JPH06503078A - 治療活性を有する４，５−ジヒドロキシ−および４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオクソ−２−アントラセンカーボキシリック アシッドジカーボネートおよびウレタン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゛　る４　５−ジヒドロキシ−および４゜５８−ト１ヒドロキシ−９，１０−ジ ヒドロ−９１０−ジオクツ−２−アントラセンカーボキシｌツクアシッド　ジカ ーボネートおよびウレタン本発明は一般式（Ｉ）の２−アントラセンカーホキシ リツク誘導体に関係し、 ［このなかでは Ｘ　は水素あるいは０ＣＯＲグループであって、そのＲは以下に定義されており 、 Ｙ　は水素、Ｃ、Ｃ＊。アルキル、Ｃｔ　Ｃ＋ａアルコキシエチル、Ｃ＋　Ｃ＋ ｍアルキルチオエチルであり、Ｒは直鎮の、分岐したあるいは環状のＣ１Ｃｔｏ アルコキシ、アリロキシ、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシグループであ るか、Ｒ’　Ｒ”　Ｎであって、ここでＲ１およびＲ２は同−或は、異なってお り、水素、直鎖のあるいは分岐したあるいはアリサイクリックＣｌ−Ｃ１０アル キル、フェニール、ベンジル、２−フェニールエチルから選択され］、 更にこれらの医薬品として承認可能な塩に関係する。

本発明の好ましい化合物はＲがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ベ ンジルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロとルアミノ、ベンジルアミノ から選択され、Ｙは水素あるいはＣ＋−Ｃ４アルキル、エトキシエチル、エチル チオエチルである化合物である。

医薬品として承認可能な塩の例はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ ウム塩のようなアルカリあるいはアルカリ土類金属の塩であり、エタノールアミ ン、ジェタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノールアミン、フェニールエ チルアミン、ピペラジン、モルフォリン、リジン等のような有機塩基の塩である 。

ジアセヂルレインのような９．１０−アントラキノン構造をもつ化合物が抗関節 炎活性を有することは公知であった（ＤＥ　２７１１４９３）。

イタリア特許出願ｎ、２１４５６Ａ／８７はヒドロキシグループがチオグループ で置換されているレイン誘導体を開示している。

ここに、式（Ｉ）のレインおよび８−ハイドロキシレイン　カーボニック　エス テルおよびウレタンが関節病理学の中に含まれる酵素に対して顕著な抑止活性を 持っていることが見出された。特に本発明の化合物が哺乳動物の膠原酵素および エラスターゼ活性に対して驚異的な効果を有していることが明らかになり、従っ て、関節炎状況の治療処置には有利である。

上記の活性は特に軟骨病理学、同様にコラゲン性の組織の処置には特に重要であ る。

上記の活性のなかには、フリーラジカルの生成の抑制、および軟骨の自発自己分 解の抑制が特に重要である。

ＲがＮＲ’　Ｒ”とは異なったような本発明の化合物［ここではＸ゛は水素ある いはＯＨ，更にＹは既に定義した通りであり、］ が式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のクロロカーボネートＲＯＣＯＣＩ　（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ［ここではＲは既に定義した通りであり、］と反応することによって合成される ことである。

Ｙがアルキル、アルコキシエチルあるいはアルキルチオエーテルグループである 式（ＩＩ）の化合物はＹがＨである化合物（Ｉ　Ｉ）の通常のエステル化方法に よって合成することができる。

ＲがＮＲ’　Ｒ”グループである化合物（Ｉ）は上記の式（ＩＩ）化合物とフォ スゲンとその後に式Ｒ’ＮＨＲ”　［ここではＲ１およびＲ８は既に定義した通 りであり］反応によって合成することも可能である。

逆に、ＲがＮＲ’　Ｒ”である化合物（Ｉ）は式（ＩＩ）の化合物と式Ｒ’　Ｒ ”　Ｎ０ＣＩ化合物［ここではＲ１およびＲ２は上で定義済みであり］を反応さ せることによって合成することも出来る。

本発明の化合物はこれらの医薬品として承認された塩の形で、医薬品の製造の中 で、妥当な通常の担体と共に使用することが出来る。

固体の処方の例は錠剤、カプセル、ビルあるいは妥当な生物学的有効性のあるそ の他の形態である。投与量は単位投与当り５ないし５００ｍｇに亙っており、１ 日あたりの投与量は医師の診断判断によって関節炎の病理の重篤度および患者の 状態に応じて変動する。

大−一嵐一」ｉ−」。

４．５−ビス　メトキシカルボニルオキシ　−９１０−ジヒドロ−９，１０−ジ オクツ−２−アントラセンカーホキシリツク　アシッドのＡ 無水のテトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解した式（Ｉ）の酸２．８４ｇ　（０， ０１モル）を温度計とＣａＣ１□のドロッパー付きの二口フラスコにいれ、その 後に無水のトリエチルアミン３．０３ｇ　（０，０３モル）を添加した。５−５ −１Ｏの無水のテトラヒドロフランに溶解したメチルクロロフォルメート２．０ ８ｇ　（０，０２２モル）を５℃で攪拌している混合物中に滴下した０反応温度 は３０℃以下に保持しなければならない０滴下終了（はぼ約４時間後に）後に、 沈殿物を濾過し、溶媒を真空中で濾液から蒸発させ、液体の残留物を水で処理し 、希釈塩化水素でｐＨ３−４に酸性、にする。生成物は沈殿し、これを乾燥した 。

Ｃ１，ＨＩ２ｏＩ０についての元素分析値理論値％　実測値％ Ｃ５７，００５６，９４ Ｈ３，０２２，９８ ０３９，９７３９，８７ ＩＲ測定は良く一致している。

実施例１に記載した方法にしたがって、以下の化合物が得られた。

実施例　Ｘ　ＲＹ　分子式 ％式％ ４　ＨＣ４ＨｓＯＨＣ１５Ｈｚ４Ｃ１＋。

５　ＨＣＴ　ＨｙＯＨＣ−１Ｈｚ。０１゜６　０ＣＯＲＣ＋　Ｈｓ　ＯＨＣ＊＋ Ｈｔ４０＋ｓ７　０ＣＯＲＣｘＨｓＯＨＣ１４Ｈ１゜ｏｐｓ分光学的分析データ と元素分析データは想定構造を確認している。

大−ＪＬＪＬ一旦 ４．５．８−ト１ス　メチルアミノカルボニルオキシ　−９，１０−ジヒドロ− ９，１０−ジオクツ−２−アントラセンカーホキシリツク　アシッドのＡ式（Ｉ ）の酸２．８４ｇを無水のテトラヒドロフラン７０ｍ１の中に懸濁した。懸濁液 を０℃に冷却し、これに無水のトリメチルアミン３．０３ｇ　（０，０３モル） を添加し、その後トルエンに溶解したフォスゲン２０％溶液１６ｍ１をそのなか に滴下した１反応は２４時時間待し、その間約Ｏ℃に温度を保持する。その後に 溶媒を真空中で蒸発し、得られたビス−クロロフォルメートを直接ウレタンの合 成に使用する。（クロロフォルメートの生成は溶離剤として９：１のテトラヒド ロフラン／水を使って、Ｔ、Ｌ、Ｃでモニターすることが可能である。少量のク ロロフォルメートは余分な第三級ブチルアミンで処理し、その後にその余分を真 空中で除去し、残留物をメタノールに溶解する。クロマトグラフィー用の板にこ のような溶液を直接種子づけすることができる。） にし、しかも０℃で無水のテトラヒドロフラン４０ｍ１中に懸濁する。メチルア ミン１．５５ｇ　（０，０５モル）を懸濁液に滴下し、その反応温度を０℃に維 持する６反応は急速である。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、残留物 を蒸留水で洗浄した。沈殿を濾過し、乾燥しさらに妥当に再結晶した。

Ｃ１＊ＨＩ４Ｎ　ｔ　Ｏｓについての元素分析値理論値％　実測値％ Ｃ５７，２９５７，３６ Ｈ３，５４３，５２ ＩＲ測定は良く一致している。

実施例８に記載した方法にしたがって、妥当な試薬から出発して以下の化合物が 得られた。

実施例　ＸＹ　Ｒ分子式 ％式％ 分光学的分析データと元素分析データは想定構造を確認している。

実施例８および９の化合物を酸（Ｉ）と反応する対応するクロロアミドから合成 することも出来る。

その方法以下の通り。

式（Ｉ）（７）酸２．８４ｇ　（０，０１モル）テトラヒドロフラン７０ｍ１に 懸濁する。懸濁液を０℃に冷却し、無水のトリエチルアミン３．０３ｇ　（０， ０３モル）およびＮ、Ｎ−ジアルキルクロロアミド０゜０２モル添加した。ウレ タンが沈殿を伴いながら直ちに生じ、この沈殿は濾別した。透明な溶液を減圧下 で蒸発させ、残留物を得た。これを妥当に再結晶させた。

実施例８に記載した方法にしたがって、妥当な試薬から出発して以下の生成物が 得られた。

実施例　ＸＹ　Ｒ分子式 ％式％ 分光学的分析データと元素分析データは想定構造を確認している。

土−５Ｅａｔ−工匹し＊−，１−９−ユ」と一旦ｅ）’Ｏニ二九九−１Ｏ−ジオ クツー２−アントラセンカーボキシ１ツクアシツドブチル　エステルのＡ ４．５−ビス（アセトキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオクツ−２− アントラセンカーホキシリツク　アシッド７．４ｇ　（０，０２モル）を１５０ 体状の塩化水素を飽和に達するまで泡立たせる０反応混合物を室温で半時間反応 させ、その後３時間６〇−７０℃に加熱し、その間泡立ちを続ける。希望する生 成物が沈殿し、これを冷却、濾過し、エチルアセテートから再結晶させる。

Ｃ１９Ｈ１８０ｓについての元素分析値理論値％　実測値％ Ｃ６７，０５６７，００ Ｈ４，７３４，７０ ０２８，２０２８，２７ ＩＲ測定は良く一致している。

Ｌ二【」Ｌｌ　６−１７ 実施例１５に記載した方法にしたがって、妥当な試薬から出発して以下の化合物 が得られた。

実施例　ＸＹ　Ｒ分子式 番号 １８　０ＨＣａＨ＊　ＨＣ＊＋Ｈ＋ｓＯ＊１　７　ＨＣａ　Ｈｓ　−ＨＣ＋＊Ｈ ＋５ＯｔＯＣｚＨｓ　’ 分光学的分析データと元素分析データは想定構造を確認している。

伊　１８ ４、　５二二乙ｅ　＋’０−ＩＦＥ／二９．１０二’）ｅｌ’Ｔ：Ｊ二車−二且 ：ニニ虹久ヱー２二二之ユ５−を乙立二！」ゴムＬＬクアシッド　エチルチオエ チル　エステル　Ａ４．５−ビス（アセチルオキシ）−９，１０−ジヒドロ−９ ，ｌＯ−ジオクツ−２−アントラセンカーホキシリツクアシッド７．４ｇ　（０ ，０２モル）を塩化チオニル（ＳＯＣＩ□）４０ｍｌに溶解する６反応混合物を ２時間攪拌して反応させ、その後に過剰のチオニルクロライドを真空中で蒸発さ せ、残留物を無水のベンゼンで洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させる。生成した塩 化物をクロロフォルム２００ｍ１に溶解し、得られた溶液を０−１０’Ｃの温度 でトリエチルアミン２ｇ　（０，０２モル）及び２−エチル−チオ−エチルアル コール２．２ｇ　（０，０２モル）を４０ｍ１のフルロフォルムに溶解した溶液 に滴下する０反応は室温で殆ど直ちに起る。その後、溶媒を真空中で蒸発させ、 残留物をベンゼン４０ｍ１に取り、濾過する。濾液を１０％のアンモニアで処理 し、室温で１２時間反応させる。溶液を希釈塩化水素でｐＨ５−６の酸性にする 、沈殿が得られ、それを濾過する。ただし未精製であって、この未精製品をアセ トンで洗浄し、濾過し、溶離液としてエチルアセテートを使用してシリカゲルク ロマトグラフィーで精製した。

Ｃ＋＋＋Ｈ＋ｓＯ−Ｓついての元素分析値理論値％　実測値％ Ｃ６１，２８６１，３３ Ｈ４，３３４，３１ ０８，５９８，６４ ４５−ビス　メトキシカルボニールオキシ　−９゜Ｌに１上」」二」−」」と二 色り乞ムニｌニヱ之上ｌセンカーボキシ１ツク　アシッド　ブチル　エステル二 車１ 無水のテトラヒドロフラン１００ｍ１に実施例１５の生成物２．７ｇ　（８ミリ モル）を溶解した。得られた溶液に先ず無水のトリエチルアミン２．４２ｇ　（ ２４ミリモル）その後に、０−５℃に冷却後にメチルクロロフォルメート１．６ ｇ　（１７ミリモル）を添加した。室温に保って、反応は３時間以内に完了する 。その後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酸性にした水で洗浄し、生成物 を濾過し、洗浄し、エチルエーテルから再結晶する。融点は２００−２０２℃で あった。

ＣｚｓＨｚｏｏ　＋ｏについての元素分析値理論値％　実測値％ Ｃ６０，５２６０，４７ Ｈ４，４１４，３９ ０３５，０５３５，００ ＩＲ測定は良く一致している。

例　２０−３５ 実施例１９に記載した方法にしたがって、妥当な試薬から出発して、以下の化合 物が得られた。

実施例番号　Ｘ　Ｙ　Ｒ−分子式 ２式％ 分光学的分析および元素分析のデータは想定構造を確認している。

４．５−ビス　エチルアミノカルボニルオキシ　−９．１０−ジヒドロ−９，１ ０−ジオクツ−２−アンムｉヱ之盈二１」」二し一ニニＬニムＬ−工土互一玉に 西 実施例８の方法を採用し、しかし実施例１５の生成物２．７ｇ　（８ミリモル） 、トリエチルアミン２．４２ｇ（２４ミリモル）およびＣＯＣ１ｚの２０％のト ルエン溶液約１４ｍ１を使って、ビスクロロフオルメートを合成する。

最終生成物を合成するためにメチルアミン１．２４ｇ（４０ミリモル）を使用し た。

Ｃ２３Ｈ２□Ｎ２Ｏ３についての元素分析値理論値％　実測値％ Ｃ６０，７８６０，８２ Ｈ４，８８４，８９ Ｎ　６．１６　６．２３ 実施例３６に記載した方法にしたがって、妥当な試薬から出発して、以下の化合 物が得られた。

実施例番号　Ｘ　Ｙ　Ｒ分子式 ３式％ 分光学的分析および元素分析のデータは想定構造を確認している。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ３１９／２０ ３２３／１６　７４１９−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＳ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＳＤ 、　ＳＵ、　ＵＳ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（Ｉ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［このなかで Ｘは水素あるいはＯＣＯＲグループであって、そのＲは以下に定義されており、 Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１６アルコキシエチル、Ｃ１−Ｃ１ ６アルキルチオエチルであり、Ｒは直鎖の、分岐したあるいは環状のＣ１−Ｃ２ ０アルコキシ、アリロキシ、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシグループで あるか、Ｒ１Ｒ２Ｎであって、ここでＲ１およびＲ２は同一或は、異なっており 、水素、直鎖のあるいは分岐したあるいはアリサイクリックＣ１−Ｃ１０アルキ ル、フェニール、ベンジル、２−フェニールエチルから選択され］ およびこれらの医薬品として承認可能な塩。 ２　Ｙが水素あるいはＣ１−Ｃ４アルキル、エトキシエチルあるいはエチルチオ エチルであり、Ｒがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ベンジルオキ シ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ベンジルアミノであり、Ｙ が水素である場合には医薬品として承認可能な塩基と金属とのこれらの塩である 第１項の化合物。 ３　式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［ここでＸ′は水素あるいはＯＨで あり，Ｙは第１項に定義した通りであり、］ が式（ＩＩＩ）のクロロカーボネート ＲＯＣＯＣ１（ＩＩＩ） ［ここではＲは第１項に定義した通りであり、］と反応することから成る第１項 および第２項の化合物の製造方法。 ４　式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）がフォスゲンと、その後に式Ｒ１Ｎ Ｒ２の化合物［ここでＲ１およびＲ２は請求項１に定義したとおりであり、］ と反応させる第１項の化合物を製造方法。 ５　治療薬として第１項−第２項の化合物の使用。 ６　活性成分として第１項−第２項の化合物を含有する医薬組成物。 ７　抗関節炎活性を有する医薬品の製造のために第１項−第２項の化合物の使用 。