CZ244297A3

CZ244297A3 - Způsob přípravy rheinu a diacerheinu

Info

Publication number: CZ244297A3
Application number: CZ972442A
Authority: CZ
Inventors: Napoli Guido Di
Original assignee: Laboratoire Medidom S. A.
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-31
Publication date: 1998-04-15
Also published as: ITMI961656A0; EP0822177A1; AU3156397A; ITMI961656A1; BR9704203A; EP0822177B1; CA2211939A1; IL121403A; IL121403A0; AU737220B2; IT1283772B1; KR980009222A; ZA976707B; JPH10114704A; US5986129A; KR100566906B1; JP4379832B2; ES2198520T3; AR008106A1; CA2211939C

Description

Způsob přípravy rheinu a diacerheinu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu přípravy diacerheinu ze syntetických surovin.

Dosavadní stav techniky

Rhein a jeho některé analogy, 1 ,8-diacylderiváty (diacerhein), které jsou zvláště důležité, jsou známy pro použití při léčení degenerativních chorob kloubů jako je osteoarthritis a nemoci spojovací tkáňové trámčiny, například osteoporosis a reumatoidní arthritidy (GB 1578452).

Diacerhein je komerčně dostupný ve formě farmaceutických přípravků jako je Artrodar^R.

Jediný způsob syntézy diacerheinu, který se v současnosti používá v komerčním měřítku, je založen na použití aloinu samotného jako výchozího materiálu (evropská patentová přihláška č. 0636602 Al přihlašovatele).

Aloin se získá z přírodních zdrojů pracnými extrakčními a čistícími postupy, spotřebovávajícími velká množství rostlinného surového materiálu.

Navíc, protože cena surového materiálu rostlinného původu se periodicky mění, je velmi obtížné vyvinout komerční způsoby ve velkém měřítku pro výrobu produktů z uvedeného surového materiálu při přijatelných nákladech. Toto představuje velkou obtíž ve farmaceutickém sektoru, ceny léčiv jsou přísně řízeny platnými nařízeními.

·· ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · 9 • 9 9 9

99 99 9

Proto existuje potřeba způsobu pro výrobu diacerheinu v dobré čistotě a uspokojivém výtěžku v komerčním měřítku, nevyžadujícího aloin nebo jiné surové materiály extrakčního původu.

Podstata vynálezu

Nyní byl s překvapením přihlašovatelem nalezen způsob přípravy rheinu a příbuzných diacylderivátu, např. diacerheinu, obecného vzorce I

O kde Ra je H, acylová, alkylová nebo aromatická skupina, zahrnující stupně

a) zpracování difenylketonu obecného vzorce II

kde Ri je -OH, -OR', -NH₂, -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R’ a R, které mohou být stejné nebo rozdílní, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny, • ·

B · » · • · ·

R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,

R5 je H nebo Ci-C4-alkyl, se silně koncentrovanou kyselinou (např. superkyse1inou) za získání 1-aminoanthrachinonového derivátu obecného vzorce III

(111) kde Ri a R2 mají výše definovaný význam;

b) převedení -NHz skupiny na -OH následujícími stupni b') zpracováním derivátu obecného vzorce III získaného ve stupni a) s diazotizačním činidlem a

b) tepelným zpracováním produktu vzniklého ve stupi b') se silnou kyselinou ve vodném mediu za získání sloučeniny obecného vzorce IV

O kde R2 má výše uvedený význam;

c) je-li R2 chránící skupina, odstranění R2 v jakémkoliv stupni procesu z jakékoliv sloučeniny obecného vzorce II, III • · 9 · · ·

9 9

999 9

9

9 nebo IV, kde R2 je chránící skupina definovaná výše, za získání rheinu vzorce V

d) je-li Ra acyl, zpracováním rheinu vzorce V s acylačním činidlem.

Rhein vzorce V může být popřípadě převeden na odpovídající ethery obecného vzorce I, ve kterých Ra je alkylová nebo aromatická skupina, běžnými metodami, např. zpracováním s bázemi (např. NaH) a s odpovídajícími alkylačními činidly jako jsou RAHal halogenidy, kde Ra je alkylová nebo aromatická skupina a Hal je halogen.

Předložený vynález také poskytuje difenylketon vzorce II, 1-aminoanthrachinonové deriváty vzorce III, sloučeninu vzorce IV a diazoderiváty vzorce VI popsané zde dále. Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy difenylketonu vzorce II jak je definován ve výše uvedeném stupni a), který zahrnuje stupně:

1) zpracování derivátů ftalové kyseliny obecného vzorce VII

ORi

,COOH (VII)

COOH kde R2 je chránící skupina -OH funkce, s hydroxy1 ovanou sloučeninou vzorce R3OH, kde R3 je alkylová skupina, za ·· ···* • · · • · · • · * • · · · • · · ·

Μ ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · * • · ·· · přítomnosti mědné sole, v kyselém prostředí, za získáni monoesteru obecného vzorce VIII

kde R2 a R3 mají význam uvedený pro tento stupeň výše;

2) zpracování derivátu obecného vzorce VIII získaného ve stupni 1) s halogenačním činidlem karboxylové funkce za získání acylhalogenidu obecného vzorce IX

kde R2 a R3 mají význam uvedený výše pod 1) a Hal je halogen;

3) zpracování výsledného derivátu obecného vzorce IX s derivátem obecného vzorce X

kde Ri je -OR', -NHR', -NR'R nebo -SR’ a kde R', R, Ra, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje každý alkylové (stejný nebo lišící se od R3) nebo aromatické

• · · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · ·· »· » skupiny, za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, za získání chráněného difenylketonu obecného vzorce XI

O kde Ri, R3 a R4 mají význam uvedený výše pod 2) a R2 má význam uvedený pod 1);

4) zpracování chráněného difenylketonu obecného vzorce XI se silnou bází, ve vodném prostředí, a okyselením za získání difeny1 ketonu obecného vzorce II(A)

kde R2 má význam uvedený pod 1).

Derivát vzorce II(A) může být převeden na odpovídající deriváty obecného vzorce II, kde Ri je -OR¹, -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR' jak je definováno výše, např. zpracováním s odpovídajícím alkoholem, aminem nebo thiolem (např. s ROH, R'RNH nebo R'SH) běžnými metodami.

Předložený vynález také poskytuje dimethylketony vzorců • ·· • 9 Φ • · ····

Φ Φ Φ « · Φ ··· Φ

Φ ·

Φ· Φ

XI a II (Α).

Způsob podle vynálezu produkuje čistý diacerhein ve vysokých výtěžcích. Zatímco produkty získané způsoby podle známého stavu techniky vždy obsahují aloe-emodin alespoň ve stopových možstvích jako výsledek použití surového materiálu přírodního původu (např. extraktu listů seny nebo barbaloinu) uvedené nečistoty projevují mutagenní působení i v množstvích tak nízkých jako 70 ppm - jsou meziprodukty a konečné produkty získané nárokovaným způsobem prosté aloe-emodinu, tj. nejsou přítomny žádné jeho ppm ani ppm zlomky, protože předkládaný způsob výlučně používá syntetické výchozí materiály prosté aloe-emodinu, které'v žádné fázi procesu netvoří uvedenou nečistotu. Tento vynález se také dále týká i) sloučenin vybraných z derivátů vzorce I, kde Ea je H, acyl, alkylová nebo aromatická skupina, zejména diacerheinu a jeho farmaceuticky a kosmeticky přijatelných solí nebo derivátů (např. esterů, amidů nebo thioesterů), ii) farmaceutických kompozic pro humánní nebo veterinární použití, obsahujících terapeuticky účinné množství alespoň jedné z uvedených sloučenin v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a/nebo ředidlem a popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami a íii) kosmetických preparátů, obsahujících alespoň jednu z uvedených sloučenin, vyznačujících se tím, že uvedené sloučeniny, kompozice a kosmetické přípravky jsou zcela prosté aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I, které jsou mu analogické, kde -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.

Farmaceutické kompozice a kosmetické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny běžnými metodami.

Jak je zde použito, jsou alkylové skupiny C1-C2o alky 1ové

Μ φφφφ • Φ · φφφφ φ φ φ • φ φ φφφφφφ φ · Φ· · φ φφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φ φ φφ φφ φ skupiny a nejvýhodněji to jsou alkylové skupiny s krátkým řetězcem (např. C1-C4). Dále jsou preferovány nasycené, přímé něbo rozvětvené alkylové skupiny; tyto však mohou popřípadě obsahovat jedno nebo více nenasycení, např. jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo být substituovány, např. alkoxy nebo fenoxyskupinami.

Aromatické substituenty popřípadě přítomné v Ri skupině nebo jako R3, R4 nebo Rb skupiny jsou výhodně karbocyk1 ické (monocyklické nebo polycyklické) C&-C2oaromatické skupiny, např. f enyl.

Jestliže je Ra acyl, může to být zejména RbCO-, kde Rb je alkylová nebo aromatická skupina, typicky Ci~C4alkyl.

R', R, R3 a R4 skupiny jsou výhodně alkylové skupiny se krátkým řetězcem, typicky Ci-C4alkylskupiny, tj. obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji -CH3 skupiny.

V derivátech vzorce II je Rs výhodně H a když je Rs Ci-C4alkyl, je to výhodně -CH3.

R2 je typicky chránící skupina odstranitelná v kyselém prostředí a stabilní vůči bázím, výhodně alkylová skupina, typicky nasycená a mající přímý nebo rozvětvený krátký řetězec (např. C1-C4), výhodně -CH3.

Ri, R2, R3 a R4 skupiny přítomné v různých chemických zde uvedených meziproduktech, se mohou měnit od jednoho stupně ke druhému v nárokovaných způsobech, známými metodami v závislosti na požadavcích a podle významů zde uvedených nebo podle ekvivalentních významů.

·· **·♦ • · · • · · • · · · * • · ·· ·

Pro účely předloženého vynálezu preferované skupiny sloučenin jsou ty, které mají vzorce II a III výše, ve kterých je Ri -OH, R2 je nasycená přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (C1-C4) a u sloučenin vzorce II je R5 H; zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorců II a III výše, kde Ri je -OH, R2 je -CH3 a sloučeniny vzorce II, kde je Rs H.

Sloučeniny vzorce III, kde je Ri -OH, mohou být převedeny na odpovídající sloučeniny vzorce III, kde Ri je OR', zpracováním s alkoholem ROH, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, běžnými metodami.

Ze sloučenin vzorce IV jsou preferovány sloučeniny, kde je R2 nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina a zejména CH3.

Jestliže Ri je -OR', -NR'R nebo SR', provádí se konverze Ri typicky ve vodném kyselém prostředí, ve stupních b') nebo b) a zejména ve stupni b), za získání odpovídajícího fenolového derivátu vzorce IV, kde je karboxylové funkce volná; alternativně může být provedena v dalším hydro 1yzačním stupni, tj. kyselém nebo bázickém.

Výhodně se reakční směs, vystupující z diazotace (stupeň b') přímo podrobí stupni b) bez předcházející izolace meziproduktového diazoderi vátu.

Stupeň c), tj. ostrnění chránící skupiny R2 je výhodně stupeň kyselé hydrolýzy, ve vodném prostředí, sloučeniny vzorce II nebo III nebo IV, výhodněji vzorce IV, kde je R2 chránící skupina odstranitelná v kyselém prostředí, typicky Ci-C^alkyl. Stupeň c) se výhodně provádí jako poslední stupeň syntézy, po provedení, postupně, stupňů a), b') a b), sloučeniny vzorce IV, vycházející ze stupně b), kde Ri má výše definovaný význam a R2 je chránící skupina jak je definována výše.

Podle preferovaného provedení předloženého vynálezu, stupeň a) využívá difenylketon vzorce II, kde R5 je H, Ri je -OH a R2 je Ci-C4alkylskupina, výhodně nasycená, přímá nebo rozvětvená, výhodněji CH3, za získání odpovídajícího 1-aminoanthrachinonového derivátu vzorce III, kde je Ri -OH a R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina, výhodně CH3;

reakční směs ze stupně b') se přímo podrobí stupni b), bez předchozí izolace meziproduktového diazoderivátu, za získání odpovídajícího fenolového derivátu vzorce IV, kde R2 je nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-Czialkyl;

ve stupni c) se výše získaný derivát vzorce IV podrobí kyselé hydrolýze za získání rheinu vzorce V.

Podle ještě výhodnějšího provedení předloženého vynálezu je derivátem vzorce I diacerhein, kde Ra je -OCOCH3. Proto způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje acetylaci (stupeň d) .

Silné kyseliny vhodné pro převedení difenylketonu vzorce II na 1-aminoanthrachinonový derivát vzorce III podle předloženého vynálezu jsou například bud minerální (anorganické) nebo organické kyseliny jako je kyselina sírová a CF3SO3H. Pro předklánané účely mají typicky koncentrované kyseliny koncentraci alespoň asi 90 %, např. asi 95 až 98 % hmotnostních hmotnosti (hmotn./hmotn.) kyseliny, např. ve vodě.

···· « ·· ·· ···· • · · · ft · · • ft · · · · • · · # ··· 9 • · · · * ··· ·· «« »

V předloženém stupni a) mohou být použity superkyseliny jako je dýmavá kyselina sírová (H2SO4.SO3) známá také jako oleum, s různým množstvím SO3 nebo CF3SO3, nebo koncentrovaná kyselina sírová (např. asi 95 % až 98 % hmotn./hmotn.). Podle jednotlivých provedení předloženého vynálezu může být použita koncentrovaná kyselina sírová nebo CF3SO3H, výhodněji CF3SO3H.

Stupeň a) se výhodně provádí při teplotě přibližně od 0 °C do 250 °C, výhodně od 100 °C do 200 °C a výhodněji od asi 140 °C do 160 °C.

Například difenylketon vzorce II a vybraná silná koncentrovaná kyselina se smísí za míchání při teplotě od 0 °C do teploty místnosti (asi 20 °C až 30 °C); potom se teplota postupně zvyšuje výhodně v rozmezí od asi 100 °C do asi 200 °C, typicky alespoň asi 140 °C až 160 °C. Poměr difenylketon vzorce II/kyselina se rozkládá od 0,5:1 do 4,75:1, např. asi 1:3, vyjádřeno v mmol produktu II na ml silné kyseliny.

Produkt vzorce III se izoluje obvyklými metodami: výhodně se sráží z reakčního prostředí, obecně ve formě krystalů, po neutralizaci silnou bází, např. NaOH, výhodně přidávanou při nízké teplotě, např. 4 °C až 8 °C a je oddělen od kapalné fáze běžnými metodami, např. filtrací.

Diazotizace (stupeň b') se výhodně provádí zpracováním za studená produktu vzorce II s kyselinou dusitou ve vodném prostředí; reakční teplota je výhodně od 0 ⁰C do 8 °C, výhodněji od asi 0 ⁰C do 5 °C.

Kyselina dusitá se typicky generuje v reakčním mediu působením silné kyseliny (např. anorganické kyseliny jako je H2SO4 nebo organické kyseliny jako je CF3SO3H, výhodně H2SO4)

9 9 999

9 9 • 99

9 9 • · · · • · · · * ·» · · 9 9 9 9

V 9 9 9 9 9 fc » · · 999 9

9 9 9 9

999 99 99 9 na nitrit, typicky nitrit alkalického kovu jako je NaNC>2) .

Například se stupeň b') provádí s NaN02 v koncentrované směsi HzSCh/voda v poměru od 1:1 do 1:3 (objem/objem = obj./obj.).

Diazotační činidlo se typicky použije v molárním přebytku sloučeniny vzorce III v množství od např. asi 1,1 ke 2,0 mol, výhodně asi 1,5 mol na mol III. Diazotační meziprodukt vzorce VI

kde Ri a R2 jsou definovány jako u dimethylketonu vzorce II, může být izolován z prostředí diazotace (stupeň b'), např. filtrací.

X je aniont silné kyseliny, za jejíž přítomnosti se diazotizace provádí;

n je číslo (celé), odpovídající počtu negativních nábojů uvedeného aniontu;

jestliže Ri je H, m je (n-1), nebo je-li Ri odlišné od H, m =

n. Diazoderivát vzorce VI je výhodně ten, kde Rt je -OH a R2 je Ci-C4alkyl, zejména CH3; dále je X výhodně SO$2- (n=2) a m je 1 .

• ·· ·· ···· • · « « · · • · · íí · · • · ·· ·«·· ♦ « · · · • · ·· ·· ·

Ve stupni b) je silná kyselina např. anorganická kyselina nebo organická kyselina jako je CF3SO3H; typicky se používá kyselina sírová.

Stupeň b) se obecně provádí při teplotě v rozmezí od 100 °C do 250 ’C, výhodně asi 140 °C až 150 °C.

Za typických podmíek je reakční prostředí stupňů b') a b) směs silná kyselina/voda v poměru výhodně od 1:0,5 do 1:5, výhodněji od 1:1 do 1:3 (obj./obj.).

Dále se stupeň b') výhodně provádí s poměry derivátu vzorce III k reakční směsi od 1:0,5 do 1:5, typicky 1:3, vyjádřeno v mmol III na mol reakčního media; stupeň b) se výhodně provádí s poměry substrátu [derivát vzorce III nebo derivát vzorce VI] k reakčnímu mediu typicky rovnými asi 1:3, vyjádřeno jako mmol derivátu vzorce III nebo IV na ml reakčního media (typicky směs silné kyse1 iny/vody).

Výsledný fenolový derivát vzorce IV se snadno izoluje z kyselé reakční směsi ochlazením na teplotu místnosti a oddělením sraženiny např. filtrací.

Jak je uvedeno výše, stupeň b) se výhodně provádí v reakční směsi ze stupně b') popřípadě zředěné, bez předchozí izolace diazotizačního produktu. Například se diazotizace provádí v kyselém vodném prostředí, např. zředěním další směsí silná kyse1 ina/voda reakční směsi ze stupně b'), potom zahříváním na teplotu stupně b).

Kyselá hydrolýza ve stupni c) se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od asi 90 °C do asi 160 °C, výhodněji od asi 100 °C do asi 120 °C.

• · · • · * • · · • 9 9 9

99 ·* ······

9 9 9 9 9 • · · 9 9 9

99 9999

9 9 9 9

999 99 99 9

Výhodně se stupeň c) provádí s koncentrovanou HBr (asi 48% vodný roztok HBr) a ledovou kyselinou octovou jako ředidlem; teplota je výhodně teplota refluxu reakční směsi.

Množství koncentrovaného HBr se pohybuje např. od asi 0,1 ml do 10 ml, typicky od 0,5 ml do 3 ml koncentrované HBr na mmol substrátu vzorce II, III nebo IV,

Množství ledové kyseliny octové se pohybuje v rozmezí od asi 5 do 20 ml, např. asi 10 ml na mmol zpracovávaného substrátu.

Za podmínek uvedených výše se reakční produkt ze stupně c), zejména rhein vzorce V, obecně vysráží v reakčním prostředí při teplotě místnosti a oddělí se obvyklými metodami, např. filtrací ve vakuu; potom se výhodně čistí krystalizací např. z alkoholu jako je methanol.

Syntézní reakce jako ve stupních a), b'), b) a c) popsané výše jsou provedeny v krátkých časech, obecně v rozmezí od asi 15 min do 2 až 3 hodin a poskytují vysoce čisté produkty ve vysokých výtěžcích. Výhodným derivátem vzorce I je ten, kde Ra je -COCH3 (diacerhein).

Výhodně se rhein vzorce I připraví přes stupně a), b'), b) a c) definované výše a převede se na acylový derivát, výhodné diacerhein přes stupeň d) .

Zpracování s acylačním činidlem ve stupni d) se provádí při teplotách výhodně v rozmezí od asi 50 °C do asi 100 °C, např. od asi 70 °C do 90 °C.

Acylační činidlo je např. anhydrid nebo acy1 ha 1ogenid ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· » • » · · · ··· ·· ·· · kseliny RbCOOH, kde Rb má výše uvedený význam.

Halogenid se typicky používá za přítomnosti báze jako akceptoru protonů a anhydridy se používají za přítomnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů; kyselý katalyzátor může být, např. organická kyselina jako je kyselina octová, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina nebo anorganické kyseliny jako je koncentrovaná kyselina sírová, výhodně H2SO4; bázickým katalyzátorem může být např. organická báz, typicky octan alkalického kovu jako je octan sodný nebo anorganická báze jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu, např. NaHCCb.

Výhodně je acylačním činidlem anhydrid kyseliny octové, acetylhalogenid jako je chlorid, typicky používaný za přítomnosti báze jako akceptoru protonů, nebo hexach1oraceton.

Výhodně se používá acetanhydrid za přítomnosti kyselého nebo bazického katalyzátoru.

Acylační činidlo (typicky acetanhydrid) j e obecně ve stechiometrickém přebytku vzldeme ke rheinu, např. v množstvích od 2,0 do 5,0 mol, výhodně 3,0 mol na mol rheinu.

Výhodně se rhein zpracovává s acetanhydridem v ledové kyselině octové jako reakčním rozpouštědle, kde rozpouštědlo je v množství od např. asi 0,5 do asi 5 ml, typicky od asi 1 ml na mmol rheinu, za přítomnosti katalytického množství koncentrované H2SO4. Diacerhein se snadno izoluje z reakčního prostředí vysrážením ochlazením na teplotu místnosti a oddělením běžnými metodami jako je filtrace.

Difenylketon vzorce II je nový produkt syntetizovaný

• · • ·· ·· 9999 • 9 · přihlašovatelem z komerčně dosupných sloučenin

Derivát vzorce VII se získá např. oxidací dimethylbenzenového derivátu vzorce XII

OP..

(XII) kde R2 je chránící skupina -OH funkce, výhodné nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina, s oxidačním činidlemm, výhodně hypochloritem (jako je NaClO) a s alkylhalogenidem, výhodné obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (jako je n-butyIbromid), za přítomnosti sole přechodového kovu (výhodně Ru(III) sole jako je RuCH), výhodně ve vodném prostředí, při alkalickém pH, při teplotě výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C, výhodně od asi 40 °C do 60 °C.

Oxidace sloučeniny vzorce XII se obecně provádí ve vodě, váhodně při pH asi 8 až 9, tato hodnota se udržuje přidáváním silné báze jako je NaOH.

Výhodně se oxidant používá vzhledem k dimethylbenzenovému derivátu vzorce XII v množstvích od 2 do 5 mol, např. 3 mol; halogenid se výhodně používá ve stechiometrickém množství vzhledem k derivátu vzorce XII; katalyzátor je typicky v množství v rozmezí od 1 % do 30 % mol, výhodně od 10 % do 25 % mol vzhledem k derivátu vzorce XII.

Některé deriváty vzorce XII jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny běžnými metodami.

·· ·«·· · ·· • · · ·· · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· • · ··· · • · ·· ·

Preferované deriváty vzorce VII výše jsou ty, nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-Cíalkylskupina, CH₃ .

kde P2 je zejména

Z derivátů vzorce VIII jsou zvláště preferovány ty, kde R2 a R₃ , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou Ci-C4alkylskupiny, výhodně nasycené, zvláště výhodně ty, kde R₂=R3=CH₃.

Ve stupni 1) je teplota výhodně od asi 30 °C do 100 °C, typicky od asi 50 °C do 70 °C.

Dále je R3OH výhodně CH3OH a výhodně se používá jako reakční rozpouštědlo, v množství např. asi 0,5 až 2 ml, výhodně 1 ml na mol derivátu vzorce VII.

Výhodně je mědnou solí halogenid jako je CuCl a kyselinou je anorganická silná kyselina, typicky halogenid kyseliny jako je HC1; dále se Cu(I) sůl a kyselina výhodně používají ve stechiometrickém množství vzhledem ke sloučenině vzorce VII jakož i až 2 mol na mol VII.

Preferované deriváty vzorce IX jsou ty, kde R2 a R₃, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou Ci-CUalkylskupiny, výhodně nasycené a zejména ty, kde R2=R₃=CH₃; dále je Hal výhodně Cl nebo Br a výhodněji Cl.

Teplota ve stupni 2) je výhodně v rozmezí od asi 50 °C do 120 °C, výhodněji od asi 60 °C do 90 °C; halogenační činidlo je, např. thionylchlorid, PCI5 nebo PC1₃.

Typicky se jako reakční prostředí používá thiony1chlorid, např. v množství typicky od asi l do 2 ml na 100 mmol derivátu

9999

9 ·

999 9

9

9 9 vzorce VIII. Reakce se výhodně provádí při teplotě refluxu reakční směsi (asi 78 ^ŮC až 80 °C).

Stupeň 2) se může také provádět za přítomnosti ředidla nebo inertního organického rozpouštědla.

Preferované deriváty vzorce X jsou ty, kde Ri je -OR', a R' a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou výhodně nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl, a výhodněji ty, kde Ri je -OCII3 a Ra je CH3.

Teplota ve stupni 3) je výhodně od asi 40 °C do 100 °C, výhodněji od asi 40 °C do asi 60 ⁰C.

Dále je katalyzátor vybrán z katalyzátorů běžně používaných ve Friedel-Craftsových reakcích (alkylace nebo acylace) a je jím typicky halogenid hlinitý jako je AICI3. Stupeň 3) výhodně používá stechiometrické poměry derivátu vzorce X k derivátu vzorce IX a množství Friede1-Craftsoa katalyzátoru je typicky v rozmezí od 0,15 do 10 % v mol, typičtěji od asi 1 % do 2 % mol vzhledem k derivátu vzorce IX. Podle preferovaného provedení předloženého vynálezu se stupeň

3) provádí za nepřítomnosti rozpouštědel, jednoduchým smícháním substrátů vzorců IX a X s katalyzátorem a zvýšením reakční teploty na zvolenou hodnotu. Alternativně však může být stupeň 3) také prováděn za přítomnosti ředidel nebo inertních organických rozpouštědel.

Preferované deriváty vzorce XI jsou ty, kde Rt je -OR', a R, R2, R3 a R4 , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou výhodně nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl, výhodněji ty, kde Rt je -OCH3 a R2=R3=CH3.

• · ·· · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • ·· ·· ·

Ve stupni hydrolýzy (stupeň 4) se teplota výhodně rozkládá od 30 °C do 100 °C a výhodněji je asi 80 °C. Dále je bází výhodně hydroxid alkalického kovu jako je NaOH, uvedená báze se používá v množství výhodně v rozmezí od asi 0,5 do 1 mol na mol sloučeniny vzorce XI.

Stupeň 4) se výhodně provádí ve směsi voda-alkohol, kde alkoholem je např. methanol, ethanol, např. 50:50 voda/ethanol.

Na konci reakce se difenylketon vzorce II(A) získá z reakčního prostředí okyselením, typicky s HCl.

Preferované deriváty vzorce II(A) jsou ty, kde R2 je Ci-C4alkylová skupina, výhodně nasycená a typičtěji R2 = CH3. Deriváty vzorce X, kde Ri je -NR'R, -SR' nebo -OH mohou být získány z odpovídajících derivátů, kde Ri je -OR' jak je definován výše, běžnými metodami.

Deriváty vzorce X, kde Ri je -OR' jak je uvedeno výše, se připraví např. esterifikací kyseliny 3-aminobenzoové s následující acylací aminické funkce.

Například kyselina 3-aminobenzoová se zpracuje s ROH alkoholem, kde R' má výše definovaný význam a je to výhodně Ci-C4alkylskupina (výhodněji CH3), za přítomnosti kyselého katalyzátoru, výhodně při teplotě v rozmezí od 30 °C do 100 °C, např. od 50 °C do 70 °C, za získání odpovídajícího esteru vzorce XIII • · ··· · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · « · · · · ·· ···· • · · • · · ··· · • » ·· ·

(XIII) kde R' má výše definovaný význam a výhodněji je CH3.

ROH je výhodně CH3OH a typicky se používá jako reakční rozpouštědlo; dále kyselý katalyzátor je např. koncentrovaná H2SO4, v množství v rozmezí od 1 do 5 ml, např. 3 ml, na 100 mmol substrátu.

Výsledný derivát vzorce XIII se zpracuje s acylačním činidlem, výhodně s anhydridem kyseliny RaCOOH, kde R₄ má výše definovaný význam a je to výhodně nasycená C1-C₄a1ky1skupí na, výhodně za přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina RaCOOH, při teplotě výhodně v rozmezí od asi 80 °C do asi 120 °C, výhodněji při asi 100 °C až 120 °C.

Výhodně když je R₄ CH3, anhydridem je pak acetanhydrid a kyselinou je kyselina octová a používají se jako reakční rozpouštědla, kyselina např. v množství asi 2 až 10 ml, výhodně 5 ml, na 100 mmol substrátu vzorce X a anhydrid v množství asi 1 až 2 ml, např. asi 1,2 až 1,4 ml na 100 mmol substrátu vzorce XIII.

Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny jakýmikoliv běžnými metodami.

Následující příklady jsou míněny jako ilustrativní a vynález v žádném případě neomezující.

···· • · • · • · · • · · ·· • · • · • · · • · ·· ·· ···· • · · • · · ··· · • · ·· ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava meziproduktu vzorce III, kde Ri je -OH a R2 je -CH3

Meziprodukt vzorce II (O.Olmol), kde R5 je H, Ri je -OH a R2 je -CH3 , se suspenduje ve 30 ml koncentrované silné kyseliny jako je H2SO4 nebo CF3SO3H, výhodněji CF3SO3H. Výsledná směs se zahřívá na 150 °C po 2 h za konstantního míchání. Po uvedené 2-hodinové periodě se roztok ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se 10% vodným NaOH.

Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a odpaří se dosucha za zísskání krystalického produktu, odpovídajícího meziproduktu vzorce III (0,0089 mol), kde Ri je -OH a R2 je -CH3. Celkový výtěžek 88 %. Teplota tání 226 °C.

Produkt byl analyzován pomocí TLC na silikagelu a identifikován IR spektrometrií.

Analytické hodnoty jsou v souladu s teoretickými hodnotami.

Příklad 2

Příprava meziproduktu vzorce IV, kde R2 je -CH3

Meziprodukt vzorce III (0,01 mol), kde Ri je OH a R2 je -CH3, získaný v příkladu 1, se rozpustí ve směsi 1:3 kyselina sírová/voda (obj./obj.) v množství asi 20 až 35 ml.

Výsledná směs se ochladí na 0 °C až 5 °C, nechá se míchat do úplného rozpuštění meziproduktu vzorce III a přidá se NaNO2 (0,015 mol) rozpuštěný v 10 ml studené vody (5 °C).

·· ···· » · ·

·· ··· ·

Reakční směs se za míchání nechá stát dalších 15 min a smísí se se 100 ml směsí 1:1 voda-kyselina sírová (obj./obj.). Roztok se zahřívá na 150 °C 1 h za konstantního míchání. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná sraženina oddělí filtrací ve vakuu, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se žlutohnědá krystalická pevná látka (t.t. 261 °C), odpovídající meziproduktu vzorce IV (0,0085 mol), kde R2 je -CH3.

Příklad 3

Příprava rheinu (sloučenina vzorce V)

Produkt získaný jako v příkladu 2 (meziprodukt vzorce IV, kde R2 je -CH3) se suspenduje ve 100 ml ledové kyseliny octové, obsahující 48% HBr roztok ve vodě (10 ml). Reakční směs se zahřívá pod refluxem 3 h, ochladí se na teplotu místnosti a filtruje.

Získaná sraženina se oddělí filtrací ve vakuu, promyje vodou a suší se za sníženého tlaku.

Rekrystalizaci z methanolu se získá žlutozelený jehlicově tvarovaný produkt (t.t. 244 °C až 246 ⁰C). Výtěžek 79 % až 83

%.

Elementární analýza, IR a Rf hodnoty jsou v souladu s hodnotami nalezenými pro rhein (sloučenina vzorce V).

Příklad 4

Příprava diacerheinu

Rhein (0,01 mol) získaný jako v příkladu 3 se suspenduje ve 100 ml ledové kyseliny octové. Výsledná suspenze se smísí s

9999 i

• · acetanhydridera (0,03 mol) a jednou kapkou koncentrované kyseliny sírové a zahřívá se na 80 ⁰C za míchání 1 h. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Filtrací ve vakuu se oddělí žlutozelená sraženina, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Celkový výtěžek 98 %. Teplota tání 247 °C.

IR spektrum: v_max 1733 cm^-1(ester), 1701 _cm“¹(karboxy1), 1689 cm^-1 (karbony1).

Elementární analýza pro C19H12O8:

vypočteno 61,96 % C, 3,29 % H nalezeno 62,07 % C, 3,39 % H.

Výše uvedená data potvrzují, že získaný produkt je shodný s autentickým vzorkem diacerheinu.

DIFENYLKETON VZORCE II(A), KDE R₂ JE -CH₃

Příklad 5

Příprava kyseliny methoxyftalové (derivát vzorce VII, kde R₂je CH₃)

Vyrobí se následující směs:

0,1 mol 2,3-dimethylmethoxybenzenu (derivát vzorce XII, kde R₂je CH₃), se smísí s 0,3 mol NaClO, jako vodným roztokem,obsahujícím 15 % aktivního Cl; n-butylbromid (0,1 mol);

RuC1₃,3H₂O (0,02 mol).

Směs se intenzivně míchá při 50 “C a pH roztoku se udržuje na 8-9 přidáváním 2M NaOH. Když pH roztoku zůstává konstantní, míchá se reakční směs další 1 h, ochladí se na teplotu místnosti a okyselí se koncentrovanou směsí HC1-H₂O až do úplného vysrážení kyseliny methoxyftalové. Sraženina se oddělí filtrací a suší se za sníženého tlaku. Výtěžek kyseliny • · · · · · • · · • ♦ · • · · · • · · · • · · ·

• · · · · · • · · methoxyftalové byl 98 %.

Příklad 6

Příprava monomethylesteru kyseliny methoxyftalové (derivát vzorce VIII, kde R2=R3=CH3)

Roztok kyseliny methoxyftalové získaný jako v příkladu 5 (0,1 mol) ve 100 ml methanolu se smísí s CuCl (0,1 mol) a HC1 (0,1 mol). Roztok se zahřívá pod refluxem po 30 min. Získaný čirý roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve směsi 1:3 voda-methano1 a okyselí se. Produkt se vyloučí ochlazením, oddělí se filtrací a suší se vzduchem. Získá se 63 až 66 % produktu.

Příklad 7

Příprava chloridu monomethylesteru kyseliny methoxyftalové (derivát vzorce XI, kde R2=R3=CH3 a Hal je Cl)

Monomethy1 es ter kyseliny methoxyf talové z í skaný jako v příkladu 6 (0,1 mol) se suspenduje ve thionylchloridu (1,5 ml). Výsledná suspenze se pomalu zahřívá pod refluxem až do úplného rozpuštění pevného materiálu.

Po dalších 30 min refluxování se přebytek thionylchloridu odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje z toluenu.

Výtěžek titulního produktu je 84 %.

Příklad 8

a)Příprava monomethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové (derivát vzorce XIII, kde Ri je -OCH3)

• · ·· · · · ·

Kyselina 3-aminobenzoová (0,1 mol) se smísí s 50 ml methanolu. Směs se ochladí na ledové lázni a pomalu se přidá ke 3 ml koncentrované H2SO4. Složky se smísí a refluxují 1 h. Roztok se ochladí, nechá usadit v dělící nálevce, obsahující 50 ml vody. Nádoba se naplní 35 ml terč.butylmethyletheru. Po smísení se vodná vrstva odstraní a etherová fáze se promyje nejprve 25 ml vody a pak 25 ml 1,5M NaHCCh. Etherická fáze se odpaří pod aspirační trubkou.

b) Příprava N-acetylderivátu monomethylesteru kyseliny

3-aminobenzoové (derivát vzorce X, kde Ri je -OCH2 a R₄ je CH₃)

Monomethylester kyseliny 3-aminobenzoové získaný jako pod a) výše (0,1 mol) se smísí s octovou kyselinou (5 ml).

Výsledná směs se pomalu zahřívá nad 100 °C a roztok se stále míchá.

Teplota se nechá klesnout na 100 °C a přidá se acetanhydrid (1,3 ml). Směs se nechá za míchání zchladnout pod 75 °C a přidá se voda (1 ml).

Voda se odstraní ve vakuu a výsledný olejovitý sirup se resuspenduje v cyklohexanu (5 ml). Teplota se zvýší pro odstranění stop vody ze sirupu jako azeotropu cyk1ohexan-voda. Výtěžek titulního produktu činí 89 % až 93 %.

Příklad 9

Příprava difenylketonu vzorce XL, kde Ri je -OCH3 a

R₂=R3=R₄=CH₃

Chlorid monomethylesteru kyseliny methoxyfta 1ové (0,1 ·· ···· · ·» ·· ···· ·· · · · · · ·· · ··♦ ······ • 9 · · · · ·« · · · · • · * * · · · ·· • · · · ·«··· · · 9 mol) a N-acetylderivátu kyseliny 3-aminobenzoové se nechají reagovat v trubce 10 x 100 mm.

Reakční směs se ochladí na ledové lázni a smísí s bezvodým AICI3 (200 mg). Trubka se uzavře zátkou spojenou s teflonovou trubičkou ponořenou do vlhké bavlněné zátky, zachycující HC1 vyvíjený během reakce. Obsah trubičky se pak pečlivě promíchá a opatrně zahřívá v nádobě s horkou vodou. Vývoj plynného HC1 se řídí opakovaným zahříváním a ochlazováním reakční směsi. V reakci se pokračuje asi 15 min při 50 °C až vývoj plynu úplně ustane.

Směs se ochladí na ledové lázni a smísí s ledem v malých kouscích (1 g). Každý kousek ledu se nechá zreagovat před přidáním následujícího kousku. Obsah trubičky se pečlivě promíchá, ochladí na teplotu místnosti, smísí s 0,5 ml vody a 5 ml terč.butyletheru a promíchá. Vodná fáze se odstraní. Extrakce se opakuje, přidá se koncentrovaná HC1 (0,2 ml) v 0,5 ml vody. Organická vrstva se převede do malé zkušební zkumavky a odpaří se dosucha. Výtěžek difeny1 ke tonu byl 79 %.

Příklad 10

Hydrolýza difenylketonu vzorce XI, kde Ri je -OCH3,

R2=R3=R4=CH3, za získání dimethylketonu vzorce II(A), kde R2 je CH3

Difenylketon získaný jako v příkladu 9 (0,1 ml) se zpracuje se směsí 50:50 voda-ethanol (3 ml), obsahující NaOH (asi 1,89 až 3,6 g). Směs se opatrně zahřívá pod refluxem na pískové lázni 30 min. Jakmile byla reakce kompletní, byl roztok okyselen, sraženina oddělena filtrací a sušena na vzduchu. Výtěžek produktu je 90 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy rheinu a derivátů rheinu obecného vzorce I kde Ra je H, acylová, alkylová nebo aromatická skupina, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně

a) zpracování difenylketonu obecného vzorce II kde Ri je -OH, -OR', -NH2, -NHR', -NR’R, -SH nebo -SR', kde R’ a R, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý

Ζϋ alkylové nebo aromatické skupiny,

R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,

R5 je H nebo Ci-C4-alkyl, se silně koncentrovanou kyselinou za získání 1-aminoanthrachinonového derivátu obecného vzorce III kde Ri a R2 mají výše definovaný význam;

b) převedení -NH2 skupiny na -OH následujícími stupni b¹) zpracováním derivátu obecného vzorce III získaného ve stupni a) s diazotizačním činidlem a

b) tepelným zpracováním produktu vzniklého ve stupni b') se silnou kyselinou ve vodném mediu za získání sloučeniny obecného vzorce IV

QOH (IV) kde R2 má výše uvedený význam;

• · φφφφ •· φφ φφφφ φφφφ φ • · · · · • φ · φφφ φ φ · φ φ φ φ* φ» »

c) je-li R2 chránící skupina, odstranění R2 v jakémkoliv stupni procesu z jakékoliv sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV, kde R2 je chránící skupina definovaná výše, za získání rheinu vzorce V

OCH (V)

d) je-li Ra acyl, zpracováním rheinu vzorce V s acylačním činidlem nebo je-li Ra alkylová nebo aromatická skupina, s bází a s odpovídajícím alkylačním činidlem.

2. Způsob podle nároku 1 pro výrobu derivátu vzorce I, kde Ra je -COCH3 (diacerhein), vyznačující se t í m, že stupeň d) je acetylační stupeň.

3. Způsob podle nároků i nebo 2, vyznačující se t í m, že se reakční směs vycházející z diazotizace (stupeň b') přímo podrobí stupni b) bez předchozí izolace meziproduktových diazoderivátů;

stupeň c), tj. odstranění chránící skupiny R2 se provádí jako poslední stupeňsyntézy sloučeniny vzorce IV vystupující ze stupně b), kde Ri má výše definovaný význam a R2 je chránící skupina jak je definována výše, po provedení, postupně, stupňů a), b') a b)·

4. Způsob podle nároku lvyznačující se t í m, že stupeň a) využívá difenylketon/vzorce II, kde Rs je H, Ri je -OH a R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená ·· ···· · ·· ·· ···· ·· · «····· « • · · »··»«· • · · · · · * » · · · · • · · · ··· · · ·· · · · « · · · tt f

Ci-C4alkylová skupina^za získání odpovídajícího

1-aminoanthrachinonového derivátu%zzbrce III, kde Ri je -OH a R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina; reakční směs ze stupně b') se přímo podrobí stupni b) bez předchozí izolace meziproduktových diazoderivátů za získání odpovídajícího fenolového derivátu vzorce IV, kde R2 je nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl‘, ve stupni c) se derivát/Vzorce IV/jak je získán výše, podrobí kyselé hydrolýze za získání rheinu vzorce V.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í in, že ve stupni a) je koncentrovanou silnou kyselinou koncentrovaná H2SO4, dýmavá H2SO4 nebo CF3SO3H a teplota je v rozmezí od 0 °C do 250 °C.

6. Způsob podle nároků 1 až 4,vyznačuj ící se t í m, že teplota ve stupni a) je od 100 °C do 250 °C.

7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že teplota ve stupni a) je alespoň od 140 ⁰C do 160 °C.

8. Způsob podle nároků 1 až 4,vyznačuj ící se t í m, že se diazotace (stupeň b') provádí zpracováním produktu^xz^orce II za studená s kyselinou dusitou ve vodném mediu.

9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se t í m, že teplota ve stupni b¹) je v rozmezí od 0 ⁰C do 8 °C.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že ve stupni b') je kyselina dusitá generována v reakčním mediu působením silné kyseliny na dusitan alkalického kovu.

9 9 9 99 9 > 4 · > * · • · * 9

9 ·

99 9

11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící t í m, že dusitan je NaNO2 a silná kyselina je H2SO4.

12. Způsob podle nároků 1 až 4, v y z n a č U j í c í s e t í m, že teplota ve stupni b) je od 100 ^ů C do 250 ⁰ C. 13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í s e t í m, že teplota ve stupni b) je v rozmez í od 140 ⁰ C do 150 °C. 14. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í s e t í m, že silná kyselina je H2SO4. 15 . Způsob podle nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í s e

t í m, že se stupeň b') a b) provádějí v reakčním prostředí, obsahujícím směs silná kyse1 ina-voda v rozmezí od 1:0,5 do 1:5 (obj./obj.).

16. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že stupeň c) je kyselá hydrolýza prováděná při teplotě v rozmezí od 90 °C do 160 °C.

17. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že se stupeň c) provádí s koncentrovanou HBr v ledové kyselině octové jako ředidle.

18. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že se stupeň d) provádí při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t í m, že teplota je od 70 °C do 90 °C.

• · · · ·· ·« ····

20. Způsob podle nároku 18,vyznačuj ící se t í m, že se rhein zpracuje s acetanhydridem v ledové kyselině octové, za přítomnosti katalytického množství koncentrované H2SO4 .

21. Derivát obecného vzorce II

Okde Ri je -OH, -OR¹, -NH z , -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R' a R,které mohou byt stejné nebo rozdílné, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny,

R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,

Rs je H nebo Ci-C4-alkyl.

22. Derivát podle nároku 21, kde R5 je H, Ri je OH a R2 je C1-C 4 a 1ky1s kup i na.

23. Derivát podle nároku 22, kde R5 je H, R2 je CH3 24. 1-Aminoanthrachinonový derivát obecného vzorce III

O ·· ···· • · · ·· ·* ·· 99 9999 • 9 9 9 · • · 9 9 · • · · ·♦* · • # « · • 9 9 9 · kde Ri je H nebo chránící skupina -OH funkce.

25. Derivát podle nároku 24, kde Ri je OH a R2 je C1-C 4 a1ky1s kup ina.

26. Derivát podle nároku 25, kde R2 je CH3.

27. Derivát obecného vzorce IV kde

28.

29 .

30.

R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce.

Derivát podle nároku 27, kde R2 j e Ci-C 4 a 1ky1s kup i na Derivát podle nároku 28, kde r₂ j e CH3. Derivát obecného vzorce VI

• · · · ·· · ·· • · 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9

9 9 · · 9 9 9

99 99 9 99 99 ·· ···· • · · 999 • 9 9 9

9 9

99 9 kde Ri je -OH, -OR', -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R' a R které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny,

R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,

X je aniont silné kyseliny, n je číslo, odpovídající počtu negativních nábojů uvedeného ani ontu;

je-li Ri H, m je (η—1) nebo když je Ri odlišné od H, m=n.

31. Derivát podle nároku 30, kde Ri je -OH a R2 je Ci-C^alkyl, X je SO4^2-, n=2 a m je 1.

32. Derivát podle nároku 31, kde R2 je CH3 .

33. Způsob přípravy dífenylketonu obecného vzorce II kde Ri je -OH, -OR¹, -NH2, -NHR', -NR'R, -SH nebo -SR', kde R' a R, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují každý alkylové nebo aromatické skupiny,

R2 je H nebo chránící skupina -OH funkce,

R5 je H nebo Ci-C4~alky1, tv. ·**·

9 » | ♦ • 9 * · to to • to ·« • to toto·· • · to· < * · · « • · · · · · · • to · t *· ·· · vyznačující se tím,že zahrnuje

i) zpracování derivátů fialové kyseliny obecného vzorce VII

0 Ri

CQOK :vir

COOH kde R2 je chránící skupina -OH funkce, s hydroxy1 ovanou sloučeninou vzorce R3OH, kde R3 je alkylová skupina, za přítomnosti mědné sole. v kyselém prostředí, za získání monoesteru obecného vzorce VIII

COO F, '7 kde R2 a R3 mají význam uvedený pro tento stupeň výše;
2) zpracování derivátu obecného vzorce VIII získaného ve stupni 1) s halogenačním činidlem karboxylové funkce za získání acylhalogenidu obecného vzorce IX

ORi

CCOP3

CQHcZ (IX) *· ···· » · · • · · • · · · « · · • · · » • · · ·«· ·· ·· «·· · • · · * · ♦ ··· · • · ·· · kde R2 a R3 mají význam uvedený výše pod 1) a Hal je halogen;
3) zpracování výsledného derivátu obecného vzorce IX s derivátem obecného vzorce X

O li kde Ri je -OR' , -NHR', -NR'R nebo -SR' a kde R', R, Rz,. které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje každý alkylové (stejný nebo lišící se od R3) nebo aromatické skupiny, za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, za získání chráněného difenylketonu obecného vzorce XI

II o

kde Ri, R3 a R4 mají význam uvedený výše pod 2) a R2 má význam ·· ···* • · · · • · * • · · * « · · · ·« ·· ·

XI se uvedený pod 1) ;
4) zpracování chráněného difenylketonu obecného vzorce silnou bází, ve vodném prostředí, a okyselení za získání difenylketonu obecného vzorce II(A)

II

Q kde R2 má význam uvedený pod 1).

34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t í m, že v derivátu vzorce VII a II(A) je R2 nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina;

v derivátu vzorce VIII R2 a R3 , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou Ci-C4alkylskupiny;

v derivátech vzorce IX R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nsycené Ci-C4alkylskupiny a Hal je Cl nebo Br; v derivátech vzorce X je Ri -OR' a R' a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nasycený, přímý nebo rozvětvený C1-C4alkyl;

v derivátech vzorce XI Ri je -OR' a R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-Cáalkyl.

35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t í m, že ve sloučeninách vzorců VII a II(A) je R2 CH3; derivátem vzorce IX je derivát, kde R2 = R3 = CH3 a Hal je Cl; v derivátu vzorce X je Ri -OCH3 a R4 je CH3;

99 999·

9 · 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

99 99 • 99 99 9999

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 · · 999 9

9 9 9 9 9

999 99 99 9 v derivátu vzorce XI je Ri -OCH3 a R2=R3=CH3.

36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t í m, že ve stupni 1) je teplota v rozmezí od 30 °C do 100 °C; R3 je CH3OH použitý jako reakční rozpouštědlo; Cu(I) sůl je halogenid, kyselina je halogenovodíková kyselina, Cu(I) sůl a kselina se používají v množství od stechiometrického množství do 2 mol na mol vzhledem ke sloučenině vzorce VII; ve stupni 2) je teplota od 50 ⁰C do 120 °C, halogenačním činidlem je thionylchlorid, PCI5 nebo PCI3;

ve stupni 3) je teplota v rozmezí od 40 °C do 100 °C, katalyzátor je halogenid hlinitý;

v hydrolýze (stupeň 4) je teplota v rozmezí od 30 °C do 100 °C;

dále je bází výhodně hydroxid alkalického kovu jako je NaOH, výhodně v množství od 0,5 do asi 1 ml báze na mol sloučeniny vzorce XI.

37. Způsob podle nároku 36,vyznačuj ící se t í m, že ve stupni i) je teplota v rozmezí od 50 °C do 70 °C; Cu(I) sůl je CuCl, kyselina je HC1, sůl a kyselina se používají ve stechiometrickém množství vzhledem ke sloučenině vzorce VII;

ve stupni 2) je teplota v rozmezí od 60 °C do 90 °C, halogenační činidlo je thionylchlorid, použitý jako reakční prodtředí při teplotě refluxu reakční směsi (78 °C až 80 ⁰C); ve stupni 3) je teplota od 40 °C do 60 °C, katalyzátor je

AICI3;

ve stupni 4) je teplota asi 80 °C; dále se reakce provádí ve směsi voda-alkohol.

38. Derivát vzorce II(A), kde R2 je chránící skupina -OH funkce.

•9 9 99 9

9 9 ·

9 9 9

99 9999

9 9 ·

9 9 9 ··

39. Derivát podle nároku 38, kde R2 je nasycená, přímá nebo rozvětvená Ci-C4alkylskupina.

40. Derivát podle nároku 39, kde R2 je CH3.

41. Derivát obecného vzorce XI

C

II

O kde Rl je -OR', -NHR', -NR'R nebo -SR’, R3 je alkylskupina a kde R', R, R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje každý alkylové (stejný nebo lišící se od R3) nebo aromatickou skupinu, a R2 je chránící skupina -OH funkce.

42. Derivát podle nároku 41, kde Ri je -OR' a R2, R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou nasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-C4alkyl.

43. Derivát podle nároku 42, kde Ri je -OCH3 a R2 = R3 = CH3.

44. Derivát obecného vzorce I

O • · ··· · • · · • · · • · · • · · · ·« ·· • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ··· «· ·· kde Ra je H, acyl, alkyl nebo aromatická skupina a jeho sole, estery, amidy nebo thioestery, charakterizovaný tím, že je zcela prostý aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I jemu analogických, ve kterých -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.

45. Derivát podle nároku 44, charakterizovaný tím, že jím je d i acerhe i n.

46. Derivát podle nároku 44, připravitelný způsobem podle nároků 1 až 20.

47. Farmaceutická kompozice pro humánní nebo veterinární použití, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 44 až 46, nebo alespoň jednu z jeho solí, esterů, amidů a thioesterů, v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami a/nebo ředidly a popřípadě s jednou nebo více pomocnými složkami, vyznačující se t í m, že je zcela prostá aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I jemu analogických, kde -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.

48. Farmaceutická kompozice podle nároku 47, kde uvedeným derivátem je diacerhein.

49. Kosmetický přípravek, obsahující alespoň derivát vzorce I jak je definován výše v kterémkoliv z nároků 44 až 46 nebo alespoň jednu z jeho solí, esterů, amidů nebo thioesterů, vyznačující se tím, že je zcela • · · * · · · ·'· • · · ·» · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·« ·« ··· ·· ·· ···· • · • · • · · · • · ·· * prostý aloe-emodinu a/nebo derivátů vzorce I jemu analogických, ve kterých -CH2OH skupina nahrazuje -COOH skupinu.

50. Kosmetický přípravek podle nároku 49, kde je uvedeným derivátem diacerhein.