CN106810594A - 一种高纯度度他雄胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度度他雄胺的制备方法,该度他雄胺中乙腈残留为≤0.04%,式V杂质残留≤0.02%,总杂≤0.15%。制备方法包括度他雄胺粗品的合成和精制,有效减少度他雄胺成品中乙腈的残留,而且可以有效避免式V化合物杂质的生成,与现有技术相比具有明显的优势。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种高纯度度他雄胺原料药及其制备技术。
背景技术
度他雄胺由葛兰素史克出品,为治疗良性前列腺增生的药物,于2002年在美国上市,并于2011年4月在中国上市,剂型为软胶囊,规格为0.5mg/粒,商品名为安福达。其化学式如下:
文献报道的合成路线有两条,都以F5酸(3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸)为起始原料,具体如下:
路线一:参见美国专利US5565467
该路线将F5酸的A环4位双键氧化开环,插入N原子再关环得到A环氮杂的F8酸,将F8酸的5位双键还原得到F9酸;F9酸在氧化剂的作用下脱去1,2位的H生成F10酸,F10酸的17位羧基与2,5-二(三氟甲基)苯胺缩合即生成度他雄胺。
路线二:参见CN1057771C
该路线将2,5-二(三氟甲基)苯胺先接到F5酸的17位羧基上,然后经过开环、关环、还原、脱氢等反应制得度他雄胺。
目前主流生产路线为路线一,文献US5565467等对路线一报道了两种工艺:
此两种工艺都经过了F10酸与氯化亚砜反应生成酰氯的步骤,再与2,5-二(三氟甲基)苯胺反应,在反应过程中容易产生式V化合物17β异构体的杂质,且难以重结晶除去,究其原因,可能是F10酸与氯化亚砜反应生成的酰氯容易在酸性条件下发生翻转,造成17β异构体杂质的增加,在美国药典中限度为0.3%。
根据文献报道,度他雄胺粗品用乙腈重结晶,但研究发现乙腈难以通过普通的干燥方法完全除去,究其原因,是因为乙腈与度他雄胺的氨基以氢键相连,另外度他雄胺颗粒较大,造成颗粒内部乙腈难以通过干燥除去。美国药典中度他雄胺中乙腈的限度为0.3%,大大高于中国药典对乙腈的限度即0.041%。
所以找到合适的度他雄胺原料药合成及结晶方法,减少17β异构体及成品中乙腈的溶剂残留成为目前的一项课题。
发明内容
针对上述问题,本发明提供一种高纯度的度他雄胺,度他雄胺中乙腈残留为≤0.04%,式V杂质残留≤0.02%,总杂≤0.15%。
本发明还提供上述高纯度的度他雄胺的制备方法:包括如下步骤:
a)将式II化合物、式III化合物溶于甲苯,加热至回流,用分水器分离反应所生成的水,得到式IV化合物;
b)将式IV化合物与2,5-三氟甲基苯胺反应得到度他雄胺粗品(即化合物I);
其中R为烷基;
c)将度他雄胺粗品(即化合物I)用乙腈溶解,冷却析晶,过滤,干燥,并粉碎至D90为15-20微米,D50为8-12微米,再次干燥。
作为上述制备方法的优选,所述步骤a)中式III化合物中R基为甲基、乙基、丙基,异丙基中的一种。
作为进一步的改进方法,所述步骤a)中式III化合物中R基为异丙基。
作为上述步骤的一种改进,步骤b)反应所用溶剂为二氯甲烷、二氧六烷或吡啶中一种或几种。
作为以上制备方法的改进,步骤c)所述度他雄胺的粉碎方法为气流粉碎。
作为进一步的改进方法,步骤c)所述度他雄胺的干燥方式为真空干燥,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa。
有益效果:
1、本发明所提供的精制方法可以有效减少度他雄胺成品中乙腈的残留;
2、本发明所提供的度他雄胺合成方法可以有效避免式V化合物杂质的生成。
具体实施方式
实施例1
a)将式II化合物F10酸80g、2-甲基丙酸30.2g溶于甲苯,加热至回流,用分水器分离反应所生成的水,回流反应4h,反应过程中固体析出,反应结束后,冷却至10-20℃,过滤,得滤饼,干燥得固体即式VI化合物103g。
b)将式VI化合物103g与2,5-三氟甲基苯胺60g加入到二氯甲烷1500ml溶液中常温反应3小时,减压浓缩至干,加入乙腈700ml加热溶解,冷却至10-15℃,过滤,得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,取出干燥品,用气流粉碎机粉碎成粉末,粉碎后用粒度仪检测,D90为15微米,D50为8微米,再次用真空干燥箱减压干燥3h即可,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,从而得到度他雄胺精制品109.16g,总收率为81.9%。
核磁检测条件:溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz
检测数据如下:
实施例2
a)将式II化合物F10酸80g、乙酸27.3g溶于甲苯,加热至回流,用分水器分离反应所生成的水,回流反应3h,反应过程中固体析出,反应结束后,冷却至10-20℃,过滤,得滤饼,干燥得固体即式VI化合物99.8g。
b)将式VI化合物99.8g与2,5-三氟甲基苯胺61g加入到二氧六环1500ml溶液中常温反应6小时,减压浓缩至干,加入乙腈720ml加热溶解,冷却至10-15℃,过滤,得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,取出干燥品,用气流粉碎机粉碎成粉末,粉碎后用粒度仪检测,D90为20微米,D50为12微米,再次用真空干燥箱减压干燥3h即可,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,从而得到度他雄胺精制品108.2g,收率为81.2%。
核磁检测条件:溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz
检测数据如下:
化学位移(ppm) | 多重性 | 质子数 |
6.78 | d | 1 |
5.81 | d | 1 |
6.46 | s | 1 |
3.33 | dd | 1 |
1.66 | m | 2 |
1.09 | m | 1 |
1.81 | m | 1 |
1.53 | m | 1 |
1.08 | m | 1 |
1.82 | m | 1 |
1.48 | m | 1 |
1.41 | m | 1 |
2.13 | m | 1 |
1.25 | m | 1 |
1.77 | m | 1 |
1.38 | m | 1 |
1.90 | m | 1 |
2.29 | m | 1 |
2.39 | t | 1 |
0.81 | s | 3 |
0.98 | s | 3 |
7.54 | s | 1 |
7.75 | s | 1 |
7.46 | d | 1 |
8.75 | s | 1 |
实施例3
a)将式II化合物F10酸80g、丙酸28g溶于甲苯,加热至回流,用分水器分离反应所生成的水,回流反应3h,反应过程中固体析出,反应结束后,冷却至5-10℃,过滤,得滤饼,干燥得固体即式VI化合物105g。
b)将式VI化合物105g与2,5-三氟甲基苯胺60g加入到吡啶1700ml溶液中常温反应3小时,减压浓缩至干,加入乙腈700ml加热溶解,冷却至10-15℃,过滤,得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,取出干燥品,用气流粉碎机粉碎成粉末,粉碎后用粒度仪检测,D90为9微米,D50为6微米,再次用真空干燥箱减压干燥3h即可,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,从而得到度他雄胺精制品107.34g,总收率为80.5%。
核磁检测条件:溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz
检测数据如下:
实施例4
a)将式II化合物F10酸80g、丁酸30.2g溶于甲苯,加热至回流,用分水器分离反应所生成的水,回流反应4h,反应过程中固体析出,反应结束后,冷却至10-20℃,过滤,得滤饼,干燥得固体即式VI化合物104g。
b)将式VI化合物104g与2,5-三氟甲基苯胺60g加入到四氢呋喃1500ml溶液中常温反应3小时,减压浓缩至干,加入乙腈700ml加热溶解,冷却至10-15℃,过滤,得滤饼。将滤饼用真空干燥箱减压干燥3h,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,取出干燥品,用气流粉碎机粉碎成粉末,粉碎后用粒度仪检测,D90为13微米,D50为8微米,再次用真空干燥箱减压干燥3h即可,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa,从而得到度他雄胺精制品109.58g,总收率为82.2%。
核磁检测条件:溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz
检测数据如下:
对比实施例
将式II化合物F10酸31.7克,溶于吡啶800毫升制成溶液,降温至-10℃,搅拌加入氯化亚砜(14.3克,120毫摩尔)。该混合物于20℃搅拌2.5-3小时,生成酰氯(17β-氯甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮);
向上述酰氯溶液中加入2,5-二(三氟甲基)苯胺23.1克,继续搅拌4-6小时,加入960毫升水,得到的悬浮液室温搅拌过夜。过滤,得到类白色固体粗品。粗品用725毫升乙腈在70℃溶解重结晶,溶液蒸馏去除部分乙腈,冷却过滤,得到白色结晶性固体35.2g。
核磁检测条件:溶剂:CDCl3、共振频率:500MHz
检测数据如下:
实施例5
将实施例1至4以及对比实施例检测乙腈溶剂残留与有关物质。
乙腈气相检测方法:
取度他雄胺约1.0g,精密称定,置10ml量瓶中,加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;取乙腈适量,精密称定,加N,N-二甲基甲酰胺定量稀释分别制成每1ml中约含乙腈0.041mg作为两对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1.0ml,置顶空瓶,密封。照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法)试验,以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱;起始温度为40℃,维持4分钟,以每分钟50℃的速率升温至100℃,维持3分钟,再以每分钟50℃的速率升温至180℃,维持4分钟;检测器温度为250℃;进样口温度为200℃;顶空瓶平衡温度为90℃,平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样,各成分峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。按外标法以峰面积计算度他雄胺中乙腈含量。
检测结果如下:
实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比实施例 |
乙腈残留(%) | 0.022 | 0.016 | 0.019 | 0.018 | 0.26 |
将实施例1至4以及对比实施例检测式V化合物的含量及其他杂质。
度他雄胺有关物质检测方法
取度他雄胺适量,精密称定,用乙腈-水(60:40)溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用乙腈-水(60:40)稀释制成每1ml中约含3μg的溶液,作为对照溶液。取式V化合物,用乙腈-水(60:40)溶解并稀释制成每1ml中约含式V化合物的混合溶液,作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如Agilent ZORBAX SB-C184.6mm×250mm,5μm或极性相近);以0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH至3.0±0.05)为流动相A;乙腈为流动相B;按下表进行线性梯度洗脱;柱温为30℃;检测波长为210nm。取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪,度他雄胺峰与5β-度他雄胺峰的分离度应不小于1.5。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,除溶剂峰与梯度洗脱峰外,F10酸、5β-度他雄胺和1,2-二氢度他雄胺峰(相对保留时间依次约为0.18、0.94和1.13)分别除以校正因子0.82、0.86和0.63后的峰面积,均不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%),各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。
梯度洗脱时间表
检测结果如下:
实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比实施例 |
式V化合物含量(%) | 未检出 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.16 |
总杂(%) | 0.12 | 0.13 | 0.12 | 0.12 | 0.58 |
可见,本发明所制得的度他雄胺与现有技术相比具有明显的优势,乙腈残留大大USP度他雄胺中乙腈残留相,符合中国药典对于乙腈残留一般项的要求。
但是本发明并不限于上述实施例,在本领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以对本发明的内容作出种种变化,均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种高纯度的度他雄胺,其特征在于,度他雄胺中乙腈残留为≤0.04%,式V杂质残留≤0.02%,总杂≤0.15%。
2.一种权利要求1所述的度他雄胺的制备方法:其特征在于,所述制备过程还包括如下步骤:a)将式II化合物、式III化合物溶于甲苯,加热至回流,用分水器分离反应所生成的水,得到式IV化合物;
b)将式IV化合物与2,5-三氟甲基苯胺反应得到度他雄胺粗品I;
其中R为烷基;
c)将度他雄胺粗品I用乙腈溶解,冷却析晶,过滤,干燥,并粉碎至D90为15-20微米,D50为8-12微米,再次干燥。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤a)中式III化合物中R基为甲基、乙基、丙基,异丙基中的一种。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤a)中式III化合物中R基为异丙基。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤b)反应所用溶剂为二氯甲烷、二氧六烷或吡啶中一种或几种。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤c)所述的度他雄胺的粉碎方法为气流粉碎。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤c)所述度他雄胺的干燥方式为真空干燥,干燥温度为50-60℃,真空度为0.08-1.0MPa。
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