CN109668982B - 一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质a的方法 - Google Patents

一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质a的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A的方法。所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸水溶液为流动相A，以磷酸甲醇溶液为流动相B进行洗脱。所述方法具有重复性好、专属性强和灵敏度高等特点，可以更好的分离测定度他雄胺软胶囊中的杂质A，避免了辅料峰对杂质A检测的干扰。

Description

一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A的 方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A的方法。
背景技术
度他雄胺(dutasteride)是第2代5α还原酶抑制药,是目前第一种也是唯一一种同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的药物,由葛兰素公司研究开发,2002年 10月10日由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。度他雄胺是合成4氮杂类甾醇化合物,为细胞内酶。分子式为C27H3OF6N2O2,分子量为5285。度他雄胺为白色至淡黄色粉末,熔点为242～250℃,不溶于水,溶于乙醇 (44mg·mL1),甲醇(64mg·mL1),聚乙二醇400(3mg·mL1)。
Figure BDA0001926691680000011
度他雄胺软胶囊，治疗良性前列腺增生症(BPH)的中、重度症状。用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留(AUR)和手术的风险。
合成的度他雄胺粗品主要含有少量的度他雄胺杂质，比如杂质A。因此，可采用主成分自身对照法计算杂质含量。但现有的高效液相色谱法均无法很好的分离分析度他雄胺 软胶囊中杂质A。
Figure BDA0001926691680000021
比如，与度他雄胺原料药的相关质量标准USP41S、EP9.7均收录了检测杂质A的方法，以封端十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱，流动相为乙腈- 水-三氟乙酸(520:480:0.25)，流速为1.0ml/min，检测波长为220nm。按照此标准检测杂质A得到以下结果，主峰保留时间36分钟左右，杂质A 相对保留时间0.10(即出峰时间约3.6分钟)，杂质A出峰非常早。并且针对度他雄胺软胶囊产品，即使调整流动相比例或者改为梯度洗脱，辅料峰仍会干扰杂质A的检测。
鉴于度他雄胺软胶囊产品中含有辛酸癸酸单双甘油酯，在高效液相色谱仪系统下，220nm下，辅料峰会干扰杂质A的检测，即使调整现有的质量标准检测方法中的流动相比例或者改为梯度洗脱，辅料峰仍会干扰杂质A 的检测。因此，研发一种重复性好、专属性强 和灵敏度高的分离测定度他雄胺软胶囊中的杂质A高效液相色谱法很有必要。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一是提供一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A的方法，该方法排除了辅料峰的干扰，且通过多次的萃取收集，杂质A的回收率可大于95％，使杂质A能准确检测分析。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸水溶液为流动相A，以磷酸甲醇溶液为流动相B进行洗脱，所述杂质A的结构式如下所示：
Figure BDA0001926691680000031
进一步，所述磷酸水溶液的浓度为0.02-0.1％，所述磷酸甲醇溶液的浓度为0.02-0.1％。
进一步，以流动相A和流动相B按一定比例进行梯度洗脱，所述梯度比例为：
0min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
12min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
20min，流动相A和流动相B的体积比为20:80；
21min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
25min，流动相A和流动相B的体积比为40:60。
进一步，所述洗脱的流速为0.9-1.1ml/min。
优选的，所述洗脱的流速为1.0ml/min。
进一步，所述洗脱的温度为25-35℃。
优选的，所述洗脱的温度为30℃。
进一步，在所述高效液相色谱法分析过程中采用正庚烷溶解度他雄胺软胶囊中的内容物，采用磷酸氢二铵-甲醇作为提取溶剂来提取正庚烷溶解液中的杂质A。
更进一步，所述磷酸氢二铵与甲醇的体积比为60-80:20-40。
优选的，所述磷酸氢二铵与甲醇的体积比为70:30 。
所述提取溶剂的浓度为0.01mol/L，其中中甲醇比例越大，辅料溶解性越大，且所述提取溶剂的pH值为9-11，优选为10。
进一步，所述提取溶剂的次数为大于或等于4次。
优选的，所述提取溶剂的次数为4。
与现有技术相比，本发明的方法检测结果受干扰少、重复性更好、专属性更强和灵敏度更高。
本发明的目的之二在于提出了十八烷基硅烷键合硅胶、磷酸水溶液、磷酸甲醇溶液和磷酸氢二铵在高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
十八烷基硅烷键合硅胶、磷酸水溶液、磷酸甲醇溶液和磷酸氢二铵在高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A中的应用，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸水溶液为流动相A，以磷酸甲醇溶液为流动相B进行洗脱，所述杂质 A的结构式如下所示：
Figure BDA0001926691680000041
进一步，在所述高效液相色谱法分析过程中采用正庚烷溶解度他雄胺软胶囊中的内容物，采用磷酸氢二铵-甲醇作为提取溶剂来提取正庚烷溶解液中的杂质A。
所述磷酸氢二铵与甲醇的体积比为60-80:20-40。
优选的，所述磷酸氢二铵与甲醇的体积比为70:30。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供的一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质 A的方法可以更好的分离测定度他雄胺软胶囊中的杂质A，避免了辅料峰对杂质A检测的干扰，从而克服了现有相关的质量标准USP41S、EP9.7所提供的检测方法的不足；
2)本发明方法提供的所述提取溶剂可以使度他雄胺软胶囊中杂质A的回收率可大于95％，因而可以准确对他雄胺软胶囊中杂质A进行定量。
3)本发明的方法具有重复性好、专属性强和灵敏度高等特点，能够更好的分离测定度他雄胺软胶囊中的杂质A。
附图说明
图1为空白辅料的HPLC色谱图。
图2为杂质A对照品的HPLC色谱图。
图3为供试品杂质A的HPLC色谱图。
图4为对比实施例3的未萃取空白辅料的HPLC图谱。
图5为对比实施例4的空白辅料HPLC图谱。
图6为对比实施例4的杂质A对照品HPLC色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
仪器与条件
实施例1-5均按照表1色谱条件进行。
表1
Figure BDA0001926691680000051
Figure BDA0001926691680000061
实施例1高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A
取度他雄胺软胶囊10粒(含2.5mg度他雄胺)，用剪刀刺穿胶囊顶部，将内容物挤入分液漏斗中，用正庚烷约20ml分次清洗剪刀及胶皮，合并洗液入分液漏斗中，加提取溶剂0.01mol/L磷酸氢二铵-甲醇(70：30)5ml，振摇3分钟，静置10分钟使分层，下层提取液置25ml量瓶中，同法提取4 次，合并提取液置同一量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用约0.2μm 的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。正庚烷溶解辅料，主药及杂质，且与0.01mol/L磷酸氢二铵-甲醇(70：30)分层效果好。
取杂质A对照品适量，加甲醇溶解并用提取溶剂定量稀释制成每1ml 中约含2μg与0.2μg的溶液，作为对照品溶液与灵敏度溶液。
配置0.02％的磷酸水溶液的和0.02％的磷酸甲醇溶液，取磷酸0.2ml，加去离子水1000ml，混匀即得0.02％的磷酸水溶液；取磷酸0.2ml，加甲醇 1000ml，混匀即得0.02％的磷酸甲醇溶液。按照表1的色谱条件和以下表2 的洗脱梯度进行高效液相的检测，检测结果如图1-图3所示，色谱图比较干净，排除了辅料峰对杂质A检测的干扰。
表2
Figure BDA0001926691680000062
实施例2高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A
取度他雄胺软胶囊10粒(含2.5mg度他雄胺)，用剪刀刺穿胶囊顶部，将内容物挤入分液漏斗中，用正庚烷约20ml分次清洗剪刀及胶皮，合并洗液入分液漏斗中，加提取溶剂0.01mol/L磷酸氢二铵-甲醇(80：20)5ml，振摇3分钟，静置10分钟使分层，下层提取液置25ml量瓶中，同法提取5 次，合并提取液置同一量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用约0.2μm 的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取杂质A对照品适量，加甲醇溶解并用提取溶剂定量稀释制成每1ml 中约含2μg与0.2μg的溶液，作为对照品溶液与灵敏度溶液。
配置0.05％的磷酸水溶液的和0.05％的磷酸甲醇溶液，取磷酸0.2ml，加去离子水1000ml，混匀即得0.02％的磷酸水溶液；取磷酸0.2ml，加甲醇 1000ml，混匀即得0.02％的磷酸甲醇溶液。按照表1的色谱条件和表2的洗脱梯度进行高效液相的检测，检测结果显示，色谱图比较干净，排除了辅料峰对杂质A检测的干扰。
实施例3高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A
取度他雄胺软胶囊10粒(含2.5mg度他雄胺)，用剪刀刺穿胶囊顶部，将内容物挤入分液漏斗中，用正庚烷约20ml分次清洗剪刀及胶皮，合并洗液入分液漏斗中，加提取溶剂0.01mol/L磷酸氢二铵-甲醇(60：40)5ml，振摇3分钟，静置10分钟使分层，下层提取液置25ml量瓶中，同法提取6 次，合并提取液置同一量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用约0.2μm 的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取杂质A对照品适量，加甲醇溶解并用提取溶剂定量稀释制成每1ml 中约含2μg与0.2μg的溶液，作为对照品溶液与灵敏度溶液。
配置0.1％的磷酸水溶液的和0.1％的磷酸甲醇溶液，取磷酸0.2ml，加去离子水1000ml，混匀即得0.02％的磷酸水溶液；取磷酸0.2ml，加甲醇 1000ml，混匀即得0.02％的磷酸甲醇溶液。按照表1的色谱条件和表2的洗脱梯度进行高效液相的检测，检测结果显示，色谱图比较干净，排除了辅料峰对杂质A检测的干扰。
实施例4提取溶剂提取次数的试验
用提取溶剂0.01mol/L磷酸氢二铵-甲醇(70：30)提取度他雄胺软胶囊内容物1次，杂质A的绝对回收率为67％，提取3次，杂质A的绝对回收率为93％，提取4次、提取5次以及提取6次的绝对回收率均为97％。
实施例5提取方法耐用性试验
如表3所示，不管是采用不同体积的正庚烷，还是改变提取时间，以及在一定范围内调整提取溶剂比例的比例都对杂质A的绝对回收率无影响，说明本发明的提取方法稳定耐用。
表3
Figure BDA0001926691680000081
对比实施例1采用质量标准USP41S、EP9.7提供的方法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A
采用如下色谱条件进行检测：以封端十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水-三氟乙酸(520:480:0.25)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长 220nm，进样体积50ul。检测结果为主峰保留时间36分钟左右，杂质A相对保留时间0.10(即出峰时间约3.6分钟)，杂质A出峰非常早。可见度他雄胺软胶囊处方中含有辛酸癸酸单双甘油酯，在该色谱条件下，辅料峰会干扰杂质A的检测，即使调整流动相比例或者改为梯度洗脱，辅料峰仍会干扰杂质A的检测。
对比实施例2不同提取溶剂的试验
采用乙腈水溶液和甲醇水溶液作为提取溶剂，乙腈与甲醇的比例从 100％降低至5％，杂质A的提取回收率最大为52.5％，结果显示此提取溶剂不可行。
对比实施例3高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A
取度他雄胺软胶囊10粒(含2.5mg度他雄胺)，用剪刀刺穿胶囊顶部，将内容物挤入分液漏斗中，用正庚烷约20ml分次清洗剪刀及胶皮，合并洗液入分液漏斗中，不经过提取步骤，用约0.2μm的聚四氟乙烯滤膜滤过后作为供试品溶液。
取杂质A对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2μg与 0.2μg的溶液，作为对照品溶液与灵敏度溶液。
配置0.02％的磷酸水溶液的和0.02％的磷酸甲醇溶液，取磷酸0.2ml，加去离子水1000ml，混匀即得0.02％的磷酸水溶液；取磷酸0.2ml，加甲醇 1000ml，混匀即得0.02％的磷酸甲醇溶液。按照实施例1的色谱条件和洗脱梯度进行高效液相的检测，检测结果如图4所示，色谱图不干净，辅料峰对杂质A检测的产生了干扰。
对比实施例4高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A
取度他雄胺软胶囊10粒(含2.5mg度他雄胺)，用剪刀刺穿胶囊顶部，将内容物挤入分液漏斗中，用正庚烷约20ml分次清洗剪刀及胶皮，合并洗液入分液漏斗中，加提取溶剂0.01mol/L磷酸氢二铵-甲醇(70：30)5ml，振摇3分钟，静置10分钟使分层，下层提取液置25ml量瓶中，同法提取4 次，合并提取液置同一量瓶中，用提取溶剂稀释至刻度，摇匀，用约0.2μm 的聚四氟乙烯滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取杂质A对照品适量，加甲醇溶解并用提取溶剂定量稀释制成每1ml 中约含2μg与0.2μg的溶液，作为对照品溶液与灵敏度溶液。
配置0.02％的磷酸水溶液的和0.02％的磷酸甲醇溶液，取磷酸0.2ml，加去离子水1000ml，混匀即得0.02％的磷酸水溶液；取磷酸0.2ml，加甲醇 1000ml，混匀即得0.02％的磷酸甲醇溶液。按照表1的色谱条件和以下表4 的洗脱梯度进行高效液相的检测，检测结果如图5、6所示，色谱图较干净，排除了辅料峰对杂质A检测的干扰，但是，杂质A在梯度位置出峰，影响积分，导致重复性不好，因此还需继续调整梯度和时间。
表4
Figure BDA0001926691680000101
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中杂质A的方法，其特征在于，所述高效液相色谱法分析过程中采用的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.02-0.1％磷酸水溶液为流动相A，以0.02-0.1％磷酸甲醇溶液为流动相B进行梯度洗脱，所述杂质A的结构式如下所示：
Figure FDA0003009788460000011
所述梯度洗脱的比例为：
0min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
12min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
20min，流动相A和流动相B的体积比为20:80；
21min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
25min，流动相A和流动相B的体积比为40:60；
在所述高效液相色谱法分析过程中采用正庚烷来溶解度他雄胺软胶囊中的内容物，采用磷酸氢二铵-甲醇作为提取溶剂来提取正庚烷溶解液中的杂质A；所述磷酸氢二铵与甲醇的体积比为60-80:20-40。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述洗脱的流速为0.9-1.1ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述洗脱的柱温为25-35℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述提取的次数为大于或等于4次。
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