KR980009222A - 레인 및 디아스레인의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R1이 -OR′, R″, -SR′(여기서, R′및 R″은 H, 알킬기 또는 방향족기임)이고, R2는 H 또는 보호기이며 R3는 -OH 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기인, 하기 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤을 산 또는 초강산으로 처리함으로써 1-아미노안트라퀴논 유도체를 제조하는 단계, 디아조화 단계, 아미노기를 히드록시기로 치환시키는 단계, 경우에 따라 포함될 수 있는 보호기의 제거단계 및 아실화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 레인, 디아스레인 및 기타 디아실 유도체의 제조방법을 제공한다.
화학식2

Description

레인 및 디아스레인의 제조방법
본 발명은 합성원료로부터 디아스레인(diacerhein)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
레인(rhein) 및 1,8-디아실 유도체인 디아스레인(diacerhein)으로 대표되는 그것의 유도체들은 골관절염과 같은 퇴행성 관절염의 치료와 골다공증과 류마티스성 관절염과 같은 결합조직기질질환의 치료에 사용되는 것으로 알려져 있다(GB특허 1,578,452).
디아스레인은 아트로다(Artrodar, 등록상표명임)와 같은 의약품으로 시판되고 있다.
현재 상업적 규모로 디아스레인을 합성하는 유일한 방법은 알로인(aloin)을 출발물질로 이용하는 방법이다(본 출원인에 의해 출원된 EP특허출원 0 636 602 A1).
알로인은 많은 노동력을 요하는 추출작업 및 식물성 원료가 많이 소비되는 정제과정을 통해 천연재료로부터 얻는다.
게다가, 식물성 원료의 시장가격은 주기적으로 등락을 반복하기 때문에, 상기 원료로부터 적정한 가격으로 제품을 생산할 수 있는 대규모의 상업적 프로세스를 개발하기란 거의 불가능하다. 의약품분야에서 상기 문제점은 매우 불리하게 작용하는데, 왜냐하면 의약품의 가격은 강제적으로 엄격한 규제를 받는 대상이기 때문이다.
결국, 알로인 또는 기타 추출을 통해 얻어지는 원료를 필요로 하지 않고, 상업적 규모로 고순도의 디아스레인을 고수율로 제조해 내는 방법이 절실히 요구되고 있다.
본 출원인은 화학식 1로 표시되는 레인 및 그것의 디아실 유도체인 디아스레인 등을 제조하는 방법을 획기적으로 발견하였는바,
화학식 1
여기서, RA는 H, 아실기, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄, 상기 제조방법은 (a) 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤을 진한 강산(초강산)으로 처리하여
화학식 2
여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH, 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄)이고, R2는 H 또는 히드록시 보호기이며 R5는 H 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기를 나타냄, 하기 화학식 3으로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체를 얻는 단계 ;
화학식 3
여기서, R1및 R2는 상기한 바와 같음, (b) 다음의 (b′) 및 (b″)과정을 통해 상기 (a)단계에서 얻은 1-아미노안트라퀴논의 아미노기를 히드록시기로 전환시키는 단계 ; (b′)(a)단계에서 얻은 화학식 3의 1-아미노안트라퀴논 유도체를 디아조화시약으로 처리하여 디아조 화합물을 만드는 과정, (b″) 상기 (b′)과정에서 얻은 디아조 화합물을 수성매질에서 강산을 이용하여 보온처리하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 만드는 과정
화학식 4
여기서, R2는 상기한 바와 같음, (c) R2가 위에서 정의된 보호기인 경우에, 공정의 임의의 단계에서 화합식 2, 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 R2를 제거하여 화학식 5로 표시되는 레인을 제조하는 단계 및
화학식 5
(d) RA가 아실기인 경우, 상기 (c)단계에서 얻은 화학식 5의 레인을 아실화시약으로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 5로 표시되는 레인은 NaH와 같은 염기 및 RAHal 할로겐화물(여기서, RA는 알킬기 또는 방향족기이고 Hal은 할로겐임)과 같은 대응알킬화시약을 이용하여 처리하는 것과 같이 관용적인 방법을 통해 화학식 1로 표시되는 대응에테르로 선택적으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤, 화학식 3으로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체, 화학식 4로 표시되는 화합물 및 화학식 6으로 표시되는 디아조 유도체를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 (a)단계에서 정의된, 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤의 제조방법에 있어서, (1)산성매질에서 Cu(I)염 존재하에서 R3가 알킬기인 히드록시 화합물(R3OH)을 이용하여 화학식 7로 표시되는 프탈산 유도체를 처리함으로써 화학식 8로 표시되는 모노에스테르를 얻는 단계 ;
화학식 7
여기서, R2는 히드록시보호기임.
화학식 8
여기서, R2와 R3는 상기 정의한 바와 같음.
(2) 상기 (1)단계에서 얻어진 화학식 8로 표시되는 유도체를 카르복시기를 갖는 할로겐화시약을 이용하여 처리함으로써 화학식 9로 표시되는 아실 할로겐화합물을 얻는 단계 ;
화학식 9
여기서, R2와 R3는 상기 (1)단계에서 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐을 나타냄.
(3) 상기 (2)단계에서 얻어진 화학식 9로 표시되는 유도체를 프리델-크래프트 촉매하에서 화학식 10으로 표시되는 유도체를 이용하여 처리함으로써 화학식 11로 표시되는 보호된 디페닐케톤을 얻는 단계 및
화학식 10
여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기(R3와 같거나 다른) 또는 방향족기를 나타냄)임,
화학식 11
여기서, R1,R3및 R4는 상기 (2)단계에서 정의된 바와 같고 R2는 상기 (1)단계에서 정의된 바와 같음.
(4) 수성매질에서 화학식 11로 표시되는 상기 보호된 디페닐케톤을 강염기를 이용하여 처리한 후, 산성화시킴으로써 화학식 2a로 표시되는 디페닐케톤을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 디페닐케톤의 제조방법을 제공한다.
화학식 2a
여기서, R2는 (1)단계에서 정의된 바와 같음, 상기 화학식 2a로 표시되는 유도체는 대응알코올, 아민 또는 티올(즉, R′OH, R′R″NH 또는 R′SH)을 이용하여 처리하는 것과 같이 관용적인 방법을 통해 화학식 2로 표시되는 대응유도체(여기서, R1은 -OR′, -NR′R″, -NHR′, -SH 또는 -SR′)로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 11 및 2(A)로 표시되는 디메틸케톤을 제공한다.
본 발명의 방법에 의하면 순수한 디아스레인을 고수율로 제조할 수 있게 된다.
종래방법의 경우에는 센나(senna)잎 또는 바바로인(barbaloin) 추출물 등의 천연원료를 사용하는 결과 최종제품에 향상 미량이나마 알로에-에모딘(aloe-emodin)이 함유되게 되는데(이러한 불순물은 70 ppm정도의 소량만 있어도 돌연변이를 유발한다) 반 , 본 발명의 방법에 의하면 공정의 전과정에 걸쳐 상기 불순물을 생성시키는 알로에-에모딘이 함유되지 않은 합성 출발물질만을 사용하기 때문에 본 발명의 방법에 따라 제조된 중간체 및 최종제품에는 알로에-에모딘이 전혀 함유되지 않게 된다.
또한, 본 발명에 의하면, (1) 화학식 1로 표시되는 유도체 중에서 선택된 화합물(여기서, RA는 H, 아실기, 알킬기 또는 방향족기임), 특히 디아스레인 및 디아스레인의 에스터르, 아미드 또는 티오에스테르 유도체 등 의약 및 화장품의 제조에 이용되는 염과 그 유도체 (2) 치료학적 유효량의, 적어도 하나의 상기 화합물과 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제와, 경유에 따라 하나이상의 보조물질이 결합된 의학 및 수의학적 조성물 및 (3) 알로에-에모딘 및/또는 -COOH기가 -CH2OH기로 치환된 화학식 1로 표시되는 유도체가 전혀 함유되지 않은 것을 특징으로 하는 화장품용 조성물이 제공된다.
본 발명에 의한 의약 및 화장품용 조성물은 관용적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용된 알킬기는 탄소수 1 내지 20, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의, 사슬길이가 짧은 알킬기이다.
또한, 선형 또는 분지형의 포화알킬기가 바람직하지만, 경우에 따라서는 2중결합과 같은 하나 이사의 불포화기를 포함 및/또는 알킬기 대신에 알콕시 또는 페녹시기로 치환될 수도 있다.
R1기로는 경우에 따라 방향족 치환체가 사용되고, R3, R4또는 RB기들로는 바람직하기로는 탄소수 6 내지 20의 방향족기와 같은 탄소고리화합물, 예를 들면 페닐이 사용될 수 있다.
RA가 아실기일때, 특히 RBCO-로 나타낼 수 있는데, 여기서 RB는 알킬기 또는 방향족기, 보통은 탄소수 1 내지 4인 알킬기이다.
R′, R″, R3및 R4기로는 사슬길이가 짧은 알킬기가 바람직하며, 일반적으로는 탄소수 1 내지 5인 알킬기, 보다 바람직하게는 -CH3가 바람직하다.
화학식 2로 표시되는 유도체에서, R5는 H인 것이 바람직하며, R5가 탄소수 1 내지 4인 알킬기, 즉 -CH3가 바람직하다.
R2는 일반적으로 산성매질에서 제거가능하면서 염기에서는 안정한 특성을 지닌 보호기로서, 알킬기가 바람직한데, 일반적으로는 선형 또는 분지형의, 사슬길이가 짧은 포화알킬기, 즉 메틸기를 들 수 있다.
본 발명에 개시된 다양한 화학적 유도체에 존재하는 R1, R2, R3및 R4기는 진행되는 각 단계별로 요구되는 조건 및 개념에 따라 관용적인 방법을 이용하여 다양하게 변화될 수 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위해서는, 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물의 경우 R1이 -OH, R2가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기인 것이 바람직하고, 화학식 2의 경우 R5로서 H가 바람직하며, 특히 바람직하기로는 화학식 2 및 3으로 표시되는 화합물에서는 R1이-OH, R2가 -CH3, 화학식 2로 표시되는 화합물의 경우 R5가 H인 것이다.
R1이 -OH인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 관용적인 방법, 즉 산촉매의 존재하에서 R′OH 알코올로 처리함으로써 R1이 OR′인 화학식 3으로 표시되는 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물에서는, R2가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기, 특히 CH3인 화합물이 바랍직하다.
R1이 OR′, -NR′R″ 또는 SR′일때, (b′) 또는 (b″) 그중에서도 특히 (b″)과정에서 R1은 일반적으로 산성의 수성매질에서 히드록시기로 전환되는데, 이 때 카르복실기를 포함하지 않는 화학식 4로 표시되는 페놀 유도체를 생성한다. 이러한 전환반응은 산이나 염기를 이용한 기수분해반응에 의해 이루어질 수도 있다.
(b′)과정의 디아조화 반응을 통해 생성된 반응혼합물은 중간생성물인 디아조 유도체를 분리시키지 않고 바로 (b″)과정의 반응을 거치도록 하는 것이 바람직하다.
(c)단계, 즉 보호기 R2의 제거는 화학식 2, 3 및 4, 그 중에서도 특히 화학식 4로 표시되는 화합물을 수성매질하에서 산가수분해하는 과정인데, 상기 화학식으로 표시되는 화합물에서 R2는 산성매질하에서 제거가능한 보호기, 일반적으로는 탄소수 1 내지 4인 알킬기이다.
(a), (b′) 및 (b″)단계가 순차적으로 수행되고 난 후에 (b″)단계에서 생성된 화학식 4로 표시되는 화합물(여기서 R1은 상기 정의한 바와 같으며 R2는 상기 정의한 바와 같은 보호기임)에 대하여 마지막으로 (c)단계를 수행한다.
본 발명의 바람직한 일태양에 의하면, (a)단계에서는 R5가 H이고 R1이 -OH이며 R2가 탄소수 1 내지 4인, 바람직하기로는 선형 또는 분지형의 포화알킬기, 더욱 바람직하기로는 CH3인 화학식 2로 표시되는 더 페닐케톤을 사용하여 R1이 -OH이고 R2가 탄소수 1 내지 4인, 선형 또는 분지형의 포화알킬기, 바람직하기로는 CH3인 화학식 3로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체를 생성하고; (b′)단계에서 얻어진 반응 혼합물을 중간생성물인 디아조 유도체를 분리시키지 않고 곧바로 (b″)단계로 보냄으로써 R2가 탄소수 1 내지 4인, 선형 또는 분지형의 포화알킬기, 화학식 4로 표시되는 페놀 유도체를 생성하고; (c)단계에서, 상기 페놀 유도체를 산가수분해하여 화학식 5로 표시되는 레인을 생성한다.
본 발명의 보다 바람직한 일태양에 의하면, 화학식 1로 표시되는 유도체로는 RA가 -OCOCH3인 디아스레인이 사용된다, 따라서, 본 발명에 의한 방법은 아세틸화 반응((d)단계)을 포함하게 된다.
본 발명에서, 화학식 2로 표시되는 디페틸케톤을 화학식 3으로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체로 전환시킬 때 사용되는 강산으로는 예를 들어 황상 및 CF3SO3H와 같은 무기산 또는 유기산 등이 있다. 상기 목적을 위해, 일반적으로 산수용액의 중량 기준으로 산이 90% 이상, 예를 들어 95 내지 98% 정도인 진한 산이 사용된다.
(a)단계에서는 발연황산(H2SO4·SO3, SO3나 CF3SO3의 함량은 다양하며 올레윰(oleum)으로 알려져 있음)과 같은 초강산 또는 진한 황산(약 95 내지 98중량%)이 사용될 수 있다. 본 발명의 특별한 일태양에 의하면, 진한 황산 또는 CF3SO3H, 그 중에서도 특히 CF3SO3H가 사용되는 것이 바람직하다.
(a)단계는 0 내지 250℃, 바람직하기로는 100 내지 200℃, 보다 바람직하기로는 140 내지 160℃에서 실시되는 것이 좋다.
예를 들어, 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤과 선택된 진한 강산을 0 내지 실온(약 20 내지 30℃)범위에서 교반을 통해 혼합한 후, 온도를 바람직하기로는 100 내지 200℃범위로(일반적으로는 140 내지 160℃) 점진적으로 올려 준다.
화학식 2로 표시되는 디페닐케톤 대 산의 비율은 일반적으로는 0.5:1 내지 4.75:1, 예를 들어 1:3인데, 이때 디페닐케톤 및 산의 단위는 각각 mmole 및 ml이다.
화학식 3으로 표시되는 물질은 관용적인 방법에 의해 분리되는데, 즉, 4 내지 8℃의 낮은 온도에서 NaOH와 같은 강염기를 이용하여 상기 물질을 중화시키면, 일반적으로 반응매질로부터 결정형태로 침전되고, 이를 여과방법과 같이 관용적인 방법을 이용하여 액상으로부터 분리시킨다.
(b′)단계의 디아조화 반응은 수성매질하에서 아질산을 이용하여 화학식 2로 표시되는 물질을 한냉처리 함으로써 수행되는 것이 바람직한데, 이 반응의 온도범위는 0 내지 8℃, 바람직하기로는 0 내지 5℃이다.
아질산은 반응매질에서 강산(예를 들어, 황산과 같은 무기산 또는 CF3SO3H와 같은 유기산)이 작용하여 아질산염(일반적으로 NaNO2와 같은 알칼리금속 아질산염)이 된다.
예를 들면, (b′)단계는 진한 황산과 물이 1:1 내지 1:3의 체적비로 혼합된 용액에서 실시된다.
디아조화시약은 일반적으로 화학식 3으로 표시되는 화합물에 비해 과량을 사용하는데, 화학식 3으로 표시되는 화합물 1몰 기준으로 1.1 내지 2.0몰, 바람직하기로는 1.5몰을 사용한다.
R1및 R2가 디메틸케톤에 대해 정의된 바와 같은 기를 의미하는, 화학식 6으로 표시되는, 디아조화된 중간체는 여과와 같은 과정을 통해 반응매질로부터 분리된다.
화학식 6
X는 디아조화 반응에 있어서 필수적인 강산의 음이온을 나타내고, n은 상기 음이온의 음전하수에 해당하는 수이며, R1이 H일 때 m은 n-1이고 R1이 H가 아닌 경우에는 m=n이다.
화학식 6으로 표시되는 디아조 유도체는 바람직하기로는 R1이 -OH이고 R2가 탄소수 1 내지 4인 알킬기, 특히 CH3이며, 또한 X는 SO4 2-(n=2)이고 m=1이다.
(b″)단계에서 사용되는 강산은, 황산과 같은 무기산 또는 CF3SO3H와 같은 유기산이 사용되는데 일반적으로 황산이 사용된다.
(b″)단계는 100 내지 250℃, 바람직하기로는 140 내지 150℃에서 일반적으로 실시된다.
일반적인 조건하에서, (b′) 및 (b″)단계에서의 반응매질로는 강산과 물이 1:0.5 내지 1:5, 바람직하기로는 1:1 내지 1:3의 체적비로 혼합된 용액이 사용된다.
그리고, (b′)단계는 화학식 3으로 표시되는 유도체 및 반응매질의 비율(유도체 및 반응매질을 각각 mmol 및 ml로 나타낸 경우)이 1:0.5 내지 1:5, 일반적으로는 1:3일 때 실시되는 것이 바람직하고 (b″)단계는 화학식 3 또는 6으로 표시되는 유도체와 반응매질의 비율이 1:3일 때 실시되는 것이 바람직하다(단위는 상기 (b′)단계에서와 같다).
화학식 4로 표시되는 페놀 유도체는 실온까지 냉각하는 과정 및 여과를 통해 침전물을 모음으로써 용이하게 분리해 낼 수 있다.
상기 언급한 바대로, (b′)단계에서 얻은 반응혼합물을 미리 분리시키지 않고(b″)단계를 실시하는 것이 바람직하다(이때 희석시킬 수도 있다). 예를 들어((b′)단계에서 얻은 반응혼합물에 강산과 물의 혼합용액을 추가로 주입하여 희석시켜 산성의 수성매질하에서 디아조화 반응을 실시한다.
(c)단계의 산가수분해는 90 내지 160℃, 특히 100 내지 120℃에서 실시되는 것이 바람직하다.
또한, (c)단계는 희석제로서 진한 HBr(dir 48%의 HBr수용액)과 빙초산을 이용하여 실시되는 것이 바람직한데, 온도범위는 반응혼합물의 환류온도 범위로 하는 것이 바람직하다.
진한 HBr의 투입량은 화학식 2, 3 및 4로 표시되는 화합물 기준(mmol 단위)으로 0.1 내지 10ml, 일반적으로는 0.5 내지 3ml가 바람직하다.
빙초산의 투입량은 처리되는 물질 기준으로(mmol 단위) 5 내지 20ml, 약 10ml가 바람직하다.
상기 조건하에서, (c)단계에서 얻은 물질, 특히 화학식 5로 표시되는 레인은 실온에서 반응매질내에서 침전되는데, 그로부터 관용적인 방법을 통해, 즉 진공에서 여과하는 방법등을 통해 분리된 후에 메탄올과 같은 알코올로부터 결정화에 의해 정제되는 것이 바람직하다.
(a), (b′), (b″) 및 (c)단계의 합성반응은 짧은 시간내에 완결되는데, 일반적으로 약 15분 내지 2-3시간 정도 소요되며 고순도의 물질이 고수율로 생성된다.
바람직하기로는, 화학식 1로 표시되는 레인은 상기의 (a), (b′), (b″) 및 (c)단계를 거체 제조된 후, (d)단계를 통해 아실 유도체, 바람직하기로는 디아스레인으로 전환된다.
아실화 시약으로 처리되는 단계인 (d)단계는 50 내지 100℃, 약 70 내지 90℃에서 실시되는 것이 바람직하다. 아실화 시약으로는 무수화물 또는 RBCOOH의 아실 할로겐화물(RB은 상기 정의된 바와 같음)이 사용된다.
할로겐화물은 일반적으로 염기의 존재하에서 양성자 억셉터로서 사용되고 무수화물은 산촉매 또는 염기촉매의 존재하에서 사용되는데, 상기 산촉매로는 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 또는 진한 황산과 같은 무기산이 사용될 수 있고, 염기촉매로는 소듐 아세테이트 등의 알칼리금속의 아세테이트와 같은 유기염기 또는 알칼리금속의 중탄산염, 즉 NaNCO3와 같은 무기염기가 사용될 수 있다.
바람직하기로는, 상기 아실화 시약으로는 아세트산 무수화물, 아세틸 할라이드, 보통 염기존재하에서 양성자 억셉터로 사용되는 클로라이드 또는 헥사클로로아세톤이 사용될 수 있다.
산촉매 또는 염기촉매하에서 아세트산 무수물이 사용되는 것이 바람직하다.
아세트산 무수물로 대표되는 아실화 시약은 레인을 기준으로 할 때 과량이 투입되는 것이 일반적인데, 즉 레인 1 mol 기준으로 2 내지 5 mol, 바람직하기로는 3 mol이 사용된다.
레인은 빙초산내에서 촉매기능을 수행할 만큼의 진한 황산의 존재하에서, 반응용매로서 아세트산 무수물을 사용하여 처리되는데, 상기 용매는 레인 1 mmol당 0.5 내지 5 ml, 바람직하기로는 1 ml이 사용된다.
디아스레인은 실온까지 냉각될 때 침전하기 때문에 반응매질로부터 용이하게 분리되므로 여과방법 등의 관용적인 방법을 이용하여 분리해 낼 수 있다.
화학식 2로 표시되는 디페닐케톤은 시판되는 화합물로부터 합성한 신규한 물질이다.
화학식 7로 표시되는 유도체는 화학식 12로 표시되는 디메틸벤젠 유도체를 산화시킴으로써 얻어지는데,
화학식 12
여기서, R2는 히드록시보호기, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기임, 상기 산화과정은 염기성 pH, 30 내지 100℃, 바람직하기로는 40 내지 60℃의 온도 및 수성매질에서 작용하는 전이금속염(바람직하기로는 RuCl3과 같은 Ru(III)염)의 존재하에서, 산화제(바람직하기로는 NaClO와 같은 하이포아염소산염) 및 n-부틸브로마이드와 같은 탄소수 1 내지 6인, 알킬 할라이드를 이용하여 실시된다.
바람직하기로는, 화학식 12로 표시되는 화합물을 물에서 산화시키는데, 이 때 NaOH와 같은 강염기를 투입하여 pH를 8 내지 9로 유지시킨다.
바람직하기로는, 화학식 12로 표시되는 디메틸벤젠 유도체에 사용된 산화제의 양은 2 내지 5 mol, 즉 3 mol 정도이고, 할로겐화물은 화학식 12로 표시되는 유도체에 대응하는 당량이 투입되고, 촉매는 일반적으로 화학식 12로 표시되는 유도체 기준(mol 단위)으로 1 내지 30몰%, 바람직하게는 10 내지 25몰% 사용된다.
화학식 12로 표시되는 몇 개의 유도체들은 상업적으로 시판되고 있거나 관용적인 방법에 의해서 제조 가능하다.
화학식 7로 표시되는 유도체 중에서 R2가 탄소수 1 내지 4인, 선형 또는 분지형의 포화알킬기, 바람직하기로는 CH3인 것이 특히 바람직하다.
화학식 8로 표시되는 유도체중에서 특히 R2및 R3가 같거나 다른 탄소수 1 내지 4인 선형의 포화알킬기, 더욱 바람직하기로는 R2=R3=CH3인 것이 바람직하다.
(1)단계의 온도는 30 내지 100℃, 일반적으로는 50 내지 70℃가 바람직하다.
또한, R3OH는 CH3OH3가 바람직한데, 이 CH3OH3는 반응용매로서 화학식 7로 표시되는 유도체 mmol 기준으로 0.5 내지 2 ml, 바람직하기로는 1 ml 사용하는 것이 적당하다.
Cu(I)염으로는 CuCl과 같은 할로겐화물이 사용되고 산성분으로는 무기강산, 일반적으로는 HCl과 같은 할로겐화 수소가 사용되며, 또한 상기 Cu(I)염 및 산성분은 화학식 7로 표시되는 화합물에 대하여 당량만큼 또는 화학식 7로 표시되는 화합물 1 mol에 대하여 2 mol이 사용된다.
화학식 9로 표시되는 유도체에 있어서, R2및 R3는 서로 같거나 다른 탄소수 1 내지 4인 알킬기, 바람직하기로는 포화알킬기인 것이 바람직하며, 특히 R2=R3=CH3이고 Hal은 Cl 또는 Br, 그 중에서도 특히 Cl인 것을 사용한다.
(2)단계의 온도는 50 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 90℃이고, 할로겐화 시약으로는 염화티오닐, PCl3또는 PCl3이 사용되는 것이 바람직하다.
일반적으로 염화티오닐은 반응매질로서 사용되는데, 그 투입량은 일반적으로 화학식 8로 표시되는 유도체 100 mmol 기준으로 1 내지 2ml이다. 상기 반응은 반응혼합물의 환류온도(약 78 내지 80℃)에서 실시되는 것이 바람직하다.
(2)단계는 희석제 또는 불활성 유기용매의 존재하에서 수행될 수도 있다.
화학식 10으로 표시되는 유도체에 있어서, R1이 -OR′이고 R′과 R4은 같거나 다른, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4인, 선형 또는 분지형의 포화알킬기인 것이 바람직하며, 보다 바람직하기로는 R1이 -OCH3이고 R4가 CH3인 것이다.
(3)단계의 온도는 40 내지 100℃, 바람직하기로는 40 내지 60℃이다.
또한, 촉매는 프리델-크래프트 반응(알킬화 또는 아실화 반응)에 일반적으로 사용되는 것을 선택하는데 일반적으로 AlCl3과 같은 할로겐화 알루미늄이 사용된다. (3)단계에 있어서, 화학식 10으로 표시되는 유도체와 화학식 9로 표시되는 유도체는 화학당량의 비가 되도록 투입되고 프리델-크래프트 촉매의 양은 화학식 9로 표시되는 유도체 기준(mol 단위임)으로 0.1 내지 10몰량%, 바람직하기로는 1 내지 2몰%이다.
본 발명의 바람직한 일태양에 의하면, (3)단계에서는 용매 없이, 촉매를 이용하여 화학식 9 및 10으로 표시되는 화합물을 단순히 혼합하고 반응온도를 설정치까지 올린다. 물론, (3)단계는 희석제 또는 불활성 유기용매 중에서 실시될 수도 있다.
화학식 11로 표시되는 유도체로는, R1이 -OR′이고 서로 같거나 다른 R1, R2, R3및 R4가 탄소수 1 내지 4인, 선형 또는 분지형의 포화알킬기인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 R1이 -OCH3이고 R2=R3=CH3인 것이다.
가수분해단계인 (4)단계의 온도는 30 내지 100℃, 바람직하기로는 80℃이다. 염기로는 NaOH와 같은 알칼리 수산화물이 바람직하고, 상기 염기의 투입량은 화학식 11로 표시되는 화합물 1 mol 기준으로 0.5 내지 1 mol이 바람직하다.
(4)단계는 물과 알코올의 혼합물에서 실시되는 것이 바람직한데, 알코올로는 메탄올, 에탄올이 사용된다.
반응말기에, 일반적으로 HCl로 산성화됨으로써 반응매질로부터 화학식 2a로 표시되는 디페닐케톤이 회수 된다.
화학식 2a로 표시되는 유도체로는 R2가 탄소수 1 내지 4인, 포화알킬기인 것이 바람직하며 더욱 바람직한 것은 R2=CH3인 것이다.
R1이 -NR′R″, -SR′ 또는 -OH인 화학식 10으로 표시되는 유도체로는 R1이 상기 정의한 바대로 -OR′인 대응유도체로부터 관용적인 방법을 통해 얻을 수 있다.
상기 정의한 바대로 R1이 -OR′인, 화학식 10으로 표시되는 화합물은 3-아미노벤조산의 에테르화 반응에 이어서 아민기의 아실화를 통해 제조된다.
즉, 3-아미노벤조산을 산촉매의 존재하에서, 30 내지 100℃, 바람직하기로는 50 내지 70℃에서 R′OH 알코올(여기서, R′은 상기 정의한 바와 같으며, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4인 알킬기, 그중에서 특히 CH3)로 처리하여 화학식 13으로 표시되는 에스테르를 생성한다.
화학식 13
여기서, R′은 상기 정의한 바와 같으며, 보다 바람직하기로는 CH3임, R′OH는 CH3OH인 것이 바람직하며 일반적으로 반응용매로서 사용된다. 또한, 산촉매, 예를 들어 진한 황산은 반응매질 100 mmol에 대하여 1 내지 5ml, 즉 3ml 정도를 투입한다.
그 결과 생성되는, 화학식 13으로 표시되는 유도체를 80 내지 120℃, 바람직하기로는 100 내지 120℃에서, R4COOH산과 같은 산촉매의 존재하에서 아실화 시약, 바람직하게는 R4COOH 산무수물(여기서, R4는 상기 정의한 바와 같으며, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4인 포화알킬기임)로 처리한다.
바람직하기로는 R4가 CH3이고, 상기 무수물이 아세트산 무수물이고, 상기 산성분은 아세트산이며, 반응용매로 사용될 때, 상기 아세트산의 투입량은 화학식 10으로 표시되는 화합물 100 mmol 기준으로 2 내지 10 ml, 바람직하기로는 5 ml이며 상기 무수물의 투입량은 화학식 13으로 표시되는 화합물 100 mmol 기준으로 1 내지 2 ml, 약 1.2 내지 1.4 ml이다.
화학식 10으로 표시되는 화합물은 기타 관용적인 방법에 의해 제조될 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 설명하고자 하며, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 제한되지 않음은 물론이다.
[실시예 1]
[ R1이 -OH이고 R2가 -CH3인, 화학식 3으로 표시되는 중간체의 제조 ]
R5가 H, R1이 -OH 그리고 R2가 -CH3인, 화학식 2로 표시되는 중간체 0.01 mol을 H2SO4또는 CF3SO3H, 보다 바람직하기로는 CF3SO3H와 같은 진한 강산 30 ml에 현탁시켰다. 그 혼합물을 2시간동안 일정하게 교반하면서 150℃로 가열하였다. 2시간 경과후, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다.
침전물을 여과하고 물로 세척한 후 증발건조시켜 R1이 -OH 이고 R2가 -CH3인, 화학식 3으로 표시되는 결정성 중간체(0.0089 mol)를 생성하였다. 총 수율은 88%, 녹는 점은 226℃였다.
상기 물질을 실리카 겔상에서 TLC를 이용하여 분석하고 IR분광계로 확인하였다.
분석치는 이로치와 일치하였다.
[실시예 2]
[ R2가 -CH3인, 화학식 4으로 표시되는 중간체의 제조 ]
실시예 1에서 얻은, R1이 -OH이고 R2가 -CH3인, 화학식 3로 표시되는 중간체 0.01 mol을 황산과 물이 1:3으로 혼합된 용액 약 20 내지 35 ml에 용해시켰다.
상기 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 화학식 3로 표시되는 중간체가 완전히 용해될 때까지 교반시킨 후, 5℃의 찬물 10 ml에 녹아 있는 NaNO20.015 mol을 첨가하였다.
상기 혼합물을 추가로 15분간 교반하고 물과 황산을 1;1의 체적비로 혼합한 용액 100 ml를 첨가하였다.
상기 용액을 1시간 동안 일정하게 교반하면서 150℃로 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 다음, 상기 침전물을 진공여과법을 이용, 수집하여 물로 세척한 다음 50℃에서 감압하게 건조시켰다. 그리하여 R2가 -CH3인, 화학식 4로 표시되는 중간체(0.0085 mol)가 얻어졌는데, 이는 녹는점이 261℃인 황갈색 결정성 고체였다.
[실실예 3]
[ 화학식 5로 표시되는 레인의 제조 ]
실시예 2로부터 얻은, R2가 -CH3인 화학식 4로 표시되는 중간체를 48%의 HBr수용액 10 ml를 함유하는 빙초산 100 ml에 현탁시켰다. 상기 반응혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온까지 냉각시킨후 여과하였다.
진공여과법에 의하여 침전물을 모아 물로 세척하고 감압조건하에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정시켜 환녹색의 침상(needle-shaped)물질 (녹는점 244 내지 246℃)을 제조하였다. 수율은 79 내지 83%였다.
[실시예 4]
[ 디아스페인의 제조 ]
실시예 3에서 얻은 레인 0.01 mol을 100ml의 빙초산에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 무수아세트산 0.03 mol을 첨가하고 진한 황산 한 방울을 떨어트린 후, 1시간 동안 교반하면서 80℃까지 가열시켰다. 그 다음, 상기 용액을 실온까지 냉각시켰다. 진공여과법에 의해 황녹색의 침전물을 모으고 물로 세척하고 가압하에서 건조시켰다. 총 수율은 98%였다. 녹는 점은 247℃였다.
IR 스펙트럼 : vmax1733㎝-1(에스테르), 1701㎝-1(카르복실), 1689㎝-1(카르보닐).
원소 분석 : C19H12O8에 대하여 계산치는 C가 61.96%, H가 3.29%였고, 측정치는 C가 62.07%, H가 3.39%였다.
상기 데이터로 보아, 얻어진 물질이 디아세린임을 확인할 수 있다.
R2가 -CH3인 화학식 2a로 표시되는 디페닐케톤
[실시예 5]
[ R2가 -CH3인 화학식 7로 표시되는 메톡시프탈산의 제조 ]
R2가 -CH3인, 화학식 7로 표시되는 2,3-디메틸메톡시벤젠 0.1 mol에 15%의 활성 Cl을 함유한 NaClO 수용액 0.3 mol, n-부틸브로마이드 0.1 mol 및 RuCl3·3H2O 0.02 mol을 첨가하여 혼합물을 만들었다.
상기 혼합물을 50℃에서 격렬하게 교반하고 2M 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 9로 유지하였다.
pH가 일정하게 유지될 때, 상기 반응혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각한 후 메톡시프탈산이 완전히 침전될 때까지 진한 HCl-H2O 혼합물로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 모은 후, 감압하에서 건조시켰다. 상기 메톡시프탈산의 수율은 98%였다.
[실시예 6]
[ R2=R3=CH3인 화학식 8로 표시되는, 메톡시프탈산 모노메틸에스테르의 제조 ]
실시예 5에서 얻은 메톡시프탈산 0.1 mol의 메탄올 용액 100 mol에 CuCl 0.1 mol을 첨가하였다. 이 용액을 가열하여 30분간 환류시켰다. 얻어진 투명용액을 감압하에서 증발건조시켰다. 얻어진 잔류물을 물과 메탄올이 1:3으로 혼합된 용액에 용해시킨 후 산성화시켰다.
그 다음, 상기 물질을 냉각하여 분리시키고, 여과를 통해 모은 후 공기중에서 건조시켰다. 수율은 63 내지 66%였다.
[실시예 7]
[ R2=R3=CH3이고 Hal은 Cl인 화학식 9로 표시되는 메톡시프탈산 모노메틸에스테르 클로라이드의 제조 ]
실시예 6에서 얻은 메톡시프탈산 모노메틸에스테르 0.1 mol을 티오닐 클로라이드 0.5 ml에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 고체물질이 완전히 용해될 때까지 천천히 가열하여 환류시켰다.
추가로 30분간을 환류시킨 다음, 티오닐 클로라이드의 잉여량을 감암하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정하였다.
상기 표제 물질의 수율은 84%였다.
[실시예 8]
(a)[ R1이 -OCH3인 화학식 8으로 표시되는 3-아미노벤조산 모노메틸에스테르의 제조 ]
3-아미노벤조산 0.1 mol과 메탄올 50ml의 혼합용액을 얼음조에서 냉각시킨 후 진한 황산 3 ml를 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 혼합 및 환류시켰다. 그 다음에 용액을 냉각시킨 후 물 50ml가 들어 있는 분별깔대기에서 걸렀다. 용기에 t-부틸메틸에테르 35 ml를 주입하였다. 혼합 후에 물층을 제거하고, 에테르상을 처음에는 물 25ml로, 다음에는 1.5M 탄산수소나트륨 25ml로 세척하였다. 마지막으로 에테르상을 흡기튜브를 이용하여 증발시켰다.
(b)[ R1이 -OCH3이고 R4가 CH3인 화학식 10으로 표시되는 3-아미노벤조산 모노메틸에스테르 N-아세틸 유도체의 제조 ]
상기 (a)에서 얻은 3-아미노벤조산 모노메틸에스테르 0.1 mol에 아세트산 5 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 이상으로 천천히 가열하고 교반하였다.
그 다음, 온도를 100℃까지 내리고 무수아세트산 1.3 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물은 75℃로 온도가 내려갈 때까지 교반상태로 둔 다음에 물 1 ml를 첨가하였다.
진공하에 탈수한 다음, 그 탈수된 유성 시럽(oily syrup)을 시클로헥산 5ml에 재현탁시켰다. 온도를 높여서 시클로헥산-물 공비혼합물인 시럽으로부터 비적(trace water)을 제거하였다.
상기 표제 물질에 대한 수율은 89 내지 93%였다.
[실시예 9]
[ R1은 -OCH3이고 R2=R3=CH3인 화학식 11로 표시되는 디페닐케톤의 제조 ]
메톡시프탈산 모노메틸에스테르 클로라이드 0.1 mol과 3-아미노벤조산 모노메틸에스테르 N-아세틸 유도체를 10×100 mm 튜브내에서 반응시켰다.
반응혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 무수 AlCl3200mg을 첨가하였다. 상기 튜브는 테프론튜브에 연결된 격막으로 밀봉되어 있는데, 상기 테프론튜브는 반응중에 생성된 HCl를 포획하는, 습기가 있는 코튼플러그에 함침되어 있다. 튜브의 내용물을 조심스럽게 혼합하고 뜨거운 물이 들어있는 용기에서 주의깊게 데웠다. 반응혼합물의 가열 및 냉각을 반복함으로써 기체상의 HCl이 방출되는 것을 조절하였다. 반응은 기체의 방출이 완전히 멈출 때까지 50℃에서 약 15분간 지속하였다.
혼합물은 얼음조에서 냉각시키고 얼음을 소량(1g) 첨가하였다. 얼음은 하나씩 첨가하여 반응을 시켰다. 튜브내용물을 조심스럽게 혼합하고 실온까지 냉각하고 0.5 ml의 물과 5 ml 의 t-부틸에테르를 첨가한 후 혼합하였다.
물층을 제거하였다. 추출을 반복하면서, 진한 염산 0.2 mo의 수용액(0.5ml)을 첨가하였다. 유기층을 소형 시험관으로 옮겨서 증발건조시켰다. 디페닐케톤의 수율은 79%였다.
[실시예 10]
[ R1은 -OCH3이고, R2=R3=CH3인 화학식 11로 표시되는 디페닐케톤의 가수분해에 의한, R2가 CH3인 화학식 2a로 표시되는 디메틸케톤의 제조 ]
실시예 9에서 얻은 디페닐케톤 0.1 ml를 수산화나트륨이 약 1.89 내지 3.6g 포함된 물과 에탄올의 50:50 혼합물(3 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 모래중탕방법으로 30분간 조심스럽게 가열하여 환류시켰다. 일단 반응이 완료되면 상기 용액을 산성화시키고, 침전물을 여과한 후 공기중에서 건조시켰다. 수율은 90%였다.
본 발명의 제조방법을 이용하면, 알로인 등의 천연재료를 사용하지 않으면서 상업적 규모로 고순도의 레인 및 그것의 유도체, 특히 디아스레인을 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (50)

  1. 화학식 1로 표시되는 레인 및 유도체의 제조방법에 있어서,
    화학식 1
    여기서, RA는 H, 아실기, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄, (a) 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤을 진한 강산으로 처리하여 화학식 3으로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체를 얻는 단계 ;
    화학식 2
    여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH, 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄)이고, R2는 H 또는 히드록시 보호기이며, R5는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 나타냄,
    화학식 3
    여기서, R1및 R2는 화학식 2에서 나타낸 것과 동일함, (b) 다음의 (b′) 및 (b″)과정을 통해 상기 (a)단계에서 얻은 1-아미노안트라퀴논의 아미노기를 히드록시기로 전환시키는 단계 ; (b′)(a)단계에서 얻은 화학식 3의 1-아미노안트라퀴논 유도체를 디아조화시약으로 처리하여 디아조 화합물을 만드는 과정, (b″) 상기 (b′)과정에서 얻은 디아조 화합물을 수성매질에서 강산을 이용하여 보온처리하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 만드는 과정
    화학식 4
    여기서, R2는 상기한 바와 같음, (c) R2가 위에서 정의된 보호기인 경우에, 공정의 임의의 단계에서 화합식 2, 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 R2를 제거하여 화학식 5로 표시되는 레인을 제조하는 단계 및
    화학식 5
    (d) RA가 아실기인 경우에는 상기 (c)단계에서 얻은 화학식 5의 레인을 아실화시약으로 처리하고 RA가 알킬기 또는 방향족기인 경우에는 염기 및 대응알킬화시약으로 처리하는 단계를 포함하는 레인 및 그 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (d) 단계는 아세틸화반응을 통해 화학식 1의 RA가 -COCH3인 레인 유도체로서 디아스레인을 제조하는 단계인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b′)과정의 디아조화 반응으로부터 얻은 상기 반응혼합물을 중간 생성물인 디아조 유도체를 분리시키지 않고 바로 (b″)과정으로 보내고, 상기 (a), (b′) 및 (b″)단계를 순차적으로 실시한 후 화학식4로 표시되는 화합물(여기서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음)을 합성하는 마지막 단계로서 보호기 R2를 제거하는 (c)단계를 실시하는 것을 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계는 R5가 H, R1이 -OH 그리고 R2가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기인, 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤을 사용하여 R1이 -OH이고 R2가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기인, 화학식 3로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체를 얻는 단계이고; 상기 (b)단계는 (b′)과정에서 얻어진 반응혼합물을 중간생성물인 디아조 유도체를 분리시키지 않고 바로 (b″)과정으로 보냄으로써 R2가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기인, 화학식 4로 표시되는 페놀유도체를 얻는 단계이고, 상기 (c)단계에서 상기 (b)단계에서 얻어진 화학식 4로 표시되는 유도체를 산가수분해하여 화학식 4로 표시되는 레인을 제조하는 단계인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)단계에서 사용되는 상기 진한 강산은 진한 황산, 발연 황산 또는 CF3SO3H으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고 (a)단계의 실시온도는 0 내지 250℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)단계의 실시온도는 100 내지 250℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제16항에 있어서, 상기 (a)단계의 실시온도는 적어도 140 내지 160℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 (b′)과정의 디아조화 반응은 수성매질에서 아질산을 이용하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 한냉처리하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (b′)단계의 실시온도는 0 내지 8℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 (b′)단계에서 사용되는 아질산은 알칼리금속 아질산염에 강산을 반응시키는 과정을 통해 반응매질에서 생성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 아질산염은 NaNO2이고 상기 강산은 황산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b″)과정의 실시온도는 100 내지 250℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 (b″)과정의 실시온도는 140 내지 150℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 강산은 황산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b′) 및 (b″)과정은 물이 1:0.5 내지 1:5의 부피비로 혼합된 반응매질에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c)단계는 90 내지 160℃에서 실시되는 산가수분해 단계인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c)단계는 빙초산을 희석용매로 하는 진한 브롬화수소(HBr)를 이용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 (d)단계의 실시온도는 50 내지 100℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 실시온도는 70 내지 90℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제18항에 있어서, 빙초산중에서 촉매량의 진한 황산의 존재하에 레인을 무수아세트산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 rhein 및 그 유도체의 제조방법.
  21. 하기 화학식 2로 표시되는 유도체 화합물 :
    화학식 2
    여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH, 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄)이고, R2는 H 또는 히드록시 보호기이며, R5는 H 또는 탄소수 1 내지 4인 알킬기임.
  22. 제21항에 있어서, R5는 H이고, R1은 히드록시기이며 R2는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  23. 제22항에 있어서, R5는 H이고, R2는 메틸기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  24. 하기 화학식 3로 표시되는 1-아미노안트라퀴논 유도체 :
    화학식 3
    여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH, 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄)이고, R2는 H 또는 히드록시 보호기임.
  25. 제24항에 있어서, R1은 히드록시기이고 R2는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기인 것을 특징으로 하는 1-아미노안트라퀴논 유도체.
  26. 제25항에 있어서, R2는 메틸기인 것을 특징으로 하는 1-아미노안트라퀴논 유도체.
  27. 하기 화학식 4로 표시되는 유도체 :
    화학식 4
    여기서, R2는 H 또는 히드록시 보호기임.
  28. 제27항에 있어서, R2는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  29. 제28항에 있어서, R2는 메틸기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  30. 하기 화학식 6으로 표시되는 유도체 :
    화학식 6
    여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH, 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄)이고, R2는 H 또는 히드록시 보호기이고, X는 강산음이온이고, n은 상기 음이온의 전하수를 나타내며, R1이 H일때 m은 n-1이며 R1이 H가 아닐 때 m=n임.
  31. 제30항에 있어서, R1은 히드록시기, R2는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기, X는 SO4 2-, n=2 그리고 m은 1인 것을 특징으로 하는 유도체.
  32. 제31항에 있어서, R2는 메틸기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  33. 하기 화학식 2로 표시되는 디페닐케톤의 제조방법에 있어서,
    화학식 2
    여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH, 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족기를 나타냄)이고, R2는 H 또는 히드록시 보호기이며, R5는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기임, (1)산성매질에서 Cu(I)염 존재하에서 R3가 알킬기인 히드록시 화합물(R3OH)을 이용하여 화학식 8로 표시되는 프탈산 유도체를 처리함으로써 화학식 8로 표시되는 모노에스테르를 얻는 단계 ;
    화학식 7
    여기서, R2는 히드록시보호기임.
    화학식 8
    여기서, R2와 R3는 상기 정의한 바와 같음, (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 화학식 8로 표시되는 유도체를 카르복시기를 갖는 할로겐화 시약을 이용하여 처리함으로써 화학식 9로 표시되는 아실 할로겐화합물을 얻는 단계 ;
    화학식 9
    여기서, R2와 R3는 상기 (1)단계에서 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐을 나타냄, (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 화학식 9로 표시되는 유도체를 프리델-크래프트 촉매하에서 화학식 10으로 표시되는 유도체를 이용하여 처리함으로써 화학식 11로 표시되는 보호된 디페닐케톤을 얻는 단계 및
    화학식 10
    여기서, R1은 -OH, -OR′, -NH2, -NHR′, -NR′R″, -SH 또는 -SR′(R′과 R″는 서로 같거나 다른, 알킬기(R3와 같거나 다른) 또는 방향족기를 나타냄)임,
    화학식 11
    여기서, R1,R3및 R4는 상기 (2)단계에서 정의된 바와 같고 R2는 상기 (1)단계에서 정의된 바와 같음, (4) 수성매질에서 화학식 11로 표시되는 상기 보호된 디페닐케톤을 강염기를 이용하여 처리하고 산성화시킴으로써 화학식 2a로 표시되는 디페닐케톤을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 디페닐케톤의 제조방법.
    화학식 2a
  34. 제33항에 있어서, 화학식 7 및 2(A)로 표시되는 유도체는, R2가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기이고, 화학식 8로 표시되는 유도체는, R2및 R3(서로 같거나 다를 수 있음)가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기이고, 화학식 9로 표시되는 유도체는, R2및 R3(서로 같거나 다를 수 있음)가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기이고 Hal은 Cl 또는 Br이고, 화학식 10으로 표시되는 유도체는, R1이 -OR′이고 R′ 및 R4(서로 같거나 다를 수 있음)가 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기이며, 화학식 11로 표시되는 유도체는, R1이 -OR′이고 R2, R3및 R4(서로 같거나 다를 수 있음)가 탄소수가 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기인 것을 특징으로 하는 디페닐케톤의 제조방법.
  35. 제34항에 있어서, 화학식 7 및 2(A)로 표시되는 화합물은, R2가 메틸기이고, 화학식 9로 표시되는 유도체 R2=R3=CH3이고 Hal이 Cl을 나타내고, 화학식 10으로 표시되는 유도체는, R1이 -OCH3이고 R4가 CH3이며, 화학식 11로 표시되는 유도체는, R1이 -OH3이고 R2=R3=CH3인 것을 특징으로 하는 디페닐케톤의 제조방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 (1)단계에서는 30 내지 100℃에서, 반응용매인 R3OH는 CH3OH3를 Cu(I)염 산을 화학식7로 표시되는 화합물을 기준으로 화학당량 내지 2mol을 사용하고, (2)단계에서는 50 내지 120℃에서, 할로겐화 시약으로는 티오닐 클로라이드, PCl5또는 PCl5를 사용되며, (3)단계에서는 40 내지 100℃에서, 촉매로서 알루미늄 할라이드를 사용하고, (4)단계에서는 30 내지 100℃에서, 상기 염기로서 NaOH와 같은 알칼리 수산화물을 화학식 11로 표시되는 화합물 1몰 기준으로 0.5 내지 1몰 첨가하는 것을 특징으로 하는 디페닐케톤의 제조방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 (1)단계에서는 30 내지 100℃에서, Cu(I)염으로서 CuCl을, 산으로서 HCl을 사용하고, 상기 염 및 산을 화학식7로 표시되는 화합물에 대하여 화학당량만큼 사용되고, 상기 (2)단계에서는 60 내지 90℃에서, 반응혼합물의 환류온도(78 내지 80℃)에서 반응물질로 사용하는, 티오닐 클로라이드를 할로겐화 시약으로 사용되며, 상기 (3)단계에서는 40 내지 60℃에서, 상기 촉매로서 AlCl3를 사용하고, 상기 (4)단계에서는 80℃에서 물과 알코올의 혼합물용액에서 반응이 이루어지는 것을 특징으로 하는 디페닐케톤의 제조방법.
  38. R2가 히드록시의 보호기인 화학식 2a로 표시되는 유도체.
  39. 제38항에 있어서, R2는 탄소수가 1 내지 4인 선형 또는 분지형의 포화알킬기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  40. 제38항에 있어서, R2는 CH3인 것을 특징으로 하는 유도체.
  41. 하기 화학식 11로 표시되는 유도체 :
    화학식 11
    R1이 -OR′, -NHR′, -NR′R″ 또는 -SR′이고, R′, R″및 R4는 서로 같거나 다른, 알킬기 또는 방향족이며, R2는 히드록시 보호기임.
  42. 제41항에 있어서, R1은 -OR′이고 서고 같거나 다른 R2, R3및 R4는 탄소수 1 내지 4인, 선형 또는 분지형의 포화알킬기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  43. 제42항에 있어서, R1은 -OCH3이고 R2=R3=CH3인 것을 특징으로 하는 유도체.
  44. 알로에-에모딘 및/또는 -COOH기가 CH2OH기로 치환된 그 아날로그는 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 유도체 및 그것의 염, 에스테르, 아미드 또는 티오에스테르 :
    화학식 1
    여기서, RA는 H, 아실기, 알킬기 또는 방향족기임.
  45. 제44항에 있어서, 상기 유도체는 디아스레인인 것을 특징으로 하는 유도체.
  46. 제44항에 있어서, 상기 유도체는 제1항 내지 20항의 방법을 통하여 제조되는 것을 특징으로 하는 유도체.
  47. 제44항 내지 46항중 어느 한 항에서 정의된, 화학식 1로 표시되는 유도체 및 그것의 염, 에스테르, 아미드 및 티오에스테르를 치료학적 유효만큼 포함하고, 여기서 적어도 하나 이사의 의약품 부형제 및/또는 희석제 및 필요에 따라 하나 이상의 보조물질이 결합된 약학용 및 수의학용 조성물로서, 알로에-에모딘 및/또는 -COOH기가 CH2OH기로 치환된 그 아날로그는 전혀 포함되어 있지 않은 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 유도체는 디아스레인인 것을 특징으로 하는 약학용 조성물.
  49. 제44항 내지 46항중 어느 한 항에서 정의된, 적어도 하나의 화학식 1로 표시되는 유도체 및 그것의 염, 에스테르, 아미드 및 티오에스테르를 포함하는 화장품 조성물로서, 알로에-에모딘 및/또는 -COOH기가 CH2OH기로 치환된 그 아날로그는 전혀 포함되어 있지 않은 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 유도체는 디아스레인인 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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