KR100715076B1 - 디아세레인의 새로운 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디아세레인의 제조방법에 관한 것으로 상세하게는 모노아세틸화된 불순물이 최소화된 디아세레인의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 아세틸화 촉매로 4-디메칠아미노피리딘을 사용하여 모노아세틸화된 불순물을 최소화하였고, 그 반응이 용액상에서 균일하게 반응이 진행되며, 반응 온도 또한, 실온 또는 그 이하의 온도에서 디아세레인을 제조하는 방법을 제공한다.

레인, 디아세레인, 4-디메칠아미노피리딘 , 골관절염

Description

디아세레인의 새로운 제조방법{A new process for producing diacerhein}

도 1은 시판중인 디아세레인의 액체크로마토그램,

도 2는 실시예 1에서 얻은 디아세레인의 액체크로마토그램이다.

본 발명은 디아세레인의 제조방법에 관한 것으로 더욱 상세하게는 모노아세틸화된 불순물이 적은 디아세레인의 제조방법에 관한 것이다. 현재, 디아세레인은 골관절염의 개선 및 치료제로 사용되고 있다.

본 발명에서는 레인(rhein, 구조식 1)의 1번과 8번 위치에 있는 두개의 하이드록시기를 아세틸화하여 디아세레인(diacerhein, 구조식 2)을 제조한다.

구조식 1 구조식 2

일반적으로, 아세틸화반응(acetylation)에서 아세틸화제로는 무수초산(acetic anhydride)과 할로겐화 아세틸 (acetyl halide ) 특히, 염화 아세틸 (acetyl chloride)이 주로 사용되고 있다.

EP 0 822 177 A1에서는 레인을 아세틸화하여 디아세레인을 제조하는 방법이 소개되고 있다. 이 특허에서 무수초산으로 레인을 아세틸화 할 경우 두가지 촉매, 즉 산 촉매와 염기 촉매를 소개하고 있다. 첫 번째로, 산 촉매인 경우 아세트산, 메탄술포닉산, 트리플로로메탄술포닉산과 같은 유기산과 황산같은 무기산을 사용하였고, 두 번째로, 염기 촉매인 경우 소디움 아세테이트와 같은 유기 염기를 사용하였고, 무기염으로는 중조(sodium bicarbonate)등의 촉매에 관한 내용이 소개되고 있으나, 바람직하게는 무기산인 황산을 사용하고 있다. 이 특허의 반응조건(청구항 18, 19 및 20)을 보면 반응온도 50～100 ℃, 바람직하게는 70 ～90 ℃ (EXAMPLE 4 에서는 80 ℃)에서 반응 용매로는 아세트산을 사용하고 무수초산을 아세틸화제로 사용하여 황산 촉매하에서 1 시간 반응하여 디아세레인을 제조하고 있다.

EP 0 928 781 A1에서도 레인에서 디아세레인을 제조하는 방법(Example 7의 D)이 소개되고 있다. 이 방법에서도 무수초산을 아세틸화제로 사용하고, 촉매로서 황산을 사용하여 130～133 ℃에서 30분간 반응하고, 80 ℃에서 아세트산을 가한 후 20℃로 냉각하여 디아세레인을 수득하고 있다. 또한, 수득한 디아세레인을 2-메톡시에탄올 또는 디메칠 아세트아마이드(청구항 14)의 용매하에서 재결정하고 있다.

미국특허 5,670,695에서는 불순한 디아세레인(raw diacerhein)을 정제하는 방법이 소개되고 있다. 그 예로 메칠 셀로솔브, 디메칠 아세트아마이드(dimethyl acetamide)를 사용하는 방법과 또한, 사용된 디메칠 아세트아마이드를 에탄올로 제거하는 방법등 여러 방법으로 불순한 디아세레인을 정제(purification)하고 있다. 또한, 이 특허의 선택적인 정제 방법으로 디아세레인을 트리에칠아민으로 염기화(pH 8)하여 불용성 이물(insoluble residue)을 제거하고 이 것을 물과 80% 아세트산에 합친 후 결정화하는 것을 소개하고 있다.

미국특허 5,756,782 또한, 디아세레인의 정제법을 제공하고 있다. 이 정제법에서는 불순한 디아세레인을 유기용매/물의 혼합용매에 현탁시킨 후 트리에칠아민을 가하여 용액으로 하여 적절한 산으로 가수분해하여 디아세레인을 수득하고 있다. 여기서 사용된 유기용매는 아세톤, 메칠에칠케톤, 에탄올 및 디메칠아세트아마 이드이다.

이상의 종래 기술에서 EP 0 822 177 경우, 반응중 완전한 용액이 되지 않은 체로 반응이 진행되어 레인에 있는 두개의 하이드록시기 중 하나만 아세틸화된 모노 아세틸 불순물(구조식 3과 구조식 4)이 혼재하며, 또한, 냉각되면서 침전되는 디아세레인과 동시에 불순물이 침전되어 고순도의 디아세레인을 제조할 수 없는 단점이 있다.

구조식 3 구조식 4

EP 0 928 781 A1에서는 130～133 ℃와 같은 고온에서 진행되며, 80 ℃에서 아세트산을 가하는 등의 공정을 거치는 단점과 또한, 수득한 디아세레인을 2-메톡시에탄올 또는 디메칠 아세트아마이드 용매하에서 재결정하는 단점을 지니고 있다.

미국특허 5,670,695에서의 불순한 디아세레인 정제법은 메칠 셀로솔브, 디메칠 아세트아마이드와 같은 용매를 사용하므로 수득율의 감소는 필연적이라 할 수 있다.

본 발명에서는 메칠렌클로라이드와 같은 용매하에서 아세틸화 촉매로서 4-디메칠아미노피리딘을 사용하여 모노아세틸화된 불순물이 종래의 기술에 비해 최소화된 고순도의 디아세레인을 제공하고, 난용성인 레인의 가용화제로 트리에칠아민을 사용하여 용액상에서 반응하여 균일한 품질의 디아세레인을 수득하는 방법을 제공한다. 반응조건 또한 EP 0 822 177 과 EP 0 928 781 A1 와 달리 가열하지 않고 실온 또는 그 이하의 온도에서 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에서는 아세틸화 촉매로서 4-디메칠아미노피리딘을 사용하여 모노아세틸화된 불순물이 최소화된 디아세레인의 제조 방법을 제공한다. 난용성인 레인의 가용화제로 트리에칠아민을 사용하여 용액상에서 반응이 진행되어 균일한 품질의 디아세레인을 수득하는 방법을 제공하며, 반응조건 또한 가열하지 않고 실온 또는 그 이하의 온도에서 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 아세틸화 촉매로서 4-디메칠아미노피리딘을 사용하여 고순도 및 고수율로 디아세레인 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 하기 단계로 디아세레인을 제조하는 방법을 포함한다.

1 단계 : 적당한 용매에 레인과 아세틸화제를 가하는 단계.

2 단계 : 단계 1에 아세틸화 촉매인 4-디메칠아미노피리딘과 레인의 가용화제를 가하여 반응하는 단계.

3 단계 : 단계 2의 반응물을 묽은 산으로 결정화하여 디아세레인을 수득하는 단계.

이하 본 발명에 의한 고순도의 디아세레인을 제조하는 방법을 상세히 설명한다.

단계 1의 아세틸화제는 통상적으로 사용되는 무수초산 및 아세틸 할라이드(특히 아세틸 클로라이드)를 사용할 수 있다.

단계 2에서 아세틸화 촉매로 4-디메칠아미노피리딘을 사용하여 모노아세틸화된 불순물을 최소화 하였다. 촉매인 4-디메칠아미노피리딘에 존재하는 디메칠아미노기는 전자주게치환기(electron donor substituent)로 작용하여 피리딘 질소의 친핵성과 염기성을 동시에 증가시켜 4-디메칠아미노피리딘이 친핵성 촉매(nucleophilic catalyst)로 사용될 때 더욱 강력한 촉매효과를 나타나게 한다. 이 효과로 실온 또는 그 이하의 온도에서 약 5분～30분내에 디아세레인의 제조가 종료되는 결과를 얻을 수 있었다. 난용성인 레인을 완전히 용해시키는 가용화제는 트리에칠아민을 사용하였고 이는 균일한 품질의 디아세레인을 수득할 수 있게 하였다.

가용화제로 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린에서 선택된 염기를 사용할 수 있다.

또한, 반응은 적당한 용매에 아세틸화촉매로 4-디메칠아미노피리딘, 가용화제를 가한 다음 레인을 가하고 반응시켜서 1단계로 행할 수도 있다.

본 발명은 다음 실시 예에서 더욱 상세히 설명하지만 본 발명이 다음의 실시 예로 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

5℃ 부근에서 메칠렌클로라이드 100mL에 레인 10g을 가하고 무수초산 34.6mL을 가한다. 여기에 4-디메칠아미노피리딘 0.1358g을 가한다. 같은 온도 부근에서 트리에칠아민 24mL을 가한 후 30분간 반응한다. 여기에 2N-염산 약 100mL를 가하고 교반한 후 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하고, 건조하여 디아세레인을 얻는다.

수득량 : 12.23g

실시예 2

실온에서 메칠렌클로라이드 100mL에 레인 10g을 가하고 무수초산 34.6mL을 가한다. 여기에 4-디메칠아미노피리딘 0.1358g을 가한다. 같은 온도 부근에서 트리에칠아민 24mL을 가한 후 30분간 반응한다. 여기에 2N-염산 약 100mL를 가하고 교반한 후 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하고, 건조하여 디아세레인을 얻는다.

수득량 : 12.26g

실시예 3

5℃ 부근에서 메칠렌클로라이드 100mL에 레인 10g을 가하고 아세틸클로라이드 3.31g을 가한다. 여기에 4-디메칠아미노피리딘 0.1358g을 가한다. 같은 온도 부근에서 트리에칠아민 24mL을 가한 후 30분간 반응한다. 메칠렌클로라이드를 농축하고 여기에 2N-염산 약 100mL를 가하고 교반한 후 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하고, 건조하여 디아세레인을 얻는다.

수득량 : 12.24g

실험 예 1 : 시판중인 디아세레인과 실시예에서 얻은 디아세레인의 비교

시판중인 디아세레인과 실시예 1 에서 수득한 디아세레인을 가지고 “식품의약품안전청 고시” 중 “디아세레인” 의 액체크로마토그래프 조건에 의한 크로마토그램을 도 1과 2에 나타내었다. 도 1은 시판중인 디아세레인의 액체크로마토그램이며, 도 2는 실시예 1의 액체크로마토그램이다.

도 1과 2의 크로마토그램에서 디아세레인은 유지시간 약 6.9분에서 나타나며, 모노아세틸화된 불순물은 유지시간 약 7.03 분과 10.01분에 각각 나타난다. 시판중인 디아세레인의 순도는 99.329 % 이며 또한 모노아세틸화된 불순물은 0.244 % 및 0.290 % 이었으나, 실시예 1의 순도는 99.814 % 이며 또한 모노아세틸화된 불순물은 0.075 % 및 0.111 % 로서 시판중인 디아세레인보다 순도가 매우 높음을 알 수 있었다.

본 발명의 디아세레인 제조는 아세틸화 촉매로 4-디메칠아미노피리딘을 사용하여 모노아세틸화된 불순물을 최소화할 수 있었으며, 반응조건 또한 가열하지 않고 실온 또는 그 이하의 온도에서 반응하여 고품질의 디아세레인을 높은 수득율로 제조할 수 있었다.

Claims (3)

1. 구조식 1의 레인을 가용화제 존재하에 아세틸화 촉매로서 4-디메칠아미노피리딘존재하에 아세틸화제와 반응시켜서 고순도 및 고수율로 구조식 2의 디아세레인을 제조하는 방법.

   

   

   구조식 1 구조식 2
2. 제 1항에 있어서, 아세틸화제로 무수초산 및 아세틸할라이드에서 선택된 시약을 사용하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 가용화제로 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린에서 선택된 염기를 사용하는 방법.

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