JPH03236371A - （３ｓ）―２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１，Ｒ１は水酸基の保護基であり、Ｒ３はア
ミノ基の保護基を表す、）で表される新規な（３Ｓ）−
２−アゼチジノン誘導体およびその製造方法に関する。

前記−数式（１）で表される（３Ｓ）２−アゼチジノン
誘導体は、（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２，４
−ジヒドロキシ−４＝フ工ニル醋酸誘導体および（４Ｒ
，５Ｓ）−オキサゾリジン−２−オン誘導体を経て、式
で表される光学活性な（２３，３Ｒ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸へ誘導できる（後記参
考側参照）。

式（ＩＶ）で表される光学活性（２Ｓ、３Ｒ）３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、免疫賦活作
用により制癌剤として有用なベスタチンの製造中間体と
して使用される（Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、２９　６００　（１９７６）、、
Ｊ、＾ｎｔｉｂｉｏｔ、、３６，６９５（１９８３）、
、　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２０．５１０　（１９
７７）、。

Ｔｓｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２５　５０７
９　（１９８４）、、　　および参考側参照）。

〔従来の技術〕

ベスタチンの製造中間体である前記−数式（ＩＶ）で表
わされる光学活性（２３，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸は、従来、１）Ｄ−フェニ
ルアラニンから合成した（Ｒ）２−ペンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロパナールの酸性亜硫酸
ナトリウム付加物からシアノヒドリン誘導体を台底し、
これを加水分解する方法（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　
２９　６００　（１９７６）、、およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｓ、＋２０＋　５１０　（１９７７）、）　　２　
）　Ｎ−ペンジイルツェナシルア逅ンとグリコール酸と
のアルドール付加反応を鍵工程として台底した一一体（
Ｄ　（２３”、３Ｒ”）−３−ベアシイルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を光学分割する方法（Ｊ
、Ａｎｔｌｂｉｏｔ、、　３６　６９５　（１９８３）
、）　　３）　Ｄフェニルアラニンから台底した（Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル−ニー
ベンジルアリルアミンのハロシクロカルバモイル化反応
を応用した方法（Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ−
＋　２５５０７９　（１９８４）、）によって台底され
ている。１）の方法は、２位に関して反応の立体選択性
で大変低く、所望の（Ｓ）−配置を有する化合物と不要
の（Ｒ）−配置を有する化合物の混合物を与え、その分
離には多大の困難をともなっていた。また、有毒なシア
ン化合物を使用していることも、工業的な製造に際して
大きな問題となると考えられた。

２）の方法では効率の低い光学分割が行われており、所
望の（２３，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸の収率は大変低いものであった。また、
３）の方法は多段階であるうえに、液体アンモニア中金
属ナトリウムを用いてＮ−ベンジル基を除去するなど、
工業的に列置実施しえない工程が用いられている。

〔発明が解決しよう圭する問題点〕

本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
、工業的に安価に台底できる本発明の前記−数式〇）で
表される（３３）−２−アゼチジノン誘導体を経由して
前記式（■）で表される光学活性（２Ｓ、３Ｒ）−３−
ア旦ノー２−ヒドロキシー４−フェニル醋酸が高ジアス
テレオ選択的に効率良く製造できることを見出し、本発
明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記−数式（Ｉ）で表される〈３Ｓ）２−アゼ
チジノン誘導体は、下記の製造工程に従い製造できる。

（式中、Ｒ１，Ｒ１は水酸基の保護基、Ｒ３はアミノ基
の保護基、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。

Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）（第１工程） 本工程は、前記一般式（Ｖ）で表される（Ｓ）−マンデ
ル酸エステルの水酸基を保護して式（Ｖｌ）で表される
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酪酸誘導体を製
造する工程である０本反応に用いられる（Ｓ）−マンデ
ル酸エステルとしては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、ｔ−７”チルエステル、ベンジ
ルエステル、フェニルエステルなど対応するアルデヒド
に変換できるものが例示できる。これらのエステル類の
うち、一部のものは市販されているが、市販されていな
いものは、市販の（Ｓ）−マンデル酸から公知の方法に
よって製造することができる（　”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ＋Ｊｏｈｎ−Ｗｌｌｅｙ　ｋ　５ｏｎｓ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１．　ｐｐ１５４−１８９
）　。

水酸基の保護基としては、還元反応に耐え、酸性条件で
容易に脱保護されるものであれば如何なるものも使用で
きるが、好適には、トリメチルシリル基、イソプロピル
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−
ブチルジフェニルシリル基なとのシリル基、メチル基、
ｔ−ブチル基などのエーテル基、およびメトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基などのアセタール基が用い
られる。これらの保護基は公知の方法によって導入でき
る（　”　Ｐｒｏｔｓｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、　’Ｊｏｈｎ−
−目ｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ｔ９
ｓｔ。

ｐｐｌＯ−８６）　。

（第２工程） 本工程は、一般式（Ｖｌ）で表される（Ｓ）−２ヒドロ
キシ−２−フェニル酢酸誘導体を還元して、一般式（■
）で表される（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−
アセトアルデヒド誘導体を製造する工程である０本反応
で用いられる還元剤としては、エステル基をアルデヒド
基に還元するのに使用される如何なる還元剤も使用する
ことができるが、好適には水素化ジイソブチルアルくニ
ウム、水素化ビス　（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムなどが用いられる１本反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては、通常、還元反応に関与しないもの
であれば如何なる溶媒も使用できるが、好適には、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用
いられる０反応は１００℃〜２０℃で円滑に進行する。

（第３工程） 本工程は、式（■）で表される（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−２−フェニル−アセトアルデヒド誘導体と一般式（■
）で表される第１アξン化合物とを反応させ、副生ずる
水を除去して一般式（ｎ）で表されるイミン誘導体を製
造するものである。

第１アミン化合物としては、ｆｔＪＩｉｉとしてアラル
キル基あるいはアリール基を有するものが用いられる。

アラルキル基としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、０−　ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルのヨウな置換あるいは無置換の
モノアリールメチル基、ジフェニルメチル、ジーｐ−ア
ニシルメチルのようなジアリールメチル基、トリチルの
ようなトリアリールメチル基などを挙げることができ、
アリール基としては、ｐ−アニシル、Ｏ−アニシル、２
．４−ジメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニルなどの
置換アリール基を挙げることができる。

脱水反応である本工程を行うための反応条件としては、
溶媒との共沸蒸留による方法、脱水剤を用いる方法およ
びこれらを組み合わせる方法が可能である。脱水剤とし
ては、反応系中で脱水以外の反応を起こさないものであ
れば如何なる脱水剤も使用できるが、好適には、無水硫
酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム
、モレキュラーシーブスなどが用いられる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノー
ルなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、シク
ロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどのエーテ）Ｌｔ　系溶媒、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素系溶媒などを例示できる０反応は一２０℃〜
１００℃で円滑に進行する。

（第４工程） 本工程は、第３工程で得られた一般式（ｎ）で表される
イごン誘導体と、−数式（ＩＩＩ）で表されるグリコー
ル酸誘導体とを塩基存在下反応させ、−数式（Ｉ）で表
される（３３）−２−アゼチジノン誘導体を製造するも
のである。用いるグリコール酸誘導体としては、塩化ベ
ンジルオキシアセチル、臭化ベンジルオキシアセチル、
ヨウ化ベンジルオキシアセチル、塩化アセトキシアセチ
ル、臭化アセトキシアセチル、ヨウ化アセトキシアセチ
ルなどのハロゲン化アルコキシアセチルあるいはハロゲ
ン化アシルオキシアセチルが挙げられる。

また、用いる塩基としては、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチ
ルア果ンなどの第３アミン類、ピリジン、コリジン、ル
チジンなどの芳香族アミンが用いられ、好適にはトリエ
チルアミンが用いられる０反応は溶媒中で行われること
が好ましく、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン
などのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン
、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセドア
ミド、ヘキサメチルホスホリンクトリアごドなどの極性
非プロトン性溶媒が挙げられる６反応は一４０℃〜１０
０℃で円滑に進行する。

以上の製造工程によって製造された本発明化合物である
一般式（りで表される（３Ｓ）−２−アゼチジノン誘導
体は、下記工程によりベスタチンの構成アミノ酸である
一般式（ＩＶ）で表される（２５，３Ｒ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸誘導体に誘導でき
る。

↓　第５工程 （Ｘ） （ＸＩ） ＩＩＩｘ （式中、Ｒ１およびＲ２は水Ｒ１基の保護基、Ｒ３はア
ミノ基の保護基、Ｒ５は炭素数１〜７の直鎖若しくは分
校状アルキル基、アラルキル基またはアリール基、Ｒ６
は水素原子またはアく）基の保護基、Ｒ？は水素原子ま
たは水＃基の保護基を表す、）（第５工程） 本工程は、−数式（ｆ）で表される（３５）−２−アゼ
チジノン誘導体をアルコール中酸処理してラクタム環を
開環し、−数式（ＩＸ）で表される（２Ｓ、３Ｒ，４３
）−３−アくノー２．４−ジヒドロキシ−４−フェニル
酪酸誘導体を製造する工程である。用いるアルコールと
しては、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール、アミルアルコール、ベンジルアルコール、β−
二トロベンジルアルコール、フェノールなトカ挙ケられ
、酸としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などが挙げられる０本反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ブタノール、アミルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる１
反応は一２０℃〜１００℃で円滑に進行する。

なお、−数式（１）で表される（３Ｓ）−２アゼチジノ
ン誘導体の３位水酸基の保護基がアセチル基などのアシ
ル基の場合には、本工程において保護基の脱離がおこり
、２位に遊離の水酸基を有する（２Ｓ、３Ｒ，４３）−
３−アミノ−２゜４−ジヒドロキシ−４−ツユニル醋酸
誘導体が得られ、また、１位アミノ基の保護基がジーｐ
−アニシルメチル基の場合には、本工程において保護基
の脱離がおこり、３位に遊離のアミノ基を有する（２３
，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジヒドロキシ−
４−フェニル醋酸誘導体が得られる場合がある（参考例
３参照〉。

（第６エ程） 本工程は、−数式（ＩＸ）で表される（２３，３Ｒ，４
Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸誘導体の４位水酸基と３位アミノ基をカルボニル
基で結合し、（４Ｒ，５３）−オキサゾリジン−２−オ
ン誘導体を製造する工程である０本反応に用いられる試
薬としては、カルボジイミダゾールおよびトリクロロメ
チルクロロホルメートを用いることができ、後者の場合
、反応は２当量以上の塩基の共存下で行われる。塩基と
しては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３
アξン、ピリジン、コリジン、ルチジンなどの芳香族ア
ミンが用いられ、好適にはトリエチルアミンが用いられ
る０反応は溶媒中で行われ、通常、溶媒としては反応に
関与しないものであれば如何なるものも使用できるが、
好適には、ジクロロメタンが用いられる０反応は一７８
℃から５０℃で行なえるが好適には０℃で行われる。

（第７エ程） 本工程は、−数式（Ｘ）で表される（４Ｒ，５Ｓ）−オ
キサゾリジン−２−オン誘導体の１位と５位の炭素−酸
素結合を還元的に開裂するとともに、オキサゾリジン環
の４位置換基に含まれる水酸基が保護基を有する場合は
その保護基とオキサゾリジン環の３位アミノ基が保護基
を有する場合はそのアミノ基の保護基を除去して、−数
式（ＸＩ）で表される（２３．３Ｒ）　−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニル醋酸エステル誘導体を製
造する工程である。

オキサゾリジン環の１位と５位の炭素−酸素結合の還元
的な開裂は、触媒存在下、水素で加水素分解することに
よって行うことができる。触媒としては炭素上に担持し
たパラジウム、白金、ロジウムなどが用いられ、溶媒と
してはメタノール、エタノール、プロパツールなどのア
ルコール系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ア主ルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トル
エンなどの炭化水素系溶媒などが用いられる０反応は常
圧の水素雰囲気下、０℃〜１００℃で円滑に進行する。

なお、水酸基およびアミノ基の保護基がアリールメチル
基の場合には、この加水素分解の条件下で保護基の除去
が同時に進行する（参考例５参照）。

また、水酸基とアミノ基の保護基がアリールメチル基で
ない場合には、これらの保ｉｔ基は、加水系分解を行っ
た後、通常の脱保護する方法に従って容易に除去するこ
とができ（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊｏｈｎ−１
）ｉｌｅｙ　＆５ｏａｓ＋Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９８
Ｌ　ｐｐｌｏ−８６およびＰＰ２１８−２８７参照）、
遊離の水酸基とアミノ基に変換できる。

（第８工程） 本工程は、−数式（ＸＩ）で表される（２Ｓ。

３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸エステルを酸性条件下加水分解することにより、式（
ＥＶ）で表される（２３，３Ｒ）−３アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸を得る工程である。

加水分解には、カルボン酸エステルを対応するカルボン
酸に酸性条件下加水分解するのに通常用いられる条件が
用いられるが、好適には１〜ＩＯＭの塩酸水溶液を用い
て行われる０反応は１０〜１２０℃で円滑に進行する０
反応成績体をイオン交換クロマトグラフィーにて処理す
れば、遊離の（２Ｓ５３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル醋酸が得られる。

以下、実施例、参考例により本発明の詳細な説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、略号の意味は次の遺りである。

Ｂｎ：ベンジル基 ＤＡＭ　ニジーｐ−アニシルメチル基 参考例１ （Ｓ）−マンデル酸メチル２．４７　ｇ　（１４，８ｍ
ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド −ル２．５１ｇ　（３６．９ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド４．３０　ｇ　（２８．５ｍ
ｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した．反応液に、
ヘキサンと水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得
られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；ヘキサン−ヘキサン：酢酸エチル−１０：１）で精製
して、（Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−フェニル酢酸メチル３、８６ｇ　（収率９３％）を
無色結晶として得た．なお、分析用サンプルは、氷晶を
メタノールより再結晶して得た。

融点　４０．５〜４１．５℃ （ｃｒ）　、、’＋５１．３　１）　　（Ｃ−１．０３
，　ＣＨＣ１３）ＩＲ（ＫＢｒ）　　：２９５０，　２
８７０．　１７３５，　１２５６．　１）１８。

１００４、　　８４１，　　７８０，　　６９８ｃｍ−
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　： δ−０．０３（３Ｌ　５．　５ｆＣＬ）０、１）（３１
，　　Ｓ．　ＳｉＣＨｓ）０、９２（９Ｂ．　　Ｓ．　
　’Ｂｕ）３、６８（３Ｈ，　　Ｓ．　　ＯＭｅ）５、
２３（ＩＨ．　　Ｓ，　　ＰｈＣＨ）７、３〜７．４（
５Ｌ　ＩＩ，　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ）Ｍ
ａｓｓ　　：　ｍ／ｚ　　：　２６５（Ｍ−ＣＨｓ）”
、２２３（Ｍ−’Ｂｕ）”、８９元素分＃ｉ″値：　Ｃ
ｒｓＨｚａＯｓＳｌとして計纂値　Ｃ．６４．２４Ｘ　
　Ｈ；８．６３ｇ分析値　Ｃ；６４．４２２　　Ｈ；８
．８０！参考例２ （Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フ
ェニル酢酸メチル１．４４ｇ　（５．１２ｓ＋ｓ＋ｏｌ
）をエーテル１５ｓ＋１に溶かし、水素化ジイソブチル
アルミニウム（１Ｍヘキサン溶液）５．６園１を、−７
８℃で加え、同温度で２０分間、撹拌した．反応液に水
０．４ーｌを加え、室温で３０分間撹拌した後、不溶物
をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去して得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−
ヘキサン：エーテル−１５：１）で精製して、（Ｓ）−
２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニル−
アセトアルデヒド１．０２ｇ　（収率８０％）を無色油
状物として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　２９４５，　２８６０，　１７
３５，　１２５５．　１）０８。

８３８、　７８０，　６９８ｃ＋ｗー’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　： δ−０．０４（３Ｂ，　Ｓ，　ＳｉＣＨｓ）０、１２（
３Ｈ，　Ｓ，　ＳｉＣＨ３）０、９５（９Ｂ．　Ｓ，　
’Ｂｕ） ５、００（ＩＩＩ，　ｄ．　Ｊ−２．０Ｈｚ，　ＰｈＣ
Ｈ）７、３７（５Ｈ，　Ｓ，　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｐｒ
ｏｔｏｎｓ）９、５１（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ−２．２Ｈｚ
，　ＣＩＯ）Ｍａｓｓ　：　−Ｈｚ　：　２３５．　　
１９３．　　７３実施例Ｉ （Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フ
ェニル−アセトアルデヒド０．９８０ｇ（３，９１Ｂｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かし、無水硫酸マグネシウム
１．００ｇと、ジーｐ−アニシルメチルアミン９５５ｍ
ｇ　（３、９３ｍｍｏ　ｌ　）を加えて、０℃で１時間
撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を減圧留去して、
粗製のＮ−ジーｐ−アニシルメチル（Ｓ）−２ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−フェニル−アセトアルド
イミン１．９２ｇ　（定量的収率）を得た。このものを
塩化メチレン６ｍｌに溶かし、０℃で、トリエチルアミ
ン０．８２ｍ１（５，８８ｍ＋ｗｏｌ）と、塩化ベンジ
ルオキシアセチル０．８４ｍ１　（５，０６ｍ＋ｍｏｌ
）　ヲ加えて、室温で撹拌した０反応液に水と酢酸エチ
ルを加えて分液し、有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：ヘキサン：エーテル−５：１→３：１
〉で精製して（３Ｓ。

４Ｓ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１−ジーｐ−アニシルメチ
ルー３−ベンジルオキシ−４−Ｃ（Ｓ）−（１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−フェニル）メチル〕−
２−アゼチジノンの混合物２．２０ｇ　（収率９０％〉
を得た０本品のＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ　り測
定を行ったところ、（３３，４３）体のＣ，−Ｈ−のビ
ークが４．２２ｐｐ−に、（３Ｒ，４Ｒ）体のＣ，−Ｈ
−のビークが　４．６１ｐｐ−に観測された。これらの
ビークの積分比より、本島は（３Ｓ、４Ｓ）体と（３Ｒ
，４Ｒ）体の約８：ｌのジアステレオマー混合物である
ことが判明した。また、さらにこの混合物をカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル；ヘキサン：エーテル−５：
１→３：１）で精製することによって、高極性成分とし
て、（３３，４３）−１−ジーｐ−アニシルメチルー３
−ベンジルオキシ−４−（（Ｓ）−（１ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１−フェニル）メチル）−２−アゼ
チジノンを、低極性成分として、（３Ｒ，４Ｒ）体を、
それぞれ純品として得た。

・Ｎ−ジーｐ−アニシルメチル−（Ｓ）−２−ｔブチル
ジメチルシリルオキシ−２−フェニル２−アセトアルド
イミンのスペクトル Ｒ−ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３）　　： δ−０，０１（３Ｈ，Ｓ、　５ｉＣＨｓ）０．０３（３
Ｈ，Ｓ、　５ｉＣＨｓ） ０．８９（９Ｈ，Ｓ、　ｔＢｕ） ３．７６（３Ｈ，Ｓ、　ＯＭｅ） ３．７８（３Ｂ、　Ｓ、　ＯＭｅ） ５．３８（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　　
ＨＣ−Ｏ５ｉ（＋）６．７４〜７．５５（１３１），＠
、　　ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ）７．５８
（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ−０，９，５，９Ｈｚ、　［１−Ｃ
−Ｎ）（３３，４３）−１−ジーｐ−アニシルメチルー
３−ベンジルオキシ−４−（（Ｓ）−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−フェニル）メチル〕−２−
アゼチジノンのスペクトル〔α〕６°−３２．１”　　
（Ｃ−１，１５，ＣＨＣｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌｚ）　　：
　１７４２，１６１０．１２４４ｃｍ＋−’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩｓ）　： δ−０，４１（３Ｈ，Ｓ、　５ｉＣＩＩｓ）０．１３（
３Ｈ，Ｓ、　５ｉＣＨり ０．７７（９１Ｉ、　Ｓ、　’Ｒｕ） ３．８０（３Ｂ、　Ｓ、　ＯＭｅ） ３．８０（３Ｍ、　Ｓ、　ＯＭｅ） ３．９６（ＩＨ９ｄｄ、Ｊ−５，３，８，５１）１ｚ、
　ｃ＊−８）４．２２（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−５，３Ｈｚ
、　Ｃ＊−Ｈ）４．３１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１２，２Ｈ
ｚ、　ＣＩＩｇＰｈ）４．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１２
，２Ｈｚ、　ＣＨ＊Ｐｂ）５．１３（ＩＩｌ、　ｄ、　
Ｊ−８，３ｔｌｚ、　ＨＣ−Ｏ３ｉ（＋）６．８４〜７
．３４（１８Ｂ、　　ＩＩ、　　ａｒｏｓａｔｉｃ　　
ｐｒｏｔｏｎｓ）Ｍａｓｓ　：　ｍＨｚ　　：　５０４
．　２９７．　２２７．　９１゜・　（３Ｒ，４Ｒ）−
１−ジーｐ−アニシルメチルー３−ベンジルオキシ−４
−（（Ｓ）−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−フェニル）メチルツー２−アゼチジノンのスペクト
ル（α）　；’−２，３＠（Ｃ＝０．７１）．ＣＨＣｌ
５）ＩＲ（ＣＨＣｌｚ）　　：　１７４５，１５１０．
１２４５ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　： δ−０，３４（３１），Ｓ、　５ｉＣＨｓ）０．０５（
３ＪＩＩ、　Ｓ、　５ｔＣＨｓ）０．７７（９Ｈ，Ｓ、
　’Ｂｕ） ３．７７（３Ｈ，Ｓ、　ＱＭｅ） ３．７７（３Ｈ，Ｓ、　　ＯＭｅ） ３．８２（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ−５，１，８，５Ｈｚ、　
Ｃｔ−Ｎ）４．６１（ＩＬ　ｄ、　　Ｊ−５，１Ｈｚ、
　　Ｃ５−ｆｆ）４．８２（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−１），
９Ｈｚ、　ＣＨｔＰｈ）４．９４（１８，ｄ、　Ｊ−１
），９Ｈｚ＋　ＣＨｔＰｈ）５．００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−８，４Ｈｚ、　ＩＣ−０３ｉ（＋）６．７〜７．５（
１８Ｈ，ＩＩ、　　ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎ
ｓ）Ｍａｓｓ　：　ｓ＋／ｚ　：　５６６、　２９７．
　２２７．　９１゜参考例３ ｈ （３Ｓ、４Ｓ）　−１−ジ−ｐ−アユシルメチル−３−
ベンジルオキシ−４−（（Ｓ）　−（１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシーｌ−フェニル）メチル〕−２−ア
ゼチジノン２０８ｗ＋ｇ（０，３３４ｍｍｏｌ）をイソ
プロパツール４−１に溶かし、塩化水素ガス約４００ｍ
１を０℃で通した。室温で４時間撹拌した後、徐々に５
０℃まで加熱して、さらに２時間撹拌した。

溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え
て分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；ヘキサン：酢酸エチル−３：１−１　：　２）で精
製して、（２Ｓ、３Ｒ，４３）−３−アミノ−２−ベン
ジルオキシ−４−ヒドロキシ−４−フェニル醋酸イソプ
ロピル８０．２ｗ＋ｇ　（収率７０％）を無色結晶とし
て得た。なお、分析用サンプルは、氷晶を酢酸エチル−
ヘキサンの混合溶媒から再結晶して得た。

融点　９４．５〜９５．０℃ 〔α）；−６１，７’″　（Ｃ−１，０９，ＣＨＣｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３１００〜３７００ｂｒ、　３
０５０．３０００．１？３０゜１４５２、１２０８．１
）０２．７００ｃｍ−’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩｓ）　： δ”　１．２５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，２Ｈｚ、　ＣＢ
ｓ）１．８〜２．５（３Ｈ，ｂｒ、　Ｎｉ１ｓ、　０Ｒ
）３．１３（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ−２，６，７，３Ｈｚ
、　ＣＢＮＨｔ）３．７７（１）１，ｄ、　Ｊ＝２．９
Ｈｚ、Ｃ匡Ｈ）４．２９（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−１），０
１）ｚ、　ＣＨｔＰｈ）４．５７（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−
７，３Ｈｚ、　ＣＨＯＢｎ）４．７６（Ｉｆｆ、　ｄ、
　Ｊ−１），０Ｈｚ、　ＣＩＩｚＰｈ）５．１０（１）
，５ｅｐｔ、　　Ｊ−６，２Ｈｚ、Ｃ旦（ＣＢＳ３　ｍ
）７．２８（５Ｂ＋　　Ｓ＋　　ａｒｏｍａｔｉｃ　　
ｐｒｏｔｏｎｓ）７．３７（５８，Ｓ＋　　ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　　ｐｒｏｔｏｎｓ）Ｍ２Ｓ　：　園／ｘ　　：
　３４４（Ｍ＋１）ゝ、　　２３６．　９１元素分析値
：Ｃ８゜Ｈ＊ｓＮＯ，として計算値　Ｃ；６９．９５Ｘ
　　Ｈ；７．３４Ｘ　　Ｎ：４．０８に分析値　Ｃｊ６
９．７９Ｘ　　ＩＩ；７．３９Ｘ　　Ｎ；３．９６Ｘ参
考例４ （２３，３Ｒ，４３）−３−ア【ノー２−ベンジルオキ
シ−４−ヒドロキシ−４−フェニル醋酸イソプロピル２
８７ｍｇ（０，８３８ｗｍｏｌ）を塩化メチレン２−１
に溶かし、ピリジン０．２７ｍ１　（３，３４ｍｍｏｌ
）とトリクククメチｌレクロロホＪレメート１００μｊ
　（０，８３４曽−ｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌
した０反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン：
酢酸エチル−４：１−３７１）で精製して、（４Ｒ，５
ｓ）−４−（（Ｓ）−（１−ベンジルオキシ−１−イソ
プロポキシカルボニル）メチル〕５−フェニル−オキサ
ゾリジン−２−オン２８８ｍｇ（収率９３％）を無色油
状物として得た。

〔α〕ゴ”−１０３，６°　（ｃ−１，０２，ＣＨＣｌ
ｘ）ＩＲ（ｎｅａｔ）　：　３３００．３０００．１７
６２．１？４０．１４５５゜１）００、　１００２．　
６８８ｃｍ−’Ｈ−ＮＯＲ（ＣＤＣＩｓ）　： δ−１，２７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ、　Ｃ１）
ｌｓ）１．２５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，４Ｈｚ、　ＣＨ
ｓ）３．９６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−２，０１（ｚ、　ＣＨ
ＯＢｎ及びＣＨＰｈ）４．５２（ＩＦＩ、　ｄ、　Ｊ＝
１）．４Ｈｚ、　ＣＨｔＰｈ）４．８３（ＩＨ，ｄ、　
Ｊｄｌ、４［１ｚ、　Ｃ［ＩｔＰｈ）５．１４（ＬＨ，
５ｅｐｔ、　Ｊ−６，４Ｈｚ、　ＣＢ（ＣＨｘ）＊）５
．３８（１■、　ｄｄ、　Ｊ−２，０ｔｌｚ、　ＣＩＩ
ＮＨ）５．６〜５．７（ＩＨ，ｂｒ、　Ｎｕ）７．２〜
７．４（１０Ｈ＋　　ｊ　　ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｐｒ
ｏｔｏｎｓ）Ｍａｓｓ　：　ｍＨｚ　：　３７０（Ｍ＋
１）　”、　２８２．２０８．９１参考例５ ｈ （４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−（１−ベンジルオキシ
−１−イソプロポキシカルボニル）メチル〕−５−フェ
ニル−オキサゾリジン−２−オン２８６ｍｇ（０，７７
５ｍ５ｏｌ）を酢酸エチル０．３ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム−炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、４気
圧で１日撹拌した。不溶物を濾過して、溶媒を減圧留去
し、（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル醋酸イソプロピル１７０ｍｇ（収率９２％）
を無色結晶として得た。なお、分析用サンプルは、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して得た。

融点　１）４〜１）５℃ 〔α〕ダ　＋３１．３”　　（Ｃ−０，５０４，ＣＩＩ
ＣＩｎ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２４００〜３７００ｂｒ
、　３３００．２９９０．１？２８゜１５９８、１２０
０．１）０２．７００ｃｍ−’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１＊
）　： δ−１，２７（６Ｂ、　ｄ、　Ｊ−６，３Ｈｚ、　ＣＨ
ｓ）１．０〜２．２（３１），ｂｒ、　ＯＨ，ＮＨ＊）
２．７２（ＩＬ　ｄｄ、　Ｊ−８，５，１３，４Ｈｚ、
　ＣＨｔＰｈ）２．９３（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ−６，４
１）３，４Ｈｚ、　ＣＨｔＰｈ）３．３２（１８，ｄｄ
ｄ、Ｊ−２，２，６，４，８，５８ｊ、　ＣＨＮＨＩ）
４．０２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−２，２Ｈｚ、　　ＣＢＯ
Ｒ）ｅ ５．１２（ＩＬ　５ｅｐｔ、　Ｊ−６，３ｔｌｚ、　Ｃ
８”　　）−＼ ｅ ７．２〜７．４（５Ｈ＋　　ＩＩ、　　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ）Ｍａｓｓ　　：　　ｍＨｚ　　：
　　２３８（Ｍ＋１）”、　　１２（Ｌ　　ＩＯＣ９１
元素分析値：　Ｃ＋ｓＨ＋ＪＯ３・Ｏ，ｔａｇｏとして
計算値　Ｃ；６５．３ＣＩ！　　［１；８．０９！　　
Ｎ、５．８６２分析値　Ｃ，６５，２０Ｘ　　Ｈ；８．
０４Ｋ　　Ｎ；５．９４Ｘ参考例６ （２３，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸イソプロピル３９．２ｍｇ　（０，１６５ｍ
−ａｌ）を、６Ｍ塩酸２ｍｌに溶解し、１００℃で４．
５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、（２Ｓ、３Ｒ）
−３−アミノ−４−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸
塩３８．４ｍｇを無色結晶として得た。

分解点　１９０〜１９２℃ ＋ｌ−Ｎ０Ｒ（ＣＤＣｈ）　： δ−３，０６（２８，ｄ、　Ｊ−７，５Ｈｚ、　ＣＩＩ
ｔＰｈ）３．８１（１８，ｄｔ、　Ｊ−２，６，７，５
Ｈｚ、　ＣＨＮＨＩ）４．１）（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２，
６Ｈｚ、　ＣＪＬＯＨ）７．３４（５Ｈ＋　Ｓｒ　ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｎｓ）上記で得られた塩酸塩
を、イオン交換樹脂ＡＧ５０×−２（水−アンモニア水
）で処理し、カラムからの流出液を減圧留去して、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−ア旦ノー４−フェニルー２−ヒドロキ
シａｌｌｌ１２７．４ｍｇ　（収率８５％）を無色結晶
として得た。なお、分析用サンプルは、水から再結晶し
て得た。

融点：２１９〜２２１℃（分解点２３５〜２３７℃〉。

〔α〕ダニ　＋２９．９°（Ｃ−０，２１４，１ＮＩＩ
ＣＩ）　。

Ｍａｓｓ　：　ｍＨｚ　：　１９６（Ｍ＋１）″、　１
２０．１０４゜手 続 補 正 書 （自発） ５゜ 補正の内容 平成３年２月８日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水酸基の保護基であり、
   Ｒ＾３はアミノ基の保護基を表す。）で表される（３Ｓ
   ）−２−アゼチジノン誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水酸基の保護基を表し、Ｒ＾３はアミ
   ノ基の保護基を表す。）で表されるイミン誘導体と、一
   般式 Ｒ＾１ＯＣＨ＿２ＣＯＸ （式中、Ｒ＾１は水酸基の保護基を表し、Ｘは塩素、臭
   素またはヨウ素を表す。）で表されるグリコール酸誘導
   体とを塩基の存在下反応させる ことを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同じ意味
   を表す。）で表わされる（３Ｓ）−２−アゼチジノン誘
   導体の製造方法。