CN108051513A - Hplc法分离测定度他雄胺起始原料sm2及其相关杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法。所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用正己烷与异丙醇的混合溶液作为流动相进行洗脱，进入检测器进行检测；所述相关杂质包括SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f的一种或多种。该方法能够实现SM2中SM2a、杂质SM2b、杂质SM2c、杂质SM2d、杂质SM2e、杂质SM2f有效分离，专属性好，不受空白和其他杂质干扰，且各杂质峰之间分离度均大于1.5，符合有关物质要求。对于实现度他雄胺起始原料SM2及度他雄胺质量控制具有极其重要的意义。

Description

HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法。
背景技术
度他雄胺(Dutasteride)，是一种白色结晶固体的化学品，分子式为
C27H30F6N2O2，是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，临床上用于前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验显示度他雄胺能较非那雄胺更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。其结构式如下：
度他雄胺的原研厂家是英国葛兰素史克(GLAXOSMITHKLINE)公司。2002年11月度他雄胺在美国和欧洲上市，商品名为AVODART(适尿通)。2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。
目前，已有大量文献公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸
(CAS:104239-97-6)以二氯亚砜氯化后再与相应的苯胺反应制备度他雄胺的合成方法，比较有代表性的有：
葛兰素史克公司的中国专利CN1473165A公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶和催化剂二甲基甲酰胺的混合物搅拌并且冷却到-5℃以下，加入二氯亚砜，在15-25℃保持2-3小时后，再加入2,5-(三氟甲基)苯胺和催化剂二甲氨基吡啶，在95-105℃下加热18-24小时制备度他雄胺的方法。
张奎平等[《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》2007(16)233-235]公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸、甲苯的混合物加入反应瓶中，再在-10℃的温度下慢慢滴加吡啶，搅拌10分钟后，再加入二氯亚砜，在5℃以下搅拌反应3小时之后再加入2,5-二(三氟甲基)苯胺在室温下反应3小时制备得到度他雄胺粗品的方法。
2,5-二三氟甲基苯胺，是度他雄胺关键起始原料SM2，化学式为C8H5F6N结构式如下：
对于度他雄胺中间体的相关杂质，在定向合成目标终产品度他雄胺的过程中，需要对相关杂质的含量进行质量控制，以确保终产品的质量。
目前度他雄胺关键起始原料SM2及其相关杂质的分离及测定并未见文献报道。因此开发一种同时分离测定度他雄胺关键起始原料SM2及其相关杂质的方法，对于实现度他雄胺关键起始原料SM2及度他雄胺质量控制具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法。能够实现SM2中SM2a、杂质SM2b、杂质SM2c、杂质SM2d、杂质SM2e、杂质SM2f有效分离，专属性好，不受空白和其他杂质干扰，且各杂质峰之间分离度均大于1.5，符合有关物质要求。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法，所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用正己烷与异丙醇的混合溶液作为流动相进行洗脱，进入检测器进行检测；所述相关杂质包括SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f的一种或多种，具体结构式如下所示：
杂质SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f结构类似，采用气相色谱法和反相液相色谱法均不能实现有效分离，用于测定度他雄胺关键起始原料SM2中杂质SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f的测定并未见文献报道，本方法属于自建高效液相色谱法，本方法专属性强具有简单、快速、准确度高等优点。
进一步，所述正己烷与异丙醇的体积比为93～97：2～10。
进一步，所述正己烷与异丙醇的体积比为94～96：3～7。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为94：6。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为95：5。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为96：4。
进一步，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒粒径为3-6μm；流动相的流速为0.5-1.5ml/min。
作为一种优选，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒粒径为5μm；流动相的流速为1.0ml/min。
进一步，所述色谱柱的柱温为25-35℃。
作为一种优选，所述色谱柱的柱温为30℃。
进一步，所述检测器的检测波长为254nm±2nm。
作为一种优选，所述检测器的检测波长为254nm。
进一步，HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法，所述相关杂质为SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f，具体包括以下步骤：
1)配制供试品溶液：取供试样品溶于稀释剂中，得供试品溶液；
2)配制对照品溶液：取SM2及SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f对照品，用稀释剂溶解稀释制成对照品溶液；
3)分别取步骤1)所述供试品溶液和步骤2)所述对照品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，确定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的保留时间，按外标法以峰面积计算供试品溶液中度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的含量。
进一步，所述稀释剂为正己烷与异丙醇的混合溶液；所述正己烷与异丙醇的体积比为93～97：2～10。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为94～96：3～7。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为94：6。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为95：5。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为96：4。
进一步，步骤3)中供试品溶液的进样量为20μl。
本发明的目的之二在于提供一种用于固液分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的试剂组合物，由正己烷与异丙醇组成的混合溶液；
所述相关杂质包括SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f的一种或多种；
所述正己烷与异丙醇的体积比为93～97：2～10。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为94～96：3～7。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为94：6。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为95：5。
作为一种优选，所述正己烷与异丙醇的体积比为96：4。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法，该方法能够实现SM2中SM2a、杂质SM2b、杂质SM2c、杂质SM2d、杂质SM2e、杂质SM2f有效分离，专属性好，不受空白和其他杂质干扰，且各杂质峰之间分离度均大于1.5，符合有关物质要求。
2)杂质SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f结构类似，采用气相色谱法和反相液相色谱法均不能实现有效分离，本方法专属性强具有简单、快速、准确度高等优点。
3)本发明提供的用于固液分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的试剂组合物能有效分离他雄胺起始原料SM2及其相关杂质，对于实现度他雄胺起始原料SM2及度他雄胺质量控制具有极其重要的意义。
附图说明
图1为供试品SM2定位溶液HPLC图。
图2为杂质SM2a定位溶液HPLC图。
图3为杂质SM2b定位溶液HPLC图。
图4为杂质SM2c定位溶液HPLC图。
图5为杂质SM2d定位溶液HPLC图。
图6为杂质SM2e定位溶液HPLC图。
图7为杂质SM2f定位溶液HPLC图。
图8为空白稀释剂HPLC图。
图9为混合溶液HPLC图。
图10为对比例1混合溶液GC图。
图11为对比例2混合溶液HPLC图。
图12为对比例3混合溶液HPLC图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1、色谱条件
色谱柱：硅胶柱ZORBAX SIL，250mm×4.6mm，5μm
检测波长：254nm 流速：1.0ml/min
进样量：20μl 柱温：30℃
流动相：正己烷：异丙醇＝95∶5
稀释剂：流动相
2、实验步骤
杂质SM2a定位溶液：称取杂质SM2a10.12mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM2b定位溶液：称取杂质SM2b 51.74mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM2c定位溶液：称取杂质SM2c24.28mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM2d定位溶液：称取杂质SM2d25.89mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM2e定位溶液：称取杂质SM2e25.46mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质SM2f定位溶液：称取杂质SM2f26.16mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取供试品51.49mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
混合溶液：精密称取供试品50.22mg，置25ml量瓶中，精密移取杂质SM2b定位溶液0.25ml，杂质SM2a、杂质SM2c、杂质SM2d、杂质SM2e、杂质SM2f定位溶液各适量，置上述同一量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
分别取稀释剂、各杂质定位溶液、供试品溶液、混合溶液各20μl，依次进样，记录色谱图，见图1-图9，测定结果见下表：
该方法中空白稀释剂、供试品及其他杂质均不干扰样品测定；主峰与邻近杂质峰间分离度大于1.5，各杂质峰之间分离度大于1.5。
对比例1
采用气相色谱法，下表为具体条件，调整色谱条件不能使各杂质达到有效分离，见图10。
对比例2
液相色谱法反相系统1，下表为具体条件，调整色谱条件不能使各杂质达到有效分离，见图11。
对比例3
液相色谱法反相系统2，下表为具体条件，调整色谱条件不能使各杂质达到有效分离，见图12。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.HPLC法分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的方法，其特征在于，所述方法采用的色谱柱是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，采用正己烷与异丙醇的混合溶液作为流动相进行洗脱，进入检测器进行检测；所述相关杂质包括SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f的一种或多种，具体结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正己烷与异丙醇的体积比为93～97：2～10。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述正己烷与异丙醇的体积比为94～96：3～7。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的颗粒粒径为3-6μm；流动相的流速为0.5-1.5ml/min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为25-35℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测器的检测波长为254nm±2nm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述相关杂质为SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f，具体包括以下步骤：
1)配制供试品溶液：取供试样品溶于稀释剂中，得供试品溶液；
2)配制对照品溶液：取SM2及SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f对照品，用稀释剂溶解稀释制成对照品溶液；
3)分别取步骤1)所述供试品溶液和步骤2)所述对照品溶液进样，进行高效液相色谱分析，记录色谱图，确定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的保留时间，按外标法以峰面积计算供试品溶液中度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的含量。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述稀释剂为正己烷与异丙醇的混合溶液；所述正己烷与异丙醇的体积比为95：2～10。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤3)中供试品溶液的进样量为20μl。
10.用于固液分离测定度他雄胺起始原料SM2及其相关杂质的试剂组合物，其特征在于，由正己烷与异丙醇组成的混合溶液；
所述相关杂质包括SM2a、SM2b、SM2c、SM2d、SM2e和SM2f的一种或多种；
所述正己烷与异丙醇的体积比为95：2～10。
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