JP3160439B2 - アセチルグアニンの製造方法 - Google Patents
アセチルグアニンの製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤合成の中
間体として有用なＮ2 ，９−ジアセチルグアニン及びそ
の中間原料となるＮ2 −モノアセチルグアニンの製造方
法に関する。
間体として有用なＮ2 ，９−ジアセチルグアニン及びそ
の中間原料となるＮ2 −モノアセチルグアニンの製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】アシクロ
ビル、ガンシクロビル等はよく知られたウイルス感染症
の治療薬である。これらの化合物を製造するための中間
体であるＮ2 ，９−ジアセチルグアニンは、従来満足す
べき合成法がなかった。例えば、グアニンを無水酢酸ま
たは酢酸−無水酢酸と長時間加熱還流する方法（特開昭
５７−２０３０８６号公報、特開昭６３−１０７９８１
号公報）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒中で無水酢
酸と長時間加熱する方法（例えば、特開昭６１−１５５
３８６号公報）が報告されている。
ビル、ガンシクロビル等はよく知られたウイルス感染症
の治療薬である。これらの化合物を製造するための中間
体であるＮ2 ，９−ジアセチルグアニンは、従来満足す
べき合成法がなかった。例えば、グアニンを無水酢酸ま
たは酢酸−無水酢酸と長時間加熱還流する方法（特開昭
５７−２０３０８６号公報、特開昭６３−１０７９８１
号公報）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒中で無水酢
酸と長時間加熱する方法（例えば、特開昭６１−１５５
３８６号公報）が報告されている。
【０００３】しかしながら、グアニンからＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを製造するに際し、無水酢酸や酢酸−
無水酢酸混合物を使用すると、種々の困難が生ずる。ま
ず、原料であるグアニンが無水酢酸に難溶であるため、
酢酸を溶解補助剤として用いられるが、この酢酸の使用
量が多いと、中間体であるＮ2 −モノアセチルグアニン
が残り、Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニンの収率が低下す
る。逆に、酢酸の量を減らすと原料であるグアニンが未
反応物として残り、収率が低下する。また、これらの方
法では、反応に長時間を要するうえ、生成したＮ2 ，９
−ジアセチルグアニンの収率が低く、つぎの工程の反応
で着色や収率低下の原因となるグアニンやモノアセチル
グアニンを多く含む。また、これらの方法で製造したＮ
2 ，９−ジアセチルグアニンは黄色から褐色に着色して
おり、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒で再結晶した
り、洗浄したりする必要がある。また、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン
等の極性溶媒を使用する方法では、これらの極性溶媒と
無水酢酸、酢酸の混合溶媒から効率的に分離回収するこ
とが容易でなく、工業的とは言い難い。
アセチルグアニンを製造するに際し、無水酢酸や酢酸−
無水酢酸混合物を使用すると、種々の困難が生ずる。ま
ず、原料であるグアニンが無水酢酸に難溶であるため、
酢酸を溶解補助剤として用いられるが、この酢酸の使用
量が多いと、中間体であるＮ2 −モノアセチルグアニン
が残り、Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニンの収率が低下す
る。逆に、酢酸の量を減らすと原料であるグアニンが未
反応物として残り、収率が低下する。また、これらの方
法では、反応に長時間を要するうえ、生成したＮ2 ，９
−ジアセチルグアニンの収率が低く、つぎの工程の反応
で着色や収率低下の原因となるグアニンやモノアセチル
グアニンを多く含む。また、これらの方法で製造したＮ
2 ，９−ジアセチルグアニンは黄色から褐色に着色して
おり、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒で再結晶した
り、洗浄したりする必要がある。また、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン
等の極性溶媒を使用する方法では、これらの極性溶媒と
無水酢酸、酢酸の混合溶媒から効率的に分離回収するこ
とが容易でなく、工業的とは言い難い。
【０００４】従って、本発明の目的は、高純度のＮ2 ，
９−ジアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有
利に製造することができる新規な方法を提供することに
ある。本発明の他の目的は、その中間原料となるＮ2 −
モノアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有利
に製造することができる新規な方法を提供することにあ
る。
９−ジアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有
利に製造することができる新規な方法を提供することに
ある。本発明の他の目的は、その中間原料となるＮ2 −
モノアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有利
に製造することができる新規な方法を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎ2 ，９
−ジアセチルグアニンの製造方法を種々検討したとこ
ろ、意外にも、グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱することにより、短時間の反応で、
着色がほとんどなく、またグアニンをほとんど含まない
Ｎ2 −モノアセチルグアニンを製造し得ることを見出し
た。さらに、こうして得られたＮ2 −モノアセチルグア
ニンを単離した後、または単離せずに反応液中の酢酸の
大部分を留去した後、無水酢酸とオートクレーブ中でま
たは常圧下に短時間加熱することにより、着色がほとん
どなく、グアニンもモノアセチルグアニンもほとんど含
まない高純度のＮ2 ，９−ジアセチルグアニンを製造し
得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき
さらに研究を進めた結果完成するに至ったものである。
−ジアセチルグアニンの製造方法を種々検討したとこ
ろ、意外にも、グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱することにより、短時間の反応で、
着色がほとんどなく、またグアニンをほとんど含まない
Ｎ2 −モノアセチルグアニンを製造し得ることを見出し
た。さらに、こうして得られたＮ2 −モノアセチルグア
ニンを単離した後、または単離せずに反応液中の酢酸の
大部分を留去した後、無水酢酸とオートクレーブ中でま
たは常圧下に短時間加熱することにより、着色がほとん
どなく、グアニンもモノアセチルグアニンもほとんど含
まない高純度のＮ2 ，９−ジアセチルグアニンを製造し
得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき
さらに研究を進めた結果完成するに至ったものである。
【０００６】即ち、本発明の要旨は、（１） グアニン
を無水酢酸を含む酢酸と共にオートクレーブ中で加熱溶
解撹拌することによりＮ2 −モノアセチルグアニンとし
（反応工程１）、次いで該Ｎ2−モノアセチルグアニン
および／またはその酢酸付加物を単離した後、または単
離せず反応液を濃縮した後、これらに無水酢酸を添加し
てオートクレーブ中でまたは常圧下に加熱すること（反
応工程２）を特徴とするＮ2 ，９−ジアセチルグアニン
の製造方法、（２） グアニンに対し、１〜１０倍モル
の無水酢酸を２〜３０％の無水酢酸含有酢酸溶液として
添加し、オートクレーブ中で１４０〜２５０℃に加熱す
ることを特徴とするＮ2 −モノアセチルグアニンの製造
方法、並びに（３） Ｎ2 −モノアセチルグアニンおよ
び／またはその溶媒和物に対し、無水酢酸が５〜５０倍
モルとなるように０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を添
加し、オートクレーブ中でまたは常圧下に、１００〜２
００℃に加熱することを特徴とするＮ2 ，９−ジアセチ
ルグアニンの製造方法、に関する。
を無水酢酸を含む酢酸と共にオートクレーブ中で加熱溶
解撹拌することによりＮ2 −モノアセチルグアニンとし
（反応工程１）、次いで該Ｎ2−モノアセチルグアニン
および／またはその酢酸付加物を単離した後、または単
離せず反応液を濃縮した後、これらに無水酢酸を添加し
てオートクレーブ中でまたは常圧下に加熱すること（反
応工程２）を特徴とするＮ2 ，９−ジアセチルグアニン
の製造方法、（２） グアニンに対し、１〜１０倍モル
の無水酢酸を２〜３０％の無水酢酸含有酢酸溶液として
添加し、オートクレーブ中で１４０〜２５０℃に加熱す
ることを特徴とするＮ2 −モノアセチルグアニンの製造
方法、並びに（３） Ｎ2 −モノアセチルグアニンおよ
び／またはその溶媒和物に対し、無水酢酸が５〜５０倍
モルとなるように０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を添
加し、オートクレーブ中でまたは常圧下に、１００〜２
００℃に加熱することを特徴とするＮ2 ，９−ジアセチ
ルグアニンの製造方法、に関する。
【０００７】本発明は、グアニンとＮ2 −モノアセチル
グアニンの溶解性の相違に着目し、従来行われたことの
ない二段階アセチル化を行うことにより、原料であるグ
アニンも中間体であるＮ2 −モノアセチルグアニンもほ
とんど含まない高純度のＮ2，９−ジアセチルグアニン
を製造可能とするものである。そこで、グアニンからＮ
2 −モノアセチルグアニンに誘導する反応工程１とＮ2
−モノアセチルグアニンからＮ2 ，９−ジアセチルグア
ニンに誘導する反応工程２とに分けて説明する。
グアニンの溶解性の相違に着目し、従来行われたことの
ない二段階アセチル化を行うことにより、原料であるグ
アニンも中間体であるＮ2 −モノアセチルグアニンもほ
とんど含まない高純度のＮ2，９−ジアセチルグアニン
を製造可能とするものである。そこで、グアニンからＮ
2 −モノアセチルグアニンに誘導する反応工程１とＮ2
−モノアセチルグアニンからＮ2 ，９−ジアセチルグア
ニンに誘導する反応工程２とに分けて説明する。
【０００８】反応工程１：原料であるグアニンは、通常
の結晶性粉末をそのまま使用することができるが、微粉
砕処理を施したグアニンはさらに有利に用いることがで
きる。アセチル化剤としては、２〜３０％の無水酢酸を
含む酢酸溶液が用いられる。グアニンは、無水酢酸には
難溶であるが、酢酸には多少溶解するためこの無水酢酸
含有酢酸溶液には反応条件下でよく溶解する。従って、
未反応のグアニンは生じ難い。アセチル化剤の使用量
は、無水酢酸の量として、グアニンに対し１〜１０倍モ
ル、好ましくは２〜８倍モルである。無水酢酸の使用量
が１倍モルより少ないときは、未反応の原料が残るおそ
れがあるからである。また、１０倍モルを越える多量の
無水酢酸の使用は不経済である。
の結晶性粉末をそのまま使用することができるが、微粉
砕処理を施したグアニンはさらに有利に用いることがで
きる。アセチル化剤としては、２〜３０％の無水酢酸を
含む酢酸溶液が用いられる。グアニンは、無水酢酸には
難溶であるが、酢酸には多少溶解するためこの無水酢酸
含有酢酸溶液には反応条件下でよく溶解する。従って、
未反応のグアニンは生じ難い。アセチル化剤の使用量
は、無水酢酸の量として、グアニンに対し１〜１０倍モ
ル、好ましくは２〜８倍モルである。無水酢酸の使用量
が１倍モルより少ないときは、未反応の原料が残るおそ
れがあるからである。また、１０倍モルを越える多量の
無水酢酸の使用は不経済である。
【０００９】この工程における特徴は、アセチル化反応
をオートクレーブ中において加圧下に高温で加熱しなが
ら行うことにある。オートクレーブ内の温度は、通常、
１４０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃、より
好ましくは１５５〜１６５℃に制御する。高温になれ
ば、反応完了までの時間が短縮される。従って、反応時
間は反応温度に応じて最適時間が適宜選択される。必要
以上に反応時間を延長することは、分解物を生成し好ま
しくないからである。そこで、例えば、１５０〜２００
℃の温度で反応させる場合は、通常３０分〜６時間の範
囲で選択され、特に１５５〜１６５℃の温度で反応させ
る場合は、２〜４時間の反応時間が選ばれる。反応終了
液には、原料であるグアニンがほとんど存在しないう
え、長時間反応では避けられない分解産物による着色が
見られない。
をオートクレーブ中において加圧下に高温で加熱しなが
ら行うことにある。オートクレーブ内の温度は、通常、
１４０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃、より
好ましくは１５５〜１６５℃に制御する。高温になれ
ば、反応完了までの時間が短縮される。従って、反応時
間は反応温度に応じて最適時間が適宜選択される。必要
以上に反応時間を延長することは、分解物を生成し好ま
しくないからである。そこで、例えば、１５０〜２００
℃の温度で反応させる場合は、通常３０分〜６時間の範
囲で選択され、特に１５５〜１６５℃の温度で反応させ
る場合は、２〜４時間の反応時間が選ばれる。反応終了
液には、原料であるグアニンがほとんど存在しないう
え、長時間反応では避けられない分解産物による着色が
見られない。
【００１０】反応工程１により生成したＮ2 −モノアセ
チルグアニンは、例えば以下のような処理によりフリー
体または酢酸付加物として単離することができる。すな
わち、反応工程１から得られる反応終了液を減圧下に加
熱濃縮し、酢酸の大部分を留去するとＮ2 −モノアセチ
ルグアニンの結晶が得られる。この結晶を濾取し乾燥す
るとＮ2 −モノアセチルグアニンの酢酸付加物が得られ
る。得られたＮ2 −モノアセチルグアニン酢酸付加物を
蒸留水と加熱した後、結晶を濾取乾燥するとＮ2 −モノ
アセチルグアニンが得られる。
チルグアニンは、例えば以下のような処理によりフリー
体または酢酸付加物として単離することができる。すな
わち、反応工程１から得られる反応終了液を減圧下に加
熱濃縮し、酢酸の大部分を留去するとＮ2 −モノアセチ
ルグアニンの結晶が得られる。この結晶を濾取し乾燥す
るとＮ2 −モノアセチルグアニンの酢酸付加物が得られ
る。得られたＮ2 −モノアセチルグアニン酢酸付加物を
蒸留水と加熱した後、結晶を濾取乾燥するとＮ2 −モノ
アセチルグアニンが得られる。
【００１１】本発明において使用されるオートクレーブ
装置は、常温常圧下ではもちろん、高温高圧下において
も化学反応等を行わせることができる密閉の耐圧装置で
あれば、特に限定されるものではない。通常、耐熱耐圧
性および耐薬品性のある材質、例えばクロム・ニッケル
・モリブデンの低合金鋼、これらの高合金鋼等で製造さ
れた槽あるいはグラスライニング加工されたステンレス
槽に、温度計、圧力計、安全弁等が装備されたものが用
いられ、静止式、内部撹拌式、振盪式、回転式等の種類
がある。加熱方式には、槽の外部を電熱、ガスバーナ
ー、過熱水蒸気等を用いる方法がある。本発明には、グ
ラスライニング加工されたステンレス槽で内部撹拌方式
のものが便宜に用いられるが、これに限定されるもので
はない。
装置は、常温常圧下ではもちろん、高温高圧下において
も化学反応等を行わせることができる密閉の耐圧装置で
あれば、特に限定されるものではない。通常、耐熱耐圧
性および耐薬品性のある材質、例えばクロム・ニッケル
・モリブデンの低合金鋼、これらの高合金鋼等で製造さ
れた槽あるいはグラスライニング加工されたステンレス
槽に、温度計、圧力計、安全弁等が装備されたものが用
いられ、静止式、内部撹拌式、振盪式、回転式等の種類
がある。加熱方式には、槽の外部を電熱、ガスバーナ
ー、過熱水蒸気等を用いる方法がある。本発明には、グ
ラスライニング加工されたステンレス槽で内部撹拌方式
のものが便宜に用いられるが、これに限定されるもので
はない。
【００１２】本発明においては、オートクレーブ内を窒
素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスで置換して反応を
行わせることが好ましい。これにより、生成物の分解等
による反応終了液の着色が抑制でき、反応生成物の単離
が容易となる効果が得られるからである。例えば、窒素
ガスを用いる場合、反応開始前にオートクレーブ内を窒
素ガスで０．１〜１０気圧（ゲージ圧）に置換し、つい
で０〜２気圧（ゲージ圧）に減圧して反応を行わせる。
反応開始時に減圧にするのは、反応終了時に酢酸を含む
ガスの圧力を減少できるからである。
素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスで置換して反応を
行わせることが好ましい。これにより、生成物の分解等
による反応終了液の着色が抑制でき、反応生成物の単離
が容易となる効果が得られるからである。例えば、窒素
ガスを用いる場合、反応開始前にオートクレーブ内を窒
素ガスで０．１〜１０気圧（ゲージ圧）に置換し、つい
で０〜２気圧（ゲージ圧）に減圧して反応を行わせる。
反応開始時に減圧にするのは、反応終了時に酢酸を含む
ガスの圧力を減少できるからである。
【００１３】反応工程２：反応工程２の原料であるＮ2
−モノアセチルグアニンとしては、反応工程１で得られ
たＮ2 −モノアセチルグアニンを反応終了液からフリー
体および／または酢酸付加物として単離して用いてもよ
く、また単離せずに反応終了液から酢酸を通常、７０〜
９５％留去した濃縮液をそのまま用いることもできる。
反応工程２においては、反応溶液中の酢酸含量が２０％
以下であれば反応が進行するので、原料として使用する
Ｎ2 −モノアセチルグアニンは酢酸を含む状態でも使用
可能である。従って、反応工程２におけるアセチル化剤
としては、Ｎ2 −モノアセチルグアニンを単離せず濃縮
液をそのまま用いる場合には、無水酢酸をＮ2 −モノア
セチルグアニンに対して５〜５０倍モル量、好ましくは
２０〜４０倍モル量を用いる。この際、反応液の酢酸濃
度は、２０％以下になるように調整する。また、Ｎ2−
モノアセチルグアニンを単離して反応工程２に使用する
場合は、０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を単離したＮ
2 −モノアセチルグアニンに添加する。この場合の無水
酢酸の添加量は、上記の単離しない場合と同様である。
−モノアセチルグアニンとしては、反応工程１で得られ
たＮ2 −モノアセチルグアニンを反応終了液からフリー
体および／または酢酸付加物として単離して用いてもよ
く、また単離せずに反応終了液から酢酸を通常、７０〜
９５％留去した濃縮液をそのまま用いることもできる。
反応工程２においては、反応溶液中の酢酸含量が２０％
以下であれば反応が進行するので、原料として使用する
Ｎ2 −モノアセチルグアニンは酢酸を含む状態でも使用
可能である。従って、反応工程２におけるアセチル化剤
としては、Ｎ2 −モノアセチルグアニンを単離せず濃縮
液をそのまま用いる場合には、無水酢酸をＮ2 −モノア
セチルグアニンに対して５〜５０倍モル量、好ましくは
２０〜４０倍モル量を用いる。この際、反応液の酢酸濃
度は、２０％以下になるように調整する。また、Ｎ2−
モノアセチルグアニンを単離して反応工程２に使用する
場合は、０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を単離したＮ
2 −モノアセチルグアニンに添加する。この場合の無水
酢酸の添加量は、上記の単離しない場合と同様である。
【００１４】尚、反応工程２で用いる原料として、反応
工程１により得られた生成物を用いる態様を挙げて説明
したが、本発明においては、この態様に限定されるもの
ではない。即ち、本発明においては、反応工程１とは異
なる別の方法（例えば、Nucleic Acid Chem., １, 13-1
5(1978))によって得られたＮ2 −モノアセチルグアニン
および／またはその溶媒和物を反応工程２の原料として
使用し上記と同様の条件で反応して目的のＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを得ることができる。
工程１により得られた生成物を用いる態様を挙げて説明
したが、本発明においては、この態様に限定されるもの
ではない。即ち、本発明においては、反応工程１とは異
なる別の方法（例えば、Nucleic Acid Chem., １, 13-1
5(1978))によって得られたＮ2 −モノアセチルグアニン
および／またはその溶媒和物を反応工程２の原料として
使用し上記と同様の条件で反応して目的のＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを得ることができる。
【００１５】反応は、１００〜２００℃、好ましくは１
３０〜１６５℃で行う。無水酢酸の沸点以下で行うとき
は、常圧で還流装置を付加しまたは付加せずに行うこと
も可能である。オートクレーブ中で行うときは、適宜の
温度を選ぶことができる。オートクレーブの条件は、前
記のとおりである。反応時間は、短い程よく、反応温度
にもよるが、通常３０分〜４時間、好ましくは６０〜９
０分である。
３０〜１６５℃で行う。無水酢酸の沸点以下で行うとき
は、常圧で還流装置を付加しまたは付加せずに行うこと
も可能である。オートクレーブ中で行うときは、適宜の
温度を選ぶことができる。オートクレーブの条件は、前
記のとおりである。反応時間は、短い程よく、反応温度
にもよるが、通常３０分〜４時間、好ましくは６０〜９
０分である。
【００１６】反応工程１および反応工程２においては、
反応を促進するために、触媒を微量添加することが可能
である。かかる触媒としては、これらの反応を促進し得
るものであれば特に限定されるものではないが、例え
ば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基性触
媒、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸等の
酸性触媒、塩化アルミニウム、または三フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸触媒等が挙げられる。中でも、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リン
酸等が本発明において特に有利に用いられる。かかる触
媒の添加量は、触媒量で足り、通常、反応工程１では原
料グアニンに対し、０．１〜５％である。同様に反応工
程２ではＮ2 −モノアセチルグアニンに対し、０．１〜
５％である。
反応を促進するために、触媒を微量添加することが可能
である。かかる触媒としては、これらの反応を促進し得
るものであれば特に限定されるものではないが、例え
ば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基性触
媒、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸等の
酸性触媒、塩化アルミニウム、または三フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸触媒等が挙げられる。中でも、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リン
酸等が本発明において特に有利に用いられる。かかる触
媒の添加量は、触媒量で足り、通常、反応工程１では原
料グアニンに対し、０．１〜５％である。同様に反応工
程２ではＮ2 −モノアセチルグアニンに対し、０．１〜
５％である。
【００１７】本発明方法により得られる、Ｎ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを反応終了液から分離精製するには、
次のような簡単な操作を行なえば足りる。即ち、反応終
了液を約５℃に冷却し、析出する結晶を濾取し、無水酢
酸で洗浄した後、乾燥することにより、Ｎ2 ，９−ジア
セチルグアニンを白色の結晶として得る。なお、結晶分
離後の反応濾液は、酢酸を含む無水酢酸として、そのま
ま次回の反応に使用することができる。また、場合によ
っては、単蒸留を行い、無水酢酸濃度を調整した後、使
用してもよい。
アセチルグアニンを反応終了液から分離精製するには、
次のような簡単な操作を行なえば足りる。即ち、反応終
了液を約５℃に冷却し、析出する結晶を濾取し、無水酢
酸で洗浄した後、乾燥することにより、Ｎ2 ，９−ジア
セチルグアニンを白色の結晶として得る。なお、結晶分
離後の反応濾液は、酢酸を含む無水酢酸として、そのま
ま次回の反応に使用することができる。また、場合によ
っては、単蒸留を行い、無水酢酸濃度を調整した後、使
用してもよい。
【００１８】
実施例１ グアニン３０．２ｇ（０．２モル）、無水酢酸８２ｇ
（０．８モル）および酢酸４５３ｇ（１５倍量）をオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 （ゲージ
圧、以下同様）で２回置換したのち０．３ｋｇ／ｃｍ2
まで減圧し、１６０℃で３時間攪拌した。減圧下、酢酸
の７０％を留去し酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノア
セチルグアニン１５４ｇを得た。このＮ2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンが０．１３％しか残存していな
かった。無水酢酸５１１ｇ（５モル）を加え、１３２℃
で１時間攪拌した。反応終了液を５℃まで冷却し析出す
る結晶を濾取した後、無水酢酸３０ｇで洗浄し、乾燥し
て、白色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン４４．６ｇを
得た。 収率９４．８％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．０６％、モノアセチルグアニン含有量は０．３５％
であった。
（０．８モル）および酢酸４５３ｇ（１５倍量）をオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 （ゲージ
圧、以下同様）で２回置換したのち０．３ｋｇ／ｃｍ2
まで減圧し、１６０℃で３時間攪拌した。減圧下、酢酸
の７０％を留去し酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノア
セチルグアニン１５４ｇを得た。このＮ2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンが０．１３％しか残存していな
かった。無水酢酸５１１ｇ（５モル）を加え、１３２℃
で１時間攪拌した。反応終了液を５℃まで冷却し析出す
る結晶を濾取した後、無水酢酸３０ｇで洗浄し、乾燥し
て、白色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン４４．６ｇを
得た。 収率９４．８％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．０６％、モノアセチルグアニン含有量は０．３５％
であった。
【００１９】実施例２ グアニン３５ｇ（０．２３２モル）、無水酢酸９４．６
ｇ（０．９２７モル）および酢酸５２５ｇ（１５倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換した後０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃
で３時間攪拌した。減圧下、酢酸の７０％を留去して、
酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグアニン１
９３ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグ
アニンが０．７％しか残存していなかった。無水酢酸５
９１ｇ（５．７９モル）を加え、１３２℃で１時間攪拌
した。反応終了液を５℃まで冷却し析出する結晶を濾取
した後、無水酢酸３５ｇで洗浄し、乾燥すると、白色の
Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン５０．４ｇが得られた。 収率９２．５％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．５％、モノアセチルグアニン含有量は０．２％であ
った。
ｇ（０．９２７モル）および酢酸５２５ｇ（１５倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換した後０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃
で３時間攪拌した。減圧下、酢酸の７０％を留去して、
酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグアニン１
９３ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグ
アニンが０．７％しか残存していなかった。無水酢酸５
９１ｇ（５．７９モル）を加え、１３２℃で１時間攪拌
した。反応終了液を５℃まで冷却し析出する結晶を濾取
した後、無水酢酸３５ｇで洗浄し、乾燥すると、白色の
Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン５０．４ｇが得られた。 収率９２．５％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．５％、モノアセチルグアニン含有量は０．２％であ
った。
【００２０】実施例３ グアニン３５ｇ（０．２３２モル）、無水酢酸９４．６
ｇ（０．９２７モル）および酢酸５２５ｇ（１５倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を２ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換したのち０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１５６
〜１５７℃で３時間攪拌した。減圧下、酢酸の８５％を
留去し酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグア
ニン１１５ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグアニン
にはグアニンが０．４％しか残存していなかった。無水
酢酸５９１ｇ（５．７９モル）を加え、１３２〜１３３
℃で１時間攪拌した。反応中、還流する酢酸１９０ｇを
留出させた。反応終了液を５℃まで冷却し析出する結晶
を濾取した後、無水酢酸３５ｇで洗浄し、乾燥して、白
色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン５３．２ｇを得た。 収率９７．６％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．３１％、モノアセチルグアニン含有量は０．２％で
あった。
ｇ（０．９２７モル）および酢酸５２５ｇ（１５倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を２ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換したのち０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１５６
〜１５７℃で３時間攪拌した。減圧下、酢酸の８５％を
留去し酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグア
ニン１１５ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグアニン
にはグアニンが０．４％しか残存していなかった。無水
酢酸５９１ｇ（５．７９モル）を加え、１３２〜１３３
℃で１時間攪拌した。反応中、還流する酢酸１９０ｇを
留出させた。反応終了液を５℃まで冷却し析出する結晶
を濾取した後、無水酢酸３５ｇで洗浄し、乾燥して、白
色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン５３．２ｇを得た。 収率９７．６％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．３１％、モノアセチルグアニン含有量は０．２％で
あった。
【００２１】実施例４ グアニン３０．２ｇ（０．２モル）、無水酢酸８２ｇ
（０．８モル）、酢酸４５３ｇ（１５倍量）をオートク
レーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換した
後０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１５８℃で２時間攪
拌した。減圧下、酢酸の７０％を留去し酢酸を含むスラ
リー状のＮ2 −モノアセチルグアニン１５１ｇを得た。
このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが１．２
％しか残存していなかった。無水酢酸５１１ｇ（５モ
ル）、ジメチルアミノピリジン３００ｍｇを加えてオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換
し、０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃で２時間
攪拌した。反応終了液を５℃に冷却し析出する結晶を濾
取した後、無水酢酸３０ｇで洗浄し、乾燥すると白色の
Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン４５ｇが得られた。 収率９６．０％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．７％、モノアセチルグアニン含有量は０．７２％で
あった。
（０．８モル）、酢酸４５３ｇ（１５倍量）をオートク
レーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換した
後０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１５８℃で２時間攪
拌した。減圧下、酢酸の７０％を留去し酢酸を含むスラ
リー状のＮ2 −モノアセチルグアニン１５１ｇを得た。
このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが１．２
％しか残存していなかった。無水酢酸５１１ｇ（５モ
ル）、ジメチルアミノピリジン３００ｍｇを加えてオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換
し、０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃で２時間
攪拌した。反応終了液を５℃に冷却し析出する結晶を濾
取した後、無水酢酸３０ｇで洗浄し、乾燥すると白色の
Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン４５ｇが得られた。 収率９６．０％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．７％、モノアセチルグアニン含有量は０．７２％で
あった。
【００２２】実施例５ 微粉砕グアニン４０ｇ（０．２６５モル）、無水酢酸１
０８ｇ（１．０５９モル）と酢酸４００ｇ（１０倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃
で２時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含む
スラリー状のＮ2 −モノアセチルグアニン２１４ｇを得
た。このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが残
存していなかった。無水酢酸５００ｇ（４．９モル）を
加え、１３２℃で１時間攪拌した。反応終了液を５℃に
冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸４０ｇで結
晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニン５９．８ｇを得た。 収率９６％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．１％以下、モノアセチルグアニン含有量は０．１％
であった。
０８ｇ（１．０５９モル）と酢酸４００ｇ（１０倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃
で２時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含む
スラリー状のＮ2 −モノアセチルグアニン２１４ｇを得
た。このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが残
存していなかった。無水酢酸５００ｇ（４．９モル）を
加え、１３２℃で１時間攪拌した。反応終了液を５℃に
冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸４０ｇで結
晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニン５９．８ｇを得た。 収率９６％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．１％以下、モノアセチルグアニン含有量は０．１％
であった。
【００２３】実施例６ 微粉砕グアニン４０ｇ（０．２６５モル）、無水酢酸１
０８ｇ（１．０５９モル）、酢酸４００ｇ（１０倍量）
とリン酸２００ｍｇをオートクレーブに仕込み、窒素を
３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 ま
で減圧し、１６０℃で２時間攪拌した。酢酸を減圧下に
留去し、酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグ
アニン２０９．６ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグ
アニンにはグアニンが残存していなかった。無水酢酸５
００ｇ（４．９モル）を加え、１３２℃で１時間攪拌し
た。反応終了液を５℃に冷却し析出する結晶を濾取した
後、無水酢酸４０ｇで結晶を洗浄し、乾燥することによ
り、白色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン６０ｇを得
た。 収率９６．４％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．１％以下、モノアセチルグアニン含有量は０．１８
％であった。
０８ｇ（１．０５９モル）、酢酸４００ｇ（１０倍量）
とリン酸２００ｍｇをオートクレーブに仕込み、窒素を
３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 ま
で減圧し、１６０℃で２時間攪拌した。酢酸を減圧下に
留去し、酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグ
アニン２０９．６ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグ
アニンにはグアニンが残存していなかった。無水酢酸５
００ｇ（４．９モル）を加え、１３２℃で１時間攪拌し
た。反応終了液を５℃に冷却し析出する結晶を濾取した
後、無水酢酸４０ｇで結晶を洗浄し、乾燥することによ
り、白色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン６０ｇを得
た。 収率９６．４％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．１％以下、モノアセチルグアニン含有量は０．１８
％であった。
【００２４】実施例７ グアニン１０ｇ（６６ミリモル）、無水酢酸１３．５ｇ
（０．１３２モル）と酢酸４００ｇ（４０倍量）をオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換
した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃で２時
間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含むスラリ
ーを濾過、乾燥することによりＮ2 −モノアセチルグア
ニンの酢酸付加物１６ｇを得た。このＮ2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンは残存していなかった。Ｎ2 −
モノアセチルグアニン酢酸付加物を水−エタノールより
再結晶すると、分解点２６０℃を示すＮ2 −モノアセチ
ルグアニンを得た。 収率９５．６％ ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０％であった。
（０．１３２モル）と酢酸４００ｇ（４０倍量）をオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換
した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃で２時
間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含むスラリ
ーを濾過、乾燥することによりＮ2 −モノアセチルグア
ニンの酢酸付加物１６ｇを得た。このＮ2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンは残存していなかった。Ｎ2 −
モノアセチルグアニン酢酸付加物を水−エタノールより
再結晶すると、分解点２６０℃を示すＮ2 −モノアセチ
ルグアニンを得た。 収率９５．６％ ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０％であった。
【００２５】実施例８ 実施例７で得られたＮ2 −モノアセチルグアニン酢酸付
加物９．８ｇ（３８．７ミリモル）と無水酢酸１２４ｇ
（１．２モル）を１３２℃で１時間攪拌した。反応終了
液を５℃に冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸
１０ｇで結晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のＮ
2 ，９−ジアセチルグアニン９．６５ｇを得た。 収率９４．４％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０％、モノアセチルグアニン含有量は０．１８％であっ
た。
加物９．８ｇ（３８．７ミリモル）と無水酢酸１２４ｇ
（１．２モル）を１３２℃で１時間攪拌した。反応終了
液を５℃に冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸
１０ｇで結晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のＮ
2 ，９−ジアセチルグアニン９．６５ｇを得た。 収率９４．４％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０％、モノアセチルグアニン含有量は０．１８％であっ
た。
【００２６】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、原料のグア
ニンを容易に溶解させることができ、しかも二段階でア
セチル化を行うため、Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニンを
高純度かつ高収率で製造することができ、また、その精
製も極めて簡易である。
ニンを容易に溶解させることができ、しかも二段階でア
セチル化を行うため、Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニンを
高純度かつ高収率で製造することができ、また、その精
製も極めて簡易である。
Claims (8)
- 【請求項１】 グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱溶解撹拌することによりＮ2 −モノ
アセチルグアニンとし（反応工程１）、次いで該Ｎ2 −
モノアセチルグアニンおよび／またはその酢酸付加物を
単離した後、または単離せず反応液を濃縮した後、これ
らに無水酢酸を添加してオートクレーブ中でまたは常圧
下に加熱すること（反応工程２）を特徴とするＮ2 ，９
−ジアセチルグアニンの製造方法。 - 【請求項２】 反応工程１において、グアニンに対し無
水酢酸の量が１〜１０倍モルとなるように２〜３０％の
無水酢酸を含む酢酸を添加し、オートクレーブ中で１４
０〜２５０℃に加熱することを特徴とする請求項１記載
の製造方法。 - 【請求項３】 反応工程２において、反応工程１で得ら
れたＮ2 −モノアセチルグアニンを含む酢酸溶液から７
０〜９５％の酢酸を留去して濃縮した後、酢酸の含有量
が２０％以下となるようにＮ2 −モノアセチルグアニン
に対し１０〜５０倍モルの無水酢酸を添加し、オートク
レーブ中でまたは常圧下に１００〜２００℃において加
熱することを特徴とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 反応工程２において、反応液からＮ2 −
モノアセチルグアニンおよび／またはその酢酸付加物を
いったん単離し、次いでＮ2 −モノアセチルグアニンに
対し無水酢酸が５〜５０倍モルとなるように０〜２０％
の酢酸を含む無水酢酸を添加し、オートクレーブ中でま
たは常圧下に１００〜２００℃に加熱することを特徴と
する請求項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 反応工程１および／または反応工程２に
おいて、反応系に４−ジメチルアミノピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の塩
基性触媒、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸
性触媒、または塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エー
テラート等のルイス酸触媒を触媒量添加することを特徴
とする請求項１〜４いずれか記載の製造方法。 - 【請求項６】 反応前にオートクレーブ内を不活性ガス
で０．１〜１０気圧（ゲージ圧）に置換した後、０〜２
気圧に減圧し、ついでオートクレーブ内を所定の温度ま
で加熱して反応を行わせることを特徴とする請求項１〜
５いずれか記載の製造方法。 - 【請求項７】 グアニンに対し、１〜１０倍モルの無水
酢酸を２〜３０％の無水酢酸含有酢酸溶液として添加
し、オートクレーブ中で１４０〜２５０℃に加熱するこ
とを特徴とするＮ2 −モノアセチルグアニンの製造方
法。 - 【請求項８】 Ｎ2 −モノアセチルグアニンおよび／ま
たはその溶媒和物に対し、無水酢酸が５〜５０倍モルと
なるように０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を添加し、
オートクレーブ中でまたは常圧下に、１００〜２００℃
に加熱することを特徴とするＮ2 ，９−ジアセチルグア
ニンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24390293A JP3160439B2 (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | アセチルグアニンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24390293A JP3160439B2 (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | アセチルグアニンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770124A JPH0770124A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3160439B2 true JP3160439B2 (ja) | 2001-04-25 |
Family
ID=17110704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24390293A Expired - Fee Related JP3160439B2 (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | アセチルグアニンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3160439B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106243107B (zh) * | 2016-07-19 | 2018-02-09 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种n2,9‑二乙酰鸟嘌呤的制备方法 |
| CN111777611B (zh) * | 2020-08-17 | 2022-11-04 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种阿昔洛韦中间体n(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法 |
| CN114047262A (zh) * | 2021-10-14 | 2022-02-15 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种分离测定易水解大极性化合物的方法 |
-
1993
- 1993-09-03 JP JP24390293A patent/JP3160439B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH0770124A (ja) | 1995-03-14 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |