JPH02121963A - ４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中、Ｒ’は水酸基の保護基であり　ＩＩＪ　２はア
ミノ基の保護基を表す。）で表される新規な４−シクロ
ヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体およびその製
造法に関する。前記一般式（１）で表される４−シクロ
ヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体は、酸処理に
よるラクタム環の開環とそれに続くアミン基および水酸
基の保護基の除去により、式（式中、Ｒ３は炭素数１〜
７の直鎖若しくは分岐アルキル基、アラルキル基または
アリール基を表す。）で表されるラセミ体あるいは光学
活性なβ−アミノ酸誘導体へ誘導できる（下記参考側参
照ン。

一般式（ＴＶ）で表されるβ−アミノ酸エステルは、ヒ
トレニン阻害活性により高血圧症治療剤として有用な、
一般式 （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置であり
、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である。Ｙは
酸素原子またはアミノ基、Ｒ４は炭素数１〜７の直鎖状
または分岐アルキル基を表す。）で表されるアミノ酸誘
導体の製造原料として有用である（特開昭６２−２３４
０７１号報、日本薬学会第１０８年会講演要旨集３９ペ
ージ（１９８８年）参照）。

〔従来の技術〕

前記一般式（Ｖ）で表されるペプチド様化合物は４個の
不斉炭素を有し、それぞれの炭素の立体配置はその活性
に影響を与えることが知られている。特にＣ末端側のβ
−アミノ酸部分の２個の不斉炭素は、（２Ｒ，３Ｓ）−
配置である方が好ましいことが確認されている。しかし
ながら、これらの不斉炭素を立体選択的に構築すること
は極めて難しい問題であった。特に、これらの連続する
２つの不斉炭素の相対配置を制御することは困難であっ
た。

例えば、し−フェニルアラニンを出発原料として合成す
る方法が報告されているが（Ｉ開明６２−２３４０７１
号報）、水薬学の付は根の不斉炭素の立体配置を制御す
ることは難しく、（２Ｒ〉−および（２Ｓ）−配置のジ
アステレオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーなどで分離せざるを得なかった。この方法は高価
なカラムや充てん剤を要したり、大量の溶媒を用いるな
どの問題があり、しかも大量に処理することが困難なも
のであった。

また、有毒な／アン化合物を使用していることも実用化
の大きな問題であった。

このため、式（ＩＶ）で表されるβ−アミノ酸誘導体の
高立体選択的合成法の開発が望まれていた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果
、工業的に安価に製造しうる本発明の前記一般式（Ｉ）
で表される新規な４−シクロヘキシルメチル−２−アゼ
チジノン誘導体を経由することにより、前記一般式（ｒ
Ｖ）で表されるβ−アミノ酸誘導体のラセミ体あるいは
光学活性体を高ジアステレオ選択的に合成できることを
見出し、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表される４−シクロヘキシ
ルメチル−２−アゼチジノン誘導体は、下記の製造工程
に従い製造できる。

＼　２ Ｒ （式中、 ＲＳは炭素数１〜７の直鎖若しく は分枝ア ルキル基、アラルキル基またはアリール基、Ｒ’は水酸
基の保護基、Ｒ２はアミン基の保護基を表す。

Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表す。）（第１工程） 本工程は、一般式（ＶＴ）で表されるシクロヘキシル酢
酸誘導体を還元して式（■）で表されるシクロへキシル
アセトアルデヒドを製造する工程である。本反応に用い
られるシクロヘキシル酢酸誘導体としては、シクロヘキ
シル酢酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、ベンジルエステル、フェニルエステルなど対
応するアルデヒドに変換できるものが例示できる。また
、本反応で用いられる還元剤としては、エステルをアル
デヒドに還元するのに使用される如何なる還元剤も使用
することができるが、好適には水素化ジイソブチルアル
ミニウム、水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）アル
ミニウムナトリウムなどが用いられる。本反応は溶媒中
で行われ、溶媒としては、通常還元反応に関与しないも
のであれば如何なる溶媒も使用できるが、好適には、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどが
用いられる。反応は一１００℃〜２０℃で円滑に進行す
る。

（第２工程） 本工程は、式（■）で表されるシクロへキシルアセトア
ルデヒドと一般式（■）で表される第１アミン化合物と
を反応させ、副生ずる水を除去して一般式（ＩＩ）で表
されるイミン誘導体を製造するものである。第一アミン
化合物としては、置換基としてアラルキル基あるいはア
リール基を有するものが用いられる。アラルキル基とし
ては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２．４−ジメ
トキシベンジル、０−ニトロベンジル、ｐ−ニド０ベン
ジルのような置換あるいは無置換のモノアリールメチル
基、ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アユシルメチルのよう
なジアリールメチル基、トリチルのようなトリアリール
メチル基などを挙げることができ、アリール基としては
、フェニル、ｐ−アニシル、Ｏ−アニシル、２Ｉ４−ジ
メトキシフェニル、ρ−ニトロフェニルなどの置換、あ
るいは無置換アリール基を挙げることができる。脱水反
応である本工程を行うための反応条件としては、溶媒と
の共沸蒸留による方法、脱水剤を用いる方法およびこれ
らを組み合わせる方法が可能である。脱水剤としては、
反応系中で脱水以外の反応を起こさないものであれば如
何なる脱水剤も使用できるが、好適には、無水硫酸ナト
リウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレ
キュラーシーブスなどが用いられる。溶媒としては、メ
タノール、エタノール、プロパツール、ブタノールなど
のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ
サンナトの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系
溶媒などを例示できる。反応は一２０℃〜１００℃で円
滑に進行する。

（第３工程） 本工程は、第２工程で得られた一般式（ＩＩ）で表され
るイミン誘導体と、一般式（ＩＩＩ）で表されるグリコ
ール酸誘導体とを塩基存在下反応させ、一般式（１）で
表される４−シクロヘキンルメチル２−アゼチジノン誘
導体を製造するものである。用いるグリコール酸誘導体
としては、塩化ベンジルオキシアセチル、臭化ベンジル
オキシアセチル、ヨウ化ベンジルオキシアセチル、塩化
アセトキシアセチル、臭化アセトキシアセチル、ヨウ化
アセトキシアセチルなどの７Ｓロゲン化アルコキシアセ
チルあるいはハロゲン化アシルオキシアセチル力（挙げ
られる。また、用いる塩基としては、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンなどの第３アミン類、ピリジン、コリ
ジン、ルチジンｆ工どの芳香族アミンが用いられ、好適
にはトリエチルアミンが用いられる。反応は溶媒中で行
われること力（好ましく、溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素などの〕１０ゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロ
トン性溶媒が挙げられる。

反応は一４０℃〜１００℃で円滑に進行する。

以上の製造工程によって製造された本発明化合物である
一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキシルメチル−２
−アゼチジノン誘導体は、下記工程により高血圧治療剤
である一般式（Ｖ）で表される化合物の製造原料である
一般式（ｒＶ）で表されるβ−アミノ酸誘導体に誘導で
きる。

（式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｒ２はアミノ基の保護
基、Ｒ３は炭素数１〜７の直鎮若しくは分枝アルキル基
、アラルキル基またはアリール基を表す。）（第４工程
） 本工程は、一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキシル
メチル−２−アゼチジノンをアルコール中、酸処理して
ラクタム環を開いて、一般式（ＴＸ）で表されるβ−ア
ミノ酸エステルを製造する工程である。用いるアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、プロパツール、
ブタノール、アミルアルコール、ベンジルアルコール、
β−ニトロベンジルアルコール、フェノールなどが挙げ
られ、酸としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸などが挙げられる。本反応は溶媒中
で行われ、溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール、アミルアルコールなどのアル
コール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。反応は＝２０℃〜１００℃で円滑に進行する。

（第５工程） 本工程は、一般式（ＩＸ）で表されるβ−アミノ酸エス
テルの水酸基、Ｒ’とアミノ基の保護基　１１１２を除
去し、一般式（ｒＶ）で表されるβ−アミノ酸誘導体を
製造する工程である。Ｒ１およびＲ２は、通常の脱保護
する方法に従って容易に除去することができ（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ、　１９３１．参照）、遊離の水酸基やアミノ基に
変換できる。

例えば、Ｒ’、Ｒ２がともにアリールメチル基の場合は
、触媒存在下、水素で加水素分解することにより保護基
が除去できる。触媒としては炭素上に担持したパラジウ
ム、白金、ロジウムなどが用いられ、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロバノールなどのアルコール系
ｍ媒、酢酸メチ）し、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
アミルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなど
の炭化水素系溶媒などが用いられる。反応は常圧の水素
雲囲気下、０℃〜１００℃で円滑に進行する。

以下、実施例、参考例により本発明の詳細な説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、略号の意味は次の通りである。

Ｂｎ：　　ベンジル基 ＡＣ：　　アセチル基 ＤＡＭ　：　　ジ−ｐ−アユシルメチル基参考例 シクロヘキシル酢酸エチル１１．２　ｇ　（６５，６ｍ
ｍｏ、ｌ）を無水エーテル１３１ｍｊに溶かし、−７８
℃に冷却して水素化ジイソブチルアルミニウムの１トヘ
キサン溶液７２．２ｍｊ２　（７２，２ｍｍｏｌ）を滴
下した。同温度で１時間後ロツシヱル塩水溶液（４０ｇ
／２００ｒｎ１）に反応液を移し、室温で２時間撹拌し
た。エーテルを加えて分液し、有機層を０．５Ｎ塩酸、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で
順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をカラム精製し、（シリカゲル、
ヘキサン：エーテル＝に〇〜１９：１）、シクロへキシ
ルアセトアルデヒド７、ｌＯｇ（収率８５％）を無色油
状物して得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　２９３０．２ｇ６０．１７２２
．１４４５　　ｃｍ−’Ｈ−ＮへＩＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．７〜２．０（ＩＩＨ，ｍ、　　ｃ−Ｃ６Ｈ，
、）、　　２．２８（２Ｈ。

ｍ、　　Ｃｌｌ。［８０）、　　９．７５０）１．　　
ｄｔ、　　Ｊ＝０．７゜２．３）１ｚ、　　Ｃｆ１Ｏ） ＧＣ−！ＪＳ　ｍ／ｅ：　　１２６　（１４”″）、　
１０８　（Ｍ−１１２０＞、　９７　（Ｍ−ＣＨＯ） 参考例　２ シクロへキシルアセトアルデヒド２．０８　ｇ　（１６
，５ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム３．９６　ｇ　（３
３ｍｍｏｌ）をトルエン１６．５−に加え、ベンジルア
ミンＬ　６４ｎｆｆｌ（１５，Ｏｍｍｏｌ）を０℃にて
加えた。同温度で２時間後、不溶物をろ別し、溶媒を減
圧留去し、Ｎ−ベンジル−シクロヘキシルアセトアルド
イミン３．２９　ｇ　（定量的収率）を無色油状物とし
て得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ：　０．８〜１．９（ＩＩＨ，ｍ、　Ｃ−Ｃｇ）ｌｚ
）、　２．２０２Ｈ。

ｔ、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ、　　ＮＣＨＣＨ２）　、　　
４．５６　（２Ｈ，ｓ。

ＰｈＣ）１２）、　　７．２７（５！ｌ、　　ｓ、　　
Ｐｈ）、　　７．７８（ＩＩ（、ｔ。

Ｊ＝５．３ｔｔｚ、　　ＮＣＲ） 実施例 参考例２で得られたＮ−ベンジルシクロヘキシルアセト
アルドイミン０．３２４　ｇ　（１，６３ｍｍｏｌ）に
ジクロロメタン１．５ｍＮとトリエチルアミン１．０３
ｒｎ１（１４，Ｏｎｍｏｌ）を加えて溶かした後、水冷
下、塩化ベンジルオキシ酢酸０Ｊ５０ｒｎｌ（２，２２
ｍｍｏｌ）のジクｏｏ７ｔタン溶液（０，３５ｍ６）を
３０分かけて滴下した。徐々に室温まで昇温した後、同
温度で一夜撹拌した。

ＩＮ塩酸８−とエーテルを加えて撹拌し、分液した。

有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製しくシ
リカゲル、ヘキサン：酢酸エチル−２０：１〜１５：１
）、（３Ｒ”、、　４Ｓ”）−１−ベンジル３−ベンジ
ルオキシ−４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノ
ン０．２１８　ｇ　（収率４１％）を無色油状物として
得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　３０５０．２９３０．２８６５
．１７５０．１４９９゜１４４８、１４０３．１３４５
．１１６０．１０？５゜１０２３、７３６．６９９　　
ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　０．５”−１，８（１３Ｈ，ｍ、　ｃ−Ｃ６Ｈ，
、ＣＨｚ）、　３．６３（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝５．１．
６．６１１ｚ、　ＮＣＨ）、　４．０８゜４、６６（２
）１．　ｄ、　Ｊ＝１５．２）＋２．　ＯＣ）＋２）、
４．６１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　０ＣＨ）、
　４．６７、４．９０（２）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝＝１１．
９Ｈ２，ＮＣＨ２）、　７．３０　（ＩＯＨ。

ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃｓ） ＭＳ　ｍ／ｅ：　４５４　（Ｍｅａｎ）”、　４．２６
　（Ｍｅａｎ−ＣＯ）”。

３６４　（Ｍ＋１）” （３Ｒ”、　４Ｓ”〉−１−ベンジル−３−ベンジルオ
キシ−４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン０
．１１８ｇ（０，３２５ｍｍｏｌ）を２−プロパノ−Ｊ
Ｌ、　５　ｔＢＩｌに溶かし、水冷下、塩化水素約２０
０　ｍｌを吹き込んだ。徐々に室温まで昇温し、さらに
−夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて再
び減圧留去した。残渣にエーテルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をカラム精製しくシリカゲル、ヘキサン：酢酸
エチル＝１：０〜３０：１）、（２Ｒ”、　３Ｓ”）−
２−ベンジルオキシ−３−ベンジルアミノ−４−シクロ
ヘキシル醋酸イソプロピル０．１２９　ｇ　（収率９４
％）を無色油状物として得た。

２９３０、　２８６０．　１？３９．　１４４９．　１
３７２゜１２６２、　１１９６．　１１４３．　１１０
２．　１０２６７３２、　６９８　　ｃｍ　　’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　０．６〜１．８（１４１（、ｍ、　Ｃ−Ｃａｔ（
ｚＣＬとＮ１１）　。

１．２３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　（山）、Ｃ
ＩＩの一方）、　　１．２９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６
．２Ｈｚ、　　（すＥｌ）２ＣＨの一方）、　　３．０
５（１）１．　　ｍ、　　ＮＣＨ）、　　３．７２（２
Ｈ。

ｓ、　　ＮＣＨ２）、　　３．９０　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝４．０Ｈｚ。

ＢｎＯＣＨ）、　　４．３７．　４．８１（２Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝１１．９Ｈｚ。

０ＣＨ２）、　５．１２（ｌ）Ｉ、　Ｑｕｉｎｔ、　Ｊ
＝６．２）１ｚ。

ＣＨｚＣＨ）、　　？、２５，７．３２（１０）１．　
　ｓ、　　Ｃ６Ｈ５ｘ　２）ＵＳ　ｍ／ｅ：　　４２４
　（Ｍ＋１）”、３３６　（Ｍ−ＣＯ２（ＣＩ（３）２
）。

３２６、　２１６ （ｎｅａｔ）： ＩＲ 参考例 ＨＢｎ （２Ｒ“、３Ｓ“）−２−ベンジルオキシ−３−ベンジ
ルアミノ−４−シクロヘキシル醋酸イソプロピル５７．
１ｍｇ（０，１３５ｍｍｏｌ）を２−プロパツール１．
５ｍｌに溶かし、１０％パラジウムカーボン２０ｍｇを
加えて水素雰囲気下、室温で１日撹拌した。触媒をろ別
し、ろ液を減圧濃縮して（２Ｒ”、　３ＳＩ）−３−ア
ミノ−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプ
ロピル３１．２ｍｇ（収率９５％）を無色結晶として得
た。

融　　点　：　　７３〜７５℃ ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　３４５０．２９３０．２８６σ
、　１７３８．１５９６゜１４４１、１３８０．１２２
２．１１９６．１１４６゜１１１０、９８５　ｃｍ−’ Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．７〜２．０（１６Ｈ，ｍ、　ｃ−Ｃ，）Ｉ、
、ＣＨ２，ＮＯ３゜ＯＨ）、　１．２９（６Ｈ，ｄ、　
、Ｉ＝６．４Ｈｚ、　ＣＨ３Ｘ　２）。

３．１５（ＬＨ，ｍ、　　ＮＣｔ（）、　　３．９６（
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ２．４Ｈｚ、　　ＣＨＯＨ）、　　５
．１３（１）１．　　Ｑｕｉｎｔ、　　Ｊ＝６、４Ｈ２
，ＣＨ２Ｃｌ） ＭＳ　ｍ／ｅ：　　２４４　（Ｍ＋１）”、　１８４　
（Ｍ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）”。

元素分析値： 計算値 実測値 （Ｃ１３Ｈ２ＳＮＯ３として） ０％　　　　　Ｈ％ ６４．１７　　　　１０．３５ ６３．９１　　　　１０　２１ Ｎ％ ５．７６ ５．６３ （３Ｒ”、　４Ｓ”）−１−ベンジル−３−ベンジルオ
キシ−４シクロヘキンルメチル−２−アゼチジノン８９
．９ｍｇ（０，２４８ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍ１２
に溶かし、水冷下、塩化水素約２００　ｄを吹き込んだ
。徐々に室温まで昇温し、さらに−夜撹拌した。溶媒を
減圧留去して得られた残渣にメタノール５ｍｊを加えて
溶かし、１０％パラジウムカーボン１０ｍｇと５Ｎ塩酸
メタノール溶液０．５−を加えて水素雰囲気下１日撹拌
した。

触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にピリジン１
．Ｏｎｅと無水酢酸０．３−を加え室温で１日撹拌した
。溶媒を減圧留去後、残渣にエーテルとＩＮ塩酸を加え
て撹拌し分液した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をカラム精製しくシリカゲル、ヘキサン；酢酸エチル＝
７：３〜ｌ：１）（２Ｒ”、　３Ｓ”）−２〜アセトキ
シ−３−アセチルアミノ−４シクロヘキシル酪酸メチル
６６．４ｍｇ（収率９０％）を無色結晶して得た。

融　　点　：　　１０７〜１０８℃ ＩＲ（Ｋｅｒｂ：　　３２８０．　３１００．　２９４
０．　２８７０．　１７５０゜１６５０、　１５６０．
　１４４０．　１３７８．　１３００゜１２２９、１１
８０．１０８０　ｃｍ帽Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ’　　０．７〜１．９（１３ｔｌ、　　ｍ、　　ｃ−
ＣＪｌｌＣｆｌｚ）、　　１．９６（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ
ＬＣＯＮ）、２．１８（３Ｎ、　　ｓ、　　Ｃ）１３Ｃ
ＯＯ）。

３．７３（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ３）、　　４．６４（
ＩＨ，ｍ、　　ＮＣ）Ｉ）５．００（Ｉｆｆ、　　ｄ、
　　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　　０ＣＲ）、　　５．５２（１
）ｔ。

ｌａｄ、　　Ｊ＝９．７Ｈｚ、　　ＮＨ）ＭＳ　ｍ／ｅ
：　　３００　（Ｍ＋１じ、　２５７　（Ｍ＋１−ＣＨ
，Ｃｏ）”。

参考例 シクロへキシルアセトアルデヒド０．１９６ｇ（１，５
５＋＋＋ｍｏｌ）と硫酸マグネシウム０．３０ｇをトル
エン２ｉに加え、ｐ−アニシジン０．１７２　ｇ　（１
，４０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。同温度で２時間後
、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−ｐ−メトキ
シフェニル−シクロヘキシルアセトアルドイミン０Ｊ４
０　ｇ（定量的収率）を得た。

ＬＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　０．７〜２．０（ＩＩＨ，ｍ、　ｃ−Ｃ，）１．
、）、　２．３４（２Ｈ。

Ｌ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　ＮＣＨ山）、　３．７９（３
Ｈ，ｓ。

Ｃｔ１３０）、　６．９４（４Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔ
ｉｃｓ）、　７．８６（ｉｔ（、ｔ、　Ｊ＝５．５ｔｌ
ｚ、　Ｎ＝ＣＨ）参考例６で得た粗製Ｎ−ｐ−メトキシ
フェニル−シクロへキシルアセトアルデヒドＯＪ４０ｇ
にジクロロメタン１．７ｎ＋ｊ２とトリエチルアミン１
．０８−を加えて溶かした後、水冷下、塩化ベンジルオ
キシ酢酸０．３６７ｍｊ２　（２，３３ｍｍｏｌ）を滴
下した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一夜撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水６１ＴＬ１２とエーテ
ルを加えて撹拌し分液した。有機層を飽和食塩水、ＩＮ
塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。

溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製しくシリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２０二１〜９：ｌ）、
（３Ｒ“、　４Ｓ”）−３−ベンジルオキシ−４−シク
ロヘキシルメチル−１−ｐ−メトキシフェニル−２アゼ
チジノン０．１７５　ｇ　（収率３０％）を無色油状物
として得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　： ２９３０、　２８５２．　１？４０．　１５１０．　１
４４２゜１３９０、　１２９９．　１２４２．　１１７
５．　１１２３゜１０２８、　８２７．　７３４．　６
９７．　６２０゜５２０　　ｃｎｒ’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　０．１１１−２．０（１３１１，ｍ、　　ｃ−
Ｃ６Ｈ，、Ｃｌ２）、　　３．７８（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ
ＨｓＯ）、　　４．２１（１）１．　　ｍ、　　ＮＣ）
ｌ）。

Ｓ ４．７３（ｌｔｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝５．３Ｈｚ、　　
０ＣＲ）、　　４，７４゜４、９７　（２Ｈ，ｄ、　　
Ｊ＝１１．９Ｈｚ）　、　　Ｐｈ山）　、　　６．８６
゜７、３０　（４Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９．０Ｈ２，Ｃ８８
４）、　　７．３６　（５１１ｓ、　　Ｐｈ） ｍ／ｅ：　　　３７９　　（Ｍ”）、２６０　　（Ｍ−
１１９）”参考例 シクロへキシルアセトアルデヒド０．７４０ｇ（５，８
７ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム１．４３ｇをベンゼン
５ｍ／！に溶かし、ジ−ｐ−アユシルメチルアミン（Ｄ
ＡＭ−ＮＨ，）　１．３０　ｇ　（５，３４ｍｍｏｌ）
を０℃にて加えた。

同温度で１時間後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去し
、Ｎ−（ジ−ｐ−アユシルメチル）シクロヘキシルアセ
トアルドイミン１．９８　ｇ　（定量的収率）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ：　　０．８〜１．９（１１）１．　　ｍ、　　ｃ−
Ｃ６１１，、）、　　２．２７（２Ｈ。

ｍ、　　ＮＣＨｊｊｊｉ）、３．７６（６Ｈ，Ｓ、　　
ＣＨ３Ｘ　２）。

５．２６　（ＩＮ、　　ｓ、　　Ａｒ２ＣＨ）　、　　
６．８２．　７．１９　（８Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、７．８０
（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝５．３Ｈｚ、　　Ｎ＝Ｃ）Ｉ） 実施例 参考例７で得た粗製Ｎ−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−
シクロヘキシルアセトアルドイミン０．３９６ｇにジク
ロロメタンｌｄとトリエチルアミン０．６９６　ｍｌを
加えて溶かした後、水冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸０
．２３７ｍ１　（１，５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
溶液（０，２４ｍＮ）を３０分かけて滴下した。徐々に
室温まで昇温した後、同温度で一夜撹拌した。ＩＮ塩酸
とエーテルを加えて撹拌し、分液した。有機層を飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をカラム精製しくシリカゲル、
ヘキサン：酢酸エチル１９：１〜１７：３）、低極性成
分として（３Ｒ”、　４Ｒ”）３−ベンジルオキシ−４
−シクロヘキシルメチル−１−ジ−ｐ−アユシルメチル
−２−アゼチジノン６８．８ｍｇ（収率１４％）、高極
性成分として（３Ｒ”、　４Ｓ“）−３ベンジルオキシ
−４−シクロヘキシルメチル−１−ジ〜ρ−アユシルメ
チル−２−アゼチジノン３９５＋ｎｇ（収率８０％）を
無色カラメルとして得た。

（３Ｒ”、　４Ｒ”）一体のスペクトルＩＲ（ｎｅａｔ
）：　　２９３０．２８５０．１７５０．１６１０．１
５８５゜１５１１、１４４９．１３８０．１３３０．１
３０２゜１２４８、１１７４．１１０９．１０２９．８
２１゜７３５、６９８　　ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．６〜１．８（１３Ｈ，ｍ、　Ｃ−Ｃ６Ｈ，、
ＣＨ２）、　３．５５（ＩＨ，ｍ、　　Ｎ　ＣＲ）、３
．８０（６Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３ｘ　２）。

４．２６（１）１．　　ｄ、　　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　
ＱＣ）り、　　４．６４゜４．８５（２Ｎ、　　ｄ、　
　Ｊ・１１．７Ｈｚ、　　Ｐｈ山＞、　　５．８１（Ｉ
Ｈ，Ａｒ１ＣＨ）、６．８〜７．３（８Ｈ，ｍ、　　Ｃ
Ｂ）１４　　Ｘ２）、　　７．３３（５）１．　　ｓ、
　　Ｐｈ）ＭＳ　ｍ／ｅ：　　　５３０　　（Ｍ＋Ｃｔ
１３０）”、　　５００　　（Ｍ”ｌ）”（３Ｒ”、　
４Ｓ”）一体のスペクトルＩＲ（ｎｅａｔ）：　　２９
３０．２８６０．１？４３．１６１０．１５ｇ３゜１５
１１、１４４６．１３３９．１３０２．１２４７゜１１
７５、１０２９．８２１．７３６．６９８５７０　ｃｍ
−’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ：　０．６〜１．８（１３Ｈ，ｍ、　Ｃ−Ｃ，）Ｉ、
、ＣＨ２）、　３．７０（１）！、　ｍ、　ＮＣＨ）、
　３．７９（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ３ｘ　２）。

４．５６（１）１．　ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　０Ｃｆ
ｌ）、　４．６８゜４．９２（２ｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝１
２．１Ｈｚ、　Ｐｈｊｊｊ、）、　５．８３（ＩＨ，ｓ
、Ａｒ　２Ｃ）Ｉ）　、　６．８〜７．３　（８ｔｌ、
　ｍ。

Ｃ６８４Ｘ　２）、　７．３３（５Ｈ，ｓ、　ｐｈ）Ｍ
Ｓ　ｍ／ｅ：　　５３０　（Ｍ＋ＣＬＯ）”、　５００
　（Ｍ＋１）参考例 （３Ｒ”、　４Ｓ”）−３−ベンジルオキシ−４−シク
ロヘキシルメチル−１−ジ−ｐ−アユシルメチル−２−
アゼチジノン０．２６６　ｇ　（０，５３３ｍｍｏｌ＞
を２−プロパツール５−に溶かし、水冷下、塩化水素約
２００−を吹き込んだ。徐々に室温まで昇温し、さらに
４時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にエーテルと
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加えて分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製しく
シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１
）、（２Ｒ“、　３Ｓ”）−２−ベンジルオキシ−４−
シクロへキシル−３−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノ
）醋酸イソプロピル０．２８８　ｇ　（収率９６％）を
無色油状物として得た。

Ｓ ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　　２９３０．　２８６０．　１
？４０．　１６１０．　１５０９゜１４５０、　１２４
３．　１１９５．　１１７４．　１１０２゜１０３２、
　８２０．　７４０．　６９８．　５５８　　ｃｍ−’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ ０．６〜２．０（１３ｆｔ、　　ｍ、　　Ｃ−ＣＪｚＣ
Ｌ）、　　１．１９゜１．２９（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ−６
，２Ｈｚ、　　ＣＨ３Ｘ　　２）、２．９５（ＩＨ，ｍ
、　　ＮＣＨ）、　　３．７４．　３．７６（６日、　
　ｓ。

Ｃ）＋３０　　ｘ　　２）、　　３．９５（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ＝３．０．　０ＣＲ）。

４．３４．　４．７８（２）ｉ、　　ｄ、　　Ｊ＝１２
．３ｔｌｚ、　　ＰｈＣＨ，）。

４、８４　（ｌｔｌ、　　ｓ、　　＾ｒｚｃＨ）、５．
１０（ＩＨ，ｑｕｉｎｔ。

Ｊ・６，２１１ｚ、　　■（ｃＨｉ）２）、　　６．７
２〜７．２６　（８Ｈ。

ｍ、　　Ｃ６Ｈ４Ｘ　　２）、　　７．３０（５ｆｌ、
　　ｓ、　　Ｐｈ）ｍ／ｅ：　　５５８　（Ｍ−１）＝
、　５１６　（Ｍ−Ｃｔｌ、−Ｃｏ）”参考例 ＨＤＡＭ （３Ｒ”、　４Ｓ”）−２−ベンジルオキシ−４−シク
ロへキシル−３−（ジ−ｐ−アユシルメチルアミノ）酪
酸イソプロピル６０．５　ｍｇ　（０，１０８ｍｍｏｌ
　）を２−プロパツール２ｍｌに溶かし、１０％パラジ
ウムカーボン１０ｍｇを加えて水素雰囲気下３日間撹拌
した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をカラム精製しくシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝
３：２〜２：３）、（３Ｒ”、　４Ｓ”）−３−７ミ／
　−４−シフ０　ヘ−ｔ−シル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル１８．０ｍｇ（収率６７％）を無色結晶とし
て得た。

物性値は参考例４で得たサンプルと一致した。

参考例　１０ ｐｈ シクロへキシルアセトアルデヒ ド ０、１５９ （１，２６ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム０．３ｇをベ
ンゼン２１ＴＬｉ２に加え、水冷下、（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン０．１５６ｍｊ２　（１，２６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。同温度で２時間後不溶物をろ別し、溶媒
を減圧留去し、Ｎ（（Ｓ）−１−フェニルエチルコシク
ロヘキシルアセトアルドイミン０．３００　ｇ　（定量
的収率）を無色油状物として得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：０．８〜２．０（ＩＩＨ，ｍ、　（ニーＣ６Ｈ１＋
）、　１．４９（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６．８ｆｌｚ、　ＣＨ３）、２．１７（１Ｎ
、　ｔ、　Ｊ５．５Ｈｚ、　ＮＣｔｌ山）、　４．２８
（ＬＨ，Ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ。

ＰｈＣＨ）、　７ＪＯ（５８，ｓ、　Ｐｈ）、　７．７
４（ＬＨ，ｔＪ＝５．５［１ｚ、　Ｎ＝ＣＨ） ｈ ｈ 参考例ＩＯで得られたＮ−Ｃ（Ｓ）−１−フェニルエチ
ルコシクロヘキシルアセトアルドイミン０．３００ｇに
ジクロロメタン１．５ｍＮおよびトリエチルアミン０．
８７６ｍＮ　（６，３０ｍｍｏｌ）を加えて溶かした後
、水冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸０．２９８＋ｎｊ２
　（１，８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０，３
ｍ１．）を３０分かけて滴下した。徐々に室温まで昇温
した後、室温で一夜撹拌した。ＩＮ塩酸とエーテルを加
えて分液し、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素す）　
ＩＪム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣
をカラム精製しくシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝
９　：　１）　、３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキ
シルメチル−１−［：（Ｓ）−１−フェニルエチルクー
２−アゼチジノン０．４０１　ｇ　（収率８４％）を無
色油状物として得た。水晶の４００　ＭＨｚ　、　　Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）を測定したところ、δ：　３．
４２　ｐｐｍ、　３．４７１１１１ｍ、　３．５６ｐｐ
ｍおよび３．６３　ｐｐｍの位置にβ−ラクタム環の立
体異性体に基づく４種類のＣ，−Ｈのシグナルが観測さ
れた。これらのシグナルの積分比より、その生成比は６
　：ｉｏ　：５２　：３２であることが判明した。これ
らの異性体は混合物のまま、次の参考例１１の原料とし
て用いた。また、参考例１１．１２．１３の結果より所
望の立体配置である（３Ｒ，４Ｓ）−配置の異性体が主
成績体であることが明らかとなった。

ＩＲ（ｎｅａｔ）；　　３０５０．　２９３０．　２８
６５．　１７５０．　１４９９゜１４４ｇ、　１４０３
．１３４５．１１６０．１０？５゜１０２３、７３６．
６９９　　ｃｍ−’）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：０．６〜２．０（１６Ｈ，ｍ、　ｃ−Ｃｇ）ＩｚＣ
Ｈｚ、　ＣＨ３）。

３．４２．３．４７．３．５６．３．６３（ＩＨ，ｍ、
　ＮＣ）Ｉ。

積分比：　６：１０：５２：３２）、　４．０〜４．９
（４Ｈ，ｍ。

その他のプロト？／）、　７．２〜７．４（ＩＯＨ，ｍ
。

ａｒｏｍａ　ｔ　ｉｃｓ） ＭＳ　ｍｌｅ：　　３７７　（Ｍ”）、２９４　（Ｍ−
ｃ−ＣｓＬ＋）”。

２８６　（Ｍ−Ｂｎ）”、２７２　（Ｍ−ＰｈＣ，ＨＣ
Ｈ３）”参考例 ■ 実施例４で得られた３〜ベンジルオキシ−４−シクロヘ
キシルメチル−１−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕２
−アゼチジノンの４種の立体異性体混合物０．１９３ｇ
（０，５１２ｍｍｏｌ）を２−プロパツールｌ　ｍｌに
溶かし、水冷下、塩化水素約５０ｍｇを吹き込んだ。徐
々に室温まで昇温し、さらに６時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残渣にエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて撹拌し、分液した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム分離しくシリ
カゲル、ヘキサン：エーテル＝１：ｏ〜２ｏ：１〜１５
：１）、主生成物として、（２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシ−４−シクロへキシル−３−（（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミノ〕醋酸イソプロピル０．１１０ｇ（
収率４９％）を無色油状物として得た。なお、本島の立
体化学は、以下の参考例１２および１３に示した方法で
既知物質へ誘導して、（２Ｒ，３Ｓ）であることが明ら
かとなった。また、本島の収率が４９％であることから
、本島は実施例４で得られた４種類のジアステレオマー
のうちの主成績体から誘導されたものであることは明ら
かである。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　２９４０．２８６０．　１７４
０．１４４７．１３７２゜１２６８、１１９５．　１０
０２．７３５゜６９９　ｃ＋＋ｒ’ Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　０．４〜１．８（２２１１，ｍ、　ｃ−Ｃｔｔ）
Ｉ、、ＣＨ２，Ｃ１（、Ｘ３）、２．８８（１Ｎ、　ｍ
、　ＮＣＨ）、　３．８１（ＩＨ，Ｑ、　Ｊ６４ｔｌｚ
、　ＰｈＣ）ＩＮ）、　３．９３（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ・
３．ｌＨｚ。

０ＣＲ）、　４．３５．４．７７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１
２．２Ｈｚ。

ＰｈＣＨｚ）、　５．１５（ＬＨ，ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝
６．２Ｈｚ。

皿（ＣＬＬ）、　？、２５．７．３０（ＩＯＨ，ｓ、　
Ｐｈ　ｘ　２）ＭＳ　ｍ／ｅ：　　４３８　（Ｍ＋１）
”、　４２２　（Ｍ−ＣＨ３）”、　３５０（Ｍ−ＣＯ
ＯＣＨ（ＣＨ３）　２戸 〔α〕“ １．５゜ （Ｃ １、１８゜ ＣＨＣｌ３） 参考例 ｈ （２Ｒ，３Ｓ）−２−ベンジルオキシ−４−シクロへキ
シル−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ〕酪酸
イソプロピル７４．３　ｍｇ　（０，１７０ｍｍｏｌ　
）を２−プロパツール５ｍ１２に溶かし、１０％パラジ
ウムカーボン２０ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で１
日撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、（２
Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル４０．０ｍｇ（収率９９％）
を無色結晶として得た。

融　　点　二　　８６〜８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　３４５０．　２９２０．　２８
５０．　１？３４．　１５９３゜１４４０、　１３７３
．　１２２０．　１１９２．　１１４２゜１１０２．９
８０，８２２，７９０．６６１　　Ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、）　　は参考例４のデータと一致した。

ＭＳ　ｍ／ｅ：　　２４３　（Ｒ４”）、　１８４　（
Ｍ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）。

〔α）　　−２２，０°（Ｃ１，０８，ＣＨＣｌ３）参
考例 ＮＨ２ＮＨ２°ＨＣＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロへキシル−２
−ヒドロキシ醋酸イソプロピル１０．８ｍｇ　（０，０
４４４ｍｍｏｌ）をベンゼン１−に溶かし、５Ｎ塩酸工
タノール溶液４４通を加えた。減圧で溶媒を留去後、ベ
ンゼン１ｍｆｆを加えて撹拌した。減圧で溶媒を留去後
、酢酸エチル０，５ｎｔｉ２を加えて撹拌した。減圧で
溶媒を留去して（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シク
ロヘキシル２−ヒドロキシ醋酸イソプロピル塩酸塩を１
２．４ｍｇ（定世的収率）を得た。

Ｉｆ−ＮＭＲ（０２０） δ：　０．１！−２，０（１３）１．　ｍ、　Ｃ６）＋
１１ＣＨ２）、　１．３１（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ、　Ｃ）Ｉ、　Ｘ　２）、　３．７１（ＩＨ。

ｍ、　ＮＣＲ）、　４．３８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．６
ｆｌｚ、　ＱＣ）Ｉ）。

５、１１（ＬＨ，ｍ、　ＣＨ２Ｃｌ） 〔α）　　　−９，８°　（Ｃ１，２４，Ｒ２０）これ
らの物性値は、特開昭６２−２３４０７１号報記載の方
法で合成したサンプルの物性値と一致した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水酸基の保護基であり、Ｒ＾２はアミ
   ノ基の保護基を表す。）で表される４−シクロヘキシル
   メチル−２−アゼチジノン誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２はアミノ基の保護基を表す。）で表され
   るイミン誘導体と、一般式 Ｒ＾１ＯＣＨ＿２ＣＯＸ（III） （式中、Ｒ＾１は水酸基の保護基を表し、Ｘは塩素、臭
   素またはヨウ素を表す。）で表されるグリコール酸誘導
   体とを塩基の存在下反応させることを特徴とする、一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前記と同じ意味を表す。）で
   表される４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン
   の製造方法。