CN112778270A - R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法 - Google Patents

R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种R‑硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，步骤：将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养，离心分离；将得到的静息细胞悬浮于缓冲水溶液中，加入6‑羰基‑8‑氯辛酸乙酯、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，进行手性还原反应；将得到的S‑6‑羟基‑8‑氯辛酸乙酯与氯化试剂、催化剂及溶剂相混合，进行氯化反应；将得到的R‑6,8‑二氯辛酸乙酯加入到硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水的体系中，进行环合反应；将得到的R‑硫辛酸乙酯在碱性条件下进行水解反应；将得到的R‑硫辛酸和氨基丁三醇悬浮于醇类溶剂中，加热溶解，进行成盐反应，得到成品。优点：工艺条件温和，成本低廉，产物纯度高和收率高，光学纯度高。

Description

R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法。
背景技术
R-硫辛酸氨基丁三醇盐(R-Lipoic acid tromethamine salt)是R-硫辛酸的一种衍生物，其分子量为327.46，其化学结构式如下：
Figure BDA0002914148240000011
由于R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有消炎和保护细胞的活性(EP427247)、用于治疗糖尿病和抗胰岛素性(DE4343593)、用于中枢神经系统(CNS)的葡萄糖的代谢紊乱(DE4343592)和作为食欲抑制剂(DE19818563)，因而具有良好的医学用途例如可用于医学制剂(EP702953)。
研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇盐对治疗酸中毒；胰岛素依赖和糖代谢紊乱性糖尿病；抗炎；食品抑制剂(减肥)；脑保护剂等疾病具有潜在的治疗价值。鉴于此，合成R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有积极意义。
目前，工业化制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐的步骤是：先制备R-硫辛酸，再将R-硫辛酸与三羟甲基氨基甲烷在溶剂中加入亲核化合物进行成盐反应，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。目前R-硫辛酸的制备主要是通过化学拆分法合成，具体而言，先通过化学法合成混旋硫辛酸，再用苯乙胺作为拆分剂进行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺盐，而后经盐酸脱盐，得到R-硫辛酸粗品，最后经精制，得到R-硫辛酸(中国专利授权公告号CN1309718C强调了由外消旋体α-硫辛酸拆分获得R-硫辛酸)。前述R-硫辛酸的制备存在工艺复杂，需要多次结晶，成本高，收率低，且因S-硫辛酸不能有效利用而不仅造成资源浪费，而且对环境产生污染。
鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种工艺条件温和、有助于降低制备成本、有利于提高产物纯度和收率以及光学纯度并且有益于体现高效绿色环保而得以满足工业化放大生产要求的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法。
本发明的任务是这样来完成的，一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，包括如下步骤：
A)制备静息细胞，将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养，离心分离，得到静息细胞；
B)制备S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，将由步骤A)得到的静息细胞悬浮于缓冲水溶液中，加入6-羰基-8-氯辛酸乙酯、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，进行手性还原反应，得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯；
C)制备R-6,8-二氯辛酸乙酯，将由步骤B)得到的S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯与氯化试剂、催化剂及溶剂相混合，进行氯化反应，得到R-6,8-二氯辛酸乙酯；
D)制备R-硫辛酸乙酯，将由步骤C)得到的R-6,8-二氯辛酸乙酯加入到硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水的体系中，进行环合反应，得到R-硫辛酸乙酯；
E)制备R-硫辛酸，将由步骤D)得到的R-硫辛酸乙酯在碱性条件下进行水解反应，得到R-硫辛酸；
F)制备成品，将由步骤E)得到的R-硫辛酸和氨基丁三醇悬浮于醇类溶剂中，加热溶解，进行成盐反应，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的发酵培养基的pH值为3～8，该发酵培养基由以下按重量计的原料构成：葡萄糖10～50g、蛋白胨1～20g、磷酸二氢钾1～10g、磷酸氢二钾1～10g、氯化钠0.1～2g、硫酸镁0.1～2g和水1000g；所述扩增培养的温度为20-50℃，扩增培养的时间为24-48h。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤B)中所述的静息细胞、6-羰基-8-氯辛酸乙酯、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的投料重量比为1～300∶0.22～66∶0.01～0.5∶0.3～90∶0.06～0.66；所述手性还原反应的温度为20～35℃，反应时间为6～12h，反应体系的pH为5.5～7.0。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤C)中所述的S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯、氯化试剂和催化剂的投料摩尔比为1.0∶1.5～3.0∶0.5～1.0；所述氯化反应的温度为25～50℃，并且氯化反应是在连续反应器中进行的。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤C)中所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、乙酰氯或氯甲酸异丁酯；所述氯化反应的催化剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的R-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、硫化钠和相转移催化剂的投料摩尔比为1.0∶1.2～2.0∶1.2～2.0∶0.01～0.1；所述环合反应的温度为75～90℃。
在本发明的进而一个具体的实施例中，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤E)中所述水解反应的温度48-52℃，水解反应的时间为110-130min。
在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤F)中所述成盐反应的温度为45～80℃。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，工艺条件温和，成本低廉，产物纯度高和收率高，光学纯度高；其二，本发明的工艺路线所用试剂易得，技术方案合理并且对环境友好，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
附图说明
图1为微通道连续化反应装置。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
A)制备静息细胞，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中，在30℃并且在180rpm的搅拌下进行扩增培养48h，近平滑假丝酵母菌与发酵培养基的体积比为1∶10，扩增培养结束后进行离心分离，得到静息细胞，在本步骤中，所述的近平滑假丝酵母菌(Candidaparapsilosis)保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址位于北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为CGMCC No.9630。本步骤中的所述发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖(15.0g)、蛋白胨(5.0g)、磷酸二氢钾(5.0g)、磷酸氢二钾(1.0g)、氯化钠(1.0g)、硫酸镁(0.5g)和水(1000g)，pH值为5。另外配制富集培养基，组成如下：(NH4)2SO4(1.0g/L)，KH2PO4(3.0g/L)，K2HPO4(6.0g/L)，MgSO4(0.5g/L)，CaCl2(0.05g/L)。
本步骤所述的扩增培养分离的具体过程如下：
在250mL锥形瓶内加入富集培养基(50mL)和6-羰基-8-氯辛酸乙酯(0.45g)作为碳源，加入土样后，于30℃，180rpm培养1～6天。之后将该培养液涂布于丰富培养基平板上，30℃培养1～3天，长出的单菌落进行平板划线分离纯化，将得到的单菌落接种到液体丰富培养基中，在30℃，180rpm培养2天后，离心分离得到静息细胞(65.0g)；
B)制备S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，在5L反应瓶中加入1L磷酸钠缓冲溶液(0.1M，pH6.0)、由步骤(1)得到的静息细胞(10.0g)、6-羰基-8-氯辛酸乙酯(35.0g)、葡萄糖脱氢酶液(5U)、葡萄糖(3.0g)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(0.65g)，在30℃下，通过pH仪自动滴加0.5M NaOH溶液使反应体系的pH控制在6.5，反应10h，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯(33.8g)，GC含量97.6％，收率95.7％，旋光值-19.4°，ee值99.3％。
手性气相色谱分析条件：色谱柱为手性毛细管柱CP-Chirasil-DEXCB，以氮气为载气，进样口温度280℃，检测器温度280℃，反应产物乙酰化后进行分析，柱温160℃，测定产物ee值；
C)制备R-6,8-二氯辛酸乙酯，如图1，本合成使用微通道连续化反应装置，包括注射泵1、注射泵2、微混合器3、微通道反应器4和接收器5，其中注射泵1和注射泵2以并联的方式连接到微混合器3，微混合器3、微通道反应器4和接收器5以串联方式依次通过管道连接。微通道反应器4的盘管内径为0.5mm。氯化亚砜(35.6g)与N,N-二异丙基乙胺(14g)、1,2-二氯乙烷(75g)混合均匀，搅拌15min，将得到的氯化亚砜与N,N-二异丙基乙胺的1,2-二氯乙烷溶液添加到注射泵1中；S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯(32.0g)与1,2-二氯乙烷(75g)混合均匀得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的1,2-二氯乙烷溶液，将其添加到注射泵2中；注射泵1和注射泵2的流速为1.5mL/min，微通道反应器的反应温度为35℃，反应体积为15mL，通过注射泵将氯化亚砜与N,N-二异丙基乙胺的1,2-二氯乙烷溶液、S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的1,2-二氯乙烷溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应；收集流出反应液，加水(30g)搅拌10min，分层，有机层于70℃减压旋蒸至干，得剩余物减压精馏，蒸出R-6,8-二氯辛酸乙酯，得到淡黄色透明液体，R-6,8-二氯辛酸乙酯(33.7g)，GC含量96.3％，收率97.3％，旋光值+14.3°；
D)制备R-硫辛酸乙酯，在2L反应瓶中，加入R-6,8-二氯辛酸乙酯(25.0g)、硫磺(4.5g)、四丁基溴化铵(1.4g)和水(22.0g)，搅拌，升温至85℃，滴加硫化钠水溶液(硫化钠11.5g，水12.0g，即11.5g硫化钠溶于12.0g水中得到的硫化钠水溶液，以下相同)，滴加完毕，在85℃下搅拌2h，降温至60℃，静置分层，油层用甲苯萃取，精制、干燥得R-硫辛酸乙酯(22.0g)，HPLC含量98.8％，收率90.5％，旋光值+112.0°，ee值99.2％；
E)制备R-硫辛酸，在2L反应瓶中，加入R-硫辛酸乙酯(22.0g)、氢氧化钠(7.0g)、乙醇(80g)和水(50g)，搅拌，升温至50℃反应120min，降温至室温，50℃减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至10℃，滴加浓盐酸至pH＝1，抽滤，干燥，得R-硫辛酸(18.7g)，HPLC含量99.5％，收率96.6％，旋光值+112.0°，ee值99.1％；
F)制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐，在2L反应瓶中，加入R-硫辛酸(18.0g)、氨基丁三醇(10.6g)和乙醇(50g)，升温溶解，50℃搅拌2h，降温至室温，冰浴冷却析晶，抽滤，干燥，得R-硫辛酸氨基丁三醇盐(25.7g)，HPLC含量99.5％，收率90.0％，旋光值+112°，ee值99.1％。
实施例2：
A)制备静息细胞，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中，在20℃并且在180rpm的搅拌下进行扩增培养36h，近平滑假丝酵母菌与发酵培养基的体积比为1∶40，扩增培养结束后进行离心分离，得到静息细胞，在本步骤中，所述的近平滑假丝酵母菌(Candidaparapsilosis)保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址位于北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为CGMCC No.9630。本步骤中的所述发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖(10.0g)、蛋白胨(1.0g)、磷酸二氢钾(1.0g)、磷酸氢二钾(10.0g)、氯化钠(0.1g)、硫酸镁(0.1g)和水(1000g)，pH值为8。另外配制富集培养基，组成如下：(NH4)2SO4(1.0g/L)，KH2PO4(3.0g/L)，K2HPO4(6.0g/L)，MgSO4(0.5g/L)，CaCl2(0.05g/L)。
本步骤所述的扩增培养分离的具体过程如下：
在250mL锥形瓶内加入富集培养基(50mL)和6-羰基-8-氯辛酸乙酯(0.45g)作为碳源，加入土样后，于30℃，180rpm培养1～6天。之后将该培养液涂布于丰富培养基平板上，30℃培养1～3天，长出的单菌落进行平板划线分离纯化，将得到的单菌落接种到液体丰富培养基中，在30℃，180rpm培养2天后，离心分离得到静息细胞(70.6g)；
B)制备S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，在5L反应瓶中加入1L磷酸钠缓冲溶液(0.1M，pH6.0)、由步骤(1)得到的静息细胞(50.0g)、6-羰基-8-氯辛酸乙酯(35.0g)、葡萄糖脱氢酶液(5U)、葡萄糖(1.0g)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(0.10g)，在20℃下，通过pH仪自动滴加0.5M NaOH溶液使反应体系的pH控制在5.5，反应6h，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯(34.8g)，GC含量97.6％，收率98.5％，旋光值-19.7°，ee值99.3％。手性气相色谱分析条件同实施例1；
C)制备R-6,8-二氯辛酸乙酯，微通道连续化反应装置同实施例1。三氯化磷(40.8g)与吡啶(9.4g)、甲基叔丁基醚(110g)混合均匀，搅拌15min，将得到的三氯化磷与吡啶的甲基叔丁基醚溶液添加到注射泵1中；S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯(32.0g)与甲基叔丁基醚(110g)混合均匀得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的甲基叔丁基醚溶液，将其添加到注射泵2中；注射泵1和注射泵2的流速为1.5mL/min，微通道反应器的反应温度为30℃，反应体积为15mL，通过注射泵将三氯化磷与吡啶的甲基叔丁基醚溶液、S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的甲基叔丁基醚溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应；收集流出反应液，加水(30g)搅拌10min，分层，有机层于70℃减压旋蒸至干，得剩余物减压精馏，蒸出R-6,8-二氯辛酸乙酯，得到淡黄色透明液体(33.0g)，R-6,8-二氯辛酸乙酯，GC含量97.5％，收率95.2％，旋光值+14.2°；
D)制备R-硫辛酸乙酯，在2L反应瓶中，加入R-6,8-二氯辛酸乙酯(25.0g)、硫磺(5.5g)、苄基三乙基氯化铵(1.8g)和水(23g)，搅拌，升温至85℃，滴加硫化钠水溶液(硫化钠11.7g，水15g)，滴加完毕，在75℃下搅拌1.5h，降温至60℃，静置分层，油层用甲苯萃取，精制、干燥得R-硫辛酸乙酯(22.2g)，HPLC含量98.7％，收率91.4％，旋光值+113.0°，ee值98.7％；
E)制备R-硫辛酸，在2L反应瓶中，加入R-硫辛酸乙酯(22.0g)、氢氧化钠(7.8g)、甲醇(80g)和水(50g)，搅拌，升温至48℃反应130min，降温至室温，50℃减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至10℃，滴加浓盐酸至pH＝1，抽滤，干燥，得R-硫辛酸(18.2g)，HPLC含量99.5％，收率94.0％，旋光值+112.2°，ee值98.9％；
F)制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐，在2L反应瓶中，加入R-硫辛酸(18.0g)、氨基丁三醇(10.6g)和乙醇(60g)，升温溶解，55℃搅拌2h，降温至室温，冰浴冷却析晶，抽滤，干燥，得R-硫辛酸氨基丁三醇盐(26.0g)，HPLC含量99.5％，收率91.0％，旋光值+112.0°，ee值98.9％。
实施例3：
A)制备静息细胞，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中，在50℃并且在180rpm的搅拌下进行扩增培养24h，近平滑假丝酵母菌与发酵培养基的体积比为1∶100，扩增培养结束后进行离心分离，得到静息细胞，在本步骤中，所述的近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址位于北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏号为CGMCC No.9630。本步骤中的所述发酵培养基由以下按重量称取的原料构成：葡萄糖(50.0g)、蛋白胨(20.0g)、磷酸二氢钾(10.0g)、磷酸氢二钾(6.0g)、氯化钠(2.0g)、硫酸镁(2.0g)和水(1000g)，pH值为3。另外配制富集培养基，组成如下：(NH4)2SO4(1.0g/L)，KH2PO4(3.0g/L)，K2HPO4(6.0g/L)，MgSO4(0.5g/L)，CaCl2(0.05g/L)。
本步骤所述的扩增培养分离的具体过程如下：
在250mL锥形瓶内加入富集培养基(50mL)和6-羰基-8-氯辛酸乙酯(0.45g)作为碳源，加入土样后，于30℃，180rpm培养1～6天。之后将该培养液涂布于丰富培养基平板上，30℃培养1～3天，长出的单菌落进行平板划线分离纯化，将得到的单菌落接种到液体丰富培养基中，在30℃，180rpm培养2天后，离心分离得到静息细胞(66.5g)；
B)制备S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，在5L反应瓶中加入1L磷酸钠缓冲溶液(0.1M，pH6.0)、由步骤(1)得到的静息细胞(220.0g)、6-羰基-8-氯辛酸乙酯(35.0g)、葡萄糖脱氢酶液(5U)、葡萄糖(30.0g)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(0.33g)，在35℃下，通过pH仪自动滴加0.5M NaOH溶液使反应体系的pH控制在7.0，反应12h，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯(32.8g)，GC含量97.7％，收率92.9％，旋光值-19.9°，ee值99.3％。手性气相色谱分析条件同实施例1；
C)制备R-6,8-二氯辛酸乙酯，微通道连续化反应装置同实施例1。三氯氧磷(38.0g)与三乙胺(7.6g)、氯仿(100g)混合均匀，搅拌15min，将得到的三氯氧磷与三乙胺的氯仿溶液添加到注射泵1中；S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯(32.0g)与氯仿(100g)混合均匀得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的氯仿溶液，将其添加到注射泵2中；注射泵1和注射泵2的流速为1.5mL/min，微通道反应器的反应温度为25℃，反应体积为15mL，通过注射泵将三氯氧磷与三乙胺的氯仿溶液、S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯的氯仿溶液注入到微通道反应装置中进行混合反应；收集流出反应液，加水(30g)搅拌10min，分层，有机层于70℃减压旋蒸至干，得剩余物减压精馏，蒸出R-6,8-二氯辛酸乙酯，得到淡黄色透明液体(33.5g)，R-6,8-二氯辛酸乙酯，GC含量98.0％，收率96.7％，旋光值+14.8°；
D)制备R-硫辛酸乙酯，在2L反应瓶中，加入R-6,8-二氯辛酸乙酯(25.0g)、硫磺(5.4g)、四丁基硫酸氢铵(1.9g)和水(24g)，搅拌，升温至85℃，滴加硫化钠水溶液(硫化钠13.0g，水12.5g)，滴加完毕，在90℃下搅拌3h，降温至60℃，静置分层，油层用甲苯萃取，精制、干燥得R-硫辛酸乙酯(22.1g)，HPLC含量98.9％，收率91.0％，旋光值+114.0°，ee值98.9％；
E)制备R-硫辛酸，在2L反应瓶中，加入R-硫辛酸乙酯(22.0g)、氢氧化钠(7.0g)、异丙醇(80g)和水(50g)，搅拌，升温至52℃反应110min，降温至室温，50℃减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至10℃，滴加浓盐酸至pH＝1，抽滤，干燥，得R-硫辛酸(18.5g)，HPLC含量99.5％，收率95.5％，旋光值+112.0°，ee值98.9％；
F)制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐，在2L反应瓶中，加入R-硫辛酸(18.0g)、氨基丁三醇(10.6g)和乙醇(55g)，升温溶解，60℃搅拌1.5h，降温至室温，冰浴冷却析晶，抽滤，干燥，得R-硫辛酸氨基丁三醇盐(25.8g)，HPLC含量99.5％，收率90.3％，旋光值+112.0°，ee值98.9％。

Claims (10)

1.一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A)制备静息细胞，将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养，离心分离，得到静息细胞；
B)制备S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯，将由步骤A)得到的静息细胞悬浮于缓冲水溶液中，加入6-羰基-8-氯辛酸乙酯、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，进行手性还原反应，得到S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯；
C)制备R-6,8-二氯辛酸乙酯，将由步骤B)得到的S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯与氯化试剂、催化剂及溶剂相混合，进行氯化反应，得到R-6,8-二氯辛酸乙酯；
D)制备R-硫辛酸乙酯，将由步骤C)得到的R-6,8-二氯辛酸乙酯加入到硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水的体系中，进行环合反应，得到R-硫辛酸乙酯；
E)制备R-硫辛酸，将由步骤D)得到的R-硫辛酸乙酯在碱性条件下进行水解反应，得到R-硫辛酸；
F)制备成品，将由步骤E)得到的R-硫辛酸和氨基丁三醇悬浮于醇类溶剂中，加热溶解，进行成盐反应，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。
2.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的发酵培养基的pH值为3~8，该发酵培养基由以下按重量计的原料构成：葡萄糖10~50g、蛋白胨1~20g、磷酸二氢钾1~10g、磷酸氢二钾1~10g、氯化钠0.1~2g、硫酸镁0.1~2g和水1000g；所述扩增培养的温度为20-50℃，扩增培养的时间为24-48h。
3.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的静息细胞、6-羰基-8-氯辛酸乙酯、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的投料重量比为1~300∶0.22~66∶0.01~0.5∶0.3~90∶0.06~0.66；所述手性还原反应的温度为20~35℃，反应时间为6~12h，反应体系的pH为5.5~7.0。
4.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的S-6-羟基-8-氯辛酸乙酯、氯化试剂和催化剂的投料摩尔比为1.0∶1.5~3.0∶0.5~1.0；所述氯化反应的温度为25~50℃，并且氯化反应是在连续反应器中进行的。
5.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤C)中所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
6.根据权利要求1或4所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、乙酰氯或氯甲酸异丁酯；所述氯化反应的催化剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
7.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤D)中所述的R-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、硫化钠和相转移催化剂的投料摩尔比为1.0∶1.2~2.0∶1.2~2.0∶0.01~0.1；所述环合反应的温度为75~90℃。
8.根据权利要求1或7所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。
9.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤E)中所述水解反应的温度48-52℃，水解反应的时间为110-130min。
10.根据权利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤F)中所述成盐反应的温度为45~80℃。
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