CN105524040A - 一种r-硫辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
<b>一种R-硫辛酸的制备方法,属于有机药物化学领域。向配有搅拌装置的反应容器中投入?(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温,滴加硫化钠水溶液进行环合反应,保温,而后萃取并浓缩,得到环合液;将环合液投入到反应容器中并加入碱溶液进行水解反应,冷却,得到水解液;将有机溶剂加入到水解液中并用酸调pH值,经萃取,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,得到初品,将混合溶剂加入到初品中,升温溶解,加入助滤剂,搅拌吸附,过滤,得到淡黄色的液体,经冷却析出晶体,得到成品。步骤减少,制备效率高;节约原料消耗,其旋光度达117-118°、ee值为99.0-99.5%和含量为99%以上,减少废物排放。</b><b />
Description
技术领域
本发明属于有机药物化学领域,具体涉及一种R-硫辛酸的制备方法。
背景技术
前述的R-硫辛酸又称右旋硫辛酸,是白色或淡黄色的无味粉末状或晶状物。旋光度+120°,溶解性:不溶于水,但溶于苯、乙醇、氯仿、脂类等。R-硫辛酸的英文名称为:(R)-(+)-Lipoicacid、(R)-(+)-Thiocticacid和(R)-(+)-1,2Dithiolane-3-pentanoicacid;化学名为:(R)-(+)-1,2-二硫戊环基-3-戊酸和(R)-(+)-5-(1',2'-二噻茂烷基-3'-)-戊酸。
硫辛酸是一种具有生物活性的天然产物。1951年Raed等报道了从处理过的不溶肝组织残渣中分离得到一种生长促进酶的结晶型辅因子,由于其具有高度脂溶性及酸性(pka=4.7),因此将这种化合物命名为硫辛酸。
R-硫辛酸,是一种黄色的结晶物质,分子式为C8H14O2S2,分子量为206.33;化学结构式如下:
硫辛酸是一种内源性抗氧化剂,可以去除机体自由基,能促进机体利用葡萄糖合成维生素C,并且促进合成谷胱甘肽,能有效去除黑色素,还可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢。硫辛酸还具有抗炎作用,可抑制激酶、转化因子、肿瘤坏死因子和胶原酶的活性,具有抗衰老功效。硫辛酸能保存和再生其他抗氧化剂,对人体有很好的的保健作用,目前广泛应用于预防和治疗心脏病、糖尿病,肝病及老年痴呆症。
硫辛酸的两种对映异构体显示出不同的生物活性。其中R型对映体异构体比S型要有效的多,这可能是由于在硫辛酸的代谢过程中,大量的R型硫辛酸可透过细胞膜及线粒体膜进入细胞和线粒体中被还原成二氢硫辛酸,而S型仅有少量进入细胞被还原。二氢硫辛酸具有比硫辛酸更强的抗氧化能力,内源性抗氧化剂的再生和氧化性损伤的修复均需通过二氢硫辛酸的形式才能实现。因此,合成高光学纯度的R型硫辛酸具有积极意义。
目前世界上制备R-硫辛酸的方法很多,但主要有三类:
一是目前工业化制备R-硫辛酸的方法,以6,8-二氯辛酸乙酯为起始原料,经硫代、环合、水解,得到外消旋体α-硫辛酸(如US6670484;US2792406;US3223712),再用拆分剂多次拆分,精制得到R-硫辛酸,这一步的收率不超过50%。虽然US6670484、DE4427079和CN201110336766.3中谈到S-硫辛酸消旋方法,但是将S型硫辛酸转化成混旋硫辛酸对实际生产条件要求比较苛刻,对设备具有腐蚀性,并且收率较低,造成生产成本昂贵,该方法的化学反应式如下:
二是以6,8-二羟基辛酸甲酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料,制成甲磺酸酯,然后立体选择性成R-硫辛酸(如US5869713,SectionBJournalofChemicalSciences;vol.54;nb.5;(1999);p.655–661),此法工艺比较复杂,尤其不易得到纯品,该方法的化学反应式如下:
三是将外消旋6,8-二氯辛酸乙酯水解成(±)二氯辛酸,再用拆分剂拆分、再硫代、环合(如US200715926;JournaloftheAmericanChemicalSociety;vol.79;(1957);p.6483,6485),该方法基本可以节省成本,但由于仍有约50%S(-)-6,8-二氯辛酸没有利用,因而成本较高,该方法的化学反应式如下:
包括上面提及的三种方法在内的已有技术中制备R-硫辛酸方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求,并且由于废物排放高而不符合绿色技术的要求的缺憾。
鉴于上述已有技术,有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸的制备方法,下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种R-硫辛酸的制备方法,该方法有助于简化工艺、有利于提高收率、有益于节省原料消耗和有便于显著降低三废而藉以满足工业化放大生产要求以及体现良好的绿色环保效果。
本发明的任务是这样来完成的,一种R-硫辛酸的制备方法,包括以下步骤:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温,滴加硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应结束后保温,而后采用有机溶剂萃取并浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂加入到由步骤B)得到的水解液中并用酸调pH值,经萃取,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,得到初品;
D)精制,将混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,升温溶解,加入助滤剂,搅拌吸附,过滤,得到淡黄色的液体,经冷却析出晶体,得到R-硫辛酸。
在本发明的一个具体的实施例中,步骤A)中所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿。
在本发明的另一个具体的实施例中,步骤A)中所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比为1∶1-2∶1-2。
在本发明的又一个具体的实施例中,步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100℃;所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h;所述保温的时间为0.5-2h。
在本发明的再一个具体的实施例中,所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20%。
在本发明的还有一个具体的实施例中,步骤B)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1∶1-2,所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10%的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
在本发明的更而一个具体的实施例中,步骤B)中所述的水解反应的温度为70-95℃,水解反应的时间为3-20h。
在本发明的进而一个具体的实施例中,步骤C)中所述的水解液与有机溶剂的体积比为1∶0.1-1;所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH=1;所述萃取的萃取次数为两次;所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。
在本发明的又更而一个具体的实施例中,步骤D)中所述的升温的温度为20-50℃。
在本发明的又进而一个具体的实施例中,步骤D)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与环己烷相混合而构成的混合溶剂;所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:5-10:50-100;所述的助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土,所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05。
本发明提供的技术方案的技术效果之一,由于相对于已有技术,工艺步骤显著减少,因而具有制备效率高的长处;之二,由于弥补了已有技术中(S)-硫辛酸很难被转化为有用产物而造成浪费的弊端,因而不仅节约了原料消耗,而且使得到的R-硫辛酸的旋光度达117-118°、ee值为99.0-99.5%和含量为99%以上,并且由于制备过程中显著减少了废物排放,因而不仅可以满足工业化放大生产要求,而且能够体现良好的绿色环保效果。
具体实施方式
下面的实施例仅仅是本申请人的优选的例子,因而不能理解为对本发明方的限制。
实施例1:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到70℃,滴加质量百分比浓度为8%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间5小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.7:1,在70℃温度下保温2h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用甲苯萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为4%的氢氧化钠溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为4%的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.5,水解反应的温度为80℃,水解反应的时间为10h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即甲苯加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为0.5mol/L的盐酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除甲苯,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的甲苯的体积比为1:0.5;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:8:60,升温到20℃溶解,加入活性炭搅拌吸附,粗品与活性炭的重量比为1:0.03,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为117.9°,ee值为99.4%,含量为99.5%。
实施例2:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到80℃,滴加质量百分比浓度为20%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间0.5小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.5:1,在80℃温度下保温1.5h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用乙酸乙酯萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为3%的氢氧化钾溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为3%的氢氧化钾溶液的摩尔比为1:1.1,水解反应的温度为80℃,水解反应的时间为8h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即乙酸乙酯加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为0.7mol/L的盐酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除乙酸乙酯,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的乙酸乙酯的体积比为1:0.1;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:5:50,升温到30℃溶解,加入活性炭搅拌吸附,粗品与活性炭的重量比为1:0.02,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为117.7°,ee值为99.2%,含量为99.8%。
实施例3:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到90℃,滴加质量百分比浓度为12%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间3小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:2:1.5,在90℃温度下保温1h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用环己烷萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为8%的碳酸钠溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为8%的碳酸钠溶液的摩尔比为1:2,水解反应的温度为75℃,水解反应的时间为20h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即环己烷加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为1mol/L的磷酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除环己烷,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的环己烷的体积比为1:1;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:10:80,升温到40℃溶解,加入硅澡土搅拌吸附,粗品与硅澡土的重量比为1:0.04,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为118°,ee值为99.4%,含量为99.2%。
实施例4:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到100℃,滴加质量百分比浓度为15%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间2小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:2:1.2,在100℃温度下保温0.5h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用二氯甲烷萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为10%的碳酸钾溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为10%的碳酸钾溶液的摩尔比为1:1,水解反应的温度为70℃,水解反应的时间为16h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即二氯甲烷加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为2mol/L的盐酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除二氯甲烷,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的二氯甲烷的体积比为1:0.2;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:8:100,升温到25℃溶解,加入硅澡土搅拌吸附,粗品与硅澡土的重量比为1:0.025,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为119.9°,ee值为99.2%,含量为99.2%。
实施例5:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到75℃,滴加质量百分比浓度为18%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间1小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1:1.8,在75℃温度下保温1.2h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用氯仿萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为5%的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.8,水解反应的温度为90℃,水解反应的时间为5h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即氯仿加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为1.2mol/L的盐酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除氯仿,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的氯仿的体积比为1:0.8;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:10:90,升温到30℃溶解,加入硅胶搅拌吸附,粗品与硅胶的重量比为1:0.05,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为117.1°,ee值为99.4%,含量为99.6%。
实施例6:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到85℃,滴加质量百分比浓度为10%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间4小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.2:1.6,在85℃温度下保温1.6h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用氯仿萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为6%的氢氧化钠溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为6%的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.2,水解反应的温度为95℃,水解反应的时间为3h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即二氯甲烷加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为2mol/L的盐酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除二氯甲烷,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的二氯甲烷的体积比为1:0.3;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:9:70,升温到50℃溶解,加入硅胶搅拌吸附,粗品与硅胶的重量比为1:0.035,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为117.7°,ee值为99.3%,含量为99.2%。
实施例7:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温到82℃,滴加质量百分比浓度为9%的硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应的时间3.5小时,(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.8:1.7,在82℃温度下保温1h,环合反应结束,采用有机溶剂即采用甲苯萃取,浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为6.5%的氢氧化钠溶液进行水解反应,环合液和质量百分比浓度为6.5%的氢氧化钠溶液的摩尔比为1:1.2,水解反应的温度为92℃,水解反应的时间为8h,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂即甲苯加入到由步骤B)得到的水解液中并用mol浓度为1.4mol/L的盐酸调节pH为1,萃取两次,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,即去除甲苯,得到R-硫辛酸粘液,即得到初品,其中:所述的水解液与所述的甲苯的体积比为1:0.25;
D)精制:将由乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:7:95,升温到20℃溶解,加入硅胶搅拌吸附,粗品与硅胶的重量比为1:0.02,过滤,得到的淡黄色的液体,冷却析出晶体,该晶体即为R-硫辛酸,旋光度为117.4°,ee值为99.7%,含量为99.5%。
Claims (10)
1.一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A)制备环合液:向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺,升温,滴加硫化钠水溶液进行环合反应,环合反应结束后保温,而后采用有机溶剂萃取并浓缩,得到环合液;
B)制备水解液:将由步骤A)得到的环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应,水解反应结束后,冷却,得到水解液;
C)制备初品:将有机溶剂加入到由步骤B)得到的水解液中并用酸调pH值,经萃取,将萃取得到的有机层水洗至中性,再减压去除有机溶剂,得到初品;
D)精制,将混合溶剂加入到由步骤C)得到的初品中,升温溶解,加入助滤剂,搅拌吸附,过滤,得到淡黄色的液体,经冷却析出晶体,得到R-硫辛酸。
2.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤A)中所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿。
3.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤A)中所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比为1∶1-2∶1-2。
4.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100℃;所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h;所述保温的时间为0.5-2h。
5.根据权利要求1或3或4所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20%。
6.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤B)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1∶1-2,所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10%的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
7.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤B)中所述的水解反应的温度为70-95℃,水解反应的时间为3-20h。
8.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤C)中所述的水解液与有机溶剂的体积比为1∶0.1-1;所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH=1;所述萃取的萃取次数为两次;所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。
9.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤D)中所述的升温的温度为20-50℃。
10.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸的制备方法,其特征在于步骤D)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与环己烷相混合而构成的混合溶剂;所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:5-10:50-100;所述的助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土,所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05。
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