CN103058989B - 一种α-硫辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α-硫辛酸的制备方法，其特征在于包含硫化钠溶液的配置，硫辛酸乙酯的合成，硫辛酸乙酯的水解，硫辛酸钠的酸化，硫辛酸粗品的纯化过程。本发明制备过程中所使用的溶剂对人体无污染，安全，硫辛酸纯度高，反应收率高，反应条件温和，易操作，适于大批量的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-硫辛酸的制备方法，属于医药制备技术领域。
背景技术
α-硫辛酸其化学名为(±)-5-[3’-(1’,2’-二硫杂环戊烷)-]戊酸，结构式如下所示： 。
α-硫辛酸 (alpha lipoic acid) 是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。α-硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。美国加州大学柏克莱分校的派克博士(Dr.Lester Packer)是世界顶尖的α-硫辛酸和抗氧化剂权威。α-硫辛酸用来预防甚至治疗某些疾病如：AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝功能失调等症状。不过，一开始由于α-硫辛酸是作为糖尿病的用药，因此日本的厚生劳动省是把它归类为药品，但其实除了治糖尿病之外，它还有很多功用，所以2004年6月厚生劳动省将其从药品改分类到食品。其主要功包括： 血糖值的安定化，强化肝功能，恢复疲劳，改善痴呆，保护身体，养颜美容抗老化。其主要机制为：α-硫辛酸所参与的生化反应，主要是在细胞的能量中心——线粒体，α-硫辛酸也是人体葡萄糖能量代谢循环中的必要因子。α-硫辛酸能明显提高糖尿病患细胞对胰岛素的敏感度，增加细胞能量循环中ATP的生成，对于糖尿病并发的心肌病变的改善具有正面的意义。
1951年Reed首次分离了α-硫辛酸以后, 人们同时认识到了该物质重要的生理活性, 因此α-硫辛酸引起了科研工作者的广泛关注。50 年代掀起了对其化学合成研究的高潮, 并有许多关于α- 硫辛酸的合成及相关化合物合成的专利问世, 其中一些方法至今仍在工业上使用。60 年代此项研究达到一定阶段, 得到了能够工业化的几条路线, 但是产率很难再提高。直到80 年代以后人们又认识到了α-硫辛酸重要的抗氧化性, 它的工业化合成又再一次成为科学工作者的关注焦点。合成α-硫辛酸的方法有很多, 归纳如下：
1、 己二酸法
文献“硫辛酸合成新工艺的研究[D]”（徐林祥.浙江.浙江大学. 2002）中报道，以己二酸为起始原料, 经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的水解六步反应可以制得硫辛酸。该方法的总收率为34.6%,收率低且易形成硫辛酸聚合物, 难以分离, 致使纯度低。
2、己二酸单乙酯酰氯法
文献“α- 硫辛酸的合成进展[J]”（朱君成等.科技进展.2006(25):16～19）中报道，在三氯化铝存在下,己二酸单乙酯酰氯( 由己二酸经单酯化、酰氯化得到)和乙烯反应生成8-氯-6-氧辛酸乙基酯,形成的氯酮可通过两种途径转变为α-硫辛酸。第一种途径是将氯酮还原为氯醇, 再经过氯代、亲核取代、空气氧化得到α-硫辛酸；第二种途径是由氯酮经消去、溴加成、羟基溴代、亲核取代、空气氧化得到α-硫辛酸。这种方法收率不超过30%, 起始原料为相对昂贵的己二酸单乙酯酰氯, 且反应步骤多, 在液氨中与钠的反应费用高，且收率低, 得到基于己二酸单乙酯酰氯的收率只有17%。
3、6, 8- 二氯辛酸乙酯法
文献“α- 硫辛酸的合成进展[J]”（朱君成等.科技进展.2006(25):16～19）中报道，上海现代制药股份有限公司以6, 8- 二氯辛酸乙酯为起始原料, 经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α-硫辛酸，但是此路线制备粗品的反应之前以乙醇为溶剂，作为有机溶剂对人体有一定的危害性，且收率为50%，相对较低。
4、环己酮和乙烯基乙醚法
专利号为US5489694中公开，以环己酮和乙烯基乙醚为原料, 经过自由基加成、Baeyer- Villiger 氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化4 步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低,但收率仅为45%,收率较低, ,且条件要求相对苛刻,不利于实现工业化。
总之，目前硫辛酸的各合成路线收率均不超过50%,且大部分路线成本极高, 合成步骤烦琐。因此, 找到一种经济合理, 收率较高, 易于实现工业化的合成α-硫辛酸的途径是摆在众多研究者面前的重要课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种α-硫辛酸的制备方法，该方法收率高，且对人体基本无伤害，对环境几乎无污染，安全性高、易操作，适合工业化生产。
为了达到以上目的，本发明所提供的一种α-硫辛酸的制备方法，其特征在于包含硫化钠溶液的配置，硫辛酸乙酯的合成，硫辛酸乙酯的水解，硫辛酸钠的酸化，硫辛酸粗品的纯化过程。
其中，所述的硫化钠溶液的配置是将硫化钠溶于纯化水中，溶解，配制成硫化钠溶液。
所述的硫辛酸乙酯的合成是将水溶剂中加入6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、四丁基溴化铵，升温；再将配置好的硫化钠溶液缓慢加入到此水溶液中，反应结束后，降温，静止，分层。
所述的硫辛酸乙酯的水解是将水溶剂中加入硫辛酸乙酯、氢氧化钠和四丁基溴化铵，搅拌，升温；待反应结束后，抽滤。
所述的硫辛酸钠的酸化是将水解后的滤液降温至5℃～10℃，然后用盐酸调节pH至1～2过滤即得到硫辛酸粗品。
所述的硫辛酸粗品的纯化是将硫辛酸粗品加入到混合溶剂中，搅拌，加热升温至40℃～45℃，使硫辛酸粗品完全溶解，然后加入纯化水,搅拌，静止，分液，将有机层加热升温到40℃～45℃后，加入硅胶，搅拌，抽滤；然后冷却，搅拌析晶，干燥。
所述的硫辛酸乙酯的合成中加入6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、四丁基溴化铵的质量比为1：0.16~0.3：0.07。
所述的硫辛酸乙酯的水解中加入硫辛酸乙酯、氢氧化钠和四丁基溴化铵的质量比为1：0.5~1.15：0.04。
所述的硫辛酸乙酯的水解中水解反应时温度为50℃～80℃。
所述的硫辛酸粗品的纯化中混合溶剂为乙酸乙酯、环己烷，其质量比为1：5～15。
本发明所提供的α-硫辛酸的制备方法，具体操作如下：
（1）硫化钠溶液的配置：将硫化钠溶于80～120g纯化水中，然后在35℃～40℃溶解，配制成硫化钠溶液。
（2）硫辛酸乙酯的合成：在水溶剂中加入6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、四丁基溴化铵，升温至82℃～84℃，将步骤（1）得到的硫化钠溶液缓慢加入到此水溶液中。加入硫化钠溶液后，继续反应5小时；反应结束后，降温到65℃，静止约60分钟，分层，即得到硫辛酸乙酯。
（3）硫辛酸乙酯的水解：在水溶剂中加入硫辛酸乙酯，再加入氢氧化钠和四丁基溴化铵，搅拌，升温至50℃～80℃，保温。反应结束后，趁热抽滤。
（4）硫辛酸钠的酸化：将步骤（3）得到的滤液降温至5℃～10℃，然后用盐酸调节pH至1～2过滤即得到硫辛酸粗品。
（5）硫辛酸粗品的纯化：将步骤（4）得到的硫辛酸粗品加入到混合溶剂〔环己烷：乙酸乙酯＝5～15：1（ｗ：ｗ）〕中，搅拌下，加热升温至40℃～45℃，保温30～40分钟，使硫辛酸粗品完全溶解，然后加入35℃～43℃的纯化水,保持搅拌10分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到40℃～45℃后，加入硅胶，搅拌2h后，抽滤。然后冷却至内温15℃～19℃，搅拌析晶2～3小时，抽滤即得到α-硫辛酸湿精品，然后在35℃～45℃温度下干燥12小时。
本发明所述的α-硫辛酸的制备方法，其中硫辛酸乙酯是由反应物硫化钠、硫磺、四丁基溴化铵以及6,8-二氯辛酸乙酯在水溶剂中加热反应制备的，其中硫化钠的加入方式是缓慢加入，一般需要1～1.5小时滴完，这里用到的硫化钠为工业硫化钠，其含量不低于60%；水解反应步骤中碱的溶度要足够大，一般与主反应物的摩尔比为6～8倍；在硫辛酸钠的酸析步骤中，盐酸的加入方式为缓慢加入，且盐酸的浓度不能太高，一般为5%～7%。硫辛酸粗品的纯化过程中，用到的溶剂是乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂，乙酸乙酯比例不能太高，优选环己烷和乙酸乙酯的质量比为5～15:1，并且析晶时保持15℃～19℃，这样一方面能够保证收率，另一方面还确保产品中杂质的含量。
本发明的有益效果如下：
本发明制备过程中所使用的溶剂对人体无污染，安全，硫辛酸纯度高，反应收率高，反应条件温和，易操作，适于大批量的工业化生产。
（1）收率高。本方法通过适当条件控制第一步环合产物的纯度和在适当较低的温度下进行粗品纯化，从而限制粗品制备的时候产生更少的副产物，从而提高了收率。通过验证，收率达到60%以上，与所有文献报道相比最高。
（2）纯度高。通过控制重结晶过程中温度，降低了杂质的生成，提高了产品的纯度。产品通过液相检测，纯度高达99.9%以上。
（3）适合工业化生产：本发明中，合成过程中大多数步骤采用水溶剂，精制的过程也是采用对人体污染小的乙酸乙酯和环己烷作溶剂，所述溶剂对环境几乎无污染，并且没有高温、高压、无水以及无氧的苛刻的反应条件，反应条件温和，易操作。
附图说明
图1为本发明实施例1中α-硫辛酸精制品HPLC谱图；
图2为本发明实施例2中α-硫辛酸精制品HPLC谱图；
图3为本发明实施例3中α-硫辛酸精制品HPLC谱图；
图4为本发明实施例4中α-硫辛酸精制品HPLC谱图。
具体实施方式
结合附图和具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例中试剂来源：6.8-二氯辛酸乙酯（上海嘉辰化工有限公司），含量96%。其它试剂均为市售产品。
实施例中所用的仪器： HPLC色谱仪器为Waters e2695_2998，色谱柱为Inertsil ODS-3 5um 250mm*4.6mm，流动相为甲醇-乙腈-0.005mol/L的磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至3.0) (51:8:41)。
实施例1
在500mL烧杯中加入纯化水80g，搅拌下，加入硫化钠21.8g，在35℃溶解，配制成硫化钠溶液。
在500mL圆底烧瓶中，加入6.8-二氯辛酸乙酯50g、纯化水150 g、硫磺8g、四丁基溴化铵3.5g。搅拌下加热至82℃，滴加硫化钠溶液，于1小时滴完，滴加温度保持在70℃。滴加结束后继续反应5小时，降温到65℃，静止约60分钟，分层，得到硫辛酸乙酯48.3g。然后将硫辛酸乙酯、饮用水1600g、氢氧化钠24.2g和四丁基溴化铵1.93g抽入水解釜到3000mL的反应釜中，搅拌，加热至70℃，保温13小时，趁热抽滤至5L的反应釜中，滴加5%的盐酸，滴加温度在10℃下，调节pH值约为1。然后过滤接得到粗品硫辛酸32g。然后将粗品硫辛酸加入到500mL的反应釜中，加入270g环己烷和54g乙酸乙酯，加热升温至40℃，保温30分钟，使硫辛酸完全溶解，然后加入35℃纯化水,保持搅拌10分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到40℃后，加入4g硅胶，搅拌2h后，抽滤，冷却至内温15℃，搅拌析晶2.5小时，抽滤得到硫辛酸湿精品，最后在40℃干燥12小时得到24.9gα-硫辛酸，收率为60.7%。经高效液相色谱法（HPLC）检测，面积归一化法计算得纯度为99.94%，其中杂质为0.06% （见图1，表1 ）
表1 实施例1的HPLC积分结果表
实施例2
在500mL烧杯中加入纯化水120g，搅拌下，加硫化钠31.2g，温度在40℃溶解，配制成硫化钠溶液。
在500mL圆底烧瓶中，加入6.8-二氯辛酸乙酯50g、饮用水150g、硫磺15g、四丁基溴化铵3.5g。搅拌下加热至84℃，滴加硫化钠溶液，于1.5小时滴完，滴加温度保持在86℃。滴加结束后继续反应5小时，降温到65℃，静止约60分钟，分层，得到硫辛酸乙酯48.1g。然后将硫辛酸乙酯、饮用水1600g、氢氧化钠48.1g和四丁基溴化铵1.92g抽入水解釜到3000mL的反应釜中，搅拌，加热至50℃，保温13小时，趁热抽滤至5L的反应釜中，滴加7%的盐酸，滴加温度在7℃下，调节pH值约为2。然后过滤接得到粗品硫辛酸32.5g。然后将粗品硫辛酸加入到500mL的反应釜中，加入270g环己烷和18g乙酸乙酯，加热升温至45℃，保温40分钟，使硫辛酸完全溶解，然后加入43℃纯化水,保持搅拌10分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到45℃后，加入4g硅胶，搅拌2小时后，抽滤，冷却至内温19℃，搅拌析晶2小时，抽滤得到硫辛酸湿精品，最后在45℃干燥12小时得到25.2gα-硫辛酸。收率为61.5%。经高效液相色谱法（HPLC）检测，面积归一化法计算得纯度为99.94%，杂质未检出（见图2，表2）。
表2 实施例2的HPLC积分结果表
实施例3
在500mL烧杯中加入纯化水100g，搅拌下，加硫化钠25 g，温度在37℃溶解，配制成硫化钠溶液。
在500mL圆底烧瓶中，加入6.8-二氯辛酸乙酯50g、饮用水150 g、硫磺10g、四丁基溴化铵3.5g。搅拌下加热至83℃，滴加硫化钠溶液，于1.2小时滴完，滴加温度保持在84℃。滴加结束后继续反应5小时，降温到65℃，静止约60分钟，分层，得到硫辛酸乙酯47.7g。然后将硫辛酸乙酯、饮用水1600g、氢氧化钠54.8g和四丁基溴化铵1.9g抽入水解釜到3000mL的反应釜中，开搅拌，加热至80℃，保温13小时，趁热抽滤至一5L的反应釜中，滴加5%的盐酸，滴加温度在9℃下，调节pH值约为1。然后过滤接得到粗品硫辛酸34g。然后将粗品硫辛酸加入到500mL的反应釜中，加入270g环己烷和33g乙酸乙酯，加热升温至43℃，保温35分钟，使硫辛酸完全溶解，然后加入38℃纯化水,保持搅拌10分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到43℃后，加入4g硅胶，搅拌2h后，抽滤，冷却至内温16℃，搅拌析晶2.5小时，抽滤得到硫辛酸湿精品，最后在42℃干燥12小时得到26.7gα-硫辛酸。收率为65.1%。经高效液相色谱法（HPLC）检测，面积归一化法计算得纯度为99.94%，其中杂质为0.06%（见图3，表3）。
表3实施例3的HPLC积分结果表
实施例4
在500mL烧杯中加入纯化水110g，搅拌下，加硫化钠28 g，温度在39℃溶解，配制成硫化钠溶液。
在500mL圆底烧瓶中，加入6.8-二氯辛酸乙酯50g、饮用水150 g、硫磺13 g、四丁基溴化铵3.5g。搅拌下加热至79℃，滴加硫化钠溶液，于1.5小时滴完，滴加温度保持在85℃。滴加结束后继续反应5小时，降温到65℃，静止约60分钟，分层，得到硫辛酸乙酯47.6g。然后将硫辛酸乙酯、饮用水1600g、氢氧化钠38g和四丁基溴化铵1.9g抽入水解釜到3000mL的反应釜中，开搅拌，加热至60℃，保温13小时，趁热抽滤至一5L的反应釜中，滴加5%-7%的盐酸，滴加温度在5℃下，调节pH值约为2。然后过滤接得到粗品硫辛酸33.5g。然后将粗品硫辛酸加入到500mL的反应釜中，加入270g环己烷和27g乙酸乙酯，加热升温至42℃，保温35分钟，使硫辛酸完全溶解，然后加入40℃纯化水,保持搅拌10分钟，静止20分钟分去水层，将有机层加热升温到42℃后，加入4g硅胶，搅拌2h后，抽滤，冷却至内温18℃，搅拌析晶3小时，抽滤得到硫辛酸湿精品，最后在42℃干燥12小时得到26.1g α-硫辛酸。收率为63.7%。经高效液相色谱法（HPLC）检测，面积归一化法计算得纯度为100%，杂质未检出（见图4，表4）。
表4 实施例4的HPLC积分结果表
| 相对保留时间 | 峰面积 | 峰面积百分比 | 峰高 | 理论塔板数 |
| 14.315 | 23065790 | 100.00 | 793298 | 5.359715e+003 |
Claims (3)
1. 一种α- 硫辛酸的制备方法，其特征在于包含硫化钠溶液的配置，硫辛酸乙酯的合成，硫辛酸乙酯的水解，硫辛酸钠的酸化，硫辛酸粗品的纯化过程；
所述的硫化钠溶液的配置是将硫化钠溶于纯化水中，溶解，配制成硫化钠溶液；
所述的硫辛酸乙酯的合成是将水溶剂中加入6,8- 二氯辛酸乙酯、硫磺、四丁基溴化铵，升温；再将配置好的硫化钠溶液缓慢加入到此水溶液中，反应结束后，降温，静止，分层；
所述的硫辛酸乙酯的水解是将水溶剂中加入硫辛酸乙酯、氢氧化钠和四丁基溴化铵，搅拌，升温；待反应结束后，抽滤；所述的硫辛酸乙酯的水解中水解反应时温度为50℃～80℃；
所述的硫辛酸钠的酸化是将水解后的滤液降温至5℃～10℃，然后用盐酸调节pH 至1～2 过滤即得到硫辛酸粗品；
所述的硫辛酸粗品的纯化是将硫辛酸粗品加入到混合溶剂中，搅拌，加热升温至40℃～45℃，使硫辛酸粗品完全溶解，然后加入纯化水, 搅拌，静止，分液，将有机层加热升温到40℃～45℃后，加入硅胶，搅拌，抽滤；然后冷却，搅拌析晶，干燥；所述的硫辛酸粗品的纯化中混合溶剂为乙酸乙酯、环己烷，其质量比为1 ：5～15。
2.如权利要求1 所述的α- 硫辛酸的制备方法，其特征在于所述的硫辛酸乙酯的合成中加入6,8- 二氯辛酸乙酯、硫磺、四丁基溴化铵的质量比为1 ：0.16～0.3 ：0.07。
3. 如权利要求1 所述的α- 硫辛酸的制备方法，其特征在于所述的硫辛酸乙酯的水解中加入硫辛酸乙酯、氢氧化钠和四丁基溴化铵的质量比为1 ：0.5～1.15 ：0.04。
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