CN113527064A - 一种间苯三酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种间苯三酚的制备方法，以1,3,5‑三甲氧基苯为原料，与三卤化硼进行反应，获得间苯三酚粗品后，通过后处理除去硼酸，而后通过精制进行产物的纯化，不仅反应时间短，反应条件温和，而且由于副反应少，产品纯度较高，提纯便利，具有较好的工业化生产前景。

Description

一种间苯三酚的制备方法
技术领域
本发明公开涉及药物成分制备的技术领域，尤其涉及一种间苯三酚的制备方法。
背景技术
间苯三酚(Phloroglucinol)，是应用于临床的新型解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，用于治疗平滑肌痉挛性疾病，属于亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌解痉药。由于间苯三酚与其它平滑肌解痉药相比，不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响，用药安全性较高，属于重要的临床用药。
目前，关于间苯三酚的化学合成方法主要有以下几种：
(1)以三硝基甲苯为起始原料，经过氧化，脱羧，还原，水解等步骤制备其总收率为46％-53％，因其原料使用三硝基甲苯为烈性炸药，危险性极大，且步骤较为繁琐且收率不高，所以工业化生产存在风险大和成本高的问题。
(2)以1,3,5-三异丙基苯为原料，经过氧化，分解得到产品，收率为50％-60％，该方法路线较短，收率尚可，但是其过氧化操作不易控制，过氧化物较为危险，杂质和产出的废水都较大，工业化生产也较难实现。
(3)以1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过水解制备获得间苯三酚。具体有两种方式，一种：1,3,5-三甲氧基苯使用三氯化铝等路易斯酸进行反应制备，其反应速度极慢，1天甚至更长时间也无法应完全，期间产生多种副反应杂质，后处理产生的铝盐也较难处理；另一种：1,3,5-三甲氧基苯使用无机酸，包括盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等进行反应制备。该方法无法完全反应，由于酸性过强，会破坏已生成的间苯三酚，产生大量杂质，且酸用量巨大，不利于环保。
其中，专利CN1205158A公开了一种使用1,3,5-三甲氧基苯通过与无水三氯化铝反应，得到间苯三酚的方法，专利CN106866378A也同样公开了一种使用1,3,5-三甲氧基苯与三氯化铝进行反应，反应溶剂为氯苯，制备间苯三酚的方法，该方法反应条件温和，相较以往的制备方法杂质较少，但是通过实验验证，如果想要反应完全，需要加入大量的无水三氯化铝，产物中会生成大量的铝盐，影响产品纯度，如果为了确保产物纯度，会导致反应不完全，存在收率较低的问题。
专利CN103012069A公开了一种使用1,3,5-三甲氧基苯通过混合酸(盐酸和磷酸)，加入催化剂PtO2进行反应，制备间苯三酚的方法，该方法由于酸性过强，极易破坏已生成的间苯三酚，反应时间稍长就会产生大量杂质，且所使用的催化剂PtO2价格昂贵，不宜进行工业化生产。
专利CN109180436A公开了一种使用1,3,5-三甲氧基苯与浓硫酸进行反应，使用碳酸钠调节pH＝2-3，使用乙酸丁酯萃取，浓缩，结晶得间苯三酚的方法，同样存在反应不完全，强酸破坏已生成的间苯三酚产生杂质的问题。
因此，如何研发一种适用于工业化生产，且收率高、纯度好的间苯三酚的制备方法，成为人们亟待解决的问题。
发明内容
鉴于此，本发明公开提供了一种间苯三酚的制备方法，以解决以往关于间苯三酚的制备存在产物杂质含量高，反应时间长，收率低，环保压力大等问题。
本发明提供的技术方案，具体为，一种间苯三酚的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
1)将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中，反应获得间苯三酚粗品；
2)所述间苯三酚粗品经过后处理及精制操作得到产品。
优选，步骤1)中所述三卤化硼与所述1,3,5-三甲氧基苯的摩尔比为(1～10)：1。
进一步优选，所述三卤化硼为三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼以及三氟化硼中的一种或多种混合。
进一步优选，所述三卤化硼为三溴化硼。
进一步优选，所述三溴化硼与1,3,5-三甲氧基苯的摩尔比为(3～5)：1。
进一步优选，所述三卤化硼溶液中的溶剂以及所述1,3,5-三甲氧基苯溶液中的溶剂均为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷以及1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合。
进一步优选，步骤1)中将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中的滴加温度为-70℃～40℃。
进一步优选，步骤1)中将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中的滴加温度为-20℃～0℃。
进一步优选，步骤1)中升温反应的反应温度为-70℃～40℃。
进一步优选，步骤1)中升温反应的反应温度为10℃～20℃。
本发明提供的间苯三酚的制备方法，以1,3,5-三甲氧基苯为原料，与三卤化硼进行反应，获得间苯三酚粗品，通过后处理除去硼酸，而后通过精制对产品进行纯化，不仅反应时间短，反应条件温和，而且由于副反应少，产品纯度较高，提纯便利，具有较好的工业化生产前景。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明的公开。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1为本发明公开实施例1中制备的间苯三酚进行一次精制后的检测色谱图；
图2为本发明公开实施例1中制备的间苯三酚进行二次精制后的检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方案对本发明进行进一步的解释说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
本实施方案提供了一种关于间苯三酚的新的制备方法，该制备方法以1,3,5-三甲氧基苯为原料，通过与三卤化硼进行反应，制备获得间苯三酚的粗品，经过后处理除掉硼酸，精制后，即可获得高纯度的间苯三酚，有效解决以往与三氯化铝等路易斯酸或无机酸反应时，存在收率低、杂质含量高、不适用工业生产的问题。
本实施方案提供的关于间苯三酚的新的制备方法，具体如下：
1)将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中，通常1～3小时滴加完毕，而后进行升温反应，待搅拌反应2～4小时，通过HPLC监控反应结束，然后降温到0～5℃，使用纯化水缓慢滴加进反应液中淬灭反应，滴加过程控温20℃以下，生成大量固体，过滤后得间苯三酚粗品，真空50℃干燥1小时；
2)间苯三酚粗品通过后处理除去硼酸，而后通过精制对产品进行纯化，得产物。
其中，步骤1)中的三卤化硼与1,3,5-三甲氧基苯的摩尔比为(1～10)：1，如果三卤化硼的加入量低于1倍，会存在反应不完全，导致原料的浪费，如果三卤化硼的加入量高于10倍量，导致剩余量较多，一方面存在原料的浪费，另一方面不易于后处理；上述三卤化硼可以为三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼以及三氟化硼中的一种或多种混合，优选为三溴化硼，更为优选三溴化硼与1,3,5-三甲氧基苯的摩尔比为(3～5)：1。
三卤化硼溶液中的溶剂以及1,3,5-三甲氧基苯溶液中的溶剂均可选用二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷以及1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合，其中，三卤化硼溶液的浓度和1,3,5-三甲氧基苯溶液的浓度没有特殊的要求，可以采用任意浓度均可实现上述反应，但平时大多优选采用体积浓度为50％的三卤化硼溶液和体积浓度为50％的1,3,5-三甲氧基苯溶液。
为了缩短三卤化硼溶液与1,3,5-三甲氧基苯溶液的反应时间，并保证不会有副反应发生，通常三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中的滴加温度为-70℃～40℃，优选为-20℃～0℃；同时，在反应的过程中要进行缓慢升温，升温时间为0.5～2小时，反应的温度为-70℃～40℃，优选为10℃～20℃，如果上述的滴加温度和反应温度过高，会导致反应杂质增大，如果滴加温度和反应温度过低会影响反应速度。
步骤2)中，对于粗品中硼酸的去除可以选择多种方式，例如：使用酯类或混合溶剂浆洗，使用水和其他混合溶剂重结晶，以及柱层析等方法；精制主要目的是在于进行间苯三酚的纯化，根据间苯三酚的用途，可进行一次精制或者两次精制，以满足不同用途对于间苯三酚的纯度要求。
下面以一种间苯三酚粗品的后处理及精制方式为例进行详细说明。
将间苯三酚与硼酸的混合物溶解于水和萃取剂的混合溶液中，充分搅拌后静置分液，将水层使用萃取剂进行三次萃取后，用无水硫酸钠干燥有机相，然后减压蒸馏至无馏分，得到淡黄色固体，其中，根据产品极性相似相容，萃取剂可以选用乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚以及异丙醚其中一种或多种混合。
固体产物的精制过程：加入固体质量的5～20倍量的纯化水，升温60～90℃搅拌使其完全溶解，加入固体质量的0.3％～0.5％的药用活性炭，加入抗氧剂，继续搅拌30min后，趁热过滤，然后搅拌降温到-5～0℃析晶搅拌1～8小时，过滤，真空50℃干燥1小时以上得到成品。其中，抗氧剂可选用亚硫酸氢钠，且亚硫酸氢钠的加入量为淡黄色固体质量的1％～5％。
为了进一步提高纯度，按照上述的精制步骤可以对固体重复精制1次，可达到药用注射级标准。
上述热过滤依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜，材质为亲水聚四氟乙烯。
上述实施方案提供的制备方法，相对与现有的制备方法而言，具有以下优势：
1、所用原料和试剂易得，均为工业化生产的产品，价格较为便宜；
2、反应过程条件温和，无需高温高压，后处理相对简单；
3、反应进行较快，反应时间短，反应较完全，副反应发生少，收率较高，产品纯度高且易于提纯；
4、产生废液相对于无机酸的方法较少，易于处理。
下面结合具体的实施例对本发明进行更进一步的解释说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1：
(1)将1，3，5-三甲氧基苯50g溶解在150ml二氯甲烷中，搅拌均匀备用；
(2)将223g三溴化硼溶解在200ml二氯甲烷中，降温到-20℃搅拌冷却，后滴加1，3，5-三甲氧基苯与二氯甲烷的溶液，1小时滴加完毕，然后缓慢升温约1小时到20℃搅拌反应5小时，HPLC监控反应完成。
(3)将反应液降温到-20℃，搅拌下缓慢滴加200ml纯化水，有大量固体析出，滴加完毕，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，得到淡黄色固体粉末，50℃真空干燥。
(4)将所得固体溶于300ml纯化水与300ml乙酸乙酯的混合溶剂中，充分搅拌，然后静置，分液，保留乙酸乙酯层，水层用150ml×3次乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠50g干燥8小时，过滤硫酸钠，减压蒸馏到无馏分流出，得到淡黄色固体粉末40g，上述总收率83.0％。
(5)将上述固体40g溶于320ml纯化水中，升温80℃搅拌使其完全溶解，加入0.2g的药用活性炭，加入0.5g亚硫酸氢钠，继续搅拌30min，后趁热过滤，依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜，然后搅拌降温到-5～0℃析晶搅拌2～3小时，过滤，真空50℃干燥1小时以上得到成品30g，精制收率75％，总收率62％，HPLC纯度99.5％以上，其中，检测色谱图见图1，具体的色谱峰结果见表1。
表1：
色谱峰结果
保留时间 峰面积 峰面积％ 峰高 分高度USP 拖尾因子USP 理论塔板数USP
1 1.675 537.9 0.004 189 1.144 7337.8
2 2.509 850.6 0.006 258 9.926 1.045 13652.9
3 2.859 477.2 0.003 214 4.902 1.019 47034.0
4 3.331 1602.5 0.011 175 3.070 0.952 2748.1
5 8.634 13924179.5 99.754 632411 11.379 3.704 2602.2
6 25.643 764.8 0.005 161 42.187 1.384 685665.7
7 25.997 469.8 0.003 91 2.369 1.751 563045.6
8 27.707 343.3 0.002 57 10.492 1.307 523229.8
9 28.296 11749.3 0.064 2587 4.288 0.995 892401.5
10 28.548 1949.0 0.014 438 2.096 1.101 935056.0
11 30.095 512.1 0.004 120 13.076 0.933 1161395.9
12 32.457 10549.2 0.076 2290 19.663 0.996 1128956.9
13 33.826 721.8 0.005 121 9.718 1.053 797585.8
14 34.991 1147.3 0.008 233 8.054 0.991 1185676.1
15 42.081 204.7 0.001 56 59.954 1.062 2668365.6
16 43.203 1109.4 0.008 298 11.230 1.010 3132867.0
重复上述精制操作，可得到产品22g，HPLC纯度99.8％以上，满足药用注射级标准，其中，检测色谱图见图2，具体的色谱峰结果见表2。
表2：
色谱峰结果
保留时间 峰面积 峰面积％ 峰高 分离度USP 拖尾因子USP 理论塔板数USP
1 1.791 1247.9 0.010 385 1.049 6649.9
2 2.517 3854.7 0.032 1130 7.934 1.088 12706.4
3 2.898 1378.3 0.011 606 5.063 0.813 46161.7
4 8.678 12041253.6 99.919 583791 16.749 3.539 3012.1
5 25.666 942.3 0.008 197 44.627 1.146 654578.5
6 28.306 1074.9 0.009 232 20.927 1.107 879038.0
7 47.560 1318.3 0.011 233 138.003 1.018 1604828.1
实施例2：
(1)将1，3，5-三甲氧基苯50g溶解在150ml1，2-二氯乙烷中，搅拌均匀备用；
(2)将349g三碘化硼溶解在200ml的1，2-二氯乙烷中，降温到-20℃搅拌冷却，后滴加1，3，5-三甲氧基苯与1，2-二氯乙烷的溶液，1小时滴加完毕，然后缓慢升温约1小时到20℃搅拌反应5小时，HPLC监控反应完成。
(3)将反应液降温到-20℃，搅拌下缓慢滴加200ml纯化水，有大量固体析出，滴加完毕，过滤，用少量1，2-二氯乙烷洗涤滤饼，得到淡黄色固体粉末，50℃真空干燥。
(4)将所得固体溶于300ml纯化水与300ml乙酸乙酯的混合溶剂中，剧烈搅拌，然后静置，分液，保留乙酸乙酯层，水层用150ml×3次乙酸丁酯提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠50g干燥8小时，过滤硫酸钠，减压蒸馏到无馏分流出，得到淡黄色固体粉末36g，上述总收率74％。
(5)将上述固体35g溶于320ml纯化水中，升温80℃搅拌使其完全溶解，加入0.2g的药用活性炭，加入0.5g亚硫酸氢钠，继续搅拌30min，后趁热过滤，依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜，然后搅拌降温到-5～0℃析晶搅拌2～3小时，过滤，真空50℃干燥1小时以上得到成品24.5g，收率约70％，总收率51％，HPLC纯度99.5％以上。
实施例3
(1)将1，3，5-三甲氧基苯50g溶解在150ml1，2-二氯乙烷中，搅拌均匀备用；
(2)持续将三氯化硼气体通入200ml二氯甲烷中，降温到-20℃搅拌冷却，后滴加1，3，5-三甲氧基苯与1，2-二氯乙烷的溶液，1小时滴加完毕，停止通入三氯化硼气体，然后缓慢升温约1小时到20℃搅拌反应4小时，期间分两次补充通入三氯化硼气体，HPLC监控反应完成。
(3)将反应液降温到-20℃，搅拌下缓慢滴加200ml纯化水，有大量固体析出，滴加完毕，过滤，用少量1,2-二氯乙烷洗涤滤饼，得到淡黄色固体粉末，50℃真空干燥。
(4)将所得固体溶于300ml纯化水与300ml乙酸乙酯的混合溶剂中，剧烈搅拌，然后静置，分液，保留乙酸乙酯层，水层用150ml×3次乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠50g干燥8小时，过滤硫酸钠，减压蒸馏到无馏分流出，得到淡黄色固体粉末35g，上述总收率73％。
(5)将上述固体35g溶于320ml纯化水中，升温80℃搅拌使其完全溶解，加入0.2g的药用活性炭，加入0.5g亚硫酸氢钠，继续搅拌30min，后趁热过滤，依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜，然后搅拌降温到-5～0℃析晶搅拌2～3小时，过滤，真空50℃干燥1小时以上得到成品26g，精制收率74％，总收率54％，HPLC纯度99.5％以上。
对比例1
将1,3,5-三甲氧基苯10g加入反应瓶中，加入60ml氯苯，搅拌使其完全溶解，再加入无水三氯化铝15.9g，搅拌均匀。
开启加热，升温至90℃，搅拌反应，反应液由无色透明逐渐变深。2h后TLC监控反应液，原料未反应完全，反应液变黑，继续搅拌反应。5h后TLC监控反应液，原料未反应完全，有新杂质生成，反应液完全变黑，补加8g无水三氯化铝，继续搅拌反应。6h后TLC监控反应液，剩余少量原料未反应完全，生成多个杂质，反应液黑色，停止加热，搅拌冷却至0℃～5℃。
缓慢加入4mol/L的硫酸水溶液共200ml，搅拌生成大量的黑色粘稠固体，由于粘度过大，无法过滤，可能为大量铝盐残留。由于原料反应不完全，生成杂质较多，且处理极为麻烦，继续实验已无意义，实验中止。
对比例2
将1,3,5-三甲氧基苯10g加入反应瓶中，加入720ml浓盐酸(浓度36％)，室温20℃～25℃搅拌反应，反应液淡黄色透明。
20h后TLC监控反应，大量原料剩余，已产生新杂质。40h后TLC监控反应，原料有剩余，出现多个杂质，反应液浅棕色透明。60h后TLC监控反应，原料有剩余，存在多种杂质，搅拌下缓慢加入碳酸钠固体，有大量泡沫产生，体系明显增大，操作难度极大，调节pH＝2，共使用约400g碳酸钠。
由于加入过多的碳酸钠，体系存在大量固液混合物，无法继续操作。由于原料反应不完全，生成杂质较多，且处理极为麻烦，继续实验已无意义，实验中止。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
应当理解的是，本发明并不局限于上面已经描述的内容，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。

Claims (10)

1.一种间苯三酚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中，反应获得间苯三酚粗品；
2)所述间苯三酚粗品经过后处理及精制操作得到产品。
2.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述三卤化硼与所述1,3,5-三甲氧基苯的摩尔比为(1～10)：1。
3.根据权利要求1或2所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，所述三卤化硼为三溴化硼、三氯化硼、三碘化硼以及三氟化硼中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，所述三卤化硼为三溴化硼。
5.根据权利要求4所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，所述三溴化硼与1,3,5-三甲氧基苯的摩尔比为(3～5)：1。
6.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，所述三卤化硼溶液中的溶剂以及所述1,3,5-三甲氧基苯溶液中的溶剂均为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷以及1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合。
7.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤1)中将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中的滴加温度为-70℃～40℃。
8.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤1)中将三卤化硼溶液滴加到1,3,5-三甲氧基苯溶液中的滴加温度为-20℃～0℃。
9.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤1)中升温反应的反应温度为-70℃～40℃。
10.根据权利要求1所述间苯三酚的制备方法，其特征在于，步骤1)中升温反应的反应温度为10℃～20℃。
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