CN110950923B - 一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法，该方法首先吸附除去油状物质，然后通过加入盐酸使BTA生成盐酸盐然后水洗除去，且在除BTA的同时可预先分离一部分度他雄胺；在甲苯存在下加入冰乙酸回流，度他雄胺异构体转化成度他雄胺直至平衡，析晶分离得到度他雄胺。该方法操作简单，回收得到的度他雄胺的纯度高，且回收率高，解决了母液难处理的问题，减少了对环境的污染。

Description

一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法
技术领域
本发明涉及甾体药物母液物回收利用，具体为一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法。
技术背景
度他雄胺，英文名称：dutasteride化学名：17β-氮-{2,5-双(三氟甲基)苯基}-3-氧代-氮杂-雄甾-1-烯-17-碳酰胺，CAS号：164656-23-9，分子式为C27H30F6N2O2。度他雄胺属于化学药物的范畴，由世界著名的葛来素·史克医药公司开发。度他雄胺是第二代5α-还原酶抑制剂，是目前唯一的一种抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶的药物，能有效抑制男性激素睾酮转化为去氢睾酮。该药品的制剂产品(品名Avodart)已于2003年在欧洲首次上市，其适应症主要是良性前列腺增生、前列腺癌、由于激素引起的男性脱发、痤疮、粉刺等疾病。度他雄胺较第一代5α-还原酶抑制剂非那雄胺疗效更好，副作用更小，故更能满足人类生活发展的需要。
目前度他雄胺的合成策略主要包含两个主要内容:甾体A环的改造,N杂原子的引入以及1,2位双键的引入；另外则是侧链BTA的引入。由于BTA价格比较高昂，因此工业化生产一般将BTA的链接放在最后一步做，以减少单位成品BTA的损耗。无论采用哪种方式，最终度他雄胺的合成收率都不是特别高，原因是因为在与BTA生成酰胺键的时候需要的反应温度特别高，过程中会产生较多的17位α异构体及胶油物质。度他雄胺母液物中主要成分是度他雄胺:40–50％，α异构体:30–40％，BTA:10–30％，除此还有大量的胶油物质，母液浓缩后形成粘稠的糖浆状固体，含有浓烈的BTA气味，无法通过正常的析晶方式得到物料。工业生产一般将母液物都是直接当废弃物处理，在造成大量物料损失的同时严重污染环境。
Figure BDA0002351093100000011
发明内容
本发明的目的在于提供一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法，该方法操作简单，回收得到的度他雄胺的纯度高，且回收率高，解决了母液难处理的问题，减少了对环境的污染。
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
提供一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法，包括以下步骤：
(1)取度他雄胺工业生产的糖浆状母液物，母液物中含有度他雄胺、度他雄胺α异构体、BTA和胶油物质，混合溶剂溶解母液物后吸附脱除胶油物质，除去混合溶剂得浓缩物；
(2)步骤(1)得到的浓缩物析晶过程中加入盐酸，析出部分度他雄胺，同时BTA与盐酸反应生成了BTA的盐酸盐，过滤后滤液备用；
(3)步骤(2)滤液中加入甲苯，水洗除去BTA的盐酸盐，加入冰乙酸，甲苯回流，度他雄胺异构体向度他雄胺方向转化，析晶得到度他雄胺。
按上述方案，具体包括以下步骤：
(1)取度他雄胺工业生产的糖浆状母液物，母液物中含有度他雄胺、度他雄胺α异构体、BTA和胶油物质，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂溶解，通过硅胶和硅藻土混合物进行常压过滤脱除胶油物质，滤液浓缩干溶剂后得到浓缩物；
(2)将步骤(1)所得浓缩物中加入乙腈，加热搅拌溶解，降至室温后逐滴加入盐酸，继续降温使得部分度他雄胺析出，过滤得到度他雄胺，滤液备用，其中BTA与盐酸反应生成了BTA的盐酸盐；
(3)步骤(2)所得滤液中加入甲苯，水洗除去BTA的盐酸盐，有机层中加入冰乙酸，升温回流，回流结束后浓缩，加入乙腈，降温析晶，过滤得到度他雄胺。
按上述方案，步骤(3)中回流至度他雄胺异构体向度他雄胺方向的转化达到平衡；
所述步骤(3)中可重复甲苯升温回流和析晶过程，使度他雄胺异构体不断向度他雄胺转化，直至无法析出固体为止。
按上述方案，所述度他雄胺母液物中，按质量百分比计，含有度他雄胺：40–50％，度他雄胺α异构体:30–40％。
按上述方案，步骤(2)中盐酸与步骤(1)所得浓缩物的质量比为0.1～0.5：1，盐酸质量浓度为25～36％。
按上述方案，所述步骤(3)中，甲苯与步骤(2)所得滤液体积比为1～2：1，冰乙酸与步骤(2)所得滤液的体积比为0.005～0.01：1。
按上述方案，所述步骤(1)中石油醚和乙酸乙酯体积比为15～25:1；乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂与度他雄胺母液物的质量比为1.5～2.5：1；所述步骤(2)中，乙腈和步骤(1)所得浓缩物的质量比为2.5～3：1；所述步骤(3)中，乙腈与甲苯的体积比为0.1～0.2:1。
按上述方案，所述步骤(3)中，回流时间为20～28h，浓缩至甲苯初始体积的1/10，析晶温度为-5～0℃，析晶时间1.5～2h。
按上述方案，还包括度他雄胺精制步骤，具体为：合并步骤(2)和步骤(3)得到的度他雄胺，加入乙醇升温溶解，浓缩后加入乙腈，然后降温析晶，过滤烘干即得到度他雄胺精品。
按上述方案，乙醇与度他雄胺的质量比为2～3：1，浓缩至乙醇初始体积的1/4～1/6；加入的乙腈与度他雄胺的质量比为1～2：1。
按上述方案，降温析晶温度为-5～0℃，析晶时间为3～4h。
度他雄胺及其异构体在微酸性条件下，在甲苯中回流，度他雄胺异构体会向度他雄胺方向转化，直至平衡，平衡时度他雄胺和异构体的比例会接近85:15，析晶可得到度他雄胺，同时降低了剩余的母液中度他雄胺与度他雄胺异构体的比例(析晶后两者的比例回到约5:3)，进一步重复甲苯回流和析晶过程，可将剩余的异构体转化成度他雄胺继续析出，实现了最大程度上的物料回收利用。其中，度他雄胺及其异构体的平衡反应式为：
Figure BDA0002351093100000031
本发明的有益效果为：
1)将难处理的度他雄胺工业生产的糖浆状母液物经过脱胶油、除BTA及平衡转化等手段将其中的度他雄胺分离提纯，解决了母液难处理的问题，减少了对环境的污染，操作简单，回收得到的度他雄胺的纯度高，达99％以上。
2)将度他雄胺异构体杂质通过平衡转化成有效成分度他雄胺，通过反复提取，基本实现了最大程度上的物料回收利用。
3)通过加入盐酸，在除去BTA的同时，也进一步促进了度他雄胺的部分析出，从而有利于度他雄胺异构体向度他雄胺的转化，提高了回收效率。
具体实施方式
下面将通过具体的实施例对本发明的技术方案进行详细的描述，显然，下面所描述的实施例只是本发明中的一部分实施例，对本发明所进行什么形式上的变通都属于本发明的保护范围。
实施例一
(1)取度他雄胺糖浆状母液物200g，其中含度他雄胺：47％，α异构体:31％，余量为BTA、胶油物质和杂质，用乙酸乙酯和石油醚的混合物400g(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)溶解，通过装有硅胶和硅藻土的过滤器进行常压过滤，过滤得到的滤液经过浓缩得到170g浓缩物；
(2)将步骤(1)所得浓缩物中加入450g乙腈，加热60℃搅拌溶解，降至室温缓慢加入30％的盐酸40g，降温至-5℃搅拌析晶1.5h，过滤得到度他雄胺，滤液备用；
(3)步骤(2)所得滤液中加入600ml甲苯溶解，水洗2次，有机层中加入5ml冰乙酸，升温回流26h，体系浓缩到剩余甲苯60ml，加入80ml乙腈，降温至-5～0℃搅拌析晶1.5h，过滤得到度他雄胺；得到的滤液重复甲苯回流和析晶步骤，直至无法析晶为止；
(4)合并步骤(2)和步骤(3)得到的度他雄胺，共计146g，加入300g乙醇升温溶解，浓缩到约剩余75ml后加入150g乙腈，然后降温至-5～0℃析晶4h，过滤烘干即得到度他雄胺精品124.5g，HPLC纯度99.2％。
实施例二
(1)取度他雄胺糖浆状母液物200g，其中含度他雄胺：47％，α异构体:31％，余量为BTA、胶油物质和杂质，用乙酸乙酯和石油醚的混合物400g(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)溶解，通过装有硅胶和硅藻土的过滤器进行常压过滤，过滤得到的滤液经过浓缩得到164g浓缩物；
(2)将步骤(1)所得浓缩物中加入450g乙腈，加热60℃搅拌溶解，降至室温缓慢加入30％的盐酸35g，降温至-5℃搅拌析晶2h，过滤得到度他雄胺，滤液备用；
(3)步骤(2)所得滤液中加入600ml甲苯溶解，水洗2次，有机层中加入4ml冰乙酸，升温回流24h，体系浓缩到剩余甲苯60ml，加入90ml乙腈，降温至-5～0℃搅拌析晶2h，过滤得到度他雄胺；得到的滤液重复甲苯回流和析晶步骤，直至无法析晶为止；
(4)合并步骤(2)和步骤(3)得到的度他雄胺，共计138g，加入300g乙醇升温溶解，浓缩到约剩余75ml后加入150g乙腈，然后降温至-5～0℃析晶4h，过滤烘干即得到度他雄胺精品116.6g，HPLC纯度99.4％。

Claims (8)

1.一种从度他雄胺母液物中回收度他雄胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取度他雄胺工业生产的糖浆状母液物，母液物中含有度他雄胺、度他雄胺α异构体、2,5-二三氟甲基苯胺和胶油物质，其中按质量百分比计，度他雄胺：40～50％，度他雄胺α异构体:30～40％；用体积比为15～25:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂溶解母液物，通过硅胶和硅藻土混合物进行常压过滤脱除胶油物质，滤液浓缩干溶剂后得到浓缩物；
(2)将步骤(1)所得浓缩物中加入乙腈，加热搅拌溶解，降至室温后逐滴加入盐酸，继续降温使得部分度他雄胺析出，过滤得到度他雄胺，滤液备用，其中2,5-二三氟甲基苯胺与盐酸反应生成了2,5-二三氟甲基苯胺的盐酸盐；
(3)步骤(2)滤液中加入甲苯，水洗除去2,5-二三氟甲基苯胺的盐酸盐，加入冰乙酸，甲苯回流，使度他雄胺异构体向度他雄胺方向转化至达到平衡，析晶得到度他雄胺；其中重复甲苯升温回流和析晶过程，使度他雄胺异构体不断向度他雄胺转化，直至无法析出固体为止。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，回流结束后浓缩，加入乙腈，降温析晶，过滤得到度他雄胺。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，回流时间为20～28h，浓缩至甲苯初始体积的1/10，析晶温度为-5～0℃，析晶时间1.5～2h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中盐酸与步骤(1)所得浓缩物的质量比为0.1～0.5：1，盐酸质量浓度为25～36％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，甲苯与步骤(2)所得滤液体积比为1～2：1，冰乙酸与步骤(2)所得滤液的体积比为0.005～0.01：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂与度他雄胺母液物的质量比为1.5～2.5：1；所述步骤(2)中，乙腈和步骤(1)所得浓缩物的质量比为2.5～3：1；所述步骤(3)中，乙腈与甲苯的体积比为0.1～0.2:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括度他雄胺精制步骤，具体为：合并步骤(2)和步骤(3)得到的度他雄胺，加入乙醇升温溶解，浓缩后加入乙腈，然后降温析晶，过滤烘干即得到度他雄胺精品。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，乙醇与度他雄胺的质量比为2～3：1，浓缩至乙醇初始体积的1/4～1/6；加入的乙腈与度他雄胺的质量比为1～2：1；降温析晶温度为-5～0℃，析晶时间为3～4h。
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