CN112457361B - 一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，包括以下步骤：将泼尼松龙磷酸钠母液依次进行减压蒸馏、酸化、析晶和过滤，即得泼尼松龙磷酸酯；其中，所述酸化过程中，使用的酸化试剂为盐酸；所述析晶过程中，使用的晶种为泼尼松龙磷酸酯。本发明的泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，首先对母液进行真空浓缩以除去残留的丙酮，再进行酸化、析晶、分离等过程，可有效保护主料，并在不产生其他有机杂质的情况下将丙酮完全蒸馏出分离。本发明的回收工艺操作简单、生产成本低、副产物少、收率高、纯度高，回收得到的泼尼松龙磷酸酯可再次被利用生产泼尼松龙磷酸钠，大大降低了生产成本，可用于工业规模化生产。

Description

一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法。

背景技术

泼尼松龙磷酸钠(Prednisolone Sodium Phosphate)，化学名称为11β，17–二羟基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-21-磷酸二钠，是肾上腺糖皮质激素类药物的一种，主要用于抗炎、抗过敏、抗休克，目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。

泼尼松龙磷酸钠的结构式如下：

传统的泼尼松龙磷酸钠的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零)中泼尼松龙磷酸钠的工艺为参考进行的，主要包括甲磺酰化、碘化、置换和成盐步骤。申请人中国专利号CN201310539987.X(一种泼尼松龙磷酸钠的生产工艺)披露一种泼尼松龙磷酸钠成盐的工艺。后经过不断的工艺创新，申请人中国专利号201910322636.0(一种泼尼松龙磷酸钠生产方法)对成盐工艺进行革命性的改进，由混合溶剂成盐改成单一丙酮成盐，解决了母液中因多种溶剂混杂，废液无法处理及溶剂回收成本高的问题。

然而，随着工业化的扩大生产，产生的废液量也不断增多，泼尼松龙磷酸钠母液的特征为：1、数量多，呈浅黄色透明状，含有大量溶剂；2、母液的主要成分为泼尼松龙磷酸钠、成盐反应未完全的原料泼尼松龙磷酸酯、丙酮、水、钠离子等。

为了进一步降低废液中的甾体有机物的COD排放浓度，减少母液中的激素类有机物对环境带来的危害，降低污水处理成本；同时从母液中回收主料并加以利用，以降低生产成本。除了将母液中丙酮溶剂进行回收外，母液中含有的主料泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙磷酸酯回收的意义也非常重大。然而，由于上述两种物质在水中溶解度非常大，回收物料极其困难，普遍存在回收低、回收纯度不高的问题。而且，目前国内外也尚未公开报道针对泼尼松龙磷酸钠母液的回收处理工艺。

因此，开发一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，以解决上述问题，是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，该回收方法解决了现有技术中普遍存在的回收低、回收纯度不高的问题。

本发明提供的一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，包括以下步骤：

将泼尼松龙磷酸钠母液依次进行减压蒸馏、酸化、析晶和过滤，即得泼尼松龙磷酸酯；

其中，所述酸化过程中，使用的酸化试剂为盐酸；

所述析晶过程中，使用的晶种为泼尼松龙磷酸酯。

为解决现有技术中泼尼松龙磷酸钠母液回收物料及其困难，无法回收出纯度较高、回收率高的主料。本发明的回收方法，首先对母液进行减压蒸馏，可在有效保护主料不产生其他有机杂质的情况下，将丙酮完全蒸馏出分离；然后利用泼尼松龙磷酸酯在盐酸的酸性条件下，能够析出结晶的原理，采用泼尼松龙磷酸酯作为晶种，经过盐酸酸化、析晶、分离等过程，将泼尼松龙磷酸酯回收出来。本发明回收过程简单、高效、生产成本低、副产物少、收率高、纯度高，采用本发明回收的泼尼松龙磷酸酯产品经HPLC检测含量不低于98％，回收率在6％以上。回收得到的泼尼松龙磷酸酯可再次被利用生产泼尼松龙磷酸钠，该回收方法大大降低了生产成本，可用于工业规模化生产。

进一步，具体包括以下步骤：

S1、将泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，分离出丙酮；

S2、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温后，加入酸化试剂盐酸，并于搅拌条件下进行酸化；

S3、向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种，并于搅拌条件下析晶；

S4、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液降温后，依次进行过滤、抽干，即得泼尼松龙磷酸酯。

本发明的回收方法具体包括以下步骤：首先将泼尼松龙磷酸钠母液进行低温减压蒸馏，该过程可有效防止主料发生副反应生成其他有机杂质，同时可将丙酮完全蒸馏出进行初步分离；待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温后，再加入酸化试剂盐酸，盐酸的加入可为泼尼松龙磷酸酯晶体的析出提供酸性环境；然后向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种，泼尼松龙磷酸酯晶种的加入可加速与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长，进而使泼尼松龙磷酸酯尽快从母液中以晶体形式析出；最后将析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液依次进行降温、过滤、抽干处理，降温处理可进一步促进泼尼松龙磷酸酯晶体的析出，提高产品回收率。本发明的回收方法简单便捷、易于操作，具有副产物少、回收率高、纯度高的优点。

进一步，步骤S1中，减压蒸馏时，控制蒸馏温度为10-30℃，真空度大于0.08Mpa。

在减压蒸馏过程中，为防止母料发生副反应产生其他不必要的有机杂质，同时能够确保丙酮溶剂能够完全被蒸馏而分离，蒸馏温度控制在10-30℃，真空度保持在大于0.08Mpa为宜。

进一步，步骤S2具体包括：待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至0-10℃后，加入酸化试剂盐酸，并于搅拌条件下酸化处理4-8h。

降温及酸化试剂盐酸的加入均是为泼尼松龙磷酸酯晶体的析出提供适宜的析晶环境，进而提高物料的回收率。

进一步，步骤S3中，每1mL所述泼尼松龙磷酸钠母液对应(0.0003-0.0006)g的所述泼尼松龙磷酸酯晶种。

在泼尼松龙磷酸酯晶体析出过程中，需严格控制泼尼松龙磷酸酯晶种的加入量，当泼尼松龙磷酸酯晶种加入量过多时，晶体生长速率与晶核生成速率之比值较小，结晶速率快，但晶形完整性差；而当泼尼松龙磷酸酯晶种加入量过少时，晶体生长速率与晶核生成速率之比值较大，晶形完整，但结晶速率慢。研究表明，当泼尼松龙磷酸钠母液与泼尼松龙磷酸酯晶种的体积质量比(mL/g)为1：(0.0003-0.0006)时，无论是晶形还是结晶速率均比较适宜。

进一步，步骤S4中，所述降温时，控制析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至0-10℃。

泼尼松龙磷酸钠母液为产物的水溶液，为保证体系呈溶液状态，在降温过程中，控制析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度在0-10℃为宜。

进一步，所述泼尼松龙磷酸钠母液与所述盐酸的体积比为1：(0.006-0.01)。

同理，当泼尼松龙磷酸钠母液与盐酸的体积比为1：(0.006-0.01)时，可为泼尼松龙磷酸酯晶体的析出提供较为适宜的酸性环境。

进一步，所述盐酸的质量浓度不低于36％。

进一步，所述泼尼松龙磷酸酯晶种为泼尼松龙磷酸钠的生产原料泼尼松龙磷酸酯。

本发明所使用的泼尼松龙磷酸酯晶种，优选为泼尼松龙磷酸钠的生产原料泼尼松龙磷酸酯，原料泼尼松龙磷酸酯晶种的加入可加速与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长，进而使泼尼松龙磷酸酯尽快从母液中以晶体形式析出。

进一步，所述析晶处理的时间为1-2h。

为保证析晶的完全，控制析晶处理的时间为1-2h为宜。

本发明的泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，与现有技术相比，具有以下优点：

本发明的泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，首先将泼尼松龙磷酸钠母液进行低温减压蒸馏，该过程可有效防止主料发生副反应生成其他有机杂质，同时可将丙酮完全蒸馏出进行初步分离；待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温后，再加入酸化试剂盐酸，盐酸的加入可为泼尼松龙磷酸酯晶体的析出提供酸性环境；然后向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种，泼尼松龙磷酸酯晶种的加入可加速与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长，进而使泼尼松龙磷酸酯尽快从母液中以晶体形式析出；最后将析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液依次进行降温、过滤、抽干处理，降温处理可进一步促进泼尼松龙磷酸酯晶体的析出，提高产品回收率。本发明的回收工艺操作简单、生产成本低、副产物少、收率高、纯度高，回收得到的泼尼松龙磷酸酯可再次被利用生产泼尼松龙磷酸钠，大大降低了生产成本，可用于工业规模化生产。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的泼尼松龙磷酸钠母液为本申请人中国专利号201910322636.0(一种泼尼松龙磷酸钠生产方法)，实施例1、2、3、4中过滤后得的的母液。

本发明所使用的泼尼松龙磷酸酯晶种，为泼尼松龙磷酸钠的生产原料泼尼松龙磷酸酯。

回收率的计算方法为：(泼尼松龙磷酸酯干重÷100g泼尼松龙)×100％。

本发明中固体物料计量以g(克)计量；液体物料计量以mL(毫升)计量；物料之比w/v指g/mL；物料之比w/w指g/g。

实施例1

S11、将3500mL泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，并控制蒸馏温度为10℃，真空度大于0.08Mpa，直至丙酮几乎完全蒸出分离；

S12、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至0℃后，加入质量浓度为36％的酸化试剂盐酸26mL，快速搅拌条件下酸化处理6h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与盐酸的体积比为1：0.007；

S13、向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种1.2g，并于搅拌条件下析晶2h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与泼尼松龙磷酸酯晶种的体积质量比为1：0.0003；

S14、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至0℃，依次进行过滤、抽干，得到泼尼松龙磷酸酯湿品11.5g，经干燥后得干料8.2g，除去添加的泼尼松龙磷酸酯晶种1.2g，回收得料约7g。

实施例2

S21、将3200mL泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，并控制蒸馏温度为30℃，真空度大于0.08Mpa，直至丙酮几乎完全蒸出分离；

S22、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至10℃后，加入质量浓度为36％的酸化试剂盐酸24mL，并于搅拌条件下酸化处理6h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与盐酸的体积比为1：0.0075；

S23、向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种1.1g，并于搅拌条件下析晶2h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与所述泼尼松龙磷酸酯晶种的体积质量比为1：0.0003；

S24、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至0℃，依次进行过滤、抽干，得到泼尼松龙磷酸酯湿品11g，经干燥后得干料7.3g，除去添加的泼尼松龙磷酸酯晶种1.1g，回收得料约6.2g。

实施例3

S31、将3000mL泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，并控制蒸馏温度为20℃，真空度大于0.08Mpa，分离出丙酮；

S32、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至5℃后，加入质量浓度为36％的酸化试剂盐酸30mL，并于搅拌条件下酸化处理4h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与盐酸的体积比为1：0.01；

S33、向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种1.8g，并于搅拌条件下析晶1h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与泼尼松龙磷酸酯晶种的体积质量比为1：0.0006；

S34、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至10℃，依次进行过滤、抽干，得到泼尼松龙磷酸酯湿品11.8g，经干燥后得干料8.1g，除去添加的泼尼松龙磷酸酯晶种1.8g，回收得料约6.3g。

实施例4

S41、将3000mL泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，并控制蒸馏温度为15℃，真空度大于0.08Mpa，分离出丙酮；

S42、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至5℃后，加入质量浓度为36％的酸化试剂盐酸18mL，并于搅拌条件下酸化处理8h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与盐酸的体积比为1：0.006；

S43、向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种1.5g，并于搅拌条件下析晶1.5h，其中，泼尼松龙磷酸钠母液与泼尼松龙磷酸酯晶种的体积质量比为1：0.0005；

S44、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至5℃，依次进行过滤、抽干，得到泼尼松龙磷酸酯湿品12g，经干燥后得干料8.3g，除去添加的泼尼松龙磷酸酯晶种1.5g，回收得料约6.8g。

对照例

S11、将3500mL泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，并控制蒸馏温度为10℃，真空度大于0.08Mpa，直至丙酮几乎完全蒸出分离；

S12、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至0℃后，并于搅拌条件下析晶2h，

S13、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至0℃，依次进行过滤、抽干，得到泼尼松龙磷酸酯湿品2.2g，经干燥后得干料.1.5g，回收得料约1.5g。

本发明使用HPLC分析了实施例1-4及对照例所回收产品的纯度，检测结果如表1所示。

表1实施例1-4及对照例所回收产品的纯度及回收率

由表1数据可知，采用本发明实施例1-4回收方法回收得到的泼尼松龙磷酸酯产品HPLC含量均不低于98％，且回收率均在6％以上。因此，本发明的回收方法有效解决了现有技术中泼尼松龙磷酸钠母液存在回收低、回收纯度不高的问题。而对照例未提供析晶的酸性环境及添加有效的晶种，其他工艺参数均与实施例1相同，但该方法制备得到的泼尼松龙磷酸酯产品HPLC含量仅为90.3％，最大单杂5.0，质量非常差，回收率也仅为1.5％，由此可见，盐酸的酸性环境及添加有效的晶种是泼尼松龙磷酸酯晶体析出、获得较高回收率、高质量的关键因素。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (7)

1.一种泼尼松龙磷酸钠母液回收方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将泼尼松龙磷酸钠母液进行减压蒸馏，分离出丙酮；

S2、待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温后，加入酸化试剂盐酸，并于搅拌条件下进行酸化；

S3、向酸化后的泼尼松龙磷酸钠母液中加入泼尼松龙磷酸酯晶种，并于搅拌条件下析晶；

S4、待析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液降温后，依次进行过滤、抽干，得泼尼松龙磷酸酯；

其中，步骤S1中，减压蒸馏时，控制蒸馏温度为10-30℃，真空度大于0.08 Mpa；

步骤S2具体包括：待减压蒸馏后的泼尼松龙磷酸钠母液降温至0-10℃后，加入酸化试剂盐酸，并于搅拌条件下酸化处理4-8 h。

2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤S3中，每1 mL所述泼尼松龙磷酸钠母液对应（0.0003-0.0006）g的所述泼尼松龙磷酸酯晶种。

3.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，步骤S4中，所述降温时，控制析晶处理后的泼尼松龙磷酸钠母液温度降至0-10℃。

4.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述泼尼松龙磷酸钠母液与所述盐酸的体积比为1：（0.006-0.01）。

5.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述盐酸的质量浓度不低于36%。

6.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述泼尼松龙磷酸酯晶种为泼尼松龙磷酸钠的生产原料泼尼松龙磷酸酯。

7.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述析晶处理的时间为1-2 h。