芳香
族の炭化水素基があげられる。
脂肪族炭化水素基は１〜１２個の炭素原子全方するアル
キル基であるのが好ましい。メチルおよびエチル基、特
にエチル基が格別に好ましい。
キル基であるのが好ましい。メチルおよびエチル基、特
にエチル基が格別に好ましい。
１個かまたはそれ以上で存在しうる置換基はヒドロキシ
、アミノ、シアノおよびメルカプト基であるのが好まし
い。ヒドロキシ、アミンおよびメルカプトの各置換基は
遊離であるがまたは保題されうる。現状脂肪族炭化水素
基は４〜７個の環炭素原子を有するモノシクロアルキル
基が好ましいが、シクロヘキシルが特に好ましい。
、アミノ、シアノおよびメルカプト基であるのが好まし
い。ヒドロキシ、アミンおよびメルカプトの各置換基は
遊離であるがまたは保題されうる。現状脂肪族炭化水素
基は４〜７個の環炭素原子を有するモノシクロアルキル
基が好ましいが、シクロヘキシルが特に好ましい。
これも１個かまたはそれ以上で存在しうるが、好ましい
置換基としては前記の置換基の外に１〜６個の炭素原子
を育するアルキル基があげられ％特にメチルおよびエチ
ル基が好ましい。芳香族炭化水素基はフェニル基である
のが好ましいが、それは現状脂肪族炭化水素基に関して
前述した１個またはそれ以上の置換基によ多置換されう
る。遊離ｔ７？：は検層されている１−ヒドロキシエチ
ルが特に好ましいＲ１の意味である。
置換基としては前記の置換基の外に１〜６個の炭素原子
を育するアルキル基があげられ％特にメチルおよびエチ
ル基が好ましい。芳香族炭化水素基はフェニル基である
のが好ましいが、それは現状脂肪族炭化水素基に関して
前述した１個またはそれ以上の置換基によ多置換されう
る。遊離ｔ７？：は検層されている１−ヒドロキシエチ
ルが特に好ましいＲ１の意味である。
Ｒ２が表わすことのできるカルボキシ保ａ基の例として
はたとえば、 （ａｊ ｉ〜６個の炭素原子を＋ｉするアルキル基、（
ｂ）１〜６個の炭素原子を１するハロアルキル基１ （ｃＪ ２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、（
ｄＪ 場合によ多置換されていてもよいアリール基− （ｅ） アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する場
合によ多置換されていてもよいアルアルキル基および ＋ｆＪ アリールオキシアルキル基 金あげることができる。これらの例としてはたとえば、 （ａ） ｌ −７−／ｌ／ 、 ｘ ｆル２よびｉＪＺ
５級ブチル基、（ｂＪ ２，２．２−）リクロロエチ
ル基、ｔｃ＞ アリル基、 （ｄ） フェニルおよびｐ−ニトロフェニル基、（ｅＪ
ヘンシル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフェニルメチルおよびジー（０−ニトロフェニル
）メチル基および（ｆ）フェノキシメチル基 があげられる。代表的カルボキシ保護基としてあげるこ
とのできる他の基（ｆｃｔユアセトニル、トリメチルシ
リル、ジフェニル−第５ Ｍ ブチル−シリルおよびジ
メチル−第３級ブチル−シリル基があげられる。またた
とえばアセトキシメチル１ ピパロイルオキシメチルお
よびフタリジル基のような生体内で加水分）介されるこ
とおよび好ましい楽埋運動性ｆＩ：イコすることの知ら
れている残基もあげられる。Ｘが保古されたヒドロキシ
基？！−表わ′Ｔ場合、好葦しい保１摂基はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ジフェニル−第３級ブチル
シリル、トリメチルシリル、 ２．２．２−トリクロロ
エトキシ−カルボニル、トリフェニルメチルおよびピラ
ニルである。Ｘがハロゲン原子を表わす場合それは塩素
、臭素光たけ沃素の原子を表わすのが好ましい。Ｘが未
置換ピリジル基全表わす場合それは１−ピリジル基を表
わすのが好ましい。Ｘが置換ピリジル基を表わす場合そ
れはカルバモイル基、特に４−カルバモイル基により置
換された１−ピリジル基を表わすのが好ましい。Ｘが表
わすことのできるアシルオキシ、＋は２〜６個の炭Ｂ
ＪＭ千ｒＵ−る脂肪族アシルオキシ基が好葦しく、ｑ′
ケにアセトキシ基がよい。アシル基により置換されるな
らばそのアシル基は２〜６個の炭素原子を有する脂肪族
アシル基が好ましく、特にアセチル基がよい。ＸがＮ−
アルキル−カルバモイルオキ７基を表わす場合そのアル
キル鉄佼基り二１〜６個の炭素原子音７Ｆ−１ｒするの
が好ｎしく、メチル丑たはエチル基が最も適当である。
はたとえば、 （ａｊ ｉ〜６個の炭素原子を＋ｉするアルキル基、（
ｂ）１〜６個の炭素原子を１するハロアルキル基１ （ｃＪ ２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、（
ｄＪ 場合によ多置換されていてもよいアリール基− （ｅ） アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する場
合によ多置換されていてもよいアルアルキル基および ＋ｆＪ アリールオキシアルキル基 金あげることができる。これらの例としてはたとえば、 （ａ） ｌ −７−／ｌ／ 、 ｘ ｆル２よびｉＪＺ
５級ブチル基、（ｂＪ ２，２．２−）リクロロエチ
ル基、ｔｃ＞ アリル基、 （ｄ） フェニルおよびｐ−ニトロフェニル基、（ｅＪ
ヘンシル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ジフェニルメチルおよびジー（０−ニトロフェニル
）メチル基および（ｆ）フェノキシメチル基 があげられる。代表的カルボキシ保護基としてあげるこ
とのできる他の基（ｆｃｔユアセトニル、トリメチルシ
リル、ジフェニル−第５ Ｍ ブチル−シリルおよびジ
メチル−第３級ブチル−シリル基があげられる。またた
とえばアセトキシメチル１ ピパロイルオキシメチルお
よびフタリジル基のような生体内で加水分）介されるこ
とおよび好ましい楽埋運動性ｆＩ：イコすることの知ら
れている残基もあげられる。Ｘが保古されたヒドロキシ
基？！−表わ′Ｔ場合、好葦しい保１摂基はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ジフェニル−第３級ブチル
シリル、トリメチルシリル、 ２．２．２−トリクロロ
エトキシ−カルボニル、トリフェニルメチルおよびピラ
ニルである。Ｘがハロゲン原子を表わす場合それは塩素
、臭素光たけ沃素の原子を表わすのが好ましい。Ｘが未
置換ピリジル基全表わす場合それは１−ピリジル基を表
わすのが好ましい。Ｘが置換ピリジル基を表わす場合そ
れはカルバモイル基、特に４−カルバモイル基により置
換された１−ピリジル基を表わすのが好ましい。Ｘが表
わすことのできるアシルオキシ、＋は２〜６個の炭Ｂ
ＪＭ千ｒＵ−る脂肪族アシルオキシ基が好葦しく、ｑ′
ケにアセトキシ基がよい。アシル基により置換されるな
らばそのアシル基は２〜６個の炭素原子を有する脂肪族
アシル基が好ましく、特にアセチル基がよい。ＸがＮ−
アルキル−カルバモイルオキ７基を表わす場合そのアル
キル鉄佼基り二１〜６個の炭素原子音７Ｆ−１ｒするの
が好ｎしく、メチル丑たはエチル基が最も適当である。
Ｘが表わすことのできるアルコキシまたはアルキルチオ
基は１〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。メトキ
シ、エトキシ、メチルチオおよびエチルチオ基がよシ好
ましい。トリフェニルメチルチオ基はＸが表わすことの
できるより好ましいトリアリールメチルチオ基である。
基は１〜６個の炭素原子を有するのが好ましい。メトキ
シ、エトキシ、メチルチオおよびエチルチオ基がよシ好
ましい。トリフェニルメチルチオ基はＸが表わすことの
できるより好ましいトリアリールメチルチオ基である。
Ｘがヘテロサイクリルチオ基を表わす場合その複素環は
以下のものが好ましい。
以下のものが好ましい。
Ａ）少なくとも１個の二重結合およびＮ、Ｓそして０か
ら選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、置
換されていないかまたはａ） ヒドロキシ、 Ｃｊ−０
６アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２−ｃ６脂肪族アシル、 ｂ）置換されていないかあるいはヒドロキシおよびハロ
ゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により
置換されているｃｌ−０６アルキル Ｃ）置換されていないかまたはヒドロキシおよびハロゲ
ンから選択される１個またはそれ以上の置換基によ多置
換されているＲ２−０６アルケニル基、 ｄ） −８−Ｒ３（式中、Ｒ３は水素であるかまたは０
ｊ−０６アルキルである）あるいは−８−ＯＨ２−００
ＱＲ４（式中、Ｒ４は水素、自−０６アルキルであるか
またはカルボキシ保護基である）、 ｅ） （ＯＨ２）ｍ−００ＯＲ４または一〇Ｈ−ＯＨ−
０００Ｒ４（式中ｍは０．１．２または３であシそして
Ｒ４は前述の定義１ｃ Ｍする） 、−（ＣＨ２）ｍ−
ＯＮ または−（ＯＨ２）ｍ−００ＨＨ２（式中ｍは前
述の定義を有する） 、−（ＣＨ２）ｍ−８’０５Ｈ（
式中ｍは前述の定義を有する）または 有しそしてＲ５およびＲ６の各々は同一または異なりて
、各々は水素、Ｃｌ−０６アルキルまたは脂肪族アシル
基を表わすかあるいはＲ５およびＲ６の一方が水素であ
る場合には他方はアミノ保６基であることもできる）か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基によ多置換さ
れている５負壌ｌたは６員猿の複素＊項状壌あるいは Ｂ）Ｎ合？ＪＩ索単猿状壌の谷々が同一または異なシて
、Ｎ％ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のへテ
ロ原子を含イ１する５員壌または６員壌のへテロモノサ
イクリック壌であるところの少なくとも２個の二重結合
を合有し−しかも置換されていないかまたは前述の定義
を有するａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）から
選択される１個またはそれ以上の竹挨基により置換され
ているａ索二壌状壌。
ら選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、置
換されていないかまたはａ） ヒドロキシ、 Ｃｊ−０
６アルコキシ、ハロゲン、Ｒ２−ｃ６脂肪族アシル、 ｂ）置換されていないかあるいはヒドロキシおよびハロ
ゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基により
置換されているｃｌ−０６アルキル Ｃ）置換されていないかまたはヒドロキシおよびハロゲ
ンから選択される１個またはそれ以上の置換基によ多置
換されているＲ２−０６アルケニル基、 ｄ） −８−Ｒ３（式中、Ｒ３は水素であるかまたは０
ｊ−０６アルキルである）あるいは−８−ＯＨ２−００
ＱＲ４（式中、Ｒ４は水素、自−０６アルキルであるか
またはカルボキシ保護基である）、 ｅ） （ＯＨ２）ｍ−００ＯＲ４または一〇Ｈ−ＯＨ−
０００Ｒ４（式中ｍは０．１．２または３であシそして
Ｒ４は前述の定義１ｃ Ｍする） 、−（ＣＨ２）ｍ−
ＯＮ または−（ＯＨ２）ｍ−００ＨＨ２（式中ｍは前
述の定義を有する） 、−（ＣＨ２）ｍ−８’０５Ｈ（
式中ｍは前述の定義を有する）または 有しそしてＲ５およびＲ６の各々は同一または異なりて
、各々は水素、Ｃｌ−０６アルキルまたは脂肪族アシル
基を表わすかあるいはＲ５およびＲ６の一方が水素であ
る場合には他方はアミノ保６基であることもできる）か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基によ多置換さ
れている５負壌ｌたは６員猿の複素＊項状壌あるいは Ｂ）Ｎ合？ＪＩ索単猿状壌の谷々が同一または異なシて
、Ｎ％ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のへテ
ロ原子を含イ１する５員壌または６員壌のへテロモノサ
イクリック壌であるところの少なくとも２個の二重結合
を合有し−しかも置換されていないかまたは前述の定義
を有するａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）から
選択される１個またはそれ以上の竹挨基により置換され
ているａ索二壌状壌。
前記定義のＡ）およびＢ）において好ましいハロゲンは
塩素１臭累および沃素であＱ、好脣しいｃｌ−ａ６アル
キル基はメチルおよびエチルであシ、好ましいＣ２−Ｃ
６アルケニル基（・よアリルであり、好ましい脂肪族ア
シル基ンよアセチルであり、カルボキシ保護基は前記で
Ｒ２置換基に関して指摘された基のいずれかであること
ができそしておそらく存在すると思わする遊シ「のスル
ホ寂よびカルボキシ基はたとえばナトリウムまたはカリ
ウム塩として塩にされうる。
塩素１臭累および沃素であＱ、好脣しいｃｌ−ａ６アル
キル基はメチルおよびエチルであシ、好ましいＣ２−Ｃ
６アルケニル基（・よアリルであり、好ましい脂肪族ア
シル基ンよアセチルであり、カルボキシ保護基は前記で
Ｒ２置換基に関して指摘された基のいずれかであること
ができそしておそらく存在すると思わする遊シ「のスル
ホ寂よびカルボキシ基はたとえばナトリウムまたはカリ
ウム塩として塩にされうる。
前記Ａ）群の複累単壌状項はたとえば場合によジ置換さ
れていてもよいチアゾリル、トリアゾリル、チアシアグ
リル、テトラゾリル葦たはトリアジニル環であることが
できる。かかる壌土の好ましい直換基はたとえばアミノ
−ヒドロキシ、オキソおよび自−０６−アルキル基（好
ましくはメチルまたはエチル基であシ、ｅｌ−Ｃ６−ア
ルキル基はカルボキシ、スルホ、シアノ、カルバモイル
、アミノ、メチルアミノ凍たはジメチルアミノから構成
される装置換基によシ場合によジ置換されていてもよい
）から選択される１個またはそれ以上の置換基である。
れていてもよいチアゾリル、トリアゾリル、チアシアグ
リル、テトラゾリル葦たはトリアジニル環であることが
できる。かかる壌土の好ましい直換基はたとえばアミノ
−ヒドロキシ、オキソおよび自−０６−アルキル基（好
ましくはメチルまたはエチル基であシ、ｅｌ−Ｃ６−ア
ルキル基はカルボキシ、スルホ、シアノ、カルバモイル
、アミノ、メチルアミノ凍たはジメチルアミノから構成
される装置換基によシ場合によジ置換されていてもよい
）から選択される１個またはそれ以上の置換基である。
前記Ｂ）群の複累二壌状環はたとえば場合によりアミノ
またはカルボキシ基によジ置換されていてもよいテトラ
シロピリダジニル基であることができる。
またはカルボキシ基によジ置換されていてもよいテトラ
シロピリダジニル基であることができる。
前記式ｔｌＪにおいて存在する際のアミノ、ヒドロキシ
またはメルカプト保護基はこの独の作用のためにペニシ
リン類およびセファロスポリン類の化学で通常用いられ
ているものであることができる。それらはたとえば場合
によ多置換されていてもよい、特にハロー置換されたア
シル基（たとえばアセチル、モノクロロアセチルｔジク
ロロアセチル、トリノルオロアセチル一ベンゾイルまた
はｐ−ブロモフェナシル）、）リアリールメチル ル 級ブチル−シリル、ジフェニル−第３級ブチル−シリル
あるい（はまたたとえば第６級ブトキシカルボニル ニル、２ｅ２＊２−） ’）クロロエトキシカルボニル
、ベンジルおよびピラニルのような基であってもよい。
またはメルカプト保護基はこの独の作用のためにペニシ
リン類およびセファロスポリン類の化学で通常用いられ
ているものであることができる。それらはたとえば場合
によ多置換されていてもよい、特にハロー置換されたア
シル基（たとえばアセチル、モノクロロアセチルｔジク
ロロアセチル、トリノルオロアセチル一ベンゾイルまた
はｐ−ブロモフェナシル）、）リアリールメチル ル 級ブチル−シリル、ジフェニル−第３級ブチル−シリル
あるい（はまたたとえば第６級ブトキシカルボニル ニル、２ｅ２＊２−） ’）クロロエトキシカルボニル
、ベンジルおよびピラニルのような基であってもよい。
特に式中におけるＲｊｌｉ換基がヒドロキシによジ置換
はれたアルキル基でるる場合そのヒドロキシ作用の保護
基はｐ−二トロベンフルオキシ力ルボニル、ジメチル−
々↓５級ブナルーシリル１ジフェニル−記６級ブチルシ
リル、トリメチルシリル、 ２，２．２ − ）リクロ
ロエトキシ力ルボニル、ベンジル−ｐ−ブロモ−フェナ
シル、トリフェニルメチルよ？よびビシニルでりるのが
好ましい。アルコキシ、アルキルチオおよびアシルオキ
シ基の脂肪族炭化水素部分をも含めたすべてのアルキル
およびアルケニル基は分枝鎖状または直鎖状であること
ができる。
はれたアルキル基でるる場合そのヒドロキシ作用の保護
基はｐ−二トロベンフルオキシ力ルボニル、ジメチル−
々↓５級ブナルーシリル１ジフェニル−記６級ブチルシ
リル、トリメチルシリル、 ２，２．２ − ）リクロ
ロエトキシ力ルボニル、ベンジル−ｐ−ブロモ−フェナ
シル、トリフェニルメチルよ？よびビシニルでりるのが
好ましい。アルコキシ、アルキルチオおよびアシルオキ
シ基の脂肪族炭化水素部分をも含めたすべてのアルキル
およびアルケニル基は分枝鎖状または直鎖状であること
ができる。
本発明の好ましい特徴は式１においてＲ１がシ保獲基で
ある）であルそしてＸが場合によシ保験されていてもよ
いヒドロキシまたはカルバモイルオキシ基を表わす式１
の化合物の製法、特にＲ１がα−ヒドロキシエチル基で
あシ、Ｘがカルバモイルオキシ基でめシそしてＲ２が１
セトキシメチル基である前記式１の化合物の製法に関す
る。
ある）であルそしてＸが場合によシ保験されていてもよ
いヒドロキシまたはカルバモイルオキシ基を表わす式１
の化合物の製法、特にＲ１がα−ヒドロキシエチル基で
あシ、Ｘがカルバモイルオキシ基でめシそしてＲ２が１
セトキシメチル基である前記式１の化合物の製法に関す
る。
本発明の最も好ｌしい態様はｓＲ，６ｓ、（ｉ（Ｒ））
と命名される立体配置ｆｔｍしそして以下の代表的な空
間配置： （式中、Ｒ２およびＲ３は前述の足義全方しそしてＸ′
は場合によシ保護されていてもよいヒドロキシまたはカ
ルバモイルオキシ基を表わす）？有する上記式１′の化
合物の製法に関する。
と命名される立体配置ｆｔｍしそして以下の代表的な空
間配置： （式中、Ｒ２およびＲ３は前述の足義全方しそしてＸ′
は場合によシ保護されていてもよいヒドロキシまたはカ
ルバモイルオキシ基を表わす）？有する上記式１′の化
合物の製法に関する。
前述のように、式１の化合物はたとえば本発明者の発明
に係わる英国特許第２．０４３．６３９号明１ＩｉＩｌ
書および同じく本発明者による英国特許出願第２０９７
７８６−Ａ号および第２１１８１８１−Ａ号のも明ｍ曹
に記載のように既知の抗菌剤であるか、あるいは本発明
者による英国特許出願第２１１１４９６−Ａ号および第
２１１８１８１−Ａ号の各明細書ｔこ詳記されているよ
うに式中Ｘが前記の山〜ｔｉ＋ＩＩで定義されている。
に係わる英国特許第２．０４３．６３９号明１ＩｉＩｌ
書および同じく本発明者による英国特許出願第２０９７
７８６−Ａ号および第２１１８１８１−Ａ号のも明ｍ曹
に記載のように既知の抗菌剤であるか、あるいは本発明
者による英国特許出願第２１１１４９６−Ａ号および第
２１１８１８１−Ａ号の各明細書ｔこ詳記されているよ
うに式中Ｘが前記の山〜ｔｉ＋ＩＩで定義されている。
を味でりる場合にはＸが前記の（１ｖ）〜（ＩＸ）で定
義されている意味である式１の有用な抗生物質に変換さ
れ９る。
義されている意味である式１の有用な抗生物質に変換さ
れ９る。
本発明り一般式…
（式中％Ｒ１％Ｒ２およびＸは前述の定義を有する）を
有するアセテジノン杓導体を２時間から２隻３日間の間
１１０〜１５０℃の温度で不活性溶媒中において２モル
当危丑での３個有わ′Ｐシん化合物と反応させることか
らなる前記一般式■を有するベネムの製法を提供する。
有するアセテジノン杓導体を２時間から２隻３日間の間
１１０〜１５０℃の温度で不活性溶媒中において２モル
当危丑での３個有わ′Ｐシん化合物と反応させることか
らなる前記一般式■を有するベネムの製法を提供する。
１観りん化合物は根状または非ｔｌ状のトリアルキルポ
スファイト、トリアリールホスファイト、混合アリール
ホスファイトｉたｄホスホルアミドであることができる
。トリアルキルホスファイトａ、特１１こトリエチルホ
スファイトが好ましい。適当な不活性的媒の例としては
たとえばトルエン、キシレンおよびジメチルホルムアミ
ドかあげられる。トルエンおよＵキシレンがより好まし
い溶媒である。この反応は５〜１５時間約１４０℃で実
施されるのが好ましい。
スファイト、トリアリールホスファイト、混合アリール
ホスファイトｉたｄホスホルアミドであることができる
。トリアルキルホスファイトａ、特１１こトリエチルホ
スファイトが好ましい。適当な不活性的媒の例としては
たとえばトルエン、キシレンおよびジメチルホルムアミ
ドかあげられる。トルエンおよＵキシレンがより好まし
い溶媒である。この反応は５〜１５時間約１４０℃で実
施されるのが好ましい。
一般式…はすべての光学形態（ラセミ体または光学活性
体）（ｉ−仮言する。好舊しい配ぬ：は３Ｓ、、４Ｒで
あり、特にＲ１がヒドロキシエチルである場合にははネ
ム核のよシ好ましい工ρ長の（５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ）立体
化学を得るために酸素作用基金方している炭素にとって
ｒｒｉ（Ｒ１配置が好址しい。
体）（ｉ−仮言する。好舊しい配ぬ：は３Ｓ、、４Ｒで
あり、特にＲ１がヒドロキシエチルである場合にははネ
ム核のよシ好ましい工ρ長の（５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ）立体
化学を得るために酸素作用基金方している炭素にとって
ｒｒｉ（Ｒ１配置が好址しい。
Ｘが保６されたヒドロキシ基である式Ｉの化合物の、Ｘ
が異なっている式１の別の化合物への交換は既知方法に
よシたとえば２−ヒドロキシメチル基上のヒドロキシ保
誦基を除去しそしてＸがＯＨＭある生成する式１の化合
物をトリクロロアセチルインシアネートと反応させるこ
とにニジ実施されうる。
が異なっている式１の別の化合物への交換は既知方法に
よシたとえば２−ヒドロキシメチル基上のヒドロキシ保
誦基を除去しそしてＸがＯＨＭある生成する式１の化合
物をトリクロロアセチルインシアネートと反応させるこ
とにニジ実施されうる。
任在する保護基は公知の文献に記載の操作にしたがって
分裂されて岐終的に（・ゴ式Ｉの遊離イネムを塩（Ｒ２
＝Ｎａ）として与えることができる。
分裂されて岐終的に（・ゴ式Ｉの遊離イネムを塩（Ｒ２
＝Ｎａ）として与えることができる。
本発明による方法は式Ｉの４ネム類を得るための従来技
術方法における非常に大きな改良法である。
術方法における非常に大きな改良法である。
以下の図式は
１）本発明者１ｃｊる英国特許第２０４３６３９−Ｂ号
および第２１１１４９６−Ａ号の谷明細書に記載の方法
〔６エ程：ａ〜ｆ〕、 ２）本発明者の英国特許出願用２１１１４９６−Ａ号明
細書に記載の方法（４工ａ ： Ｃ”−ｆ ）および ３）本光明方法（］： ’＋ｉｉ ｉ ）Ｒ１、Ｒ２お
よびＸは前述の定義を内し、Ｙは前記引用の従来技術に
おいて定義されている。
および第２１１１４９６−Ａ号の谷明細書に記載の方法
〔６エ程：ａ〜ｆ〕、 ２）本発明者の英国特許出願用２１１１４９６−Ａ号明
細書に記載の方法（４工ａ ： Ｃ”−ｆ ）および ３）本光明方法（］： ’＋ｉｉ ｉ ）Ｒ１、Ｒ２お
よびＸは前述の定義を内し、Ｙは前記引用の従来技術に
おいて定義されている。
前記反応図式によれば本発明がいくつかの非能率的な工
程を避け、しか・も明らかに非常に望ましい収率増加を
伴って式Ｉのベネム類をより短いルートによシ得られる
ことｔ可能ならしめることは自明である。立体化学のパ
ターンにおける変化は全く観察されなかったし、またこ
の場合にはジアステレオマー混合物′？ｒニー’ＩＩＴ
していないという重要な特徴も維持した。
程を避け、しか・も明らかに非常に望ましい収率増加を
伴って式Ｉのベネム類をより短いルートによシ得られる
ことｔ可能ならしめることは自明である。立体化学のパ
ターンにおける変化は全く観察されなかったし、またこ
の場合にはジアステレオマー混合物′？ｒニー’ＩＩＴ
していないという重要な特徴も維持した。
一般式…の出発物貞はたとえは以ｒのような種々の方法
で製造されうる。
で製造されうる。
１）前記反応図式の工程ｔｈＪに示されるようにそして
前記従来技術に記載のように（Ｙは水素原子またはアル
キル、置換アルキル、アルコキシカルボニルまたはシア
ノ基を表わす）弐■の化合物をオゾン分解することによ
シ２）「テトラヘドロンレターズｊ ｆｆ１２４８第１
６２６〜１６２９頁（１９８５）に記載のような操作に
よシ製造された式Ｖの化合物をオゾン分解することによ
シ ３）前記反応図式の工程（ｇｌに示されているように式
■の化合物から（式■の化合物は文献に発表された他の
ルートによる以外に種々の方法で得ることができる） ように ついで弐Ｈの化合物龜文献に記載の操作にしたがって式
■のＮ−Ｈ遊離化合物を一般式Ｖ１０００Ｒ２ １式中２はノ〜ロゲン原子（好ましくは塩素原子、臭素
原子または沃素原子）を表わす１の適当なオキサリロイ
ル訪導体と組合させることにより得られる。
前記従来技術に記載のように（Ｙは水素原子またはアル
キル、置換アルキル、アルコキシカルボニルまたはシア
ノ基を表わす）弐■の化合物をオゾン分解することによ
シ２）「テトラヘドロンレターズｊ ｆｆ１２４８第１
６２６〜１６２９頁（１９８５）に記載のような操作に
よシ製造された式Ｖの化合物をオゾン分解することによ
シ ３）前記反応図式の工程（ｇｌに示されているように式
■の化合物から（式■の化合物は文献に発表された他の
ルートによる以外に種々の方法で得ることができる） ように ついで弐Ｈの化合物龜文献に記載の操作にしたがって式
■のＮ−Ｈ遊離化合物を一般式Ｖ１０００Ｒ２ １式中２はノ〜ロゲン原子（好ましくは塩素原子、臭素
原子または沃素原子）を表わす１の適当なオキサリロイ
ル訪導体と組合させることにより得られる。
以下に本発明全製法例および実施例によシ説明する。
製法 Ａ
４β−アセチルグリコリルチオ−６α−（１（ＲＪ −
１３Ｍプチルンメナルシリルオキシーエテル〕−１−（
ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−
２−オン １．５？の４β−アセトキンメチルヒ′ニルチオ−６α
−Ｃ１（ＲＪ−第３級ブテルジメチルシリルオ＃シー：
ｒ−ｆル〕−１−（１−ｐ−ニドａベンジルオキシカル
ボニル−２−ノチル−１−プロペニル）−アゼチジン−
２−オンｋ ８０ ｍｌのジクロロメタンに溶解しつい
で一７８℃に冷却した。
１３Ｍプチルンメナルシリルオキシーエテル〕−１−（
ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−
２−オン １．５？の４β−アセトキンメチルヒ′ニルチオ−６α
−Ｃ１（ＲＪ−第３級ブテルジメチルシリルオ＃シー：
ｒ−ｆル〕−１−（１−ｐ−ニドａベンジルオキシカル
ボニル−２−ノチル−１−プロペニル）−アゼチジン−
２−オンｋ ８０ ｍｌのジクロロメタンに溶解しつい
で一７８℃に冷却した。
この溶液に青色が現れるまで酸素中のオゾンを泡立たせ
た。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和メタ重亜硫酸ナ
トリウム溶液ついで水で洗浄しそして無水硫酸す）ｌラ
ム上で乾燥きせた。
た。有機相を酢酸エチルで希釈し、飽和メタ重亜硫酸ナ
トリウム溶液ついで水で洗浄しそして無水硫酸す）ｌラ
ム上で乾燥きせた。
工、Ｒ，１８２０，１７８０〜１７２０広域製法 Ｂ
４β−第３Ｂグチルジフエニルシリルグリコロイルチオ
−５α−［ＮＲｊ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
−エチルツーアゼチジン−２−オン 方法 Ａ ３０２の３α−〔１（ＲＪ−第３級ブチルジメチルオキ
シ−エチル〕−４−アセトキシ−アセチジン−２−オン
を８０−のアセトンおよび４５艷の水に溶解した。この
溶液Ｋ ０℃において、８０−のアセトンおよび１００
ｒｎｔの１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した３２１の第５
級ブチルジフェニルシリルオキシチオ酢酸ヲ加えた。２
時間後沈殿を集めそして冷ア七トン；水混合物で洗浄し
た。１８２の前記表題生成物が白色固体として得られた
。融点１１８〜１２２℃。
−５α−［ＮＲｊ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
−エチルツーアゼチジン−２−オン 方法 Ａ ３０２の３α−〔１（ＲＪ−第３級ブチルジメチルオキ
シ−エチル〕−４−アセトキシ−アセチジン−２−オン
を８０−のアセトンおよび４５艷の水に溶解した。この
溶液Ｋ ０℃において、８０−のアセトンおよび１００
ｒｎｔの１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した３２１の第５
級ブチルジフェニルシリルオキシチオ酢酸ヲ加えた。２
時間後沈殿を集めそして冷ア七トン；水混合物で洗浄し
た。１８２の前記表題生成物が白色固体として得られた
。融点１１８〜１２２℃。
（ロ）ｊ０＋ ９０６（Ｏ）（Ｏ４３）■、Ｒ，（ＯＨ
Ｃ４５）４３１０−１７６５．１６８５．１５８５．１
４８５ ％１２５０ ％ １０６０ ｃｌｒＬ−１βＭ
Ｒ（２００ＭＨ２％０ＤＯ６５）二〇、０７（ｓ、６Ｈ
，５ｉ（Ｏｆｂ）２）、０．８８１．１１（２個ｓ、
１８Ｈ，３ｉ０（ＯＨ４）３）、１−２３ （ｄｅ Ｊ
−ｂ−５Ｈｚ ｔ３Ｈ，（３１（３ｉ）、５．２４（ｄ
ａ 、 Ｊ−２，５１（ｚ 、 ＩＨ，Ｈ−６）、４．
１５〜４．２０（ｕ＋、工Ｈ，０Ｈ３０Ｈ）、４−２４
（８ａ ２ Ｈｐ Ｃ＝＝ＯＣＨ２０）、５．２４（
ｄ、Ｊ−２ｎｚ 、 Ｉｎ、 ）ｘ−５）、７３０〜Ｚ
７Ｌ１（ｍ、 １υＨ，５ｉ（Ｐｈ）２）方法 Ｂ １．２２の４β−ベンゾテアノリルジチオ−人 α −
ｒｌｌＲｌ −印 Ｔ、 ８易 プ゛ 千 ル ・）
メ 丹゛ ル ・ン リ ル フトキシーエチル〕−ア
ゼチジン−２−オンヲ３０〃！のジクロロメタンに溶解
し、これに室温で０．８７ｆ（Ｄ第６級ブチルジフェニ
ルシリルオキシチオ酢酸を加えた。ついでこの粗反応混
合物’ｔ ０．７４ ｆのトリフェニルポスフィンで処
理し、その前記表題化合物をシリカケルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、方法Ａ″′Ｃ得られた化合
物とすべての点において同一である１、１５２の生成物
を得た。
Ｃ４５）４３１０−１７６５．１６８５．１５８５．１
４８５ ％１２５０ ％ １０６０ ｃｌｒＬ−１βＭ
Ｒ（２００ＭＨ２％０ＤＯ６５）二〇、０７（ｓ、６Ｈ
，５ｉ（Ｏｆｂ）２）、０．８８１．１１（２個ｓ、
１８Ｈ，３ｉ０（ＯＨ４）３）、１−２３ （ｄｅ Ｊ
−ｂ−５Ｈｚ ｔ３Ｈ，（３１（３ｉ）、５．２４（ｄ
ａ 、 Ｊ−２，５１（ｚ 、 ＩＨ，Ｈ−６）、４．
１５〜４．２０（ｕ＋、工Ｈ，０Ｈ３０Ｈ）、４−２４
（８ａ ２ Ｈｐ Ｃ＝＝ＯＣＨ２０）、５．２４（
ｄ、Ｊ−２ｎｚ 、 Ｉｎ、 ）ｘ−５）、７３０〜Ｚ
７Ｌ１（ｍ、 １υＨ，５ｉ（Ｐｈ）２）方法 Ｂ １．２２の４β−ベンゾテアノリルジチオ−人 α −
ｒｌｌＲｌ −印 Ｔ、 ８易 プ゛ 千 ル ・）
メ 丹゛ ル ・ン リ ル フトキシーエチル〕−ア
ゼチジン−２−オンヲ３０〃！のジクロロメタンに溶解
し、これに室温で０．８７ｆ（Ｄ第６級ブチルジフェニ
ルシリルオキシチオ酢酸を加えた。ついでこの粗反応混
合物’ｔ ０．７４ ｆのトリフェニルポスフィンで処
理し、その前記表題化合物をシリカケルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、方法Ａ″′Ｃ得られた化合
物とすべての点において同一である１、１５２の生成物
を得た。
製法 Ｃ
４β−ｖ ３ 払フテルジフェニルシリノｌツク゛リコ
ロイルチオ−６α−（１（ＲＪ−第３Ｍブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−アリルオキシオキツリルー
アゼチジン−２−オン １、３７ ｆの４β−第６級ブチルジフェニルシリルグ
リコロイルチオ−６α−ＣＮＱ−１番３ｉブチルジメチ
ルシリルオキシ−エチル〕−アゼチジン−２−オンｆ：
、１０ ｔｎｔのジクロロメタンに溶解し、それに１０
℃に冷却した。２−のジクロロメタンに溶解した１ｔの
炭酸カルシウム、０、４４５ Ｐのアリルオキシオキサ
リルクロライドおよび０．５４ ｄのジイソプロピルエ
チルアミンを加えた。この反応混合物を濾過し、エタノ
ールを含有していないクロロホルムで希釈しそして氷冷
水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させついで蒸発させた。この粗生成物はそれ以上精製
せずに次の工程のために使用された。
ロイルチオ−６α−（１（ＲＪ−第３Ｍブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−１−アリルオキシオキツリルー
アゼチジン−２−オン １、３７ ｆの４β−第６級ブチルジフェニルシリルグ
リコロイルチオ−６α−ＣＮＱ−１番３ｉブチルジメチ
ルシリルオキシ−エチル〕−アゼチジン−２−オンｆ：
、１０ ｔｎｔのジクロロメタンに溶解し、それに１０
℃に冷却した。２−のジクロロメタンに溶解した１ｔの
炭酸カルシウム、０、４４５ Ｐのアリルオキシオキサ
リルクロライドおよび０．５４ ｄのジイソプロピルエ
チルアミンを加えた。この反応混合物を濾過し、エタノ
ールを含有していないクロロホルムで希釈しそして氷冷
水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させついで蒸発させた。この粗生成物はそれ以上精製
せずに次の工程のために使用された。
■、Ｒ，１８２Ｄ、１７６Ｌ １７２０製法 Ｄ
４β−１４３ｋ ７’チルジフエニルシリルグリコロイ
ルチオ−３α−［１（ＲＪ−ｉ１３ｉブチルジメチルシ
リルオキシ−エチル）−１−（１−１）−二トロベンジ
ルオキシオキサリル）−アセチジン−２−オン ４β−ベンゾチアゾリルチオ−６α−［１（ＥＪ−第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１
−プロにニル〕−アーｔチジンー２−オンから出発し、
Ａｌｌ法Ｂの方法Ｂに記載のように操作しそして生成す
る化合物を製法Ａに記載の方法にしたがってオゾン分解
して前記表題化合物を得た。
ルチオ−３α−［１（ＲＪ−ｉ１３ｉブチルジメチルシ
リルオキシ−エチル）−１−（１−１）−二トロベンジ
ルオキシオキサリル）−アセチジン−２−オン ４β−ベンゾチアゾリルチオ−６α−［１（ＥＪ−第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１
−プロにニル〕−アーｔチジンー２−オンから出発し、
Ａｌｌ法Ｂの方法Ｂに記載のように操作しそして生成す
る化合物を製法Ａに記載の方法にしたがってオゾン分解
して前記表題化合物を得た。
製法 Ｂ
４β−グリコロイルチオ−３α−［１（Ｊ−５ｇ３Ｍブ
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１−プ
ロにニル）−アセチレン−２−オン 第５級ブチルジフェニルシリルオキシチオ酢酸の代わシ
にヒドロキシチオｍ敵金使用する以外はＭ法Ｂに記載の
よりに操作し、４β−ベンゾチアゾリルジチオ−３α−
［：１（ＢＪ−ｉ３級ブチルジメチルシリルオキシ−エ
チル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−
オンから出発して前記表題化合物を得た。
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１−プ
ロにニル）−アセチレン−２−オン 第５級ブチルジフェニルシリルオキシチオ酢酸の代わシ
にヒドロキシチオｍ敵金使用する以外はＭ法Ｂに記載の
よりに操作し、４β−ベンゾチアゾリルジチオ−３α−
［：１（ＢＪ−ｉ３級ブチルジメチルシリルオキシ−エ
チル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−
オンから出発して前記表題化合物を得た。
製法 Ｆ
４β−グリコリルチオ−３α−［：１（ＲＪ−ｉ３級ブ
チルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−Ｃｐ−二ト
ロベンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−２−オン 方法 Ａ ４β−ヒドロキシメチルビニルチオ−５α−Ｃ１（Ｑ−
第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−／チル
ー１−プロペニル）−アゼチジン−２−オンから出発し
そして製法ＡＫ記載のように操作して前記表題化合物を
得た。
チルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−Ｃｐ−二ト
ロベンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−２−オン 方法 Ａ ４β−ヒドロキシメチルビニルチオ−５α−Ｃ１（Ｑ−
第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−／チル
ー１−プロペニル）−アゼチジン−２−オンから出発し
そして製法ＡＫ記載のように操作して前記表題化合物を
得た。
方法 Ｂ
４β−グリコロイルチオ−３α−〔１（ＲＩ−第５級ブ
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−［１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１−
プロペニル〕−アゼチジンー２−オンから出発しそして
製法Ａに記載のように操作して前記表題化合物を曲だ。
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−［１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１−
プロペニル〕−アゼチジンー２−オンから出発しそして
製法Ａに記載のように操作して前記表題化合物を曲だ。
それは方法Ａにより得られた化合物とすべでの点におい
−Ｃ−敵し、た。
−Ｃ−敵し、た。
製法 Ｇ
４β−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−イルチ
オ） −３” −Ｃ１（Ｒ１−Ｍ！ ３ Ｍブチルジメ
チルシリルオキシ−エチル）−１−（ｐ−二トロベンジ
ルオキシオキツリル〕−アゼチジン−２−オン ４β−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−イルチ
オ）−メチルビニルチオ〕−３α−〔１（Ｒ） −第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−（１−
ｐ−二トロ（ンジルオキシヵルボニルー２−メチル−１
−プロはニルクーアゼチジン−２−オンから出発しぞし
て製法Ａに記載のように操作して前記表題化合物を得た
。
オ） −３” −Ｃ１（Ｒ１−Ｍ！ ３ Ｍブチルジメ
チルシリルオキシ−エチル）−１−（ｐ−二トロベンジ
ルオキシオキツリル〕−アゼチジン−２−オン ４β−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−イルチ
オ）−メチルビニルチオ〕−３α−〔１（Ｒ） −第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−（１−
ｐ−二トロ（ンジルオキシヵルボニルー２−メチル−１
−プロはニルクーアゼチジン−２−オンから出発しぞし
て製法Ａに記載のように操作して前記表題化合物を得た
。
製法 Ｈ
４β−カルバモイルグリコロイルチオ−６α−ｃｉｔＲ
Ｊ−ｉｓ級ジブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−（’ｐ−二トロベンジルオキシオキサリル）−アゼチ
ジン−２−オン ４β−カルバモイルオキシメチルビニルチオ−３α−［
１１ＥＪ−ｉ、５級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ルＪ−１−（１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニル
−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−オ
ンから出発しそして製法Ａに記載のように操作して前記
表題化合物を得た。
Ｊ−ｉｓ級ジブチルジメチルシリルオキシエチル）−１
−（’ｐ−二トロベンジルオキシオキサリル）−アゼチ
ジン−２−オン ４β−カルバモイルオキシメチルビニルチオ−３α−［
１１ＥＪ−ｉ、５級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ルＪ−１−（１−ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニル
−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−オ
ンから出発しそして製法Ａに記載のように操作して前記
表題化合物を得た。
製法 工
４β−カルバモイルグリコロイルチオ−６α−［Ｎ１１
’Ｕ−１−リクａａエトキシ〃ルポニルオキシエチル）
−１−（アセトキシメチルオキシオキサリル）−アゼチ
ジン−２−オン １．１１／）４β−（１−カルバモイルオキシメチルビ
ニル）チオ−３α−［１［ｆ（Ｊｉリクロロエトキシ力
ルポニルオキシエチル）−１−（１−アセトキシメチル
レオキシ刀ルホニル−２−メチル−１−プロはニル）−
アゼチジン−２−オンを３０ｒｎｌのジクロロメタンに
浴屏し、−７８Ｃに冷却しそしてこの浴液に、ＴＬＯ分
析によシ反応の完了が示されるまでば素中におけるオゾ
ンの流れを泡立たせた。過剰のオゾンを窒素流によシ除
去しそしてその溶液全呈諷においてさらｅこ別のジクロ
ロメタンで希釈しそしてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
ついで塩水で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ２で〕そしてそれを蒸発させて１２の祖表題化合物を
白色泡の形態で得た。
’Ｕ−１−リクａａエトキシ〃ルポニルオキシエチル）
−１−（アセトキシメチルオキシオキサリル）−アゼチ
ジン−２−オン １．１１／）４β−（１−カルバモイルオキシメチルビ
ニル）チオ−３α−［１［ｆ（Ｊｉリクロロエトキシ力
ルポニルオキシエチル）−１−（１−アセトキシメチル
レオキシ刀ルホニル−２−メチル−１−プロはニル）−
アゼチジン−２−オンを３０ｒｎｌのジクロロメタンに
浴屏し、−７８Ｃに冷却しそしてこの浴液に、ＴＬＯ分
析によシ反応の完了が示されるまでば素中におけるオゾ
ンの流れを泡立たせた。過剰のオゾンを窒素流によシ除
去しそしてその溶液全呈諷においてさらｅこ別のジクロ
ロメタンで希釈しそしてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
ついで塩水で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ２で〕そしてそれを蒸発させて１２の祖表題化合物を
白色泡の形態で得た。
工、Ｒ，（ｍ−１） １８２５．１７７０％ １７３０
実施例 １ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ） −２−アセトキシ
メチル−６−〔１（Ｒ）−第５級ブチルジメチルシルオ
キシ−エチル〕−ペネムー５−カルボキシレート 製法Ａに記載のようにして製造された１、２１の粗４β
−アセチルグリコリルチオ−３α−〔１（ＲＪ−第３級
ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシオキサリル〕−アゼチジン−２−オ
ンｋ ６０ ｒｎｌのキシレンに６４した。１．５ ｍ
ｌのトリエチルホスファイトを加え、その反応混合物を
１２時間還流した。反応生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによシ精製してＱ、 ８５ ｆの前ｂＣ
表題化合物金得た。
実施例 １ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ） −２−アセトキシ
メチル−６−〔１（Ｒ）−第５級ブチルジメチルシルオ
キシ−エチル〕−ペネムー５−カルボキシレート 製法Ａに記載のようにして製造された１、２１の粗４β
−アセチルグリコリルチオ−３α−〔１（ＲＪ−第３級
ブチルジメチルシリルオキシ−エチル）−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシオキサリル〕−アゼチジン−２−オ
ンｋ ６０ ｒｎｌのキシレンに６４した。１．５ ｍ
ｌのトリエチルホスファイトを加え、その反応混合物を
１２時間還流した。反応生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによシ精製してＱ、 ８５ ｆの前ｂＣ
表題化合物金得た。
１、Ｒ，１７９５，１７５５％１７２０実施例 ２
ｐ−ニトロベンジル（５Ｊ（１６Ｓ） −２−アセトキ
シメチル−６−［１ｔＲＪ−ヒドロキシエチル〕−ペネ
ム−６−カルボキシレート 実施例１に記載のようにして製造されたｐ−二トロベン
ジルＣ３ＲＩ６Ｂ） −２−アセトキシメチル−６−Ｃ
１ｌ■−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕
−ハネムー５−カルボキシレート力・ら出発しそして後
記実施例８に記載のように操作して前記表題化合物金得
た。
シメチル−６−［１ｔＲＪ−ヒドロキシエチル〕−ペネ
ム−６−カルボキシレート 実施例１に記載のようにして製造されたｐ−二トロベン
ジルＣ３ＲＩ６Ｂ） −２−アセトキシメチル−６−Ｃ
１ｌ■−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕
−ハネムー５−カルボキシレート力・ら出発しそして後
記実施例８に記載のように操作して前記表題化合物金得
た。
１、Ｒ，３５（：Ｊｏ、１７９（］％ １７５５、１７
１５実施例 ５ ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ） −２−アセトキシメチル−
６−Ｃ１（旬−ヒドロキシエチル〕−にネムー３−カル
ボキシレート 実施例２に記載のようにして製造された０、７２のｐ−
ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ） −２−アセトキシメチ
ル−６−ＣＮＲＪ−ヒドロキシエチル〕−＋＜ネムー３
−カルボキシレートに５０ｍの酢酸エチルに溶解した。
１５実施例 ５ ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ） −２−アセトキシメチル−
６−Ｃ１（旬−ヒドロキシエチル〕−にネムー３−カル
ボキシレート 実施例２に記載のようにして製造された０、７２のｐ−
ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｂ） −２−アセトキシメチ
ル−６−ＣＮＲＪ−ヒドロキシエチル〕−＋＜ネムー３
−カルボキシレートに５０ｍの酢酸エチルに溶解した。
３０ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液金加えそしてそ
の反応混合物を室温で水素下において振盪させた。粗水
性相を逆相カラムクロマトグラフィーによル精製して０
、２５０ ｔの純粋な表題化合物を得た。
の反応混合物を室温で水素下において振盪させた。粗水
性相を逆相カラムクロマトグラフィーによル精製して０
、２５０ ｔの純粋な表題化合物を得た。
ＰＭＲ（Ｄ２０）’ １．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、
３Ｈ，ＯＨ４，ＯＨ）、２．１９（Ｅｌ、３Ｈ。
３Ｈ，ＯＨ４，ＯＨ）、２．１９（Ｅｌ、３Ｈ。
ｏａｏａｕ５）、３．９２（ｄａ、Ｊ−１，５，７，０
Ｈ２，１Ｈ，Ｈ−５人４．２１（Ｉｎ。
Ｈ２，１Ｈ，Ｈ−５人４．２１（Ｉｎ。
ＩＨｒ ０ＨＯＨ）％ ５．１０ ｓ ５．４４（ｄ
、 Ｊ−１４，ＯＨｚ ＊ ２Ｈ，（ＥＨ２０ＣＯ）、
５．６７（ｄ、Ｊ＝１．５１（ｚ、 ＩＪＨ−５）ＵＶ
（エタノ−＃ ９５ ％’λｍａｚ２６２ｎｍ（ｇ３４
１０，３０８ｍｍＣｇ４３４０） 実施例 ４ アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイル
オキシ−メチル−６−［：ＮＨＪ−ヒドロキシエチル〕
−ｋ４ムー６−カルボキシレート 工程 ａ アセトキシメチル（５Ｒ，６ｓ） −２−カルバモイル
オキシメチル−６４１（ＲＪ−１リクロロエトキシ力ル
ポニルオキシエチル〕−ベネム−３−カルボキシレート １ｖの粗４β−カルバモイルグリコロイルｆオー６α−
［：１（Ｒ１−トリクロロエトキシカルボニルオキシエ
チル）−１−（アセトキシメチルオキシオキサリル）−
アセチジン−２−オン（製法工に記載のようにして製造
された）全２５蔵のキシレンに溶解しｉｏ、６５＋ｍの
トリエチルポスファイトを加えそしてその浴液を４時間
還流した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
によシ精製して０．５ｔのこの工程の表題化合物を得た
。
、 Ｊ−１４，ＯＨｚ ＊ ２Ｈ，（ＥＨ２０ＣＯ）、
５．６７（ｄ、Ｊ＝１．５１（ｚ、 ＩＪＨ−５）ＵＶ
（エタノ−＃ ９５ ％’λｍａｚ２６２ｎｍ（ｇ３４
１０，３０８ｍｍＣｇ４３４０） 実施例 ４ アセトキシメチル（５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイル
オキシ−メチル−６−［：ＮＨＪ−ヒドロキシエチル〕
−ｋ４ムー６−カルボキシレート 工程 ａ アセトキシメチル（５Ｒ，６ｓ） −２−カルバモイル
オキシメチル−６４１（ＲＪ−１リクロロエトキシ力ル
ポニルオキシエチル〕−ベネム−３−カルボキシレート １ｖの粗４β−カルバモイルグリコロイルｆオー６α−
［：１（Ｒ１−トリクロロエトキシカルボニルオキシエ
チル）−１−（アセトキシメチルオキシオキサリル）−
アセチジン−２−オン（製法工に記載のようにして製造
された）全２５蔵のキシレンに溶解しｉｏ、６５＋ｍの
トリエチルポスファイトを加えそしてその浴液を４時間
還流した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
によシ精製して０．５ｔのこの工程の表題化合物を得た
。
（ｒ）、：’−＋１１７°（ｃ １． Ｏ０％０ＨＯ４
ｓ）Ｕｖλｍａｘ（ＯＨＯ２５）：３２４ ｎｍ工ＲＩ
’Ｉｎａｚ（ＫＢｒ）：１７９０．１７５５％ １７３
０−１７１０ＰＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ０Ａ３）δ（ｐ
、ｐ、ｍ、）：１．５３（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ。
ｓ）Ｕｖλｍａｘ（ＯＨＯ２５）：３２４ ｎｍ工ＲＩ
’Ｉｎａｚ（ＫＢｒ）：１７９０．１７５５％ １７３
０−１７１０ＰＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤ０Ａ３）δ（ｐ
、ｐ、ｍ、）：１．５３（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ。
Ｈ−８，ＮＨ２）、５．０８．５．３８（２個のｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ、 ２Ｈ。
＝１６Ｈｚ、 ２Ｈ。
０Ｈ２００ＯＮＨ２）、５．６０（ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ
、 Ｉｎ、Ｈ−５）、５．８ （ｅ。
、 Ｉｎ、Ｈ−５）、５．８ （ｅ。
２Ｈ，０Ｈ２００００Ｈ３）
工程 ｂ
アセトキシメチル（５Ｒ，６８） −２−カルバモイル
オキシメチル−６−（１１ＲＪ−ヒドロキシエチル〕−
ペネムー３−カルボキシレート（ＦＯＥＩ ２２８９１
）窒素雰囲気下で０．５ｔのアセトキシメチル（５Ｒ，
６Ｓ） −２−カルバモイルオキシメチル−６−Ｃｉ
（Ｒ１−） リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル
〕−投ネムー３−カルボキシレートヲ５ ｍｌのＴｉｕ
ｒに溶解し、これ金０℃に重列Ｊした。
オキシメチル−６−（１１ＲＪ−ヒドロキシエチル〕−
ペネムー３−カルボキシレート（ＦＯＥＩ ２２８９１
）窒素雰囲気下で０．５ｔのアセトキシメチル（５Ｒ，
６Ｓ） −２−カルバモイルオキシメチル−６−Ｃｉ
（Ｒ１−） リクロロエトキシ力ルポニルオキシエチル
〕−投ネムー３−カルボキシレートヲ５ ｍｌのＴｉｕ
ｒに溶解し、これ金０℃に重列Ｊした。
１、５ ｒｎｇの９０％酢酸水溶液および第１部分の亜
鉛末Ｃ５００Ｑ）を加えた。２鴫１！」後第２部分の亜
鉛末（３００ｆｆｇ） ｅ加え、その混合ｒ＋ｖｒ ｆ
！Ｉ：４時間以上攪拌した。この反応混合物をθｊ處し
、Ｐ液を酢酸エチルでイａ釈し、水、６％ＮａＨＯＯ５
水浴液および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて０．６
ｖの固体生成物を得た。クロロホルム−ヘキサンから晶
出させて０．２７ ｆのν０砕な前記表題化合物を得た
。
鉛末Ｃ５００Ｑ）を加えた。２鴫１！」後第２部分の亜
鉛末（３００ｆｆｇ） ｅ加え、その混合ｒ＋ｖｒ ｆ
！Ｉ：４時間以上攪拌した。この反応混合物をθｊ處し
、Ｐ液を酢酸エチルでイａ釈し、水、６％ＮａＨＯＯ５
水浴液および塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて０．６
ｖの固体生成物を得た。クロロホルム−ヘキサンから晶
出させて０．２７ ｆのν０砕な前記表題化合物を得た
。
融点 １２７〜１２８℃
＠ｉ０＋ １３７°（ｃｌ、０、アセトン）ＵＶλｍａ
Ｘ（ＫｔＯＨ、９５％） （ｎｚｆ＋） ’ ５２バε
７５００）工Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ−’）：３５
００−５５００．１８００、１７６０．１７２０．１５
９０ ＰＭＲ（２００ＭＨ２％アセト７−ｄ、５）、δ（Ｐｐ
ｍ） ： １．２６（ｄ、 、Ｔ−６，０Ｈｚ、３Ｈ，
０Ｈ５０Ｈ）、２．０６（ｓ 、 ５Ｈ，０ＯＯＨ５）
、１７８ （ｓ ｅ Ｉ Ｈｅ叩）、３．８０（、ｄｄ
、Ｊ＝１．７．６．４ Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−６）、４．
１４（ｍｅ １’ＬＯＨ５０Ｈ）、５．０８ ％ ５．
３４（２個のｄａ Ｊ−１６，０Ｈｚ ＃ ２ＨｅＯＨ
２００ＯＮＨ２）、５．６９（ｄ、、Ｔ−１，７，ＩＨ
，Ｈ−５）、５．８０ 、５．８６（２個のｄ、Ｊ””
５．６ Ｒ２，２Ｈ，ＱＣ）７０Ｈ２０００）、６．１
０（ｂｓ、２Ｈ。
Ｘ（ＫｔＯＨ、９５％） （ｎｚｆ＋） ’ ５２バε
７５００）工Ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ（ｃｍ−’）：３５
００−５５００．１８００、１７６０．１７２０．１５
９０ ＰＭＲ（２００ＭＨ２％アセト７−ｄ、５）、δ（Ｐｐ
ｍ） ： １．２６（ｄ、 、Ｔ−６，０Ｈｚ、３Ｈ，
０Ｈ５０Ｈ）、２．０６（ｓ 、 ５Ｈ，０ＯＯＨ５）
、１７８ （ｓ ｅ Ｉ Ｈｅ叩）、３．８０（、ｄｄ
、Ｊ＝１．７．６．４ Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ−６）、４．
１４（ｍｅ １’ＬＯＨ５０Ｈ）、５．０８ ％ ５．
３４（２個のｄａ Ｊ−１６，０Ｈｚ ＃ ２ＨｅＯＨ
２００ＯＮＨ２）、５．６９（ｄ、、Ｔ−１，７，ＩＨ
，Ｈ−５）、５．８０ 、５．８６（２個のｄ、Ｊ””
５．６ Ｒ２，２Ｈ，ＱＣ）７０Ｈ２０００）、６．１
０（ｂｓ、２Ｈ。
ＮＲ２）
実施例 ５
７ ’） ル（５Ｒ，６Ｂ） −２−第６級ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル−６−Ｃ１（Ｒ１−Ｍ３級ブ
チルジメチルシリルオキシ−エチルクーペネム−３−カ
ルボキシレート 製法Ｃに記載のようにして製造された８００１９の４β
−第３級ブチルジフェニルシリルグリコロイルテオ−３
α−（Ｎｍ−ｆ％３級ブチルジメチルシリルオキシ−エ
チル〕−１−アリルオキシオキサリル−アセチジン−２
−オンｔ３０ｍのキシレンに溶解しそして還流した。２
ｒｎｌのキシレンに溶解した１、５コのトリエチルホス
ファイトを加え、七の混合物を５時間辺幅させた。
ェニルシリルオキシメチル−６−Ｃ１（Ｒ１−Ｍ３級ブ
チルジメチルシリルオキシ−エチルクーペネム−３−カ
ルボキシレート 製法Ｃに記載のようにして製造された８００１９の４β
−第３級ブチルジフェニルシリルグリコロイルテオ−３
α−（Ｎｍ−ｆ％３級ブチルジメチルシリルオキシ−エ
チル〕−１−アリルオキシオキサリル−アセチジン−２
−オンｔ３０ｍのキシレンに溶解しそして還流した。２
ｒｎｌのキシレンに溶解した１、５コのトリエチルホス
ファイトを加え、七の混合物を５時間辺幅させた。
シクロヘキサン＝酢酸エチルで溶離込ぜながらシリカゲ
ルフジツシュクロマトクラフイーによシ前記表題生成物
を精製して５ｓ ｏ ｎｙの＃、ｌｌｉ粋な生成物を得
た。
ルフジツシュクロマトクラフイーによシ前記表題生成物
を精製して５ｓ ｏ ｎｙの＃、ｌｌｉ粋な生成物を得
た。
ＰＭＲ（２０ＯＭｆ（ｚ 、 ＣＤ０Ｌ５ ） ： ０
．０７（ｓ 、 ６Ｈ、Ｓｉ （Ｃ１１５）２ ）、０
．８８１．２４ （（ｌ ａ Ｊ””６．２’ｋｉＺ
ａ ３Ｈ＋ ０Ｈ３ＣＨ）、６．７＋１（ｄｄ、Ｊ＝１
．７，４．８Ｈｚ。
．０７（ｓ 、 ６Ｈ、Ｓｉ （Ｃ１１５）２ ）、０
．８８１．２４ （（ｌ ａ Ｊ””６．２’ｋｉＺ
ａ ３Ｈ＋ ０Ｈ３ＣＨ）、６．７＋１（ｄｄ、Ｊ＝１
．７，４．８Ｈｚ。
ＩＨ週−６）、４．２３（ｄ（１ｔＪ＝４８．６．２Ｈ
ｚ、 ｉｋｉ、０ＪＯＥ）、４．５５（ｍ、２Ｈ，００
０％）、４．１３６（ｓ、２Ｈ，ｃｔｔ２ｏｓｔ）、５
．１３ 、５．２６（２個＋ ｄｄｅＪ＝１．８，９．
１７Ｈ２，２ｆ（、−０Ｈ２）、５．５５ （ｄ 、
Ｊ＝ １．７Ｈｚｅ ＩＨ＃Ｈ−５）％ ５．８０（ｍ
、 ＩＨ，０Ｈ＝ＣＨ２）、７．４−７．７（ｍ、 １
０１（。
ｚ、 ｉｋｉ、０ＪＯＥ）、４．５５（ｍ、２Ｈ，００
０％）、４．１３６（ｓ、２Ｈ，ｃｔｔ２ｏｓｔ）、５
．１３ 、５．２６（２個＋ ｄｄｅＪ＝１．８，９．
１７Ｈ２，２ｆ（、−０Ｈ２）、５．５５ （ｄ 、
Ｊ＝ １．７Ｈｚｅ ＩＨ＃Ｈ−５）％ ５．８０（ｍ
、 ＩＨ，０Ｈ＝ＣＨ２）、７．４−７．７（ｍ、 １
０１（。
５ｉ（Ｐｈ）２）
実施例 ６
アリル（５Ｒ，６８） −２−ヒドロキシメチル−６−
［１（ＲＪ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ル〕−＜ネムー６−カルボキシレート実施圀５に記シ戊
のようにして製造された１、５２のアリル（５Ｒ，６Ｓ
） −２−第３戦ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−ｂ−〔１（Ｒ）−ａ３ｇブチルジメチルシリルオキシ
−エチル〕−ハネムー６−カルボキシレートを３〃にの
（６版、１−よび１２のテトラブチルアンモニウムフル
オライド金含有する２０ｎｒｌのテトラヒト゛ロフラン
に溶解した。この浴液で１５分聞呈渦に放１１シついで
蒸発させた。生成物をシリカゲル上で４８製して０．６
１の前記表題化合物τ得た。
［１（ＲＪ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ル〕−＜ネムー６−カルボキシレート実施圀５に記シ戊
のようにして製造された１、５２のアリル（５Ｒ，６Ｓ
） −２−第３戦ブチルジフェニルシリルオキシメチル
−ｂ−〔１（Ｒ）−ａ３ｇブチルジメチルシリルオキシ
−エチル〕−ハネムー６−カルボキシレートを３〃にの
（６版、１−よび１２のテトラブチルアンモニウムフル
オライド金含有する２０ｎｒｌのテトラヒト゛ロフラン
に溶解した。この浴液で１５分聞呈渦に放１１シついで
蒸発させた。生成物をシリカゲル上で４８製して０．６
１の前記表題化合物τ得た。
λｙｌａｚ（ＯＨＯ１３）’５２６ ｎｍνＩ］］ａｚ
（’２ｋｌｏ１５）：５６００−５４００．１７９０．
１７１０および１５８０ｃ／ｎ−１ ＰＭＲ（Ｏｎ−１Ｐ ） ： Ｌｌ、１３（６ＦＩ、
ｓ、 Ｃｋ１５−８ｉ ）、０．９３（９ｋｉ？ Ｂ
Ｍ第３級−８ｉ）％ １．．５０（ｉ、ｄ、Ｊ＝７．Ｏ
Ｈ２，０Ｈ３−ＯＨ）、３．７６（ＩＨ，ｄｄ。
（’２ｋｌｏ１５）：５６００−５４００．１７９０．
１７１０および１５８０ｃ／ｎ−１ ＰＭＲ（Ｏｎ−１Ｐ ） ： Ｌｌ、１３（６ＦＩ、
ｓ、 Ｃｋ１５−８ｉ ）、０．９３（９ｋｉ？ Ｂ
Ｍ第３級−８ｉ）％ １．．５０（ｉ、ｄ、Ｊ＝７．Ｏ
Ｈ２，０Ｈ３−ＯＨ）、３．７６（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−２および４．０Ｈｚ、０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ）、３．８
２（ＩＨ，ｃａ２ｏＨ）、４．２８０Ｈ２） 実施例 ７ アリル（５Ｉえ、６Ｂ） −２−（Ｎ −）リクロロア
セチルカルバモイルオキシーメチル）−６−［’１（Ｒ
Ｊ−第６級ブナルジメナルンリルオキシエテル〕−ベネ
ム−５−カルボキシレート 実施例６に記載のようＫ Ｌ、て製造された６、１１の
アリル（ａＲＩ６ｓ） −２−ヒドロキシメチル−６−
［１ｆＲＪ−第６級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ル〕−ハネムー６−カルボキシレートｋ １００ ｒｎ
ｌのジクロロメタン１ｃｍ屑した。この溶液を一４０℃
に冷却しついで１．３８ ｍのトリクロロアセチルイソ
シアネートを満願した。この反応混合物釦室温に外鍋ざ
セついで２％炭咳水紮す） １１ウム水溶液、水で洗浄
した。ついでそれを無水硫阪ナトリウム上で乾燥させそ
の後蒸発させて４．８２の白色ワックスをイ（１１これ
はそれ以上絹製せずに次工程のために使用した。
２（ＩＨ，ｃａ２ｏＨ）、４．２８０Ｈ２） 実施例 ７ アリル（５Ｉえ、６Ｂ） −２−（Ｎ −）リクロロア
セチルカルバモイルオキシーメチル）−６−［’１（Ｒ
Ｊ−第６級ブナルジメナルンリルオキシエテル〕−ベネ
ム−５−カルボキシレート 実施例６に記載のようＫ Ｌ、て製造された６、１１の
アリル（ａＲＩ６ｓ） −２−ヒドロキシメチル−６−
［１ｆＲＪ−第６級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ル〕−ハネムー６−カルボキシレートｋ １００ ｒｎ
ｌのジクロロメタン１ｃｍ屑した。この溶液を一４０℃
に冷却しついで１．３８ ｍのトリクロロアセチルイソ
シアネートを満願した。この反応混合物釦室温に外鍋ざ
セついで２％炭咳水紮す） １１ウム水溶液、水で洗浄
した。ついでそれを無水硫阪ナトリウム上で乾燥させそ
の後蒸発させて４．８２の白色ワックスをイ（１１これ
はそれ以上絹製せずに次工程のために使用した。
実施例 ８
アリル（５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−Ｃ１（ＰＱ−ヒト′ロキシエチル〕−はネムー
３−カルボキシレート 実施例７に記載のようにして製漬された４、８ｔの粗ア
リル（５１’ｔ＃６Ｓ） −２−（ＩＪ −）リクロロ
アセチルカルパモイルオキシメチル）−６−〔１＋ｍ−
ｉ、ｓａブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−−ｓ
ネムー３−カルボキシレート全４０艷のテトラヒドロフ
ランに溶おイした。室温で４．４５ ｍｌの酢酸および
１３５？のテトラブチルアンモニウムフルオシイドを加
えた。この反応混合物金屋索−［で２４時間放■した。
ル−６−Ｃ１（ＰＱ−ヒト′ロキシエチル〕−はネムー
３−カルボキシレート 実施例７に記載のようにして製漬された４、８ｔの粗ア
リル（５１’ｔ＃６Ｓ） −２−（ＩＪ −）リクロロ
アセチルカルパモイルオキシメチル）−６−〔１＋ｍ−
ｉ、ｓａブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−−ｓ
ネムー３−カルボキシレート全４０艷のテトラヒドロフ
ランに溶おイした。室温で４．４５ ｍｌの酢酸および
１３５？のテトラブチルアンモニウムフルオシイドを加
えた。この反応混合物金屋索−［で２４時間放■した。
ついて溶媒全蒸発させ、その残留物ど１υｌ ｍｅの酢
畝エチルに溶解した。生成する浴／ｙ ｘ 筐ず飽和炭
酸水系ナトリウム浴ｌ夜で洗浄した。ついでそれヲ無水
硫ばすｔｌｌラムで乾燥させそして蒸発させて小容量に
した。トルエンｆ：添加して生成物を沈殿させた。１．
５６ ｆの白色固体が・鍔られた。
畝エチルに溶解した。生成する浴／ｙ ｘ 筐ず飽和炭
酸水系ナトリウム浴ｌ夜で洗浄した。ついでそれヲ無水
硫ばすｔｌｌラムで乾燥させそして蒸発させて小容量に
した。トルエンｆ：添加して生成物を沈殿させた。１．
５６ ｆの白色固体が・鍔られた。
λｍＩＬｘ（ｃｎｏｔ５ ） ３２２ｎｍνｍａｚ（Ｋ
Ｂｒ）５６５０−３１５Ｌ］％’ｌ ７７５．１７２５
および１７００α−１ ＰＭＲ（ＯＤＯ２３＋ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２６（６
Ｈ＠ｄ、Ｊ＝６．０ｆ（ｚ、ｃＪ−ＯＨ。
Ｂｒ）５６５０−３１５Ｌ］％’ｌ ７７５．１７２５
および１７００α−１ ＰＭＲ（ＯＤＯ２３＋ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２６（６
Ｈ＠ｄ、Ｊ＝６．０ｆ（ｚ、ｃＪ−ＯＨ。
１６８（ＩＨ，＋ｌ、Ｊ−２および７．Ｑｋｌｚ、０Ｃ
Ｒ−ＯＨ−ＯＨＢ）、４，０７（ＩＨ，ｎｌ、 ０Ｈ３
−’０ＨＯＨ−０）１）、４．６４ （２Ｍ 、 ｍ
、 ００００１４２−０セ０２λ５．０７（ＩＨ＊ Ｓ
、 ＯＨ５−０ＨＯ旦−０Ｈ）ｈ ５．２４（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ。
Ｒ−ＯＨ−ＯＨＢ）、４，０７（ＩＨ，ｎｌ、 ０Ｈ３
−’０ＨＯＨ−０）１）、４．６４ （２Ｍ 、 ｍ
、 ００００１４２−０セ０２λ５．０７（ＩＨ＊ Ｓ
、 ＯＨ５−０ＨＯ旦−０Ｈ）ｈ ５．２４（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ。
（ＤＩ２００ＯＮＨ２）、５．２０（ｉＨ，ｄ、Ｊ−１
２Ｈ２，Ｈ−！−）、５．３６ＣＩＩ（＃Ｈ ５，６０−６，１０（ＩＩ（、ｍ、、（！０ＯＯＨ２−
９■＝ＯＨ２）、６．０６（２Ｈ，０ＯＮＨ２）実施例
９ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイルオキシ
メチル−６−Ｃ１（Ｒ１−ヒドロキシエチル〕−ヘネム
ー３−カルポギシレート 実施例８に記載のようにして製造された１、５６２のア
リル（５Ｒ，６Ｓ） −２−カルバモイルオキシメチル
−６−１：１（１’ｔＪ−ヒドロキシエチル〕−ヘネム
ー３−カルボ゛キシレー） ’ｃ ２１ ｎｄｌのテト
ラヒドロフランに溶解しそして感温において０．１５２
のトリフェニルホスフィン、１．２９Ｆのナトリウムエ
チルヘキサノエートカよび０．１５ Ｆのテトラヤスト
リフェニルホスフィン−Ｐｄで処理した。固体が沈殿し
、これ（ｉｌ−６０分後に遠心分離により集め、リクロ
プレプＲＰ−１８（ｊ ルｌ ）■上で稍製しついで最
後に凍結乾燥させた。１．３４２の白色の凍結乾燥され
た化合物が得られた。
２Ｈ２，Ｈ−！−）、５．３６ＣＩＩ（＃Ｈ ５，６０−６，１０（ＩＩ（、ｍ、、（！０ＯＯＨ２−
９■＝ＯＨ２）、６．０６（２Ｈ，０ＯＮＨ２）実施例
９ ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイルオキシ
メチル−６−Ｃ１（Ｒ１−ヒドロキシエチル〕−ヘネム
ー３−カルポギシレート 実施例８に記載のようにして製造された１、５６２のア
リル（５Ｒ，６Ｓ） −２−カルバモイルオキシメチル
−６−１：１（１’ｔＪ−ヒドロキシエチル〕−ヘネム
ー３−カルボ゛キシレー） ’ｃ ２１ ｎｄｌのテト
ラヒドロフランに溶解しそして感温において０．１５２
のトリフェニルホスフィン、１．２９Ｆのナトリウムエ
チルヘキサノエートカよび０．１５ Ｆのテトラヤスト
リフェニルホスフィン−Ｐｄで処理した。固体が沈殿し
、これ（ｉｌ−６０分後に遠心分離により集め、リクロ
プレプＲＰ−１８（ｊ ルｌ ）■上で稍製しついで最
後に凍結乾燥させた。１．３４２の白色の凍結乾燥され
た化合物が得られた。
ＰＭＲ（Ｃ２０） ： ｉ、３１ （ｄ、Ｊ−６，５Ｈ
ｚ、 ３Ｈ，０Ｈ５ＣＨ）、６．９１ （ｄｄ 、 Ｊ
−１，５，６，０Ｈｚ、 １Ｈ，Ｉ（−６）、４．２５
（ｍ、 ｉｎ、０ＨＯＨ）、５．Ｃ２および５．３６（
２個のｄ、２Ｈ四２００す、５−６６ （ｄ ＊ Ｊ−
１，５Ｈ２Ｔ Ｉ Ｈｍｙ−５） ＵＶλｍａｘ （Ｒ２０）２５８ （５２００）、３０
８（５７８０）（ｃｒ）ｎ ０＋ １４３’ （ｃ−０
−９７Ｒ２０）実施例 １０ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−ヒドロキシ
ｌｆ−ルー ６− ［ＮＲＪ−第６級ブチルジメチルシ
リルオキシ−エチルクーペネム−６−カルボキシレート 製法Ｆに記載のようにして製造された４β−グリコロイ
ルチオ−６α−Ｃ１（Ｎ−ａ６ｍブチルジメチルシリル
オキシ−エチル］−１−（ｐ−二ト四ベンジルオキシオ
キサリル）−アゼチジシー２−オンから出発しそして実
施例１に記載のように操作して前記表題化合物をｍた。
ｚ、 ３Ｈ，０Ｈ５ＣＨ）、６．９１ （ｄｄ 、 Ｊ
−１，５，６，０Ｈｚ、 １Ｈ，Ｉ（−６）、４．２５
（ｍ、 ｉｎ、０ＨＯＨ）、５．Ｃ２および５．３６（
２個のｄ、２Ｈ四２００す、５−６６ （ｄ ＊ Ｊ−
１，５Ｈ２Ｔ Ｉ Ｈｍｙ−５） ＵＶλｍａｘ （Ｒ２０）２５８ （５２００）、３０
８（５７８０）（ｃｒ）ｎ ０＋ １４３’ （ｃ−０
−９７Ｒ２０）実施例 １０ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−ヒドロキシ
ｌｆ−ルー ６− ［ＮＲＪ−第６級ブチルジメチルシ
リルオキシ−エチルクーペネム−６−カルボキシレート 製法Ｆに記載のようにして製造された４β−グリコロイ
ルチオ−６α−Ｃ１（Ｎ−ａ６ｍブチルジメチルシリル
オキシ−エチル］−１−（ｐ−二ト四ベンジルオキシオ
キサリル）−アゼチジシー２−オンから出発しそして実
施例１に記載のように操作して前記表題化合物をｍた。
ＰＭＲ（ＯＤＯ４）０．０５（６Ｈ，ｓ、ｓｉＭｅ２）
、Ｏ−８５（９Ｈ＊ ｅ ｚ Ｓ ｉ Ｂ ｕ ′）％
１．２５（３Ｈ，ｄ、四３−０Ｈ）、３．４４（ＩＨ＊
ｔ＊ＣＨ２哩）、３．７８（１１Ｌａｄ、０ＯＨ−ＯＨ
−ＯＨ８）、４．２９（ＩＨ，ｍ、０Ｈ３−ＯＨＯ８ｉ
−ＯＨ）、４．６４（２Ｈ，ｌ、０Ｈ２０Ｈ）、５．３
２（２Ｈ，ＡＢｑ 、０−０Ｈ２Ａｒ）、５．６４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｃ！Ｈ−０１１−８）、 ７．６０および８．
２０（２Ｈ各々、ｄ、Ａｒ）実施例 １１ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−（Ｎ−トリ
クロロアセチルカルバモイルオキシメチル）−６−［１
ｔＲ１−ｉＪ３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル
〕−イネムー３−カルボキシレート実施例１０に記載の
ようにして製造されたｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，ｓｓ
） −２−ヒドロキシメチル−６−（１ｔＲＪ−第３級
ブチルジメチルシリルオキシ−エチルツーベネム−６−
カルボキシレートから出発しそして実施例７に記載の操
作にしたがって前記表題化合物を得た。
、Ｏ−８５（９Ｈ＊ ｅ ｚ Ｓ ｉ Ｂ ｕ ′）％
１．２５（３Ｈ，ｄ、四３−０Ｈ）、３．４４（ＩＨ＊
ｔ＊ＣＨ２哩）、３．７８（１１Ｌａｄ、０ＯＨ−ＯＨ
−ＯＨ８）、４．２９（ＩＨ，ｍ、０Ｈ３−ＯＨＯ８ｉ
−ＯＨ）、４．６４（２Ｈ，ｌ、０Ｈ２０Ｈ）、５．３
２（２Ｈ，ＡＢｑ 、０−０Ｈ２Ａｒ）、５．６４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｃ！Ｈ−０１１−８）、 ７．６０および８．
２０（２Ｈ各々、ｄ、Ａｒ）実施例 １１ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−（Ｎ−トリ
クロロアセチルカルバモイルオキシメチル）−６−［１
ｔＲ１−ｉＪ３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル
〕−イネムー３−カルボキシレート実施例１０に記載の
ようにして製造されたｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，ｓｓ
） −２−ヒドロキシメチル−６−（１ｔＲＪ−第３級
ブチルジメチルシリルオキシ−エチルツーベネム−６−
カルボキシレートから出発しそして実施例７に記載の操
作にしたがって前記表題化合物を得た。
λｍａｘｃＯＨＯＬｓ） ’２６５（１０６６Ｂ）ｓ
３２８（６５７５）ｎｍｙｍａＸ（ヌジョー＃） １８
００−１７９０，１７４５．１７２０−１７１０ｆｉ−
１ ＰＭＲ（ＣＤ（、／３） ０．０４オｊび０．０９（３
Ｈ各ｈ 、ｓ、ＳｉＭｅ２）、ｏ、８２（ｉＨ，ａｄ、
Ｊ−１，８および４．０Ｈｚ、０ＣＨ−ＯＨ−ＯＨ８）
、４．２５（ＩＨ。
３２８（６５７５）ｎｍｙｍａＸ（ヌジョー＃） １８
００−１７９０，１７４５．１７２０−１７１０ｆｉ−
１ ＰＭＲ（ＣＤ（、／３） ０．０４オｊび０．０９（３
Ｈ各ｈ 、ｓ、ＳｉＭｅ２）、ｏ、８２（ｉＨ，ａｄ、
Ｊ−１，８および４．０Ｈｚ、０ＣＨ−ＯＨ−ＯＨ８）
、４．２５（ＩＨ。
ｍ、ＣＨ３−Ｃ！ＨＯ８ｉ−ＯＨ）、５．３０（２１１
，ＡＢｑ 、Ｊ＝１３．５Ｈ２゜０−０Ｈ２−Ａｒ）、
５．４７（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｊ−１４，５Ｈｚ、囲２０
）、５．６７（ｉＨ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈ２，０Ｈ−ＯＨ
−８）、 ７．６Ｃ１１１，ｂＢ、Ｃ０−Ｎｉ１−００
λ′１６０およびａ１７（２Ｈ各々、 ｄ 、 Ｊ＝８
Ｈ２、Ａｒ ）実施例 １２ ｐ−ニトロベンジル（５Ｌ６日） −２−カルバモイル
オキシメチル−６−［１（ＲＪ−ヒドロキシェチ＋３−
−！？ネムー３−カルボキシレート実施例１１に記載の
ようにして製造されたｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６８
） −２−（１４−） Ｕｌロロアセチル力ルパモイル
オキシメチル）−６−［ＮＱ−第、１１ブチルジメチル
シリルオキシ−メチルクーベネム−５−カルボキシレー
トから出発゛しそして実施例８に記載の操作にしたがっ
て前記表題化合物を得た。
，ＡＢｑ 、Ｊ＝１３．５Ｈ２゜０−０Ｈ２−Ａｒ）、
５．４７（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｊ−１４，５Ｈｚ、囲２０
）、５．６７（ｉＨ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈ２，０Ｈ−ＯＨ
−８）、 ７．６Ｃ１１１，ｂＢ、Ｃ０−Ｎｉ１−００
λ′１６０およびａ１７（２Ｈ各々、 ｄ 、 Ｊ＝８
Ｈ２、Ａｒ ）実施例 １２ ｐ−ニトロベンジル（５Ｌ６日） −２−カルバモイル
オキシメチル−６−［１（ＲＪ−ヒドロキシェチ＋３−
−！？ネムー３−カルボキシレート実施例１１に記載の
ようにして製造されたｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６８
） −２−（１４−） Ｕｌロロアセチル力ルパモイル
オキシメチル）−６−［ＮＱ−第、１１ブチルジメチル
シリルオキシ−メチルクーベネム−５−カルボキシレー
トから出発゛しそして実施例８に記載の操作にしたがっ
て前記表題化合物を得た。
λｍａＸ（ＫｔＯＨ９５％） ２６５ ％ ３２４ ｎ
ｍｙｍａＸ（ＯＨ２Ｃ！ｔ２ ） ５６００−３４００
ｓ １７９０ ｓ １７４０および１７１５ｃｒｎ−
１ ＰＭＲ（アセトン−（１６） １．３０（ｄ４Ｊ−６，
０Ｈｚ、（ｌＨ４−ＯＨ）、６．８４（ＩＨ，ｒｌｅＬ
、Ｊ−１，８，６，５Ｈｚ、０ＯＨ−ＯＨ−ＣｋｌＢ）
、４．２ （２Ｈ＊ Ｉｎ ｍ０１１５−０ＨＯＨ−Ｃ
！）ｉ）、５．２４ （２Ｈｅ ＡＢｑ＊ Ｊ−１５，
５Ｉｉｚ、０Ｈ２−００ＯＮＨ２λ５．４５Ｃ２Ｈ，Ａ
Ｂｑ 、；Ｊ−１５，５Ｈｗ、０−（３Ｈ２−Ａｒ）、
５．７２（ＩＨ＃ｄ＃、Ｔ−１，８Ｈｚ 、 ＯＨ−Ｏ
Ｈ−８）、６．１０（２）１． ｂｒ 、 ｓ 、 ０
ＯＮ）１２ ）、７．７４およびａ２１ （２Ｈ谷々、
ｄ 、 Ｊ＝Ｉ１８Ｈ２、Ａｒ ）実施例 １６ ナトリウムＣ５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイルオキシ
メチル−６−（ＩＫ−ヒドロキシエチルクーベネム−６
−カルボキシレート 実施例１２に記載のようにしてｉＪＩ造されたｐ−ニト
ロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−カルバモイルオキシ
メチル−６−（ＮＩＮ−ヒドロキシエチル〕−Ｒネムー
３−カルボキシレートから出発しそして実施例５に示さ
れたように操作して前記表題化合物を得た。
ｍｙｍａＸ（ＯＨ２Ｃ！ｔ２ ） ５６００−３４００
ｓ １７９０ ｓ １７４０および１７１５ｃｒｎ−
１ ＰＭＲ（アセトン−（１６） １．３０（ｄ４Ｊ−６，
０Ｈｚ、（ｌＨ４−ＯＨ）、６．８４（ＩＨ，ｒｌｅＬ
、Ｊ−１，８，６，５Ｈｚ、０ＯＨ−ＯＨ−ＣｋｌＢ）
、４．２ （２Ｈ＊ Ｉｎ ｍ０１１５−０ＨＯＨ−Ｃ
！）ｉ）、５．２４ （２Ｈｅ ＡＢｑ＊ Ｊ−１５，
５Ｉｉｚ、０Ｈ２−００ＯＮＨ２λ５．４５Ｃ２Ｈ，Ａ
Ｂｑ 、；Ｊ−１５，５Ｈｗ、０−（３Ｈ２−Ａｒ）、
５．７２（ＩＨ＃ｄ＃、Ｔ−１，８Ｈｚ 、 ＯＨ−Ｏ
Ｈ−８）、６．１０（２）１． ｂｒ 、 ｓ 、 ０
ＯＮ）１２ ）、７．７４およびａ２１ （２Ｈ谷々、
ｄ 、 Ｊ＝Ｉ１８Ｈ２、Ａｒ ）実施例 １６ ナトリウムＣ５Ｒ，６Ｂ） −２−カルバモイルオキシ
メチル−６−（ＩＫ−ヒドロキシエチルクーベネム−６
−カルボキシレート 実施例１２に記載のようにしてｉＪＩ造されたｐ−ニト
ロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−カルバモイルオキシ
メチル−６−（ＮＩＮ−ヒドロキシエチル〕−Ｒネムー
３−カルボキシレートから出発しそして実施例５に示さ
れたように操作して前記表題化合物を得た。
実施例 １４
ｐ−ニトロベンジル（５１（１６８） −２−Ｃ（１−
エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル
） −６−（１１ＲＪ−ｍ５級ブチルジメチルシリルオ
キシ−エチル〕−ペネムー３−カルボキシレート 製法ＧＫ記載のようにして＃透された４β−〔（１−メ
チル−１Ｈ−テトラソ゛−ルー５−イルチオ）−メチル
〕−６α−〔１（均−第６級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル）−１−（ｐ−二トロベンジルオキジオ中す
リル）−７ゼチジンー２−オンから出発しそして実施例
１に記載のように操作して前記表題化合物？得た。
エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル
） −６−（１１ＲＪ−ｍ５級ブチルジメチルシリルオ
キシ−エチル〕−ペネムー３−カルボキシレート 製法ＧＫ記載のようにして＃透された４β−〔（１−メ
チル−１Ｈ−テトラソ゛−ルー５−イルチオ）−メチル
〕−６α−〔１（均−第６級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル）−１−（ｐ−二トロベンジルオキジオ中す
リル）−７ゼチジンー２−オンから出発しそして実施例
１に記載のように操作して前記表題化合物？得た。
実施例 １５
ｐ−ニトロベンジル（５ｆ１．６Ｅｌ） −２−［（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−１ルチオ）−メチ
ル）−６−ＣＮＱ−ヒドロキシエチル〕−イネムー６−
カルボキシレート 実施例１４に記載のようにして製造されたｐ−ニトロベ
ンジル（５Ｒ＊６Ｓ） −２−（（ｉ−メチル−１Ｈ−
テトラ／−ルー５−イルチオ）−メチル）−６−［：Ｎ
旬−第６級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル］−−
Ｆネムー６−カルボキシレートから出発しそして実施例
８に記載のように操作して前記表題化合物を得た。
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−１ルチオ）−メチ
ル）−６−ＣＮＱ−ヒドロキシエチル〕−イネムー６−
カルボキシレート 実施例１４に記載のようにして製造されたｐ−ニトロベ
ンジル（５Ｒ＊６Ｓ） −２−（（ｉ−メチル−１Ｈ−
テトラ／−ルー５−イルチオ）−メチル）−６−［：Ｎ
旬−第６級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル］−−
Ｆネムー６−カルボキシレートから出発しそして実施例
８に記載のように操作して前記表題化合物を得た。
実施例 １６
ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ） −２−［（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル〕−６−（
１（ＲＪ−ヒドロキシエチル〕−ペネムー３−カルボキ
シレート 実施例１５に記載のようにして製造された０、７ｔのｐ
−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−〔（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル）
−６−ＣＩ （Ｒ１−ヒドロキシエチルクーペネム−３
−カルボキシレートヲ４０ｍ１のテトラヒドロフランに
浴解しそして０℃に冷却した。塩化アンモニウム水溶液
を鉄粉末と一緒に加えた。反応が完了した時に不浴性物
員を炉去し、生成物を逆相カジムクロマトグラフィーに
より精製した。０．２８ ｔの前記表題化合物が得られ
た。
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル〕−６−（
１（ＲＪ−ヒドロキシエチル〕−ペネムー３−カルボキ
シレート 実施例１５に記載のようにして製造された０、７ｔのｐ
−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−〔（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル）
−６−ＣＩ （Ｒ１−ヒドロキシエチルクーペネム−３
−カルボキシレートヲ４０ｍ１のテトラヒドロフランに
浴解しそして０℃に冷却した。塩化アンモニウム水溶液
を鉄粉末と一緒に加えた。反応が完了した時に不浴性物
員を炉去し、生成物を逆相カジムクロマトグラフィーに
より精製した。０．２８ ｔの前記表題化合物が得られ
た。
ＰＭＲ（Ｄ２０ ） ： １．２８ （３Ｈ＝ ｄ 、
Ｊ−６，３Ｈｚ ）ｓ ３．８７ （Ｉ Ｈ側ｄ、Ｊ
−１，４および６．３Ｈ２）、４．１０（３Ｈ，Ｓ）、
４−１９ （Ｉ ＨＴ Ｉｌｌ ）、４．４０（２Ｈ。
Ｊ−６，３Ｈｚ ）ｓ ３．８７ （Ｉ Ｈ側ｄ、Ｊ
−１，４および６．３Ｈ２）、４．１０（３Ｈ，Ｓ）、
４−１９ （Ｉ ＨＴ Ｉｌｌ ）、４．４０（２Ｈ。
ＡＢｑｔ Ｊ−１６、ＯＨ２，内線の分離−１３”Ｚ
）、ｂ−５９（Ｉ Ｈ＋ ｄ ｒ １口１．４Ｈ２） 実施例 １７ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ） −２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−〔１（ト）） −ｍ ３ Ｍブチ
ルジメチルシリルオキシ−エチルクーベネム−５−カル
ポギシレート 製法ＨＫ記載のようにして製造された４β−カルバモイ
ルクリコロイルチオ−３α−ＣＮＲＪ−Ｆ ３ 級７’
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（ｐ−二ト
ロベンジルオキシーオキサリル）−７ゼチジンー２−オ
ンから出発しそして実施例１に記載のようＶＣ操作して
前Ｒ１シ表題化合物？得た。
）、ｂ−５９（Ｉ Ｈ＋ ｄ ｒ １口１．４Ｈ２） 実施例 １７ ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ１６Ｓ） −２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−〔１（ト）） −ｍ ３ Ｍブチ
ルジメチルシリルオキシ−エチルクーベネム−５−カル
ポギシレート 製法ＨＫ記載のようにして製造された４β−カルバモイ
ルクリコロイルチオ−３α−ＣＮＲＪ−Ｆ ３ 級７’
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（ｐ−二ト
ロベンジルオキシーオキサリル）−７ゼチジンー２−オ
ンから出発しそして実施例１に記載のようＶＣ操作して
前Ｒ１シ表題化合物？得た。
実施例 １８
ｐ−ニトロベンジル（ｓＲ，６ｓ） −２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−〔１（］（］Ｊ−ヒドロキシエチ
ル〕−ハネムー６カルボキシレート 実施例１７に記載のようにして製造されたｐ−ニトロベ
ンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−（Ｎ１’Ｑ−ｍ３級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル〕−イネムー６−カルボキシレートから出発
しそして実施例８ Ｋ記載のように操作して前記表題化
合物を得た。分光分析データは実施例１２に示されたの
と同様であった。
ルオキシメチル−６−〔１（］（］Ｊ−ヒドロキシエチ
ル〕−ハネムー６カルボキシレート 実施例１７に記載のようにして製造されたｐ−ニトロベ
ンジル（５Ｒ，６Ｓ） −２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−（Ｎ１’Ｑ−ｍ３級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル〕−イネムー６−カルボキシレートから出発
しそして実施例８ Ｋ記載のように操作して前記表題化
合物を得た。分光分析データは実施例１２に示されたの
と同様であった。
特許出願人 ファーミタリア・カル口・エルバ・ソシエ
タ・ベル・アツイオーニ −笠、ダ 第１頁の続き ０発 明 者 ジョヴアンニ・フラン セスキ ０発 明 者 コジーモ・スカラフイ
タ・ベル・アツイオーニ −笠、ダ 第１頁の続き ０発 明 者 ジョヴアンニ・フラン セスキ ０発 明 者 コジーモ・スカラフイ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式■ （式中、Ｒ１は有機基を表わし％Ｒ２は水素原子または
カルボキシ保躾基を表わしそしてＸは中 場合によシ保
護されていてもよいヒドロキシ基、 （１１）ハロゲン原子、 （１１ｖ アジド基、 ＱＶＪｉａ合によ）瞳摸されていてもよいピリジル基、 （■ ホルミルオキシ基１２〜６個の炭素原予備あるい
はそれ以上のハロゲン原子にょシ置換された２〜６個の
炭素原十全有するアシルオキシ基、２〜６個の炭素原子
全方するアシル基、各々が遊離であるがまたは保護され
ているアミン、ヒドロキシまたはメルカプト基、 （ｖ＃ カルバモイルオキシ基またはＮ−アルキル−カ
ルバモイルオキシ基、 ＜ｖ＋ｒ：ｒ 各々が１〜１２個の炭素原子４有しそし
て置換されていないかまたは１個あるいはそれ以上のハ
ロゲン原子によシ誼供されているアルコキシ寸たはアル
キルチオ基、ホルミル基、２〜６個の戻累原子を有する
アシル基、谷々がｔｉ離であるかまたは作画されている
アミン、ヒドロキシあるいはメルカプト基１ 鈎 ヘテロサイクリルチオ基 を表わす）を４１するアゼチジノン誘導体を２時間から
２．３日間の間１１０〜１５０℃の温度で不活性溶媒中
において２モル当ｆｉｔまでの５画情機シん化合物と反
応させることからなる式Ｉ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述の定義を有する）の
化合物の製法。 ２）約１４０℃で５〜１５時間実施される前記特許請求
の範囲第１項に記載の方法。 ３）不活性溶媒がトルエン、キシレンおよびジメチルホ
ルムアミドからなる群よシ選択される前記特許請求の範
囲第１項に記載の方法。 ４）有機シん化合物が環式または非環式のトリアルキル
ホスファイト、トリアリールホスファイト、混合アリー
ルホスファイトおよびホスホルアミドからなる群より選
択される前記特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５）不活性溶媒がキシレンであり、有機シん化合物がト
リエチルホスファイトでありそしてその操作が約１４０
℃において５〜１５時間の間実施される前記特許請求の
範囲第１項に記載の方法。 ６）アゼチジノン誘導体が以下の式ｎ′（式中、１りは
前記特許請求の範囲第１項における定義を有し、Ｒ５ｒ
／ｉ水素涼すまたはヒドロキシ保護基であシそしてＸ′
は場合によｐ保護されていてもよいヒドロキシ゛または
カルバモイルオキシ基全表丁）の化合物であシ、それに
よシ以下のよ“うな式１′ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＸ′は前述の躍義をイ１する
）の化合物ス〉；製造される前記特許請求の範囲第５項
に記載の方法。 ７）弐■′のアゼチジノン誘導体が４ρ−第５級ブチル
ジフェニルシリルグリコロイルチオ−３−α−［１（Ｒ
１−第５級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−１−
アリルオキシオキサリル−アゼチジン−２−オンであシ
、それによりアリル（５Ｒ，６Ｓ） −２−８［！３機
ブチルジフェニルシリルオキシメチル−６−（Ｎ■−第
３級ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−ベネム−６
−カルボキシレートが製造される前記’ｌ’！’ ＊ｉ
’ 請求の範囲第６項に記載の方法。 ８）式…′のアゼチジノン誘導体が４ρ−カルバモイル
クリコロイルチオ−６−α−〔１ｔＲＪ−トリクロロエ
トキシカルボニルオキシエチルｊ−１−（アセトキシメ
チルオキシオキサリル）−アゼチジンー２−オンであシ
、それによジアセトキシメチル（５Ｒ，６Ｓ） −２−
カルバモイルオキシメチル−６−［：１（ＲＪ−トリク
ロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−＜ネムー６−
カルボキシレートが製造される前記特許請求の範囲第６
項に記載の方法。
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