JP3160439B2 - アセチルグアニンの製造方法 - Google Patents
アセチルグアニンの製造方法Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤合成の中
間体として有用なN2 ,9−ジアセチルグアニン及びそ
の中間原料となるN2 −モノアセチルグアニンの製造方
法に関する。
間体として有用なN2 ,9−ジアセチルグアニン及びそ
の中間原料となるN2 −モノアセチルグアニンの製造方
法に関する。
【0002】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】アシクロ
ビル、ガンシクロビル等はよく知られたウイルス感染症
の治療薬である。これらの化合物を製造するための中間
体であるN2 ,9−ジアセチルグアニンは、従来満足す
べき合成法がなかった。例えば、グアニンを無水酢酸ま
たは酢酸−無水酢酸と長時間加熱還流する方法(特開昭
57−203086号公報、特開昭63−107981
号公報)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはN−メチルピロリドン等の極性溶媒中で無水酢
酸と長時間加熱する方法(例えば、特開昭61−155
386号公報)が報告されている。
ビル、ガンシクロビル等はよく知られたウイルス感染症
の治療薬である。これらの化合物を製造するための中間
体であるN2 ,9−ジアセチルグアニンは、従来満足す
べき合成法がなかった。例えば、グアニンを無水酢酸ま
たは酢酸−無水酢酸と長時間加熱還流する方法(特開昭
57−203086号公報、特開昭63−107981
号公報)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはN−メチルピロリドン等の極性溶媒中で無水酢
酸と長時間加熱する方法(例えば、特開昭61−155
386号公報)が報告されている。
【0003】しかしながら、グアニンからN2 ,9−ジ
アセチルグアニンを製造するに際し、無水酢酸や酢酸−
無水酢酸混合物を使用すると、種々の困難が生ずる。ま
ず、原料であるグアニンが無水酢酸に難溶であるため、
酢酸を溶解補助剤として用いられるが、この酢酸の使用
量が多いと、中間体であるN2 −モノアセチルグアニン
が残り、N2 ,9−ジアセチルグアニンの収率が低下す
る。逆に、酢酸の量を減らすと原料であるグアニンが未
反応物として残り、収率が低下する。また、これらの方
法では、反応に長時間を要するうえ、生成したN2 ,9
−ジアセチルグアニンの収率が低く、つぎの工程の反応
で着色や収率低下の原因となるグアニンやモノアセチル
グアニンを多く含む。また、これらの方法で製造したN
2 ,9−ジアセチルグアニンは黄色から褐色に着色して
おり、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒で再結晶した
り、洗浄したりする必要がある。また、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン
等の極性溶媒を使用する方法では、これらの極性溶媒と
無水酢酸、酢酸の混合溶媒から効率的に分離回収するこ
とが容易でなく、工業的とは言い難い。
アセチルグアニンを製造するに際し、無水酢酸や酢酸−
無水酢酸混合物を使用すると、種々の困難が生ずる。ま
ず、原料であるグアニンが無水酢酸に難溶であるため、
酢酸を溶解補助剤として用いられるが、この酢酸の使用
量が多いと、中間体であるN2 −モノアセチルグアニン
が残り、N2 ,9−ジアセチルグアニンの収率が低下す
る。逆に、酢酸の量を減らすと原料であるグアニンが未
反応物として残り、収率が低下する。また、これらの方
法では、反応に長時間を要するうえ、生成したN2 ,9
−ジアセチルグアニンの収率が低く、つぎの工程の反応
で着色や収率低下の原因となるグアニンやモノアセチル
グアニンを多く含む。また、これらの方法で製造したN
2 ,9−ジアセチルグアニンは黄色から褐色に着色して
おり、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒で再結晶した
り、洗浄したりする必要がある。また、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン
等の極性溶媒を使用する方法では、これらの極性溶媒と
無水酢酸、酢酸の混合溶媒から効率的に分離回収するこ
とが容易でなく、工業的とは言い難い。
【0004】従って、本発明の目的は、高純度のN2 ,
9−ジアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有
利に製造することができる新規な方法を提供することに
ある。本発明の他の目的は、その中間原料となるN2 −
モノアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有利
に製造することができる新規な方法を提供することにあ
る。
9−ジアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有
利に製造することができる新規な方法を提供することに
ある。本発明の他の目的は、その中間原料となるN2 −
モノアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有利
に製造することができる新規な方法を提供することにあ
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、N2 ,9
−ジアセチルグアニンの製造方法を種々検討したとこ
ろ、意外にも、グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱することにより、短時間の反応で、
着色がほとんどなく、またグアニンをほとんど含まない
N2 −モノアセチルグアニンを製造し得ることを見出し
た。さらに、こうして得られたN2 −モノアセチルグア
ニンを単離した後、または単離せずに反応液中の酢酸の
大部分を留去した後、無水酢酸とオートクレーブ中でま
たは常圧下に短時間加熱することにより、着色がほとん
どなく、グアニンもモノアセチルグアニンもほとんど含
まない高純度のN2 ,9−ジアセチルグアニンを製造し
得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき
さらに研究を進めた結果完成するに至ったものである。
−ジアセチルグアニンの製造方法を種々検討したとこ
ろ、意外にも、グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱することにより、短時間の反応で、
着色がほとんどなく、またグアニンをほとんど含まない
N2 −モノアセチルグアニンを製造し得ることを見出し
た。さらに、こうして得られたN2 −モノアセチルグア
ニンを単離した後、または単離せずに反応液中の酢酸の
大部分を留去した後、無水酢酸とオートクレーブ中でま
たは常圧下に短時間加熱することにより、着色がほとん
どなく、グアニンもモノアセチルグアニンもほとんど含
まない高純度のN2 ,9−ジアセチルグアニンを製造し
得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき
さらに研究を進めた結果完成するに至ったものである。
【0006】即ち、本発明の要旨は、(1) グアニン
を無水酢酸を含む酢酸と共にオートクレーブ中で加熱溶
解撹拌することによりN2 −モノアセチルグアニンとし
(反応工程1)、次いで該N2−モノアセチルグアニン
および/またはその酢酸付加物を単離した後、または単
離せず反応液を濃縮した後、これらに無水酢酸を添加し
てオートクレーブ中でまたは常圧下に加熱すること(反
応工程2)を特徴とするN2 ,9−ジアセチルグアニン
の製造方法、(2) グアニンに対し、1〜10倍モル
の無水酢酸を2〜30%の無水酢酸含有酢酸溶液として
添加し、オートクレーブ中で140〜250℃に加熱す
ることを特徴とするN2 −モノアセチルグアニンの製造
方法、並びに(3) N2 −モノアセチルグアニンおよ
び/またはその溶媒和物に対し、無水酢酸が5〜50倍
モルとなるように0〜20%の酢酸を含む無水酢酸を添
加し、オートクレーブ中でまたは常圧下に、100〜2
00℃に加熱することを特徴とするN2 ,9−ジアセチ
ルグアニンの製造方法、に関する。
を無水酢酸を含む酢酸と共にオートクレーブ中で加熱溶
解撹拌することによりN2 −モノアセチルグアニンとし
(反応工程1)、次いで該N2−モノアセチルグアニン
および/またはその酢酸付加物を単離した後、または単
離せず反応液を濃縮した後、これらに無水酢酸を添加し
てオートクレーブ中でまたは常圧下に加熱すること(反
応工程2)を特徴とするN2 ,9−ジアセチルグアニン
の製造方法、(2) グアニンに対し、1〜10倍モル
の無水酢酸を2〜30%の無水酢酸含有酢酸溶液として
添加し、オートクレーブ中で140〜250℃に加熱す
ることを特徴とするN2 −モノアセチルグアニンの製造
方法、並びに(3) N2 −モノアセチルグアニンおよ
び/またはその溶媒和物に対し、無水酢酸が5〜50倍
モルとなるように0〜20%の酢酸を含む無水酢酸を添
加し、オートクレーブ中でまたは常圧下に、100〜2
00℃に加熱することを特徴とするN2 ,9−ジアセチ
ルグアニンの製造方法、に関する。
【0007】本発明は、グアニンとN2 −モノアセチル
グアニンの溶解性の相違に着目し、従来行われたことの
ない二段階アセチル化を行うことにより、原料であるグ
アニンも中間体であるN2 −モノアセチルグアニンもほ
とんど含まない高純度のN2,9−ジアセチルグアニン
を製造可能とするものである。そこで、グアニンからN
2 −モノアセチルグアニンに誘導する反応工程1とN2
−モノアセチルグアニンからN2 ,9−ジアセチルグア
ニンに誘導する反応工程2とに分けて説明する。
グアニンの溶解性の相違に着目し、従来行われたことの
ない二段階アセチル化を行うことにより、原料であるグ
アニンも中間体であるN2 −モノアセチルグアニンもほ
とんど含まない高純度のN2,9−ジアセチルグアニン
を製造可能とするものである。そこで、グアニンからN
2 −モノアセチルグアニンに誘導する反応工程1とN2
−モノアセチルグアニンからN2 ,9−ジアセチルグア
ニンに誘導する反応工程2とに分けて説明する。
【0008】反応工程1:原料であるグアニンは、通常
の結晶性粉末をそのまま使用することができるが、微粉
砕処理を施したグアニンはさらに有利に用いることがで
きる。アセチル化剤としては、2〜30%の無水酢酸を
含む酢酸溶液が用いられる。グアニンは、無水酢酸には
難溶であるが、酢酸には多少溶解するためこの無水酢酸
含有酢酸溶液には反応条件下でよく溶解する。従って、
未反応のグアニンは生じ難い。アセチル化剤の使用量
は、無水酢酸の量として、グアニンに対し1〜10倍モ
ル、好ましくは2〜8倍モルである。無水酢酸の使用量
が1倍モルより少ないときは、未反応の原料が残るおそ
れがあるからである。また、10倍モルを越える多量の
無水酢酸の使用は不経済である。
の結晶性粉末をそのまま使用することができるが、微粉
砕処理を施したグアニンはさらに有利に用いることがで
きる。アセチル化剤としては、2〜30%の無水酢酸を
含む酢酸溶液が用いられる。グアニンは、無水酢酸には
難溶であるが、酢酸には多少溶解するためこの無水酢酸
含有酢酸溶液には反応条件下でよく溶解する。従って、
未反応のグアニンは生じ難い。アセチル化剤の使用量
は、無水酢酸の量として、グアニンに対し1〜10倍モ
ル、好ましくは2〜8倍モルである。無水酢酸の使用量
が1倍モルより少ないときは、未反応の原料が残るおそ
れがあるからである。また、10倍モルを越える多量の
無水酢酸の使用は不経済である。
【0009】この工程における特徴は、アセチル化反応
をオートクレーブ中において加圧下に高温で加熱しなが
ら行うことにある。オートクレーブ内の温度は、通常、
140〜250℃、好ましくは150〜200℃、より
好ましくは155〜165℃に制御する。高温になれ
ば、反応完了までの時間が短縮される。従って、反応時
間は反応温度に応じて最適時間が適宜選択される。必要
以上に反応時間を延長することは、分解物を生成し好ま
しくないからである。そこで、例えば、150〜200
℃の温度で反応させる場合は、通常30分〜6時間の範
囲で選択され、特に155〜165℃の温度で反応させ
る場合は、2〜4時間の反応時間が選ばれる。反応終了
液には、原料であるグアニンがほとんど存在しないう
え、長時間反応では避けられない分解産物による着色が
見られない。
をオートクレーブ中において加圧下に高温で加熱しなが
ら行うことにある。オートクレーブ内の温度は、通常、
140〜250℃、好ましくは150〜200℃、より
好ましくは155〜165℃に制御する。高温になれ
ば、反応完了までの時間が短縮される。従って、反応時
間は反応温度に応じて最適時間が適宜選択される。必要
以上に反応時間を延長することは、分解物を生成し好ま
しくないからである。そこで、例えば、150〜200
℃の温度で反応させる場合は、通常30分〜6時間の範
囲で選択され、特に155〜165℃の温度で反応させ
る場合は、2〜4時間の反応時間が選ばれる。反応終了
液には、原料であるグアニンがほとんど存在しないう
え、長時間反応では避けられない分解産物による着色が
見られない。
【0010】反応工程1により生成したN2 −モノアセ
チルグアニンは、例えば以下のような処理によりフリー
体または酢酸付加物として単離することができる。すな
わち、反応工程1から得られる反応終了液を減圧下に加
熱濃縮し、酢酸の大部分を留去するとN2 −モノアセチ
ルグアニンの結晶が得られる。この結晶を濾取し乾燥す
るとN2 −モノアセチルグアニンの酢酸付加物が得られ
る。得られたN2 −モノアセチルグアニン酢酸付加物を
蒸留水と加熱した後、結晶を濾取乾燥するとN2 −モノ
アセチルグアニンが得られる。
チルグアニンは、例えば以下のような処理によりフリー
体または酢酸付加物として単離することができる。すな
わち、反応工程1から得られる反応終了液を減圧下に加
熱濃縮し、酢酸の大部分を留去するとN2 −モノアセチ
ルグアニンの結晶が得られる。この結晶を濾取し乾燥す
るとN2 −モノアセチルグアニンの酢酸付加物が得られ
る。得られたN2 −モノアセチルグアニン酢酸付加物を
蒸留水と加熱した後、結晶を濾取乾燥するとN2 −モノ
アセチルグアニンが得られる。
【0011】本発明において使用されるオートクレーブ
装置は、常温常圧下ではもちろん、高温高圧下において
も化学反応等を行わせることができる密閉の耐圧装置で
あれば、特に限定されるものではない。通常、耐熱耐圧
性および耐薬品性のある材質、例えばクロム・ニッケル
・モリブデンの低合金鋼、これらの高合金鋼等で製造さ
れた槽あるいはグラスライニング加工されたステンレス
槽に、温度計、圧力計、安全弁等が装備されたものが用
いられ、静止式、内部撹拌式、振盪式、回転式等の種類
がある。加熱方式には、槽の外部を電熱、ガスバーナ
ー、過熱水蒸気等を用いる方法がある。本発明には、グ
ラスライニング加工されたステンレス槽で内部撹拌方式
のものが便宜に用いられるが、これに限定されるもので
はない。
装置は、常温常圧下ではもちろん、高温高圧下において
も化学反応等を行わせることができる密閉の耐圧装置で
あれば、特に限定されるものではない。通常、耐熱耐圧
性および耐薬品性のある材質、例えばクロム・ニッケル
・モリブデンの低合金鋼、これらの高合金鋼等で製造さ
れた槽あるいはグラスライニング加工されたステンレス
槽に、温度計、圧力計、安全弁等が装備されたものが用
いられ、静止式、内部撹拌式、振盪式、回転式等の種類
がある。加熱方式には、槽の外部を電熱、ガスバーナ
ー、過熱水蒸気等を用いる方法がある。本発明には、グ
ラスライニング加工されたステンレス槽で内部撹拌方式
のものが便宜に用いられるが、これに限定されるもので
はない。
【0012】本発明においては、オートクレーブ内を窒
素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスで置換して反応を
行わせることが好ましい。これにより、生成物の分解等
による反応終了液の着色が抑制でき、反応生成物の単離
が容易となる効果が得られるからである。例えば、窒素
ガスを用いる場合、反応開始前にオートクレーブ内を窒
素ガスで0.1〜10気圧(ゲージ圧)に置換し、つい
で0〜2気圧(ゲージ圧)に減圧して反応を行わせる。
反応開始時に減圧にするのは、反応終了時に酢酸を含む
ガスの圧力を減少できるからである。
素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスで置換して反応を
行わせることが好ましい。これにより、生成物の分解等
による反応終了液の着色が抑制でき、反応生成物の単離
が容易となる効果が得られるからである。例えば、窒素
ガスを用いる場合、反応開始前にオートクレーブ内を窒
素ガスで0.1〜10気圧(ゲージ圧)に置換し、つい
で0〜2気圧(ゲージ圧)に減圧して反応を行わせる。
反応開始時に減圧にするのは、反応終了時に酢酸を含む
ガスの圧力を減少できるからである。
【0013】反応工程2:反応工程2の原料であるN2
−モノアセチルグアニンとしては、反応工程1で得られ
たN2 −モノアセチルグアニンを反応終了液からフリー
体および/または酢酸付加物として単離して用いてもよ
く、また単離せずに反応終了液から酢酸を通常、70〜
95%留去した濃縮液をそのまま用いることもできる。
反応工程2においては、反応溶液中の酢酸含量が20%
以下であれば反応が進行するので、原料として使用する
N2 −モノアセチルグアニンは酢酸を含む状態でも使用
可能である。従って、反応工程2におけるアセチル化剤
としては、N2 −モノアセチルグアニンを単離せず濃縮
液をそのまま用いる場合には、無水酢酸をN2 −モノア
セチルグアニンに対して5〜50倍モル量、好ましくは
20〜40倍モル量を用いる。この際、反応液の酢酸濃
度は、20%以下になるように調整する。また、N2−
モノアセチルグアニンを単離して反応工程2に使用する
場合は、0〜20%の酢酸を含む無水酢酸を単離したN
2 −モノアセチルグアニンに添加する。この場合の無水
酢酸の添加量は、上記の単離しない場合と同様である。
−モノアセチルグアニンとしては、反応工程1で得られ
たN2 −モノアセチルグアニンを反応終了液からフリー
体および/または酢酸付加物として単離して用いてもよ
く、また単離せずに反応終了液から酢酸を通常、70〜
95%留去した濃縮液をそのまま用いることもできる。
反応工程2においては、反応溶液中の酢酸含量が20%
以下であれば反応が進行するので、原料として使用する
N2 −モノアセチルグアニンは酢酸を含む状態でも使用
可能である。従って、反応工程2におけるアセチル化剤
としては、N2 −モノアセチルグアニンを単離せず濃縮
液をそのまま用いる場合には、無水酢酸をN2 −モノア
セチルグアニンに対して5〜50倍モル量、好ましくは
20〜40倍モル量を用いる。この際、反応液の酢酸濃
度は、20%以下になるように調整する。また、N2−
モノアセチルグアニンを単離して反応工程2に使用する
場合は、0〜20%の酢酸を含む無水酢酸を単離したN
2 −モノアセチルグアニンに添加する。この場合の無水
酢酸の添加量は、上記の単離しない場合と同様である。
【0014】尚、反応工程2で用いる原料として、反応
工程1により得られた生成物を用いる態様を挙げて説明
したが、本発明においては、この態様に限定されるもの
ではない。即ち、本発明においては、反応工程1とは異
なる別の方法(例えば、Nucleic Acid Chem., 1, 13-1
5(1978))によって得られたN2 −モノアセチルグアニン
および/またはその溶媒和物を反応工程2の原料として
使用し上記と同様の条件で反応して目的のN2 ,9−ジ
アセチルグアニンを得ることができる。
工程1により得られた生成物を用いる態様を挙げて説明
したが、本発明においては、この態様に限定されるもの
ではない。即ち、本発明においては、反応工程1とは異
なる別の方法(例えば、Nucleic Acid Chem., 1, 13-1
5(1978))によって得られたN2 −モノアセチルグアニン
および/またはその溶媒和物を反応工程2の原料として
使用し上記と同様の条件で反応して目的のN2 ,9−ジ
アセチルグアニンを得ることができる。
【0015】反応は、100〜200℃、好ましくは1
30〜165℃で行う。無水酢酸の沸点以下で行うとき
は、常圧で還流装置を付加しまたは付加せずに行うこと
も可能である。オートクレーブ中で行うときは、適宜の
温度を選ぶことができる。オートクレーブの条件は、前
記のとおりである。反応時間は、短い程よく、反応温度
にもよるが、通常30分〜4時間、好ましくは60〜9
0分である。
30〜165℃で行う。無水酢酸の沸点以下で行うとき
は、常圧で還流装置を付加しまたは付加せずに行うこと
も可能である。オートクレーブ中で行うときは、適宜の
温度を選ぶことができる。オートクレーブの条件は、前
記のとおりである。反応時間は、短い程よく、反応温度
にもよるが、通常30分〜4時間、好ましくは60〜9
0分である。
【0016】反応工程1および反応工程2においては、
反応を促進するために、触媒を微量添加することが可能
である。かかる触媒としては、これらの反応を促進し得
るものであれば特に限定されるものではないが、例え
ば、4−ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジノピリ
ジン、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基性触
媒、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸等の
酸性触媒、塩化アルミニウム、または三フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸触媒等が挙げられる。中でも、
4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リン
酸等が本発明において特に有利に用いられる。かかる触
媒の添加量は、触媒量で足り、通常、反応工程1では原
料グアニンに対し、0.1〜5%である。同様に反応工
程2ではN2 −モノアセチルグアニンに対し、0.1〜
5%である。
反応を促進するために、触媒を微量添加することが可能
である。かかる触媒としては、これらの反応を促進し得
るものであれば特に限定されるものではないが、例え
ば、4−ジメチルアミノピリジン、4−ピロリジノピリ
ジン、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基性触
媒、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸等の
酸性触媒、塩化アルミニウム、または三フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸触媒等が挙げられる。中でも、
4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リン
酸等が本発明において特に有利に用いられる。かかる触
媒の添加量は、触媒量で足り、通常、反応工程1では原
料グアニンに対し、0.1〜5%である。同様に反応工
程2ではN2 −モノアセチルグアニンに対し、0.1〜
5%である。
【0017】本発明方法により得られる、N2 ,9−ジ
アセチルグアニンを反応終了液から分離精製するには、
次のような簡単な操作を行なえば足りる。即ち、反応終
了液を約5℃に冷却し、析出する結晶を濾取し、無水酢
酸で洗浄した後、乾燥することにより、N2 ,9−ジア
セチルグアニンを白色の結晶として得る。なお、結晶分
離後の反応濾液は、酢酸を含む無水酢酸として、そのま
ま次回の反応に使用することができる。また、場合によ
っては、単蒸留を行い、無水酢酸濃度を調整した後、使
用してもよい。
アセチルグアニンを反応終了液から分離精製するには、
次のような簡単な操作を行なえば足りる。即ち、反応終
了液を約5℃に冷却し、析出する結晶を濾取し、無水酢
酸で洗浄した後、乾燥することにより、N2 ,9−ジア
セチルグアニンを白色の結晶として得る。なお、結晶分
離後の反応濾液は、酢酸を含む無水酢酸として、そのま
ま次回の反応に使用することができる。また、場合によ
っては、単蒸留を行い、無水酢酸濃度を調整した後、使
用してもよい。
【0018】
実施例1 グアニン30.2g(0.2モル)、無水酢酸82g
(0.8モル)および酢酸453g(15倍量)をオー
トクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 (ゲージ
圧、以下同様)で2回置換したのち0.3kg/cm2
まで減圧し、160℃で3時間攪拌した。減圧下、酢酸
の70%を留去し酢酸を含むスラリー状のN2 −モノア
セチルグアニン154gを得た。このN2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンが0.13%しか残存していな
かった。無水酢酸511g(5モル)を加え、132℃
で1時間攪拌した。反応終了液を5℃まで冷却し析出す
る結晶を濾取した後、無水酢酸30gで洗浄し、乾燥し
て、白色のN2 ,9−ジアセチルグアニン44.6gを
得た。 収率94.8%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.06%、モノアセチルグアニン含有量は0.35%
であった。
(0.8モル)および酢酸453g(15倍量)をオー
トクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 (ゲージ
圧、以下同様)で2回置換したのち0.3kg/cm2
まで減圧し、160℃で3時間攪拌した。減圧下、酢酸
の70%を留去し酢酸を含むスラリー状のN2 −モノア
セチルグアニン154gを得た。このN2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンが0.13%しか残存していな
かった。無水酢酸511g(5モル)を加え、132℃
で1時間攪拌した。反応終了液を5℃まで冷却し析出す
る結晶を濾取した後、無水酢酸30gで洗浄し、乾燥し
て、白色のN2 ,9−ジアセチルグアニン44.6gを
得た。 収率94.8%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.06%、モノアセチルグアニン含有量は0.35%
であった。
【0019】実施例2 グアニン35g(0.232モル)、無水酢酸94.6
g(0.927モル)および酢酸525g(15倍量)
をオートクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2
回置換した後0.3kg/cm2 まで減圧し、160℃
で3時間攪拌した。減圧下、酢酸の70%を留去して、
酢酸を含むスラリー状のN2 −モノアセチルグアニン1
93gを得た。このN2 −モノアセチルグアニンにはグ
アニンが0.7%しか残存していなかった。無水酢酸5
91g(5.79モル)を加え、132℃で1時間攪拌
した。反応終了液を5℃まで冷却し析出する結晶を濾取
した後、無水酢酸35gで洗浄し、乾燥すると、白色の
N2 ,9−ジアセチルグアニン50.4gが得られた。 収率92.5%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.5%、モノアセチルグアニン含有量は0.2%であ
った。
g(0.927モル)および酢酸525g(15倍量)
をオートクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2
回置換した後0.3kg/cm2 まで減圧し、160℃
で3時間攪拌した。減圧下、酢酸の70%を留去して、
酢酸を含むスラリー状のN2 −モノアセチルグアニン1
93gを得た。このN2 −モノアセチルグアニンにはグ
アニンが0.7%しか残存していなかった。無水酢酸5
91g(5.79モル)を加え、132℃で1時間攪拌
した。反応終了液を5℃まで冷却し析出する結晶を濾取
した後、無水酢酸35gで洗浄し、乾燥すると、白色の
N2 ,9−ジアセチルグアニン50.4gが得られた。 収率92.5%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.5%、モノアセチルグアニン含有量は0.2%であ
った。
【0020】実施例3 グアニン35g(0.232モル)、無水酢酸94.6
g(0.927モル)および酢酸525g(15倍量)
をオートクレーブに仕込み、窒素を2kg/cm2 で2
回置換したのち0.3kg/cm2 まで減圧し、156
〜157℃で3時間攪拌した。減圧下、酢酸の85%を
留去し酢酸を含むスラリー状のN2 −モノアセチルグア
ニン115gを得た。このN2 −モノアセチルグアニン
にはグアニンが0.4%しか残存していなかった。無水
酢酸591g(5.79モル)を加え、132〜133
℃で1時間攪拌した。反応中、還流する酢酸190gを
留出させた。反応終了液を5℃まで冷却し析出する結晶
を濾取した後、無水酢酸35gで洗浄し、乾燥して、白
色のN2 ,9−ジアセチルグアニン53.2gを得た。 収率97.6%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.31%、モノアセチルグアニン含有量は0.2%で
あった。
g(0.927モル)および酢酸525g(15倍量)
をオートクレーブに仕込み、窒素を2kg/cm2 で2
回置換したのち0.3kg/cm2 まで減圧し、156
〜157℃で3時間攪拌した。減圧下、酢酸の85%を
留去し酢酸を含むスラリー状のN2 −モノアセチルグア
ニン115gを得た。このN2 −モノアセチルグアニン
にはグアニンが0.4%しか残存していなかった。無水
酢酸591g(5.79モル)を加え、132〜133
℃で1時間攪拌した。反応中、還流する酢酸190gを
留出させた。反応終了液を5℃まで冷却し析出する結晶
を濾取した後、無水酢酸35gで洗浄し、乾燥して、白
色のN2 ,9−ジアセチルグアニン53.2gを得た。 収率97.6%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.31%、モノアセチルグアニン含有量は0.2%で
あった。
【0021】実施例4 グアニン30.2g(0.2モル)、無水酢酸82g
(0.8モル)、酢酸453g(15倍量)をオートク
レーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2回置換した
後0.3kg/cm2 まで減圧し、158℃で2時間攪
拌した。減圧下、酢酸の70%を留去し酢酸を含むスラ
リー状のN2 −モノアセチルグアニン151gを得た。
このN2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが1.2
%しか残存していなかった。無水酢酸511g(5モ
ル)、ジメチルアミノピリジン300mgを加えてオー
トクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2回置換
し、0.5kg/cm2 まで減圧し、160℃で2時間
攪拌した。反応終了液を5℃に冷却し析出する結晶を濾
取した後、無水酢酸30gで洗浄し、乾燥すると白色の
N2 ,9−ジアセチルグアニン45gが得られた。 収率96.0%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.7%、モノアセチルグアニン含有量は0.72%で
あった。
(0.8モル)、酢酸453g(15倍量)をオートク
レーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2回置換した
後0.3kg/cm2 まで減圧し、158℃で2時間攪
拌した。減圧下、酢酸の70%を留去し酢酸を含むスラ
リー状のN2 −モノアセチルグアニン151gを得た。
このN2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが1.2
%しか残存していなかった。無水酢酸511g(5モ
ル)、ジメチルアミノピリジン300mgを加えてオー
トクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2回置換
し、0.5kg/cm2 まで減圧し、160℃で2時間
攪拌した。反応終了液を5℃に冷却し析出する結晶を濾
取した後、無水酢酸30gで洗浄し、乾燥すると白色の
N2 ,9−ジアセチルグアニン45gが得られた。 収率96.0%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.7%、モノアセチルグアニン含有量は0.72%で
あった。
【0022】実施例5 微粉砕グアニン40g(0.265モル)、無水酢酸1
08g(1.059モル)と酢酸400g(10倍量)
をオートクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2
回置換した後0.5kg/cm2 まで減圧し、160℃
で2時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含む
スラリー状のN2 −モノアセチルグアニン214gを得
た。このN2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが残
存していなかった。無水酢酸500g(4.9モル)を
加え、132℃で1時間攪拌した。反応終了液を5℃に
冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸40gで結
晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のN2 ,9−ジ
アセチルグアニン59.8gを得た。 収率96%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.1%以下、モノアセチルグアニン含有量は0.1%
であった。
08g(1.059モル)と酢酸400g(10倍量)
をオートクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2
回置換した後0.5kg/cm2 まで減圧し、160℃
で2時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含む
スラリー状のN2 −モノアセチルグアニン214gを得
た。このN2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが残
存していなかった。無水酢酸500g(4.9モル)を
加え、132℃で1時間攪拌した。反応終了液を5℃に
冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸40gで結
晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のN2 ,9−ジ
アセチルグアニン59.8gを得た。 収率96%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.1%以下、モノアセチルグアニン含有量は0.1%
であった。
【0023】実施例6 微粉砕グアニン40g(0.265モル)、無水酢酸1
08g(1.059モル)、酢酸400g(10倍量)
とリン酸200mgをオートクレーブに仕込み、窒素を
3kg/cm2 で2回置換した後0.5kg/cm2 ま
で減圧し、160℃で2時間攪拌した。酢酸を減圧下に
留去し、酢酸を含むスラリー状のN2 −モノアセチルグ
アニン209.6gを得た。このN2 −モノアセチルグ
アニンにはグアニンが残存していなかった。無水酢酸5
00g(4.9モル)を加え、132℃で1時間攪拌し
た。反応終了液を5℃に冷却し析出する結晶を濾取した
後、無水酢酸40gで結晶を洗浄し、乾燥することによ
り、白色のN2 ,9−ジアセチルグアニン60gを得
た。 収率96.4%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.1%以下、モノアセチルグアニン含有量は0.18
%であった。
08g(1.059モル)、酢酸400g(10倍量)
とリン酸200mgをオートクレーブに仕込み、窒素を
3kg/cm2 で2回置換した後0.5kg/cm2 ま
で減圧し、160℃で2時間攪拌した。酢酸を減圧下に
留去し、酢酸を含むスラリー状のN2 −モノアセチルグ
アニン209.6gを得た。このN2 −モノアセチルグ
アニンにはグアニンが残存していなかった。無水酢酸5
00g(4.9モル)を加え、132℃で1時間攪拌し
た。反応終了液を5℃に冷却し析出する結晶を濾取した
後、無水酢酸40gで結晶を洗浄し、乾燥することによ
り、白色のN2 ,9−ジアセチルグアニン60gを得
た。 収率96.4%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0.1%以下、モノアセチルグアニン含有量は0.18
%であった。
【0024】実施例7 グアニン10g(66ミリモル)、無水酢酸13.5g
(0.132モル)と酢酸400g(40倍量)をオー
トクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2回置換
した後0.5kg/cm2 まで減圧し、160℃で2時
間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含むスラリ
ーを濾過、乾燥することによりN2 −モノアセチルグア
ニンの酢酸付加物16gを得た。このN2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンは残存していなかった。N2 −
モノアセチルグアニン酢酸付加物を水−エタノールより
再結晶すると、分解点260℃を示すN2 −モノアセチ
ルグアニンを得た。 収率95.6% HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0%であった。
(0.132モル)と酢酸400g(40倍量)をオー
トクレーブに仕込み、窒素を3kg/cm2 で2回置換
した後0.5kg/cm2 まで減圧し、160℃で2時
間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含むスラリ
ーを濾過、乾燥することによりN2 −モノアセチルグア
ニンの酢酸付加物16gを得た。このN2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンは残存していなかった。N2 −
モノアセチルグアニン酢酸付加物を水−エタノールより
再結晶すると、分解点260℃を示すN2 −モノアセチ
ルグアニンを得た。 収率95.6% HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0%であった。
【0025】実施例8 実施例7で得られたN2 −モノアセチルグアニン酢酸付
加物9.8g(38.7ミリモル)と無水酢酸124g
(1.2モル)を132℃で1時間攪拌した。反応終了
液を5℃に冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸
10gで結晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のN
2 ,9−ジアセチルグアニン9.65gを得た。 収率94.4%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0%、モノアセチルグアニン含有量は0.18%であっ
た。
加物9.8g(38.7ミリモル)と無水酢酸124g
(1.2モル)を132℃で1時間攪拌した。反応終了
液を5℃に冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸
10gで結晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のN
2 ,9−ジアセチルグアニン9.65gを得た。 収率94.4%、融点271℃(分解) HPLC法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
0%、モノアセチルグアニン含有量は0.18%であっ
た。
【0026】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、原料のグア
ニンを容易に溶解させることができ、しかも二段階でア
セチル化を行うため、N2 ,9−ジアセチルグアニンを
高純度かつ高収率で製造することができ、また、その精
製も極めて簡易である。
ニンを容易に溶解させることができ、しかも二段階でア
セチル化を行うため、N2 ,9−ジアセチルグアニンを
高純度かつ高収率で製造することができ、また、その精
製も極めて簡易である。
Claims (8)
- 【請求項1】 グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱溶解撹拌することによりN2 −モノ
アセチルグアニンとし(反応工程1)、次いで該N2 −
モノアセチルグアニンおよび/またはその酢酸付加物を
単離した後、または単離せず反応液を濃縮した後、これ
らに無水酢酸を添加してオートクレーブ中でまたは常圧
下に加熱すること(反応工程2)を特徴とするN2 ,9
−ジアセチルグアニンの製造方法。 - 【請求項2】 反応工程1において、グアニンに対し無
水酢酸の量が1〜10倍モルとなるように2〜30%の
無水酢酸を含む酢酸を添加し、オートクレーブ中で14
0〜250℃に加熱することを特徴とする請求項1記載
の製造方法。 - 【請求項3】 反応工程2において、反応工程1で得ら
れたN2 −モノアセチルグアニンを含む酢酸溶液から7
0〜95%の酢酸を留去して濃縮した後、酢酸の含有量
が20%以下となるようにN2 −モノアセチルグアニン
に対し10〜50倍モルの無水酢酸を添加し、オートク
レーブ中でまたは常圧下に100〜200℃において加
熱することを特徴とする請求項1記載の製造方法。 - 【請求項4】 反応工程2において、反応液からN2 −
モノアセチルグアニンおよび/またはその酢酸付加物を
いったん単離し、次いでN2 −モノアセチルグアニンに
対し無水酢酸が5〜50倍モルとなるように0〜20%
の酢酸を含む無水酢酸を添加し、オートクレーブ中でま
たは常圧下に100〜200℃に加熱することを特徴と
する請求項1記載の製造方法。 - 【請求項5】 反応工程1および/または反応工程2に
おいて、反応系に4−ジメチルアミノピリジン、4−ピ
ロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の塩
基性触媒、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸
性触媒、または塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エー
テラート等のルイス酸触媒を触媒量添加することを特徴
とする請求項1〜4いずれか記載の製造方法。 - 【請求項6】 反応前にオートクレーブ内を不活性ガス
で0.1〜10気圧(ゲージ圧)に置換した後、0〜2
気圧に減圧し、ついでオートクレーブ内を所定の温度ま
で加熱して反応を行わせることを特徴とする請求項1〜
5いずれか記載の製造方法。 - 【請求項7】 グアニンに対し、1〜10倍モルの無水
酢酸を2〜30%の無水酢酸含有酢酸溶液として添加
し、オートクレーブ中で140〜250℃に加熱するこ
とを特徴とするN2 −モノアセチルグアニンの製造方
法。 - 【請求項8】 N2 −モノアセチルグアニンおよび/ま
たはその溶媒和物に対し、無水酢酸が5〜50倍モルと
なるように0〜20%の酢酸を含む無水酢酸を添加し、
オートクレーブ中でまたは常圧下に、100〜200℃
に加熱することを特徴とするN2 ,9−ジアセチルグア
ニンの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24390293A JP3160439B2 (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | アセチルグアニンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24390293A JP3160439B2 (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | アセチルグアニンの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0770124A JPH0770124A (ja) | 1995-03-14 |
JP3160439B2 true JP3160439B2 (ja) | 2001-04-25 |
Family
ID=17110704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP24390293A Expired - Fee Related JP3160439B2 (ja) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | アセチルグアニンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3160439B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
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---|---|---|---|---|
CN106243107B (zh) * | 2016-07-19 | 2018-02-09 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种n2,9‑二乙酰鸟嘌呤的制备方法 |
CN111777611B (zh) * | 2020-08-17 | 2022-11-04 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种阿昔洛韦中间体n(2),9-二乙酰鸟嘌呤的制备方法 |
CN114047262A (zh) * | 2021-10-14 | 2022-02-15 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种分离测定易水解大极性化合物的方法 |
-
1993
- 1993-09-03 JP JP24390293A patent/JP3160439B2/ja not_active Expired - Fee Related
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JPH0770124A (ja) | 1995-03-14 |
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