JPS63313722A - 経口用抗生物質の徐放化を目的としたプルランアセテ−トマイクロカプセル製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はプルランアセテートを用いた優れたマトリック
ス型の徐放性マイクロカプセル製剤の製造法に関するも
のである。

［従来の技術］ プルランはオウレオバシジュウム　プルランスの菌体外
に生産される粘質多糖であり、その化学構造はα−１，
４−結合のマルトトリオースがその両端でα−１，６−
結合により繰り返し重合した直鎖上の比較的単純なα−
グルカンであるとされる。プルランの医薬分野での応用
は極めて少なく、徐放性錠剤など数例の適用例しか見受
けられない。プルランの典型的な誘導体であるプルラン
アセテートに関してもコーティングの素材としての適用
が試みられている程度である。

［発明が解決しようとする問題点コ ブルランアセテートを徐放性マイクロカプセル製剤の原
料として使用する場合、アセチル置換度の定量的な制御
が必要であるが、通常行われているとリジンを触媒とし
てアセチル化を行う場合、反応過程において加熱の必要
があり、しかも置換度３に近いものは得られにくい。一
般にプルランで製剤化のためには常に置換度が一定のも
のを使用することが必要であり、以上のような理由によ
りアセチル置換度の定量的な制御が実現できれば本製造
法のような再現性のあるマイクロカプセル製剤の製造設
計が期待てきる。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、前記の問題点を解決する方法について研
究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち
本発明は、まず、４−ジメチルアミノピリジンを触媒と
して用いてアセチル化度の異なるプルランアセテートを
室温で定量的に合成し、それをアセトンに溶解させ、あ
らかじめ分離分散剤を添加した分散媒中にこの溶液を分
散させ、さらに有機溶媒を蒸発させて得られるマトリッ
クス型の徐放性マイクロカプセル製剤の製造法に関する
ものである。まず、プルランアセテートを溶解する有機
溶媒としては、アセトンが望ましい。アセトンに溶解し
始めるプルランアセテートのアセチル置換度はほぼ１．
５であるがマイクロカブセル製造のためのプルランアセ
テートはアセトンに完全に溶解する置換度１．８以上の
ものが望ましい。つぎに、プルランアセテートマイクロ
カプセル製造において、添加する分離分散剤は重要で、
これにより分散系の安定性が影響されるが、ＨＬＢ値が
２〜３のソルビタントリステアレート、ポリエチレング
リコール（１）モノステアレート、ペンタエリスリトー
ルステアレートを添加することにより安定な分散系を生
じさせ、その結果、従来の液中乾燥法では不可能な薬物
高含有のマイクロカプセルを、しかも、製造段階におけ
る薬物の損失無く得ることができた。また、すべての経
口用抗生物質に至適な分離分散剤の添加濃度は低濃度で
、濃度幅も１〜２％（重量）と比較的狭かった。そして
、本マイクロカプセル製造法において注目すべき点は、
調整したマイクロカプセルからの薬物の放出はプルラン
アセテートのアセチル置換度の違いにより可変的に制御
可能な点にあり、薬物の溶解度などの物性などに応した
製剤設計が容易であると推測できることである。以下に
　５一 本発明の新規製造法について具体的に説明する。

ビーカーに精製プルラン１５ｇを入れ、これにＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１２０ｍｌを加え攪拌
溶解させる。更に、４−ジメチルアミノピリジン２ｇを
加え溶解させ、攪拌しながら無水酢酸（量によりアセチ
ル置換度を調節）を少しずつ添加して行き、室温で９０
分間反応させた後反応液を１５００〜２０００　ｍ　ｌ
の攪拌中のエチルアルコール中に注ぎ反応を停止させる
とともにプルランアセテートの沈澱を得た。更に得られ
たプルランアセテート沈澱物を水又はアセトンに溶解後
、エチルアルコール中で再び、沈殿させた。この操作を
２〜３回繰り返しプルランアセテートを精製し、６０℃
で１２時間真空乾燥を行った。次に、以上のようにして
得られたプルランアセテート１〜２０重量％をアセトン
に溶解し、これに芯物質である薬効成分（例えば、セフ
ァレキシンなと水に対する溶解度の大きい薬物）を添加
して十分に攪拌分散させる。この懸濁液を、あらかしめ
１０℃に保温された分離分散剤を含有した分散媒（たと
えば流動パラフィン）中に投入し、均一に攪拌分散させ
る。次に、分散液を徐々に昇温させながら、加温し３５
〜４０℃で４〜６時間攪拌することにより大部分の有機
溶媒を蒸発除去したのち、更に、有機溶媒の沸点前後ま
で上昇させ、溶媒をほぼ完全に除去させるか、減圧下で
留去させることにより、皮膜物質であるプルランアセテ
ートが析出し、プルランアセテート中に芯物質である薬
効成分が均等に分散されたマトリックスタイプのマイク
ロカプセルが得られる。次に、生成したマイクロカプセ
ルをプルランアセテートの非溶媒である、Ｎ−ヘキサン
、石油エーテルなどで十分洗浄し、−夜減圧下のもとで
乾燥すれば、粒子径２５０〜１０００μｍの範囲の良好
な球吠のマイクロカプセルを製造することができる。

また、電子顕微鏡による観察によれば、マイクロカプセ
ルの形態は整粒性に冨み、表面構造は滑らかであった。

［実施例１］ ビーカーに精製プルラン１５ｇを入れ、これにＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１２０ｍｌを加え攪拌
溶解させた。これに４−ジメチルアミノピリジン２ｇを
加え溶解させ、攪拌しながら無水酢＊１０，１３．１Ｂ
、２０，２２，２４．３０．４０ｍ１を少しずつ添加し
て行き、室温で９０分間反応させた後反応液を１５００
〜２０ＱＯｍｌの攪拌中のエチルアルコール中に注ぎ反
応を停止させるとともにプルランアセテートの沈澱を得
た。得られたプルランアセテート沈澱物を精製後、６０
℃で１２時間真空乾燥を行った。得られたプルランアセ
テートのアセチル置換度を測定したところ、各々１．１
，１．５，１．８，２．０，２．２，２．５，２．７，
３．０であった［実施例２コ 実施例１で合成したアセチル置換度３．０のプルランア
セテート４ｇをアセトン６０　ｍ　ｌに溶解し、これに
アンピシリン４ｇを添加し、１０℃で、回転速度１３０
ｒｐｍで５分間攪拌する。この懸濁液を、あらかじめ、
ソルビタントリステアレ一ト２ｇを添加した流動パラフ
ィン２００　ｍ　ｌ中に投入し、回転速度２００ｒｐｍ
で攪拌し、均一な分散液を得る。この分散液を１０℃か
ら３５℃に徐々に昇温させ、３５℃で４時間攪拌したの
ち、再び５７℃まで徐々に昇温させ、５７℃で４時間攪
拌する。得られたマイクロカプセルをろ取しＮ−ヘキサ
ンで十分洗浄したのち減圧下で１２時間乾燥すると、ア
ンピシリン含有の粒子径２５０〜１０００μｍの範囲の
マイクロカプセルが得られ、マイクロカプセル中のアン
ピシリンの含有量は５０％（理論値５０％）であった。

［実施例３コ 実施例１で合成した置換度２．０のプルランアセテート
２ｇをアセトン６０　ｍ　ｌに溶解し、これにアモキシ
シリン２ｇを添加し、１０℃で、回転速度１５０ｒｐｍ
で５分間攪拌する。この懸濁液を、あらかじめペンタエ
リスリトールステアレート２ｇを添加した流動パラフィ
ン２００　ｍ　Ｉ中に投入し、回転速度２００ｒｐｍで
攪拌し、均一な分散液を得る。この分散液を１０℃から
、３５℃に徐々に昇温させ、３５℃で４時間攪拌したの
ち再び５７℃まで昇温させ、５７℃で４時間攪拌する。

得られたマイクロカプセルをろ取しＮ−ヘキサンで充分
洗浄したのち減圧下で１２時間乾燥すると、アモキシシ
リン含有の粒子径２５０〜１０００μｍの範囲のマイク
ロカプセルが得られマイクロカプセル中のアモキシシリ
ンの含有量は５０％（理論値５０％）であった。

［実施例４］ 実施例１で合成した置換度２．０，２．５，３．０のプ
ルランアセテート２ｇをアセトン６０ｍ１に溶解し、こ
れにセファドロキシル４ｇを添加し、１０℃、回転速度
１５０ｒｐｍで５分間攪拌する。この懸濁液を、あらか
じめソルビタントリステアレート２．５ｇを添加した流
動パラフィン２００　ｍ　Ｉ中に投入し、回転速度２２
Ｏｒｐｍで攪拌し均一な分散液を得る。この分散液を１
０℃から３５℃に徐々に昇温させ、３５℃で４時間攪拌
したのち、再び５７℃まで昇温させ、５７℃で４時間攪
拌する。得られたマイクロカプセルをろ取しＮ−ヘキサ
ンで充分洗浄したのち減圧下で１２時間乾燥すると、セ
ファドロキシル含有の粒子径２５０〜１０００μｍの範
囲のマイクロカプセルが得られマイクロカプセル中のセ
ファドロキシルの含有量は、何れも６７％（理論値６７
％）であった。

［実施例５］ 実施例１で合成した置換度１．８，２．０，２．２，２
．５，２．７，３．０のプルランアセテート４ｇをアセ
トン６０　ｍ　ｌに溶解し、これにセフラジン２ｇを添
加し、１０℃、回転速度１５０ｒｐｍ５分間攪拌する。

この懸濁液を、あらかじめポリエチレングリコール（１
）モノステアレート２ｇを添加した流動パラフィン２０
０　ｍ　ｌ中に投入し、回転速度２０Ｏｒｐｍで攪拌し
均一な乳化液を得る。この分散液を、１０℃から３５℃
に徐々に昇温させ、３５℃で４時間攪拌したのち、再び
５７℃まで昇温させ、５７℃で４時間攪拌する。得られ
たマイクロカプセルをろ取しＮ−ヘキサンで充分洗浄し
たのち減圧下で１２時間乾燥すμｍの範囲のマイクロカ
プセルが得られ、マイクロカプセル中のセフラジンの含
有量はいずれも３３％（理論値３３％）であった。

［実施例６コ 実施例１で合成した置換度３．０のプルランアセテート
０．５ｇをアセトン５０　ｍ　ｌに溶解し、これにセフ
ァレキシン４．５ｇを添加し、１０℃、回転速度１５０
ｒｐｍで５分間攪拌する。この懸濁液を、あらかじめソ
ルビタントリステアレー）３．０ｇを添加した流動パラ
フィン２００　ｍ　ｌ中に投入し、回転速度２２Ｏｒ　
ｐｍで攪拌し、均一な乳化液を得る。この分散液を、１
０℃から３５°Ｃに徐々に昇温させ、３５℃で４時間攪
拌したのち再び５７℃まで昇温させ、５７℃で４時間攪
拌する。得られたマイクロカプセルをろ取し、Ｎ−ヘキ
サンで充分洗浄したのち、減圧下で１２時間乾燥すると
、セファレキシン含有の粒子径２５０〜１０００μｍの
範囲のマイクロカプセルが得られ、マイクロカプセル中
のセファレキシン含有量は９０％（理論値９０％）であ
った。

［実施例７］ 実施例４及び５によって得られたプルランアセテートマ
イクロカプセル製剤の評価を試験管内で実施した。日本
薬局方崩壊試験法第１液（ｐＨ１，２）及び第２液（ｐ
Ｈ６，８）を用い、薬効成分１０ｍｇを含有する放出の
制御されたプルランアセテートマイクロカプセル製剤か
らの溶解速度と薬効成分原末１０ｍｇの溶解速度とを測
定し、溶出率を第１〜４図に要約する。

［実施例８コ 実施例４及び５によって得られたプルランアセテートマ
イクロカプセル製剤（アセチル置換度２．０）の生体内
での評価をピーグル犬（５匹）を使用して行った。医薬
成分原末１２５ｍｇを６時間間隔で２回連続して経口投
与した場合と、医薬成分２５０　ｍ　ｇに相当するプル
ランアセテートマイクロカプセル製剤を１回経口投与し
た場合の血漿中医薬成分濃度推移を、第５図及び第６図
に要約した。図中、白○は対照品である原末の、黒・は
プルランアセテートマイクロカプセル製剤投与後の血漿
中薬効成分濃度の平均値を示しており、垂直線は、標準
偏差を表している。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図はセファドロキシル原末及び置換度の
異なるプルランアセテートで製造したセファドロキシル
含有マイクロカプセルの第１液及び第２液での溶出率を
示した線図。 第３図及び第４図はセフラジン原末及び置換度の異なる
プルランアセテートで製造したセフラジン含有マイクロ
カプセルの第１液及び第２掖での溶出率を示した線図。 第５図はセファドロキシル原末及び置換度２゜０のプル
ランアセテートで製造したセファドロキシル含有マイク
ロカプセルをピーグル犬に経口投与した場合の血漿中セ
ファドロキシル濃度の推移を示した線図。 第６図はセフラジン原末及び置換度２．０のプルランア
セテートで製造したセフラジン含有マイクロカプセルを
ピーグル犬に経口投与した場合の血漿中セフラジン濃度
の推移を示した線図。 第５図および第６図中、白○は対照品である原末の、黒
・はプルランアセテートマイクロカプセル製剤投与後の
血漿中薬効成分濃度の平均値を示しており、垂直線は、
標準偏差を表している。 （特許出願人　東和薬品株式会社） （代理人　弁理士　糟谷　安）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）アセトン中に壁膜物質であるプルランアセテート
   を溶解した溶液中に、芯物質である薬効成分を分散し、
   これをあらかじめ分散分離剤を添加した分散媒中に注入
   した後、アセトンを蒸発させることを特徴とするマイク
   ロカプセル製剤の製造法
2. （２）使用するプルランアセテートが、４−ジメチルア
   ミノピリジンを触媒として室温において無水酢酸を段階
   的容量で用いてアセチル化した種々なるアセチル置換度
   のものであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のマイクロカプセル製剤の製造法
3. （３）芯物質である薬効成分が、アンピシリン、アモキ
   シシリン、セファドロキシル、セフラジン、セファレキ
   シン、セファクロール等の経口用抗生物質よりなる群よ
   り選ばれたいずれかのものであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載のマイクロカプセル製剤の製造法
   。
4. （４）ソルビタントリステアレート、ポリエチレングリ
   コール（１）モノステアレート、ペンタエリスリトール
   ステアレートよりなる群より選ばれたＨＬＢ値が２〜３
   の界面活性剤を分離分散剤として使用することを特徴と
   する特許請求第１項記載のマイクロカプセル製剤の製造
   法。
5. （５）分散媒がエチレングリコール、プロピレングリコ
   ール、グリセリン、流動パラフィン、シリコンオイル、
   トウモロコシ油等の植物油の群から選ばれたものである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のマイクロ
   カプセル製剤の製造法。