ES2468390T3 - Separación de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico a partir de ácido 4-aza-androstan-17-oico - Google Patents

Separación de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico a partir de ácido 4-aza-androstan-17-oico Download PDF

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Abstract

Proceso para la separación de ácido 4-aza-androstan-17-oico a partir de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico, que comprende las etapas de tratar ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico en bruto con ácido fórmico a una temperatura menor que 40 ºC y recuperar el ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico purificado que contiene ácido 4-aza-androstan-17- oico en un tanto por ciento p/p de menos de 0,05%.

Description

Separaci�n de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico a partir de ácido 4-aza-androstan-17-oico
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso de separación de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico a partir de ácido 4aza-androstan-17-oico, que conduce a ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico que contiene menos de 0,05% p/p de ácido 4-aza-androstan-17-oico, con un rendimiento y productividad elevados.
Antecedentes de la técnica
El dihidrodutasteride (fórmula 1) 15 Fórmula 1
es una de las impurezas que es difícil de eliminar del dutasteride (fórmula 2) 20 Fórmula 2
La solicitud internacional de patente publicada como WO 2007120263 describe el modo de purificar dutasteride derivado de dihidrodutasteride, a partir de desmetildutasteride (fórmula 3)
F�rmula 3
y a partir de otras impurezas desconocidas que normalmente est�n presentes. Según esta solicitud de patente, las
30 impurezas desconocidas de desmetildutasteride pueden ser eliminadas a través de técnicas de separación comunes. En particular, las impurezas desconocidas pueden ser suprimidas a partir de una digestión de dutasteride sólido en mezclas de acetonitrilo y ácido clorhídrico, mientras que el desmetildutasteride es eliminado a través de cristalización de dutasteride a partir de mezclas de tetrahidrofurano/agua. La purificación para suprimir dihidrodutasteride se hace a través de métodos cromatogr�ficos, que son difíciles de usar a gran escala. Las
35 publicaciones Org. Proc. Res. Develop. Vol. 11 (5) pág. 842-845 (2007-09-21), Pharmazie Vol. 62(10) pág. 743-746 (2007), el documento US-A-2005/059692 y la publicación J. Chinese Pharm. Sci. Vol. 16(3) pág. 233-235 (2007-0101) describen también diversos métodos para la producción y purificación de dutasteride, siendo efectuada la purificación a partir de diversos disolventes orgánicos.
No se publican ejemplos de separación de dihidrodutasteride a partir de dutasteride a través de cristalización en la 5 bibliografía.
La solicitud de patente publicada como WO 2007120263 describe también que el contenido de dihidrodutasteride en el producto de marca de la entidad originaria, Avodart, es de 0,12% con respecto a dutasteride, cerca del límite ICH para impurezas no cualificadas. Esto significa que el dihidrodutasteride es t�pico del proceso de fabricación de
10 dutasteride.
Se describen diversos procesos de fabricación para dutasteride en la bibliografía y en muchas patentes. Se pueden dividir en dos clases.
15 La primera describe la reacción de amidaci�n de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico (denominado en lo sucesivo intermedio 1), activado sobre el grupo –COX carbox�lico con 2,5-bis-trifluorometil-anilina:
20 1 (cuando X = OH)
En la misma clase de técnica anterior, la solicitud de patente publicada como W09507927 describe la activación del resto carbox�lico con cloruro de tionilo, mientras que la solicitud de patente publicada como W02008101308 describe la activación con carbonildiimidazol.
25 En la segunda clase de técnica anterior, el dihidrodutasteride es deshidrogenado:
30 Ejemplos de esta reacción se describen en diversas patentes.
Cuando el proceso de fabricación pertenece a la segunda clase de técnica anterior, la presencia de dihidrodutasteride en el dutasteride final deriva del material de partida que no ha reaccionado.
35 Por otra parte, cuando el proceso de fabricación pertenece a la primera clase de técnica anterior anteriormente descrita el dihidrodutasteride deriva de ácido 4-aza-androstan-17-oico (en lo sucesivo indicado como intermedio 2 y denominado también “intermedio 1 hidrogenado”), impureza de intermedio 1, que es un material de partida de la síntesis, ya que el intermedio 1 procede de la deshidrogenaci�n del intermedio 1 hidrogenado.
40 Por lo tanto, hay una necesidad de un método sintético para obtener dutasteride con un contenido de dihidrodutasteride dentro de los límites ICH evitando el uso de técnicas de purificación no aplicables a una producción a gran escala.
La separación de dihidrodutasteride a partir de dutasteride usando las técnicas normales de separación s�lido
45 líquido no es posible porque el dutasteride y dihidrodutasteride conjuntamente proporcionan soluciones sólidas. Además, el dihidrodutasteride tiene un punto de fusión (256,0 �C) mayor que el dutasteride (247,5 �C), por lo que una cristalización eventual aumenta el contenido de dihidrodutasteride en el producto aislado.
Relaci�n en moles dutasteride/dihidrodutasteride
Punto de fusión, �C
90:1
250,2
61:39
250,6
38:62
251,7
18:82
253,5
Por lo tanto, no es posible purificar dutasteride a partir de dihidrodutasteride por medio de cristalización cuando el dutasteride es sintetizado a partir de dihidrodutasteride a través de deshidrogenaci�n.
5 Si el dutasteride es sintetizado a través de una reacción de amidaci�n a partir del intermedio 1, la única forma de preparar el producto final con un contenido de dihidrodutasteride dentro de los límites ICH es usar un material de partida, intermedio 1, con un bajo de nivel adecuado de intermedio 1 hidrogenado (intermedio 2).
10 Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un proceso de separación de intermedio 1 a partir de intermedio 2 (intermedio 1 hidrogenado), que conduce a un intermedio 1 que contiene menos de 0,05% p/p de intermedio 2 con rendimientos y productividad elevados.
El intermedio 1 que contiene intermedio 2 (intermedio 1 hidrogenado) proporciona después del proceso anteriormente mencionado, dutasteride que contiene una cierta cantidad de dihidrodutasteride.
La purificación a través de cristalización de una mezcla de intermedio 1 e intermedio 2 usando disolventes convencionales no es posible porque el intermedio 2 normalmente es menos soluble que el intermedio 1.
Disolvente
Solubilidad de intermedio 1 a 25 �C, % p/p Solubilidad de intermedio 2 a 25 �C, % p/p
Metanol
0,6 0,16
Acetato de etilo
0,02 0,003
Tolueno
< LOD < LOD
Cloruro de metileno
0,04 0,008
Acetona
0,06 0,008
DMF
2,4 0,40
MTBE
0,009 0,001
(LOD = Límite de detección)
25 Sorprendentemente se encontr� que la solubilidad del intermedio 2 (intermedio 1 hidrogenado) en ácido f�rmico es mayor que la del intermedio 1, haciendo as� posible la purificación de intermedio 1 a partir de intermedio 2.
Este hecho es incluso más sorprendente porque otros disolventes de ácidos carbox�licos similares, como ácido 30 acético y ácido propi�nico, no comparten el comportamiento de solubilidad invertida mostrado por el ácido f�rmico.
Disolvente
Solubilidad de intermedio 1 a 25 �C, % p/p Solubilidad de intermedio 1 hidrogenado a 25 �C, % p/p
�cido f�rmico
7,7 20,32
�cido acético
8,1 3,69
�cido propi�nico
6,6 3,10
Sin embargo, se encontr� que no se puede realizar una cristalización convencional en ácido f�rmico, ya que la solubilizaci�n de intermedio 1 a concentraciones específicas requiere temperaturas elevadas. En estas condiciones el ácido f�rmico reacciona con el intermedio 1 según el siguiente esquema:
Sin embargo, se encontr� que trabajando a temperaturas de menos de 40 �C, se puede realizar la purificación
10 deseada sin disolver y seguidamente volver a precipitar el intermedio 1, sino a través de una denominada “digestión” del producto. En estas condiciones, no se produce ninguna reacción con ácido f�rmico, como se describió anteriormente.
En la práctica, el sólido se pone en suspensión en ácido f�rmico y se mantiene durante un cierto tiempo, 15 preferentemente bajo agitaci�n, hasta que se disuelve al impureza (intermedio 2).
En una realización, se usa ácido f�rmico en cantidades p/p que varían en el intervalo de 3 a 4 veces la cantidad de intermedio 1 en bruto.
20 La temperatura de tratamiento se selecciona para que sea suficientemente baja para evitar cualquier reacción ácido f�rmico en la base de intermedio 1, cuya temperatura de tratamiento ser� menor que 40 �C. En una realización adicional, la temperatura de tratamiento ser� mayor que -10 �C o menor que 0 �C y menor que 35 �C.
Esta operación se puede hacer en una única etapa de purificación o en dos etapas. Cuando el tratamiento se realiza
25 en una etapa, se puede realizar durante un periodo de tiempo por encima de 20 horas, preferentemente por encima de 25 horas y menos de 60 horas, preferentemente menos de 50 horas. Se aplican los mismos tiempos de tratamiento para la digestión global, cuando se realiza dos etapas.
Cuando el tratamiento se realiza en dos etapas, los líquidos madres de la primera etapa pueden ser usados también 30 para el tratamiento de una nueva tanda de dutasteride aumentando as� el rendimiento.
Adem�s, se encontr� sorprendentemente que usando instalaciones de homogeneización particulares que puedan romper cristales (es decir, Ultra-Turrax�, un homogeneizador de la empresa Ika), se puede obtener el resultado deseado en una única etapa de purificación y de forma rápida. En este caso, el tiempo de tratamiento puede estar
35 en el intervalo de 3 a 22 horas, preferentemente de 4 a 18 horas.
Preferentemente, el homogeneizador es usado a una velocidad de rotación de 4.000 a 6.000 rpm.
Los métodos anteriormente descritos tienen un elevado rendimiento y son adecuados para una producción industrial. 40
Ejemplos
Ejemplo 1
45 Purificación en el reciclado en dos etapas de los líquidos madres de la segunda fase
Fueron digeridos 100 g de intermedio 1 en bruto, que contenía 0,63% de intermedio 2 (intermedio 1 hidrogenado) a 25 �C durante 6 horas con 345 g de ácido f�rmico. El sólido se filtr� y se lav� metanol en el filtro. Después de secar se obtuvieron 73 g del producto sólido con un rendimiento de 73%.
La cantidad completa as� aislada se puso en suspensión en 263 g de ácido f�rmico y se digirió nuevamente durante 16 horas. Después de la filtración, lavado con metanol en el filtro y secado, se obtuvieron 52,7 g de intermedio 1 purificado. El rendimiento de la segunda digestión fue de 72,5%, por lo que el rendimiento global del proceso fue de
5 52,7%.
Se usaron 34,5 g de los líquidos madres procedentes de la segunda digestión para tratar 10 g de intermedio 1 en bruto, que contenía 0,63% de intermedio 2. Después del 24 horas de digestión, el sólido se filtr�, se lav� con metanol y se secó, obteniéndose 10,5 g de un sólido que contenía 0,11% de intermedio 2. El rendimiento de esta
10 purificación fue de 105%.
Seguidamente el producto se digirió nuevamente, con un rendimiento de 70% y un contenido de intermedio 2 por debajo de 0,05%. El rendimiento global fue de 73%.
15 Ejemplo 2
Purificaci�n bajo agitaci�n mediante Ultra Turrax�
En un reactor de 250 ml equipado con un dispositivo Ultra Turrax� 50 se introdujeron 70 g de intermedio 1 que
20 contenía 0,63% de intermedio 2 y 241 g de ácido f�rmico. La suspensión se digirió durante 5 horas a una velocidad de agitaci�n de 5.000 rpm a 20 �C. Después de una filtración, lavado con metanol y secado se obtuvieron 48,5 g de intermedio 1 purificado, con un contenido de intermedio 2 de 0,08%. El rendimiento fue de 69%.
Ejemplo 3
25 Purificación bajo agitaci�n mediante Ultra Turrax�
Se repitió el experimento del ejemplo 2 con un tiempo de digestión de 15 horas en lugar de 5 horas. Se obtuvieron 52,2 g de intermedio 1 purificado, con un contenido de intermedio 2 de 0,09%. El rendimiento fue de 75%.
30 Ejemplo 4
Purificaci�n en una etapa
35 Se digirieron 15 g de intermedio 1 en bruto, que contenía 0,63% de intermedio 1 hidrogenado, a 25 �C durante 32 horas con 52 g de ácido f�rmico. El sólido se filtr� y se lav� con metanol en el filtro. Después de secar, el peso de producto sólido obtenido era de 10,7 g, con un rendimiento de 71%. El contenido de intermedio 2 fue 0,07%.
Ejemplo 5
40 Purificación en una etapa
Se repitió el experimento del Ejemplo 4 con un tiempo de digestión de 48 horas en lugar de 32 horas. Se obtuvieron 10,8 g, con un rendimiento de 72%. El contenido de intermedio 2 fue de 0,06%.
45 Ejemplo 6
Preparaci�n de dutasteride partiendo de intermedio 1 obtenido en el Ejemplo 1
50 En un reactor de 0,5 l equipado con un agitador mecánico, un condensador, un termómetro, un embudo de goteo y un baño de calentamiento a 25 �C se introdujeron 40 g de intermedio 1 que contenía 0,04% de intermedio 2, 1044 g de tolueno y 40 g de piridina. A la suspensión obtenida, mantenida a 0 �C, se a�adi� una solución que contenía 18 g de cloruro de tionilo en 29 g de tolueno en aproximadamente 40 minutos a través del embudo de goteo. La masa de reacción se mantuvo bajo agitaci�n a 18 �C durante aproximadamente 4 horas. Seguidamente se añadieron 0,31 g
55 de dimetilaminopiridina y 29 g de 2,5-bis(trifluorometil)anilina. La masa de reacción se calentó a 110 �C durante aproximadamente 20 �C y seguidamente se enfri� a 25 �C. Seguidamente la suspensión se filtr� a través de un filtro de vidrio sinterizado G4 y se lav� con 600 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se pusieron juntas y se lavaron en el reactor a 50 �C bajo agitaci�n con KOH al 10% (2 x 256 ml), HCl al 10% (1 x 256 ml) y agua (1 x 256 ml). Seguidamente la fase orgánica se concentr� bajo vacío a 50 �C. Se añadieron 160 g de acetonitrilo al residuo
60 concentrado y la mezcla se llev� a reflujo hasta la disolución completa del sólido. La solución se enfri� a 0 �C, el sólido cristalizado se filtr� en un filtro de vidrio sinterizado G4, se lav� con acetonitrilo (3 x 15 ml) y se secó en una estufa bajo vacío a 70 �C durante aproximadamente 8 horas. Se obtuvieron 38 g de dutasteride sólido blanco, con una pureza por HPLC de 99,5% y un contenido de dihidrodutasteride de 0,07%.
65 Ejemplo 7 Preparación de dutasteride del intermedio 1 obtenido en el ejemplo 2
En un reactor de 0,5 l equipado con un agitador mecánico, un condensador, un termómetro, un embudo de goteo y un baño de calentamiento a 25 �C se introdujeron 5 g de intermedio 1 que contenía 0,09 % de intermedio 2, 130 g de 5 tolueno y 5 g de piridina. A la suspensión obtenida, mantenida a 0 �C, se a�adi� una solución que contenía 2,2 g de cloruro de tionilo en 3,6 g de tolueno en aproximadamente 40 minutos, a través del embudo de goteo. La masa de reacción se mantuvo bajo agitaci�n a 18 �C durante aproximadamente 5 horas. Seguidamente se añadieron 0,04 g de dimetilaminopiridina y 3,7 g de 2,5-bis(trifluorometil)anilina. La masa de reacción se calentó a 110 �C durante aproximadamente 20 horas y seguidamente se enfri� a 25 �C. Seguidamente la suspensión se filtr� a través de un 10 filtro de vidrio sinterizado G4 y se lav� con 600 ml acetato de etilo. Las fases orgánicas se pusieron juntas y se lavaron en el reactor a 50 �C bajo agitaci�n KOH al 10% (2 x 32 ml), HCl al 10% (1 x 32 ml) y agua (1 x 32 ml). Seguidamente la fase orgánica se concentr� bajo vacío a 50 �C. Se añadieron 20 g de acetonitrilo al residuo concentrado y la mezcla se llev� a reflujo hasta la disolución completa del sólido. La solución se enfri� a 0 �C, el sólido cristalizado se filtr� en el filtro de vidrio sinterizado G4, se lav� con acetonitrilo (3 x 2,5 ml) y se secó en una 15 estufa bajo vacío a 70 �C durante aproximadamente 8 horas. Se obtuvieron 3 g de dutasteride sólido blanco, con una
pureza por HPLC de 99,6% y un contenido de dihidrodutasteride de 0,12%.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Proceso para la separación de ácido 4-aza-androstan-17-oico a partir de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico, que comprende las etapas de tratar ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico en bruto con ácido f�rmico a una temperatura
    5 menor que 40 �C y recuperar el ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico purificado que contiene ácido 4-aza-androstan-17oico en un tanto por ciento p/p de menos de 0,05%.
  2. 2. Proceso según la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento se hace bajo agitaci�n.
    10 3. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho tratamiento se hace a una temperatura de tratamiento mayor que -10 �C o mayor que 0 �C y menor que 35 �C.
  3. 4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la duración del tratamiento es de más de 4
    horas. 15
  4. 5. Proceso según la reivindicación 4, en el que la duración del tratamiento est� por encima de 20 horas, o por encima de 25 horas y menos de 60 horas o menos de 50 horas.
  5. 6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento con ácido f�rmico se realiza 20 bajo agitaci�n por medio de un homogeneizador.
  6. 7. Proceso según la reivindicación 6, en el que dicho homogeneizador funciona a una velocidad de rotación de 4.000 a 6.000 rpm.
    25 8. Proceso según la reivindicación 6 � 7, en el que el tiempo de tratamiento est� en el intervalo de 3 a 22 horas o de 4 a 18 horas.
  7. 9. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el tratamiento se realiza en dos etapas.
    30 10. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el ácido f�rmico es usado en cantidades p/p que varían en el intervalo de 3 a 4 veces la cantidad de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico en bruto.
  8. 11. Proceso para la síntesis de dutasteride, que comprende la etapa de convertir ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico
    obtenido según el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en dutasteride a través de la activación 35 del grupo carbox�lico de dicho ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico y la subsiguiente anidaci�n.
  9. 12. Proceso según la reivindicación 11, en el que dicho grupo carbox�lico activado se hace reaccionar con 2,5bis(trifluorometil)anilina.
    40 13. Composición de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico y ácido 4-aza-androstan-17-oico en el que el tanto por ciento p/p de ácido 4-aza-androstan-17-oico con respecto a la suma de ácido 4-aza-androst-1-en-17-oico y ácido 4-azaandrostan-17-oico es de menos de 0,05%.
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