JPH02204494A - ペネム類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、後記反応式３に示す式（６）おＪ：び（６゛
）の化合物の効率的な多段合成法に向けられ、さらにこ
れら多段法に特に価値を有する後記一般式（８）おにび
（９）により特定される中間体に向けられる。式（６）
　８よび（６°）の化合物は、同じく後記反応式３に示
される式（７）および（７゛）により特定されるベネム
抗生物質類の先駆体として有用である。 従来、後記式（６）　、　（６’）、　（７）および（
７“）に見られるように２−・位がアルキル基もしくは
チオエーテル基（−３Ｒ２）で置換されたベネム抗生物
質類を製造する多くの方法が報告されている。チオエー
テル化合物（６）および（７）については、これら方法
のうち一般性のある２＠を反応式１および２に示ｔ、反
応式１においで、メルカプタンの銀塩に代えてメルカプ
タン自身を中間体どすることが、トリデル化チＡ−ルの
ＺｒＮ／Ｈ”Ｍ元により可能だと報告されている［ギリ
シャバラバーン等、ジャーナル・アンヂビオチックス、
第３９巻、第１１８２頁（１９８Ｇ）　：米国特許第４
．５８４．１３３号］、メナード等に係る米国特許第４
．２７２，４３７号も反応式２に関連する方法を記載し
ており、これらの方法は化合物（６゛）および（７°）
の合成に一般に適用された。たとえば、種類（Ｋ）の中
間体を式：％式％ の如きアシル化剤と反応させて（Ｌ）と構造類似した化
合物を生成させ、次いでこれを加熱閉環させ“Ｃ前記化
合物（６°）および（７°）を生成させる。同様に公開
９−ロツバ特許出願第１９９，４４６号も参照すること
ができ、ここでは１り５およびＲ６が一緒になりた形の
化合物（６’）ｉｔ３よび（７′］が同様に製造反に大
　□ （Ａ） （Ｂ） される。 から化合物（Ｅ）の合成別法；ただしＲｄはｅ Ｃ１−１３ＣＨＯＨ−１’あ’）、かつＲはＣＨ２０Ｈ
−ＣＨ２もしくは ＣＨ２ＣＨ２０Ｓ　！　（ＣＨ３）３である。 仄＾田２ 引　　例　： ギリシャバラバーン等、ジャーナル・アンヂピオチツク
ス、第３９巻、第１１８２頁（１９８６）　；米国特許
第４，５８４，１３３＠：ただし Ｈ ジニノ等、米国特許第４，６１０，８２３＠　（１９８
６）　：レアンザ等、テトラヘドロン、第３９巻、第２
５０５頁（１９８３）　：ただし Ｒｇ−アルキル、アラルキルなど、Ｘ　−離脱基。 同様にギリシャバラバーン等、米国特許第４．４４３，
３７３号および第４．５３０．７９３号の化合物（＾）
（Ｍ） （Ｎ） 引　　倒　： ジニノ等、テトラヘトロン・レタース、第２３巻、第３
５３５頁（１９８２１；ただし −ＣＪ２Ｃ１２ｏＨ，ｔＪ′Ｃ。 これらの■程は英国特許用２，０４２，５１４号の脚註
１６に基づくものである。 同じくガングリ等、ジャー・）ル・アンティミクロバイ
オ・ケモセラビー、第９巻、補頂Ｃ１（１９８２）　：
は異なる順序で数種の同様な１程を用いる。 ゴセズ等、デ１−ラヘドロン・１ノタース、第３９急、
第２４９３頁（１９８３）はペニシリンＧからの２−第
２１）ノペナムの合成おにびペニシリンＧの２−・アル
コキシベネム誘導体へのその変換を記載しでいる。特開
昭５９．−１１５７８８号も同様に、ヒドロキシおよび
カル、１Ｃキシ保護された６−（１−ヒドロキシエチル
）２〜・オキソベナムから対応のアルコキシ同族体への
変換を記載している。 ベネムの合成に関する別法は、ほかにもデキストレイズ
等の米国特許用４，７６９，４５１号；ビリエ等の米国
特許第Ｊ、７５１，２９７＠：ボルクマン等の米国特許
用４，７３９，０４７号ニブライチーの米国特許用４，
６９５，６２６号；ブライデー等の米国特許用４．７８
２．１４５号；ぺＤン等、ジャーナルφオーガニック・
ケミスト・リー、第５１巻、第３４１３頁（１９８Ｇ）
　：バタスチニ等の米国特数′「第４，６３１．１５０
号；英国特許出願第２，１８７，４４８号；アルベギア
ニ等の米国特許用４，５７７．０１６号；およびフラン
セッシ等、ジャーナル・ア〕ｌチビオブツクス、第３６
巻、第９３８頁（１９８３）に記載、されたものがある
。 エノール型１−ステルを経（２−・オキツノ」ルバベナ
ムおよび３−オキソセファムから２−くアル４ルチオ）
−２〜カルバペネムおよび３−アルキルチオ−３−セフ
ェムへの変換にＩＩ　ｉｊる多くの報告が文献に児られ
る： （Ｐ） ［Ｑ） Ｒ’ＳＦ！ （Ｒ１ ［式中、Ｒｈは慣用のカルボキシ保護入！−（−あり、
ＩＮ′はたとえｔ、ｆジノ丁二ＪレーもしくはジＪチル
ホスホリル、トシル、メシルもしくはトリフルオ［］メ
タ〕ノスルホニル７：ある１、２σ たとえばスレップーンガー雪、？ｌ−二一ヘミ：チン・
レタース、第２１巻、第４２２１頁（１９８０）　；ア
ンドラス等、ジャーノ”ル・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテｆ−・、第１０６巻、第１８０８頁（１９８４）
　：　Ｉバンズ等、テ１−ラヘド

【コン・レタース、第
２６巻、第３７８７頁（１９８５）および第２７巻、第
１１９頁（１９８６）　：米国特許用４，６７３．７３
７号：ラットクリ７笠、＠語用２１＠、第３１頁（１９
８０）　／ｉ３よび同誌（１９７９）、第４９４７頁；
ザルツンン等、同５誌第２１巻、第１１９３頁（１９８
０）　：メリｔコ等、同誌第２１巻、第２７８３頁（１
９８０）　：イイモリ等、ジャープル・アルリカン・う
・ミカＪし、ソサエティ、第１０５巻、第１６５９’ｉ
ｌ’ｊ　（１９８３）を参照することができる。しかし
ながら、これら力Ｊレバペネムのケトン暴につさ適用ざ
１１、た化学手法は、２・−オキソベネムのヂオラクト
ンカルボニル基に１，１−　股に転用できへかっ１：＝
　、たとえば、メ’ｆｓ’　４９り［１ン・イドまたは
メじ３１ルアンヒドライ！二”ど後記式（４）の化合物
との反応は式： ｆｓ） の化合物を生成するのに対し、トシルクロライドもしく
はトリフリル（ｔｒｉｆｌｙｌ＞りＯライドと式（４）
の化合物とは式： （Ｔ） の化合物を生成する。 最近になって公開ヨー１］ツバ特許出願第２５７４１９
号公報に、後記式（４）の化合物をジフェニルホスボリ
ルク【１ライドと反応させてジフェニルホスホリルエス
テルをその場で生成させ、次いでこれをフェノールと反
応させると、式：の化合物が極めて低収率ながら生成す
ることが特に報告された。このヨーロッパ特許出願には
、たとえばトリフリルクロライドのような他の有用なエ
ノールエステル形成性試薬を広範に使用することについ
ての裏付けはない。このトリフリルクロライドは塩素化
剤として知られてはいるものの、トリフレートエステル
形成性試薬としては知られていない〔上記およびハキメ
ライ等、テトラヘドロン・レタース（１９７９）、第３
６４３〜３６４４頁１゜本発明者は、ベネム抗生物質合
成のための効率的な多段法を今回見出したので、これを
反応式３に要約する。特に、本発明は以下の化学工程：
（１）　−一（２）　−卜Ｄ）−一ンＣ４】；（１）　
　−一伽（２）　−ｍ−（コ）　　−＋（４］　　−一
÷（５）　　−艷（６）ｌ　δ工びτ （６′） ［４）　　−斧（５１−蒼

【６）。 ↓ （６′） の結合に向けられる。 反応式３において、各種の記号は次のように規定される
： Ｒは　−　ＣＨ２ＣＸ−ＣＨ２。 −ＣＨ２ＣＨ２５ｉ　（ＣＨ３）３　、　　ｐ−ニトロ
ベンジルまたは生理的条件下で加水分解されるエステル
を形成する慣用の基テあり： ＸはＨもしくはＣ１であり： Ｒ１は慣用のシリル保１１であり： Ｒ２は医薬上許容しうる基であり； ＲおよびＲ６は独立していてＲが水素もしくは（Ｃ−０
８）アルキルであり、Ｒが水素、メチル、（０１〜Ｃ８
）アルコキシもしくはＯＲであり、ここでＲ７は久慣用
のヒドロキシ保護基であり、がつＲは水素、（Ｃ−０８
）アルコキシもしくはＯＨであり；或いはＲおよびＲ６
は一緒になって式： ％式％） 〜５の整数であり、ただしｍとｐとの合計は少なくとも
３であり：かつ ＲおよびＲ８はＲ５およびＲ６に対応し、ただしＲ８が
Ｒ５と独立していれば、基ＯＲ７は０Ｈに代えられる。 Ｃ６′） ＋７’１ 生理条件ｒで加水分解されるエステルを形成する慣用の
葛は、医薬上許容しつる塩と同じくβ−ラクタム分野で
既に一般的になった。他の多くのβ−ラクタム抗生物質
の＠含と同様に、この種の「プＯドラグ」エステルは一
般に経口投与時の胃腸吸収をｊ！進さぜる。−旦吸収さ
れると、これらは生体内で加水分解して対応のベネム酸
を生成する。好適なエステル基は−ＣＨＲ３″０ＣＯＲ
’もしくは−ＣＨＲ０ＣＯ２Ｒであり、ここでＲは水素
もしくはメチル％でありかつＲ４は（Ｃ−Ｃ，）アルキ
ル７、特にビバロイルオギシメチルおよび１−（丁トキ
シカルボニルＡキシ）エチルである。 慣用のシリル保護基のうちには、トリメプルシリルおよ
びジメチル−ｔ・−・ブチルシリルがある。 俊老が特に好適である。何故なら、その導入および除去
が容易であり、同時に本発明にＪ３ける他の種々の工程
に際し保護基としての優秀な安定性を有するからである
。 医薬上許容しうるＲ２は、下記の従来技術の引例から明
らかなように、従来技術で広範に規定されている： （ａ）　　ハマチ力、米国特許部４，６１４，７３７号
：（ｂ）　　ギリシャバラバーン等、米国特許部４、６
１４．７３８号； （ｃ）　　ハマチ力、米国特許部４，６１９，９２４号
：（ｄ）　　ギリシャバラバーン等、米国特許部４．４
４３．４６３号； （ｅ）　　ギリシャバラバーン等、米国特許部４、５３
０．７９３号： （ｆ）　　ギリシャバラバーン等、米国特許部４．５８
４，１３３号； （ｇ）ガングリ等、米国狛許第４．６９０．９２２号：
（ｈ）　　マツフンビグ、ヨー［ｌツバ出願公開第６１
　、２０５号； ｍ　　ハマナカ、ヨーロッパ出願公開筒１３２．１０１
号； （ｊ）　　ハマナカ、ヨーロッパ出願公開筒１３８，５
３９号； （ｋ）　　べ０ン等、ヨーロッパ出願公開筒１９９，４
９０号； （１）タケムラ等、ヨーロッパ出願公開筒２１０．８８
３号； （１１）　　カーカップ等、ヨーＯツバ出願公開第２３
８、２８５号； （ｎ）　　スネガワ等、ヨーロッパ出願公開筒２４３、
６８６号； （０）　　マツコンビ等、ヨーロッパ出願公開筒２５７
．６０２号；および （１））　　ジニノ等、テトラヘドロン・レタース、第
３５３５頁（１９８２）。 従来技術で見られる好適なＲ２基（上記引例リストの記
号を下記例示の次の括弧内に示す）は次の通りである： （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ｂ、ｅ、ｈ、ｐ］　、　（１
，３−ジオキサシクロベント−４−イル）メチル【ａｌ
。 １．３−ジオキサシクロベント−２−イル）メチル［ａ
ｌ　、　（２−オキソ−１，３−ジオキサシクロベント
４−イル）メチル［ａｌ　、　（１−メチル−２−イミ
ダゾリル）メチル［ｉ］、ピペリジノメチル［ｋ］。 ２−ヒトＯギシエチル［ｂ、ｅ、ｈｌ、　　２−（Ｄ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル［ｅ、
ｈｌ。 ２−（ピペリジノ）エチル［ｂｌ、２−（ピロリジノ）
エチル［ｂｌ、２−（モルホリノ）エチル［ｂｌ。 ２−（４−（アリルオキシカルボニル エチル［ｂｌ，１−オキソ−３−チオラニル（ｃｉｓお
よび／またはｔｒａｎｓ）［ｃｌ，　　１．１−ジオキ
ソ−３−チオラニル［Ｃ］，１−オキソ−３−チアニル
（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ）［Ｃコ．１．１−
ジオキン−３−チアニル［ｃｌ，１−オキソ−４−チア
ニル（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ）［Ｃ］，　　
１．１−ジオキソ−４−チアニル［ｃｌ，４−ヒドロキ
シ−３−チオラニル［ｍｌ，４−ヒドロキシ−　１−オ
キソ−３−チオラニル（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎ
ｓ）［ｍｌ，　　４−ヒドロキシ−１．１−ジオキソ−
３−チオラニル［ｌ］。 ４−ヒドロキシ−３−フリル［ｍｌ，１．３−ジオキサ
シクロヘキシ−５−イル［ａｌ，２−オキソ−１、３−
ジオキサシクロヘキシ−５−イル［ａｌ。 １−（Ｅｌ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−
ピロリジニル［ｅ，ｆ］，２−オキソ−３−ピロリジニ
ル［ｊ，ｏｌ．１−メチル−５−（ジメチルアミノカル
ボニル）−３−ピロリジニル［ｎｌ，１−メチル−５−
（２−（ジメチルアミノカルボニルチル−３−ピロリジ
ニル［ｎｌおよびｔｒａｎＳ−４−ヒト０キシ−１−（
ベンジルオキシカルボニル）３−ピロリジニル［１１１
］。 本発明の方法において最も好適な基１（２は従来技術に
も見られる一ＣＨＲ”Ｒ８の好適基．−はメチル、ヒド
ロキシメチル、２−テトラヒドロフリル、２−テトラヒ
ドロピラニルもしくはメトキシメチルである。しばしば
、ヒドロキシメチル基はさらに反応してたとえばカルバ
メートを生成する。 上記方法の他に、特に本発明は、式： １式中、［くΔ３よ１月く１は、■二記の意味を右しか
つｚ、ｘ　　および×２は一緒になって 〉〜０−３Ｏ２ＣＦ３であり、或いはＺ、Ｘ　および×
２は独立していてＸ１Ｊ５よび×２がそれぞれ水素でＺ
がｐ−二３ｏ）Ｘニル第１−ジカルボニルである】 により示された式（３）および（５）の双方の新規な中
間体に向けられ、さらに式： Ｌ式中、ＲおよびＲ１は上記の意味を右し、かつＲ”は
メトキシメチル、ベンジルオキシメチルｂｂ＜は２−テ
［・ラヒドロピラニルである］ の成る種の新規（１中間体に向番づられる。これらの化
合物も広範な上記式（６゛）に包含される。 本発明は容易に実施でき、式（７）もしくは（７′）を
右づ″るベネム抗生物質の効率的な製造方法を捉供する
。 この方法の第１工程においては、式（１）のトリフェニ
ルメチルヂオ化合物を、２モル当磁以上の弱塩基性アミ
ン（たどえばピリジン）の存在下に暗所で硝酸銀（少な
くとも１モル当量、一般Ｉ、：過剰ｍ、たとえば１．５
〜２エル当ｆｆ１）と反応させ１対応メルカプタンの銀
塩を生成させる。この反応は一般にメタノールのような
不活性溶剤中で行なわれる。温度は臨界的でないが、低
目の温度（たとえば−２５〜２５℃）が一般に公的であ
り、０〜５℃が特に便利かつ満足しうる。一般に、単は
ｌすることなく中間銀塩を過剰の硫化水素ガスによるメ
ルカプタンまで直接に変換さゼる。銀を硫化物として濾
過回収し、かつメルカプタン（２）を母液から抽出およ
び溶剤蒸発のような常法によ−）で回収する。 水閘＠口中に使口］′！ｆる「不活性溶剤ｉという用語
は出発物質、反応体、中間体または生成物に対し所望生
成物のｌｌ￥率に悪影響を及ぼづようなことのない溶剤
を意味４′る。。 第２工程にＪ′）いては、メルカプタン（２）を実質的
に１モル５磁のクロル蟻酸４−ニド

【１フエニルと反応
させτ式（３）の中間化合物を住成さ１孝る。 この工６は、実質的に１ｔル当曾の第三アミン（ηｆ　
ｔしくけ：シイソブＬｊビルエチルアミ：゛）および２
−ψ ／またＬｔ　、：′和（ブルアーミ３−プビリジン）の
存在下に・一般にアト・′：１１ごドロフランのような
不活性溶剤中で行ｉ：′Ｊ、わｔ；、好ましくは低温（
たとえば−２５−・・２５℃）、便（りにはＯ・−・５
　”Ｃ′？−行なわれる。所望ｔ、、−らＨｌ、中間体
（３）８−単飢（１１、かつ営法軒よ〕゛τ問製づる４
、１．かし）（ｉがら、）°Ｉりれた式（３）の化名物
の溶液を次工程にそのまま用いるのが好適である。 第３工程においては、中間体（３）を強塩基の存在下に
環化さ刊て、所望の式（４）の２−・オキソベネム（た
とえ％、ｆＸＲがアリルである公知化合物）を生成させ
る。好ましくは、このＪ程はデｌ−ラヒドロフンンのよ
うな不活性溶剤中で式（３）の化合物の溶液につき行な
われる。好適な強塩基は、同じ溶剤にｉｆ３けるリチウ
ムヘキ」グメチルジシリルアミ尺 ドであり、一般にス（ル過剰（たとえば３−５モル当磁
）で使用される。この塩基は、テ１−ラＬ゛ドロフラン
中の１Ｍ♂液とし１市販され、一般に５トうし、ドロフ
ランにより希釈（＼れ（たとえば約０．１・〜・０．２
Ｍまで）か゛〕低温（たとえば−５０・・・１００℃、
便利にはアセ［・・ン・−ドライアイス浴の温度である
一７８℃）まで冷却で゛る。同じ溶剤における式（３）
の化合物の溶液を、同じ低い温度を雑持し・つ′つ少量
ずつカニ１；ｉ、る。添加完１′後に実夕１的（反応は
完結しているがこれを過剰の酢酸で停止させ、２−オキ
ソベネム（４）を濃縮および抽出の常法によって単離す
る。 次の工程においては２−オキソベネム（４）を、一般に
僅かにモル過剰の新たに蒸留された無水トリフリック＠
　（ｔｒＨＩｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ＞と低温度（Ｏ
〜−９０℃、便利には一１８℃）にて塩化メチレンのよ
うな不活性溶剤中でモル過剰（一般に４〜６モル当ｆｆ
１）の第三アミン（好ましくはジイソプロピルエチルア
ミン）の存在下に反応させる。所望ならば、得られた式
（５）のエノール型トリフレートエステルをシリカゲル
上で反応混合物からクロマトグラフィーによって４ｊｌ
ｌｌｆｌして精製してもよい、しかしこれは不必要で、
反応溶液は次工程で所定試薬と直接反応することができ
る。 本発明の第５工程の好適実質例にあっては、塩化メチレ
ンのような同じ不活性溶剤に便利に溶解された所望残塁
を与えるメルカプタンＲ２５Ｈの溶液をトリフレートエ
ステル（５）の冷溶液に少しずつ加え、一般に最初の約
Ｏ〜−９０℃から約１０〜４０℃程度まで昇温させる。 反応完結後、所望の式（６）のベネム中間体を実施例に
示すような常法によって単離する。 前記第５工程の他の好適具体例では、第一銅ｆＡ：（Ｒ
ＲＣＨ）２ＣＵ（ＣＮ）　Ｌｉｎ＋１［式中、Ｒ５およ
びＲ６は上記の意味を有し、かつｎは０または１である
］ の同じまたは異なる不活性溶剤における溶液を、同様に
トリフレート（５）と反応させて式（６′）のベネム中
間体を生成させる。ここで、Ｒ６がヒト１゛】キシ保護
基である場合は、一般に、ｎがＯである第一銅塩を使用
するのが好適である。 Ｒが生理条件下で加水分解されるエステルを形成する慣
用の基であり、かつ基Ｒ２中にアミノ保護基が、または
基Ｒ５Ｒ６ＣＨにヒトＯキシ保護基が存在しない場合に
は、実施例に〆示す方法により慣用のシリル保１！基を
除去してベネム抗生物質が得られる。Ｒが−ＣＨ２ＣＸ
−ＣＨ２゜−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ　ｉ　（ＣＨ３）３もしく
はｐ−二トロベンジルである場合は、式（７）もしくは
（７°）の酸性ベネム抗生物質或いはその医療上許容し
うる塩を生成させるには、以下のようにさらに慣用の化
学工程が必要となる。 Ｒが−ＣＨ２ＣＸ−ＣＨ２である場合は、この基は少な
（とも１モル当量のたとえば２−エチルヘキサン酸のよ
うな酸のアルカリ金属塩の作用により、酢酸エチルのよ
うな不活性溶剤中で触媒なのトリフェニルホスフィンお
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン〉パラジウム
の存在下に除去するのがよく、ベネム抗生物質のアルカ
リ金属塩が直接性成する。Ｒ２がアリルオキシカルボニ
ル基により保護された窒素を有する場合は、この基を同
じ方法によって除去する。 Ｒが一〇Ｈ２０Ｈ２Ｓｉ　（ＣＨ３）３である場合は、
テトラヒトＯフランのような不活性溶剤中で好ましくは
モル過剰の弗化テトラブチルアンモニウムを用いてジメ
チル−ｔ−ブチルシリル保護基と共にこれを除去する。 Ｒがｐ−ニトロベンジルである場合は、一般に貝金属触
ｆｉ（好ましくはパラジウム、たとえば炭素上のパラジ
ウム）上で慣用の水添分解によってこれを除去する。Ｒ
２がたとえはベンジルオキシカルボニルのような窒素保
護基を有する場合、この基も同じ方法で除去する。 側鎖が慣用のヒトＯキシ保ＩＷＲ７を有する場１′−。 合、これも同様の常法によって除去する。この種の好適
基はメトキシメチル、ベンジルオキシメチルおよびテト
ラヒドロピラニルであり、これらは酸水溶液および／ま
たは水素化によって加水分解される。 上記反応経路で必要なメルカプタンは一般に公知であり
、常法によって得られる。３Ｓ−メルカプトチオラン１
Ｒ−オキサイドの好適な合成方法につき特に以下説明す
る。 式（７）のペネム抗生物質、並びにその医薬上許容しう
る塩およびエステルは、前記文献記載の方法にしたがい
医薬に用いられる。 である式（６）の化合物を用いてハマチ力の米国特許第
４，６１９，９２４号における対応の化合物、すなわち
上記式（７）の化合物または同じ基Ｒ２を有するエステ
ルができることは特に注目される。これらの生成物は、
一方がＲ２をＩＲ−；’ｆキソー３３−チオラニルとし
て有１ノ他方がＲ２を１８−オキソ−３Ｒ−チオラニル
として有するシアステＬ／オマの混合物である。これら
のうち、式： の１Ｒ，３Ｓ−異性体、並びにその医薬上許容しうる塩
およびエステルが好適である。これら化合物およびその
直接の前駆体のいくつかによる製品品質は、従来品のジ
アステレオマ混合物と比べ調節が容易な、単一均質化合
物である（臨床用途において重要な因子である）だけで
なく、これらはハマチ力のジアステレオマ混合物よりも
臨床上の利点を示す。 純粋な式（１Ｇ）のジアステレオマ抗菌性化合物、その
塩およびその１ステルを、上記ハマチ力の米国特許第４
，６１９，９２４号（ここに参考のため引用する）に詳
述された方法で試験し、処方しかつ使用した。上記特許
のヒト投与用逗範囲のうち、これら化合物に関しより好
適な投与量節回は経口および非経口の両者において約１
０〜８０１Ｒ９／に９７日である。これらの数値は単に
例示の目的で、この範囲外の用斂とする方がよいと担当
医が判断することもあり得る。生体内において加水分解
しうるエステル（特にビバ０イルオキシメチルおよび１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル）が経
口使用に好適であるのに対し、ナトリウムもしくはカリ
ウム塩は特に非経口使用に好適である。 以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではなく、本発明の思想および範囲
内において多くの改変が可能である。 友」［」シュ アリル２−４Ｒ−メルカプト−３８−＜１Ｒ−メタノー
ルｅｏｏｉにおける２０ｇ（３３，２ミリモル）のアリ
ル２−　［４Ｒ−（トリフェニルメチルチオ）−３３−
（ＩＲ−（ジメチル−ｔ−プチルシリルオギシ）エチル
）−２−アゼチジノン−１−イル】アセテート［シェフ
等、テトラヘドロン、第３９巻、第２５０５〜２５１３
頁（１９Ｂ３）　：米国特許第４，６１０，８２３号】
の溶液を０℃まで冷却し、かつ５．９４ｄ　（７３ミリ
モル）のピリジンで処理した。その次の工程は、反応フ
ラスコに光が入射しないようにして行なった。 溶液に固体硝ＷｉｔＩＡ（１０，２９，６０ミリモル）
を添加し、反応混合物を０℃に維持しながら、１．５時
間ｗ１拌した０反応が完結したら、硫化水素ガスを絶え
ず攪拌しながら徐々に導入する。次いで、暗色混合物を
セライトで一過して硫化銀を回収し、Ｐ液をＩＩＪＩし
た。有機残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配し
た。層を分離させ、水相を新しい酢酸エチルで再抽出し
た。有１ＩＪｉ５を合して硫酸ナトリウムで脱水し、次
いで蒸発させて標記生成物を得、これを次工程に直接使
用した。 ４．０６９　（３３，２ミリモル）のジメチルアミノピ
リジンと６．６９ｇ（３３，２ミリモル）の４−二トロ
フェニルク口ルホルメートとの溶液を７００ｄのＴＨＦ
中で作成した。この溶液をＯ″Ｃまで冷却し、ＴＨＦ　
６０ｍにおける先の実施例からの標記生成物の全■の溶
液とＴ　ＨＦ　６０ａｄ２における５、７８ｍ　（３３
，２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの別途の
溶液とで同時に処理した。この添加は０．５時間を必要
とし、白色沈澱を形成した。混合物を５分間攪拌した後
、反応混合物を湿気を避けながら一過し、得られた標記
生成物のＰ液を添加漏斗に入れ、直ちに次工程に使用し
た。 この溶液の１部を、溶出剤としてＣＤＣＩ３を用いて少
量のシリカゲルを通して一過した。これｅＨ’　−Ｎ’
ＭＲ（３ＱＯＭＨ）ｒｍ定すると、次ノδ値を示した： ８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８）１ｚ）、　　７．２９（
２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。 ５．７４−５．８９（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、　
　１２　Ｈｚ、　　Ｊ−６Ｈｚ）　　。 ５．４６（ＩＬｄ、Ｊ−２’　Ｈｚ）、　　５．２５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）　　。 ５．１７（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）　、　　４．５７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈ２）。 ４．２５（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝６　Ｈｚ、　　Ｊ−５１（
ｚ）　　。 ４．１０（１Ｍ、ｄ、Ｊ−１９ｔｌＺ）　、　　３．９
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１９Ｈｚ）　　。 ３．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、　　Ｊ−２Ｈｚ）
　　。 １．２６（３）１．ｄ、Ｊ−６）１ｚ）、　　０．８４
（９Ｎ、ｓ）　。 ０．０６（３Ｈ，ｓ）　　、　　０．０４（３１１，ｓ
）　　。 ！」ＬｊＬ旦 先の実施例における生成物の全溶液を、予め１０００ｄ
のＴＨＦで希釈しかつ一７８℃まで冷却した１３３ｍ　
（１３３ミリモル）の１．０Ｍリチウムへキサメチルジ
シリルアミド＜ＴＨＦ中）に添加した。この添加は０．
５時間を必要とし、溶液は淡黄色に変色した。酢酸（３
Ｍｍ　、６６４ミリモル）を添加し、反応混合物を１０
分間攪拌した。溶剤の約１／２を濃縮により除去し、残
部をジエチルエーテルで２．７１の容積まで希釈した。 このエーテル溶液を飽和重炭懐ナトリウム溶液と飽和ブ
ラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機相
を濃縮し、残留物をシリカゲルのパッドで濾過し、ヘキ
サン中の１５％酢酸Ｊ、チルで溶出した。６．９８９　
（５６％）ののこの実施例の標記生、成物がロウ状固体
として得られた： 、１ ｓ、ｐ、　　４５−４８℃　、　　　Ｈ−ＮＯＲ（ＣＤ
ＣＩ３．３００　　ＭＨｚ）　　δ　：５．７８−５．
９４（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１８Ｈ２，Ｊ−１１Ｈｚ、　
Ｊ−７Ｈ７）　。 ５．５１（１１（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）、　　５．３２（１
１（、ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）　。 ５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ）　、　　５．００
（１Ｍ、ｓ）　。 ４．６５（２）１．ｄ、Ｊ−，７Ｈｚ）。 ４．３２（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−７Ｈｚ、、　Ｊ−４Ｈｌ）
　。 ３．５４（１）１．ｄｄ、Ｊ−４ｔｌｚ、　　Ｊ−２Ｈ
ｚ）　　。 １．２８（３８，ｄ、Ｊ−７ｔｌｚ）、　　０．８６（
９８，ｓ）　。 ０．０７（３Ｈ，ｓ）　、　　０．０５（３Ｈ，ｓ）　
；Ｃ−７４）４Ｒ（ＣＤＣＩ　　、　　７５．４３ＭＨ
ｚ）δ：１９９．０．　１６９．０．　１６３．４．　
１３０．４．　１１９．６．７１．７゜６７．１．　Ｂ
６．１．６４Ｊ、　６２．４．２５．６．２２．５．１
７．９゜−４，２，−５，１；　　ｉ／ｅ： Ｃ１３Ｈ１８８０５ＳＳｉ［Ｐ−４Ｂｕｌの計ＩＣＩ：
　３２８．０６７５゜実測値：　３２Ｂ、０６１５゜ Ｌ−＃ｌ−、−４− アリル５Ｒ，６Ｓ−６−１Ｒ−（ジメチル・〜・　し−
ブチルシリルオキシ）エチル　−２−（トリフ塩化メチ
レン５ｄにお

【プる１００１１１！Ｆ　（０，２６０ミ
リモル）の前例標記生成物の溶液を０．１８０ｍ　（１
，０３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理
した。この透明溶液を一７８℃までドライアイス−アセ
トン浴で冷却した。新たに蒸留された無水トリフリック
酸（０，０４５ｄ、　　０．２７０ミリモル）を添加１
ノ、透明溶液を一７８℃で１時間攪拌してこの実施例の
吊 標記生成物の冷め液を生成さヤ、これを次工程に直接用
いた。 この溶液の小部分を、シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーおよび低ｍｃ−７ａ℃）でのペンタンからの結晶化
によって精製した： ｍ、ｐ、　４０℃：　　Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＪ！３．３
００　ＨＩＩＺ）δ：５．８４−５．９８（ＩＨ，ｄｄ
ｒｌ、Ｊ−１８Ｈｚ、　　Ｊ−１２！ｉｚ、　　、Ｊ−
６１１ｚ）　。 ５．７３（ＩＮｄ、Ｊ−２１（Ｚ）。 ５．３７（１１（、ｄｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、　　Ｊ−Ｉ　
　Ｈｚ）。 ５．２５（ＩＪｄｄ、Ｊ−１２１！ｚ、　　Ｊ−Ｉ　　
Ｈｚ）。 ４．７３（２Ｂ、ｄｄ、Ｊ−６Ｈｚ、　　Ｊ＝−１１１
ｚ）　　。 ４．２５（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ−６Ｈｚ、　　Ｊ−４Ｈ２）
　。 ３．８６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、　　Ｊ−２Ｈｚ）
　　。 １．２４（３１Ｌｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）；　　０．８７（
９Ｈ，ｓ）　。 ０．０８（６Ｎ、ｓ）　　、　　ｍ／ｅ：Ｃｔｌ　　Ｎ
ｏ　　５ｉＦ３［Ｐ−ｔＢｕｌの計算値：　４６０．０
１６８゜実１１Ｉｌ値：　４６０．０２４０゜ 末ｘｔｓｓ アリル５Ｒ，６Ｓ　、−ｆ３−ＩＲ−（ジメチル−を塩
化メチレン５ｄにおける６９η（０，３３８ミリモル）
の３８−（アセチルチオ）チオラン−１Ｒ−オギサイド
の溶液を５ａｔｅの水で処理し、０℃まで冷却した６攪
拌混合物に０゜７８ｍ　（１，５６ミリモル）の２．０
Ｍ水酸化ナトリウムを添加し、０．５時間にわたり静置
した。反応物を０．０８９ｄ　（１゜５６ミリモル）の
酢酸で停止し、５ｘ　ｉｏ＊の塩化メチレンで抽出Ｌノ
だ。有機相を硫酸ナト・リウムで脱水ｒ過し、次いで０
．１３５ｄ　（０，７８０ミリモル）のジイソプロピル
エチルアミンで処理した。この３Ｓ−メルカブトヂオラ
ンーＩＲ−オキサイドの溶液を静置し／でおいて、先の
実施例の操作を完結させた。次いで、これを先の実施例
の冷溶液全体ＣＯ，Ｓ時間かりて添加し、その間温度を
常に一６５℃以下に維持した。 −７８℃にて１８時間後、反応混合物を１０ｄの水で処
理（）、室温まで昇温した。生成物を塩化メチレンで抽
出し、右様相をブラインで洗浄し・、乾燥させか゛つ蒸
発させた。シリカゲルで濾過した後、１２９η（９８％
）のこの実施例の標記生成物が得られた：、１ ａ、　ｐ、１３ｔ−１３４℃、　　Ｈ−ＮＨＲ（（Ｊ（
Ｊ！３，３００　Ｈｌｌｚ）δ：５．８０−５．９６（
ＩＮ、ｄｄｄ、Ｊ−１８Ｈ２，Ｊ−１２）１２．　Ｊ−
６Ｈ７）　。 ５．６２（１８ｄ、Ｊ−２Ｈ２）。 ５．３５（１Ｈ，ｄｑ、Ｊ−１８１１ｚ、　Ｊ−２Ｈｚ
）。 ５．１９（１８，ｄｑ、ノー１２　　ｆｉｚ、　　Ｊ＝
２　　Ｈｚ）。 ４□６Ｇ（２Ｎ、ｍ）　、　　４．２１（１１１，ｄＱ
、Ｊ−７Ｈｚ、　Ｊ−３１１ｚ）　。 ３．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１４Ｈ７，Ｊ・７ｔｌｚ）
。 ３．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３Ｈｚ、　Ｊ−２Ｈｚ）　
。 ３．５６−３．７２（ＩＨ，ａ）、　　３．０９（ＩＨ
，１Ｍ）　。 ２．５４−２．８４（４Ｎ、ｍ）、　　１．２３（３８
，ｄ、、Ｉ＝７　Ｈｚ）。 ０．８５（９Ｈ，ｓ）　　、　　Ｏ，Ｑ５（６Ｈ，ｓ）
　　：Ｃ−Ｎ）ＩＲ（ＣＤ（Ｊ３．７り、４３８Ｈ２）
　６　：１７１．９．　１５９．４．　１５０．８．　
１３Ｌ７．　１１８．７゜１１Ｂ、５．　７ｉ、１３．
　６５．７．　６５．２．　６４．１．　６１．７．　
５２゜７゜４６、？、　　３３．２．　２５．７．　２
２．５．　１７．９：　　ｍ／ｅ：Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ５
Ｓ３Ｓｉ［Ｐ−ｔＢｕｌの計算値：　４４６．０５８７
゜実測値：　４４６．０５９７゜ 乾燥ＴＨＦ２ｍおよび酢酸ｏ、ｉｉ４＊における先の実
施例の標記生成物１００ｍ７　（０，１９８ミリモル）
の溶液を０．５９４ｍ　（０，５９４ミリモル）の１Ｍ
弗化テトラブチルアンモニウムで処理し、溶液を室温に
て１８時間攪拌した。反応混合物を５０ｄの酢酸エチル
と１０ｄの水との混液に注ぎ入れた。溶液のｐＨは２０
％酢酸カリウム水溶液の添加によって６，４に調節した
。有様相を別にし、水層を２０！ｄの酢酸エチルでさら
に２回洗浄した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水
し、蒸発させた。残留物をシリカゲル（３２〜６３ＪＩ
ＩＲ）上で酢酸エチル中の１５％メタノールを用いてク
ロマトグラフにかけた。７０．６■（９２％）のこの実
施例の標記生成物が固体として得られた： ｍ、　ｐ、　１５１−１５５℃：　　１１１−ＮＯＲ（
（ｌＨ３Ｏ−ｄ−６，３００８Ｈ２）δ：５．９６（１
）１．ａｔ）　、　　５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−３Ｈ２
）。 ５．４５（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、　Ｊ−３Ｈｚ）
、　　５．３１（１ｔｌ、ｓ）　。 ５．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−ｔ２　Ｈｚ、　Ｊ−３Ｈｚ
）。 ５．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、　Ｊ−６Ｈｚ）
。 ５．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８ｔｌｚ、　Ｊ−６Ｈｚ
）。 ３．７７−４．１２（４Ｈ，ｍ）、　　３．０８（ＩＨ
，ｎ＋）。 ２．６７−２．９８（３Ｈ，ｌ）、　　２．４９（ＩＨ
，＋ｗ）。 １．２３（３）１．ｄ、Ｊ−７Ｈ２）　：Ｃ１３−ＮＨ
Ｒ（ＤＨＳＯ−ｄ−６，７５，４３ＭＨｚ）δ：１７３
．５．　１５８．９．　１５３．６．　１３２．４．　
１１７．６゜１１６．２．７１．３．７１゜２．６４．
６．６３．８．６０．４．５２．２゜４６．３．３３．
４．２１．４゜ 衷」虹」Ｌヱ 塩化メチレン１ｄにおける先の実施例の標記生成物（３
０Ｒｇ、　　０．０７７ミリモル）の溶液を酢酸エチル
溶液（１，３９ミリモル／ｄ）とした０、　０５８ａｉ
！（ｏ、ｏａｉミリモル）のエチルヘキサン酸ナトリウ
ムで処理した６反発部合物を塩化メチレンＯ，Ｓｄにお
けるｅＩｔｇ（０，０２２３ミリモル）のトリフェニル
ホスフィンと６Ｍ６（０，００５ミリモル）のテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとで処理した
。混合物を室温にて１時間攪拌した。酢酸エチル（３０
ｍ１！　）を添加し、混合物を濾過して粗生成物を得た
。これを蒸留水に溶解させ、少瓜の活性炭で処理し、濾
過し、Ｐ液を凍結乾燥してこの実施例の標記生成物＜１
０．５■）を得た：’Ｈ−ＨＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ−６，
３００ＭＨｚ）δ：５．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３１１２
）、　　５．２４（１Ｍ、ｂｒｓ）　　。 ３．７４−３．９６（２Ｈ，ｍ）、　　３．５０−３．
６６（２Ｍ、！１１）。 ２．８８−２．９８（ＩＨ，ｍ）、　　２．７０−２．
８６（ＩＨ，ｍ）。 ２．４４−２．６０（２）１．不明瞭）　、　　２．２
−２．３６（１１１，ｍ）　。 １．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）。 １例８ 塩化メチレン４−における実施例３標記生成物５０Ｉｔ
ｇ（０，１２９ミ！Ｊモル）　ノＯ”Ｃ，（１）ｍＷＩ
ｉ、ヲ、０．０８９ｍで処理した。次いで、この透明溶
液をドライアイス−アセトン浴にて一７８℃まで冷却し
た。新たにｆｆ１ｌＥした黙水トリフルオロメタンスル
ホン酸（０，０２４ｄ、　　０．１４２ミリモル）を添
加し、得られた透ＰＩＡ溶液を一１８℃にて１時間攪拌
した。得られた実施例４標記生成物の冷溶液を、塩化メ
チレン１ｄにおける１９，６■（０，１２９ミリモル）
のラセミ型３−メルカプトチオラン−１，１−ジオキサ
イド［ベッネノーバ等、■口、江徨ｌ］１．顕田−ル（
１９７５）、第１８８巻、第２頁；ケミカルーアブスト
ラクッ（１９７５）、　１７０５５Ｂ］とＯ，０２２ｄ
　（０，１２９ミリｔル）のジイソプロピルエチルアミ
ンとの溶液で処理した。添加には０．５分間を要し、溶
液温度は常に一７０℃以下に保った。−７８℃にて２時
間後、反応混合物を空温まで昇温し、−晩攪拌した０次
いで、この溶液を１０７の水で処理し、酢酸エチルで抽
出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発さ
せた。シリカゲルで濾過しだ後（３：２のヘキサン：酢
酸エチル）　、６６．７ａｇ（１００％）のこの実施例
の標記生成物がジアステレオマの混合物として得られた
。これらのジアステレオマを、シリカゲル」二でのクロ
マト・グラフィーにより６：３：１のヘキサン：酢酸１
チル：ベンゼンの溶液で溶出させ分離した。極性の高い
方のジアステレオマは次の性質を有した： 置。９．１８０−１８１℃。［α］Ｄ−＋５７゜１４゜
（Ｃ＝０．４９０／１００ｄ）　：　　Ｃ１７８２４８
０６Ｓ３　Ｓ’のＨＲＨ３計算値：　４６２．０５３６
（Ｐ−ｔＢｕ）　、実測値、　４６２．０４７３゜極性
の低い方のジアステレオマは次の性質を右した： ｍ、ｏ、　１６９−１７０℃、【α］　ｏ＝　＋　１１
１．７８゜（Ｃ−０，７３ａ／１００ｄ）　　；　　Ｃ
１７Ｈ２４Ｎｏ、　　５３ＳｉのＨＩＩＭＳ計算値：　
４６２．０５３６（Ｐ−４Ｂｕ）　、実測（ａ　：　４
６２．０５０６゜保護基を実施例６および７の方法にし
たがってこれら化合物から除去して、ハマナカに係る米
国特許用４，６１９，９２４弓の公知生成物を得た。 実施例３の標記化合物（１ＱＱ＋＋ｙ　、　　０．２６
２ミリモル）を、実施例４の方法により実施例４の標記
生成物の冷溶液まで変換させた。−７８℃におけるこの
溶液を、アセトニトリルｌｄにおける０、　０９６ｍ　
（１，３ミリモル）のエタンチオールと０．２２６ｄ　
（１，３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンとの
溶液で処理した。添加には０．５分間を要し、その間溶
液温度を一７０℃以下に保った。−７８℃にて５分間後
、反応混合物を０℃まで昇温し２時間攪拌した。次いで
溶液を１０１１ｄｌの水で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥蒸発した。 シリカゲルで濾過した後（４：１のヘキサン：酢酸エチ
ル）、１１０ｑのこの実施例の標記生成物が得られた。 凱、ｐ、　１％３−８４℃：　　Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ４Ｓ
２　ＳｔのＨＲＨ３計算値＝４２９、１４６４．　　実
測値’：４２９．１０２６　：この化合物はレアンザ等
［テトラヘドロン、第３９巻、第２５０５〜２５１３頁
（１９８３）　］によりラセミ型につき知られているも
のである。 この実施例の標記化合物を実施例６および７にしたがっ
て保護解除し、ガンガリ等のジャーナル・アンチマイク
０バイオロジカＪし・ケモテラビー第９巻、第Ｃ１−Ｃ
５頁（１９８２）で公知の対応ベネム抗生物質を生成さ
せた。 ア９ル５Ｒ７６−６−ＩＲ−ジメチル−１−ブチルシリ
ルオキシ）−エチル　−２−（イソプ０ピルヂオ）ベネ
ム−３−カルボキシレート先の実施例の方法により、実
施例３の標記生成物（１０５，３■、　　０．２７４ミ
リモル）とイソプロビルメルカプタン（０，２３ｈｄ！
、　１．３７ミリモル）とをこの実施例の標記生成物ま
で変換させ、１９：１のヘキサン：酢■エチルを溶出剤
とするシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精
製した： ６０■、　ａ＋、ｐ、　１０４−１０６℃；レアンザ等
（上記）によリラセミ型として知られている。実施例６
および７の方法により保護解除して、ガングリ等（上記
）で公知の対応ベネム抗生物質を得た。 １１」Ｌ旦 酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーによｔ≦昼シ精製した：（ｉＱＩＲｇ／　Ｉｌ
、　Ｉ）、　８０℃：［α］Ｄ−◆１６０．４゜（Ｃ＝
２．２２９／１００ａｅ）　；　　Ｃ１９Ｈ３１Ｎｏ５
Ｓ２算値：　４４５．１４１２．実測（Ｌ：４４５．１
４２０゜ＳｉのＨＲＨ６計 レート 実施例８の方法により、実施例３の標記生成物＜６１ａ
ｙ、　　０８１５８ミリモル）と２−メルカプトエタノ
ール（０，０１２ｄ、　　０．１７４ミリモル）とをこ
の実施例の標記生成物まで変換させ、３：２のヘキサン
：先の実施例の方法により、実施例３の標記生成物（４
９，５＃Ｆ、　　０．１２９ミリモル）および２−（（
４−二ト０ベンジルオキシカルボニル）アミノコエチル
メルカプタン（３３＃＃、　　０．１２９ミリモル）［
ジンカイ等、シンセシス（１９８０）、第９２４頁）を
変換して、この実施例におけるクロマトグラフ処理され
た標記生成物（７１■）を得た。 １．１）、　１０３−１０５℃：［α］　ｏ−＋　８８
．３４゜（Ｃ＝３．２６０７１００Ｉｄ）　：　　Ｃ２
３Ｈ２Ｂ　８３　０ａ　　Ｓ２５ｔ（７）ＨＲＨ８計算
値：　５６６．１０８８（Ｐ−ｔＢＬＩ）　、実測値５
５６．１１１９゜１４７５ｇ　；　１．ｐ、　１０５−
１０６℃＝［α］０−＋２６０゜（Ｃ−０，８４，ＣＨ
（Ｊ３）。 実施例８の方法により、実施例３の標記生成物（１Ｇ１
．７ｑ、　　０．２６４ミリモル）および３Ｓ−メルカ
プト−１−（ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニル）ビ
Ｏリジン（０，０５０ａｅ、　　０．２８９ミリモル）
　［シギムラ等、ヘテＯサイクルス、第２４巻、第１３
３１頁（１９８６）　］をこの実施例の標記生成物まで
変換し、これを酢酸エチル中に抽出した後に２：１のヘ
キサン：酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲル上でのり
ＯマドグラフィーによりＲ＠した（ レート 実施例１〜３の方法により、２−（トリメチルシリル）
エチル２−［４Ｒ−１リフエニルメチルチオ）−３８−
（Ｉ　Ｓ−（ジメチル−ｔ−プチルシリルオギシ）エチ
ル）−２−アゼチジノン−１−イルゴーアセテートをこ
の実施例の標記生成物まで変換させた。 ’Ｉｆ−８８１１（ＣＤＣｊ３，３００　Ｈｌｌｚ）δ
：ｓ、５２（１ｕ、ｄ、Ｊ−３ｏｚ）、　　４．９６（
ＩＨ，ｓ）　。 ４．３５（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−８１１ｚ、　Ｊ−５Ｈｚ）。 ４．２６（２Ｂ、ｄｔ、Ｊ−１２Ｈ２）。 ３．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、　　Ｊ−３Ｈｚ）
　　。 １．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８　Ｈｚ）、　　１．０６（
２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−１２Ｈｚ）。 ０．８９（９Ｂ、ｓ）　、　　０．１（３Ｈ，ｓ）、　
　０．０８＜３１１．Ｓ）　。 ０．０５（９Ｈ’、ｓ）　、　　Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤ（Ｊ
３，６２．８９ＨＨｚ）δ：１９９．３．　１６９．２
．　１６３．９．　７１．８．６１３．４．６５．５゜
６４．７．　６２．５．　２５．７．２２．５．　１７
゜９．　１７．４．　−１．５゜−４，２，−５，１：
　　Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ５ＳＳｉ２［Ｐ−ｔ−Ｂｕｌの斃
／ｅ！ｉｔ譚値：３８８．１１７９．実測（ｉＥｉ　：
　３８８．１１２５゜実施例４〜６に順次従って、生成
物を主中間体２−（トリメチルシリル）エチル５Ｒ，６
Ｓ−６−４１Ｒ−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ
）−エチル］−２−（トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ）ベネム−３−カルボキシルレートを介して、２−
（トリメチルシリル）エチル５Ｒ。 ６Ｓ−６−ＵＩＲ−（ジメチル−１−ブチルシリルオキ
シ）エチル］−２−［（１Ｒ−オキソ−３Ｓ−−チオラ
ニル）チオ］ベネムー３−カルボキシルレー１〜まで変
換させた。ジメチル−ｔ−ブチルシリルおよびトリメチ
ルシリルエチル保ｍＭを弗化テトラブチルアンモニウム
の作用により室温ＴＨＦ中で上記実施例８およびギリシ
ャバラバーン等、米国特許第４，４４３，３７３号に記
載された方法により除去した。 実施例１５ ３Ｓ−チオラニル）チオ　ベネム−３−カルボキシレー
ト 実施例１〜６に順次従い、ビバ日イルオキシメチル２−
　［４Ｒ−（トリフェニルメチルチオ）−３３−（ＩＳ
−（ジメチル−１−ブチルシリルオキシ）エチル）−２
−アゼチジノン−１−イル］アセテートを、この実施例
の標記生成物に変換した。対応の１−（エトキシ力ルポ
ニルオギシ）〕二エチルステルを同様に製造した。 ＬＪＬＪ−長 アリル５Ｒ１６Ｓ−２−メ［−ギシメトキシ）２二上 実施例３の標記生成ＶＩＡ（４９，８η、０．１２９ミ
リモル）を、実施例４の方法により実施例４のトリフレ
ート生成物の冷溶液まで変換した。この溶液をシリカゲ
ルの短い筒に通し、次いで同容積のヘキサン中の２０％
酢酸エチルを用いて生成物をシリカゲルから溶出させ／
：為得られた溶液を減Ｊ王蒸発させ、乾燥テトラヒドロ
フランに溶解した。別の７５　スｍｌ　Ｆ　１０３ｑ　
（０，２８４ミリモル）のメｔ−４−シメ１−キシトリ
〜　ｎ−プチルスタネート［ジコンソン等、ジャーナル
・オーガニック・ケミストリー、第５３巻、第４１３１
頁（１９８０）　］を３２の乾燥テトラヒドロフランノ
に溶解し、得られた溶液を一７８℃まで冷Ｗしヘキサン
中のｏ、ｉａｓ〆（０，２９７ミリモル）の１．６Ｍ　
ｎ−ブチルリチウムを１分間かけて摘手した、。 得られた溶液を１０分間ｍ拌した。第３のフラスコに、
１：１のテトラヒド口フラン：ジインブ日ビルスルフィ
ド２−における２９η（０，１４２ミリモル）の臭化銅
（Ｉ）／ジノチルズルフィド錯体の無色透明溶液を作成
した〔ハッチンソン等、ジャーナル・アメリカン・ゲミ
カル・ソ（〕゛エエデイ１０９巻、第４９３０頁（１９
８７）］　、、−７８℃まで冷却された銅（■）錯体の
溶液へ、冷やした鋼製力ニコーレを介してリチウム試薬
の溶液を数秒間で添加した。得られた褐色溶液に一７８
℃にてト記ｉ−リフレートの溶液を注射器で０．５時間
か１−１添加した１、さら；ご１１１．ｉ間にわたり攪
拌した後、反応をｐｉ−１７のＮ引１．、ｅｉ！／ＮＨ
４ＯＨ緩衝液１ｍｌで停緩衝液１酸ｌチルぐ希釈し室温
にした。何機用をブラインで洗浄ｔノ、硫酸ナトリウム
ぐ脱水しかつｖＡ圧熱蒸発ｔ！た。・八７ａ物をシリカ
ゲルでりＯマドグラフにかけ（ヘキサン中１５％酢酸エ
チル）、この実施例の標記生成物を得た。 １Ｈ−ＮＯＲ（ＣＤＣｌ２，３００　ＭＨｚ）δ５．９
（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ−１７Ｈ２，Ｊ−１２Ｈ２，Ｊ−６
Ｈ２）。 ５．５８（１Ｎ、ｄ、Ｊ−２１（ｚ）、　　５．４（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１７Ｈｚ、Ｊ−ＩＨｚ）。 ５．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１２Ｈ２，Ｊ−ＩＨ２）。 ４．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ）、　　４．７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ）　。 ４．７（２Ｈ，ｓ）、　　４．６−４．８（２Ｍ、ｍ）
。 ４．２３（ＩＨ，ｔｑ、Ｊ−６，８Ｈｚ、　Ｊ−４，３
ｔｌｚ）　。 ３．７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，３Ｈｚ、　Ｊ−２）１ｚ
）、　　３．４（３Ｎ、ｓ）。 １．２５（３１（、ｄ、Ｊ−６，８）１ｚ）　、　　０
．９（９ｔｌ、ｓ）、　　０．１（６Ｈ，ｓ）　；ＩＲ
（ＣＨＣｊ！　ｓ　）　１７９０　、１７１０ｃ３−１
ｕｖ（ジオキサン）λ　３２１　ｎｍ、　２５０　ｎｍ
。 ｃ１６＋＋２４Ｎｏ６ＳＳｉ のＨＲＨ３計算値：　３８６．１０８７（Ｐ−ｔＢｕ）
　。 実測値：　３８６．１０５８゜ ！」ＬＬ−■ 酸ナトリウム 実施例６および７の加水分解法を組合せることにより、
先の実施例の標記生成物をこの実施例の標記生成物まで
変換した。 実施例１８ 実施例１６の方法により、実施例３の標記生成物（５１
，４句、　　０．１３４ミリモル）を実施例４のトリフ
レート生成物の溶液までテトラヒドロフラン中で変換し
た。別のフラスコに１６１ｔ９（０，１７９ミリモル）
のシアン化第−銅と１１Ａｌの乾燥テトラヒドロフラン
とを入れた。この！！濁物を０℃まで冷却し、０．３３
６ｄ　（０，４７１ミリモル）のテトラヒドロフラン中
の１．４Ｍメチルリチウムを１０分間かけて滴下した。 得られた透明溶液を０，５時間攪拌し、次いで一７８℃
まで冷却し、かつ上記のように作成したトリフレート溶
液を注射器で０，５時間かけ添加した。さらに１時間攪
拌した後、冷やした反応物を１）Ｈ７のＮＨ４Ｃｌ−Ｎ
Ｈ４０Ｈ１ｌｉｉ液１ａｉ！で停止し、酢酸エチルで希
釈しかつ室温にした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水しかつ減圧蒸発させた。残留物をシリ
カゲン啄％ｌ、ロマトグラフにかけ（ヘキサン中１０％
酢酸エチル）、この実施例の標記生成物を得た： ’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｆｆｉ３，３００　ＮＨ２）δ５
．９１−５．７９　　（１Ｎ、ｄｄｄ、Ｊ−１７１１ｚ
、　　Ｊ−１１Ｈｚ、　　Ｊ−５，５Ｈｚ）　　。 ５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５ｔｌｚ）　。 ５．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１７ｔｌｚ、　Ｊ−２Ｈｚ
）。 ５．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、　Ｊ−２ｔｌｚ
）。 ４．７１−４．５３（２Ｍ、ｍ）、　　４．１６（ＩＨ
，ｄｑ、Ｊ−６）１ｚ、　　Ｊ−５Ｈｚ＞　　。 ３．５７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５１（ｚ、Ｊ−１，５Ｈｚ
）。 ２．２８（３Ｈ，Ｓ）　、　　１．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−６Ｈ２）　　。 ０．８１（９Ｍ、ｓ）　　、　　０．０１（６Ｍ、ｓ）
　　ニー１゜ ＩＲ（ＣＨＣ１３）１７８５　、１７１０（Ｊ　　。 ＵＶ（ジオキサン）λ　３１４　ｎｍ、　２６２　ｎａ
ｐ。 【α】　　−十６５．６３°　（Ｃ−１，３４）　：Ｃ
１ａ　１Ｉ２ｓＮＯａ　ＳＳのＨＲＨ３計算値：　３８
３．１５８６゜実測値　３′８３．１６１０゜ 製造例１ Ｒ）−３−チオラニルｐ−トルエンスルホネート （Ｒ）−４−（メチルチオ）１．２−ブタンジオール（
１，０９，７，３５ミリモル）とｏ−トルエンスルボニ
ルクロライド（３，０９、１５，８ミリモル）とを１０
ｄのピリジン中で０〜５℃にて合し、室温にて攪拌する
。この時点でｔ　ｆｌ　ｃ　（３：１のヘキサン：酢酸
工チル）によればジオールは存在せず（Ｒｆ　Ｏ，１）
、著量のジオールシトシレー１−　（Ｒｒ　０．５３）
および若干の中間チオラニウム塩（Ｒｆ　Ｑ、０３）が
あるが、標記生成物（Ｒｆ　Ｏ，７２）は微量しか存在
しなかった。このため、この反応混合物を６０℃にてさ
らに８時間加熱したところ、ｔ　１　ｃ　（５：１のヘ
キサン：酢酸エチル）は著量の所望標記生成物（Ｒｆ　
Ｏ，４５）と極く微量のジトシレート（Ｒｆ　０．２２
）と若干の恐らくチオラニウム塩（Ｒｆ　０．０）と他
の一般に極性の低い不純物とを示した。冷却反応混合物
を等容積の水および２倍容積の酢酸エチルで希釈した。 有ｉａを分離し、飽和ＮａＣｊ！で洗浄し、Ｍ　Ｑ　Ｓ
　Ｏ４で脱水し、ストリッピングし、かつ残留物を１０
＝１のヘキザン：Ｗｒ酸エチルを溶出剤として用いるシ
リカゲル上でのりＯマドグラフにかけて０．１ｇの極性
の低い不純物（悪臭）と０．２５５？のこの製造例の精
製された標記生成物とを得た： ｔ　Ｉ　ＣＲＴ　０．５５（４：１のヘキサン：ＩＷ１
エチル）：［α］０−÷１５．８７　　（Ｃ−０，６，
０Ｈ３０１１）　。 翌」１」Ｌノ ３　Ｒ−（ｐ−トルエンスルボニルオキシ）チオラン１
Ｒ−オキサイド アセトン６００１ｄにおける４６．３０ｇ（０，１７９
モル）の先の製造例の標記生成物の溶液を窒素下で０℃
まで冷却した。別のフラス′コで、６１．７３９　（０
，１００モル）のベルＡキシモノ硫酸カリウムを５００
　ｄの蒸留水中で透明になるまで攪拌した。これをアセ
トン溶液に０℃で添加し、混合物を変温まで昇温した。 ２５分後、７５ｄの１０％（Ｗ／Ｖ）亜硫酸ナトリウム
水溶液を添加し、アセトンを蒸発さぜ、３００ｍの酢酸
エチルを添加し、かつ水相を醋酸エチル（３Ｘ　１００
　ｍ　”）で抽出した。抽出物を合して、ＭａＳＯ４で
脱水し、濃縮乾固して４８．５７４７の粗生成物を得た
。これを１０：１０：１の酢酸エチル：ＣＨ２Ｃ１２：
　ＣＨ３０Ｈを溶出剤として用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによりＩｌ製して、Ｍ製された標記生
成物３４．６７９　（７１％）を得た： ［α］Ｄ−÷４．２６°（Ｃ−３，０，Ｃ晦３）。 火炎乾燥したフラスコ内で窒素下に３１．６７ｇ（０，
１１５６モル）の先の製造例の標記生成物を３００ｄの
アセトン中に溶解し、１９．８１９　（０，１７３４モ
ル）のチオ酢酸カリウムを添加した。この混合物を３．
５時間にわたり加熱還流させた後、室温にて一晩攪拌し
た。混合物を′濾過し、濯ぎ５００＃Ｉｌｉ！のアセト
ンで洗浄し、Ｐ液と洗液とを減圧蒸発させて２３、９６
９所望油状物を得た。この油状物を１２０ｍＸ　２５ｃ
ＩＩのシリカゲルカラムでのフラッシコクロマトグラフ
ィーによりｍ製１ノ、１９：１の酢酸エチル：メタノー
ルで溶出して１２５−のフラクションを集めた。フラク
ション４２〜６４を合しかつストリッピングして、Ｍ製
された標記生成物を油状物として得、これを静置して結
晶化させた： １６．４６ｇ　；　（８０％）；■、９．５１−５２℃
；［α］　、　−、−８３，４１°（Ｃ−０，８６，Ｃ
ＨＣｊ！３）　。 分析ｉｆｌ　：　　Ｃ６）１１ｏＳ２０２の計算値：　
Ｃ，４０，４；　Ｈ，５゜６％。 実測値：Ｃ，４０゜１５：Ｈ，５，５３％。 この製造例の標記生成物は、下記製造例７の標記生成物
からも同様に製造できる。 窒素下で火炎乾燥したガラス容器内で、メアール（Ｒ）
−４−−クロル−３−ヒドロキシブプレート（ｉ、ｏｏ
ｇ　、　６．５５ミリモル）を６．５ｇＩ！の乾燥テト
ーラヒドロフランに溶解させた。この溶液を０℃まで冷
却し、乾燥テトラヒドロフラン４．１ａｉ！における硼
水素化リチウム（１７８■、８．１９ミリモル）の溶液
を注射器で３０分かけて添加し、その際２ｄのテトラヒ
ドロフランを濯ぎ用に使用した。水浴を外し、溶液を２
３℃にて６時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、４０ｄ
のメタノールで停止しかつ８Ｉｄの飽和メタノール性Ｈ
（Ｊで酸性化した。この混合物から溶剤を減圧下でスト
リッピング除去し、残留物をメタノールで処理し、反応
物を共沸蒸留（３Ｘ　Ｓｏｄ　）して、ｔＩ酸メチルを
除去し、ストリッピングして油状物（１，５５９）を得
た。これを直径８．５ｃ＊Ｘ深さ５ｃｊＲのシリカゲル
層でフラッシュクロマトグラフＬ／、ＣＨ２Ｃｌ２．！
＝１：１　（７）ＣＨ２Ｃ１２：　酢ＲＸチルと酢酸エ
チルとで濃度勾配溶出させて０．６７９（８２％）の標
記生成物を油状物として得た。 ［α］ロー＋２４．Ｓ°（Ｃ−１，０１，Ｃ１１３０１
１）。 ■」ＥｊＬ旦 ５００Ｉ１１の３ツ首フラスコ中で窒素下に先の製造例
における標記生成物（５，０９、０，０４０モル）を１
５０Ｉ１１のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この溶液を一
２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（８，１２１１
１，２ｍ　、　　０．０８０モル）とジメチルアミノピ
リジン（０，４８９９、０，００４モル）とを添加し、
次いで塩化メシル（９，１９９、６，２１ｍ、　　０．
０８０モル）を添加した。この溶液を−２０〜−１５℃
にて１時間攪拌し、１１の砕氷上に注ぎ、１０分ｌｌｌ
１攪拌した。分離した水層を塩化メチレン（ＩＸ３００
ｅ）で抽出した。有機層を合して１Ｎ塩ｉ！！（１×５
００１ｄ、）と飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３章橋辱４−　（ｌ
ｘ　ｓｏｏ　−）とブライン（１ｘ　５００ｍ）とで洗
浄し、Ｍ　Ｑ　Ｓ　Ｏ４で脱水しかつ減圧下にストリッ
ピングして９．９６ｇ（８８％）のこの製造例の標記生
成物を得た： ［α］　ｏ−＋３２．７４（Ｃ−１，０６，Ｃ）ｌｃｊ
！３］。 凱ＪＪＬヱ 先の製造例の標記生成物（３，ｍｇ　、　０．０１２５
モル）す を６０ｄの１：６のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ袢Ｎ２下で溶解
させた。硫化ナトリウム９水塩（３，９９、０，０５０
モル）を添加した。５０℃にて７６時間加熱した後、反
応混合物を２ＳＯｄのＣＨ２Ｃｌ、２で希釈し、ト１２
０（１ｘ１００　ｘｉり　オＪ：ヒ７５イン（１ｘ１０
０　ｍ）で洗浄し、ＭａＳＯ４で脱水しかつ減圧ストリ
ッピングしてこの製造例の標記生成物を得、これをＣＨ
２Ｃｌ２、次いで９：１のＣＨ２ＣＮ２：酢酸エチルを
溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフに
かけて１．３０９　（５７％）のこの製造例の標記生成
物を得た； ［Ｃ１−＋１６．８°（Ｃ−３，０，ＣＨＣｊ　３　）
。 国際特許出願公開ＷＯ８８１０８８４５号の実施例３の
方法により、先の製造例の標記生成物（１，１７ｇ。 ６．４２ミリモル）とペルオキシモノ硫酸カリウム（オ
キラン：２．２１９．　３．６ミリモル）とをアセトン
１５ｄ中にて０．９６９　（７５％）のこの製造例の白
色固体標記生成物まで変換した： 【α］　　−＋２．０４°（Ｃ誼２．９４．　ＣＩ（ｔ
’ｅ３）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（４） ［式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＸ＝ＣＨ＿２ −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３、ｐ−ニトロ
   ベンジル、または生理条件下で加水分解されるエステル
   を形成する慣用の基であり、 ＸはＨもしくはＣｌであり、かつ Ｒ＾１は慣用のシリル保護基である］ の化合物を製造するに際し、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（１） の化合物をモル過剰のピリジンの存在下に反応不活性溶
   剤中にて約−２５〜２５℃の範囲の温度でモル過剰のＡ
   ｇＮＯ＿３と反応させ、次いでＨ＿２Ｓにより処理して
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（２） の化合物を生成させ、 （ｂ）前記（２）の化合物を実質的に１モル当量の４−
   （ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に反応不活性溶剤
   中にて約−２５〜２５℃の範囲の温度で実質的に１モル
   当量のクロル蟻酸ｐ−ニトロフエニルでアシル化して式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼……（３） の化合物の溶液を生成させ、かつ （ｃ）前記式（３）の化合物の溶液を約−５０〜−１０
   ０℃の範囲の温度にてモル過剰のリチウムヘキサメチル
   ジシリルアミドと反応させて前記式（４）の化合物を生
   成させることを特徴とする前記式（４）の化合物の製造
   方法。
2. （２）Ｒ＾１がジメチル−ｔ−ブチルシリルであり、か
   つＲが生理条件下で加水分解されるエステルである場合
   はこれがピバロイルオキシメチルもしくは１−（エトキ
   シカルボニルオキシ）エチルである請求項１記載の方法
   。
3. （３）Ｒが−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２である請求項２記
   載の方法。
4. （４）式（４）の化合物から式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（６） ［式中、ＲおよびＲ＾１は上記の意味を有し、かつＲ＾
   ２は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（１，３−ジオキサ
   シクロペント−４−イル）メチル、（１，３−ジオキサ
   シクロペント−２−イル）メチル、（２−オキソ−１，
   ３−ジオキサシクロペント−４−イル）メチル、（１−
   メチル−２−イミダゾリル）メチル、ピペリジノメチル
   、２−ヒドロキシエチル、２−（ｐ−ニトロベンジルオ
   キシカルボニルアミノ）エチル、２−（ピペリジノ）エ
   チル、２−（ピロリジノ）エチル、２−（モノホリノ）
   エチル、２− （４−（アリルオキシカルボニル）ピペラジノ）エチル
   、１−オキソ−３−チオラニル（ｃｉｓおよび／または
   ｔｒａｎｓ）１，１−ジオキソ−３−チオラニル、１−
   オキソ−３−チアニル（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎ
   ｓ）、１，１−ジオキソ−３−チアニル、１−オキソ−
   ４−チアニル（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ）、１
   ，１−ジオキソ−４−チアニル、４−ヒドロキシ−３−
   チオラニル、４−ヒドロキシ−１−オキソ−３−チオラ
   ニル（ｃｉｓおよび／またはｔｒａｎｓ）、４−ヒドロ
   キシ−１，１−ジオキソ−３−チオラニル、４−ヒドロ
   キシ−３−フリル、１，３−ジオキサシクロヘキシ−５
   −イル、２−オキソ− １，３−ジオキサシクロヘキシ−５−イル、１−（ｐ−
   ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジニル
   、２−オキソ−３−ピロリジニル、１−メチル−５−（
   ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル、１−
   メチル−５−（２−ジメチルアミノカルボニル）エチル
   −３−ピロリジニルまたはｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ
   −１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジニ
   ルである］ の化合物への変換をさらに含み、その変換は（ｄ）式（
   ４）の化合物を実質的にモル過剰のジイソプロピルエチ
   ルアミンの存在下に反応不活性溶剤中にて約−４０〜−
   ９０℃の範囲の温度で実質的に１モル当量の無水トリフ
   リック酸と反応させて式：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼…（５） の化合物の溶液を生成させ、かつ （ｃ）前記式（５）の化合物の溶液を約０〜−９０℃の
   範囲の温度にて少なくとも１モル当量の ＨＳ−Ｒ＾２と反応させて式（６）の化合物を生成させ
   る 工程をさらに特徴とする請求項１記載の方法。
5. （５）Ｒ＾１がジメチル−ｔ−ブチルシリルであり、か
   つＲが生理条件下で加水分解しうるエステルである場合
   はこれがピバロイルオキシメチルもしくは１−（エトキ
   シカルボニルオキシ）エチルである請求項４記載の方法
   。
6. （６）Ｒが−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２であり、かつＲが
   ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項４記載
   の方法。
7. （７）式（４）の化合物から式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（６′） ［式中、ＲおよびＲ＾１は上記の意味を有し、かつＲ＾
   ５およびＲ＾６は独立していてＲ＾５が水素もしくは（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキルであり、Ｒ＾６が水素、メチ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルコキシもしくは ＯＲ＾７であり、ここでＲ＾７は慣用のヒドロキシ保護
   基であり、または Ｒ＾５およびＲ＾６は一緒になつて −（ＣＨ＿２）＿ｍＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−であり、ここ
   でｍおよびｐはそれぞれ０または１〜５の整数であり、
   ただしｍとｐとの合計は少なくとも３である］ の化合物への変換をさらに含み、その変換は（ｄ）式（
   ４）の化合物を実質的にモル過剰のジイソプロピルエチ
   ルアミンの存在下に反応不活性溶剤中にて約−４０〜−
   ９０℃の範囲の温度にて実質的に１モル当量の無水トリ
   フリック酸と反応させて式：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼…（５） の化合物の溶液を生成させ、かつ （ｅ）前記式（５）の化合物の溶液を約−６０〜−１０
   ０℃の範囲の温度にて少なくとも１モル当量の式：（Ｒ
   ＾５Ｒ＾６ＣＨ）＿２ＣＵ（ＣＮ）＿ｎＬｉ＿ｎ＿＋＿
   １［式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は上記の意味を有し、か
   つｎは０もしくは１である］ の化合物と反応させて前記式（６′）の化合物を生成さ
   せる工程をさらに特徴とする請求項１記載の方法。
8. （８）Ｒ＾１がジメチル−ｔ−ブチルシリルであり、Ｒ
   が−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２であり、かつＲ＾５および
   Ｒ＾６が独立してそれぞれ水素であり、またはＲ＾５が
   水素でＲ＾６がＯＲ＾７であり、かつＲ＾７がメトキシ
   メチルである請求項７記載の方法。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（８） ［式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＸ＝ＣＨ＿２、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３、ｐ−ニトロ
   ベンジルまたは生理条件下で加水分解されるエステルを
   形成する慣用の基であり、 ＸはＨもしくはＣｌであり、 Ｒ＾１は慣用のシリル保護基であり、かつ Ｚ、Ｘ＾１及びＸ＾２は一緒になつて ▲数式、化学式、表等があります▼であり、またはＺ、 Ｘ＾１及びＸ＾２は独立してＸ＾１およびＸ＾２がそれ
   ぞれ水素であり、かつＺがｐ−ニトロフェニルオキシカ
   ルボニルである］ を有する化合物。
10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＣＸ＝ＣＨ＿２、 −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３、ｐ−ニトロ
    ベンジルまたは生理条件下で加水分解されるエステルを
    形成する慣用の基であり、 ＸはＨもしくはＣｌであり、 Ｒ＾１は慣用のシリル保護基であり、かつ Ｒ＾９はメトキシメチル、ベンジルオキシメチルもしく
    は２−テトラヒドロピラニルである］を有する化合物。