CN114163418A - 一种右旋硫辛酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种右旋硫辛酸的合成方法，属于有机化学的技术领域。本发明以6,8‑二氯辛酸乙酯为原料，先进行硫代环合反应生成硫辛酸消旋体，然后再对硫辛酸消旋体进行拆分处理；所得拆分产物通过碱性游离、萃取除杂后，酸化析晶获得右旋硫辛酸。相比于现有技术，本发明的合成方法缩短了合成周期，提高了产物的收率及纯度，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学的技术领域，具体涉及一种右旋硫辛酸的合成方法。
背景技术
右旋硫辛酸，又称为R-(+)-硫辛酸，是一种黄色的结晶物质。硫辛酸是一种内源性抗氧化剂，可以去除机体自由基，能促进机体利用葡萄糖合成维生素C，并且促进合成谷胱甘肽，能有效去除黑色素，还可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢。硫辛酸还具有抗炎作用，可抑制激酶、转化因子、肿瘤坏死因子和胶原酶的活性，具有抗衰老功效。
现有合成右旋硫辛酸的方法主要是使用6,8-二氯辛酸乙酯为原料，先经过环合，生成硫辛酸，然后再经过拆分、酸化获得右旋硫辛酸。拆分时多使用R-(+)-苯乙胺作为拆分剂，但是拆分时的收率普遍不高，单步收率约为35～40％。这严重影响了终产品的收率。此外在对拆分产物进行游离时，总有部分苯乙胺会进入产物中，这无疑增加了后续的精制处理步骤。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明提供一种右旋硫辛酸的合成方法，以解决上述技术问题。
本发明的技术方案为：
一种右旋硫辛酸的合成方法，具体步骤如下：
(1)取6,8-二氯辛酸乙酯，加入乙醇搅拌溶清备用；另取硫化钠，加入水中，搅拌溶解，然后将硫化钠水溶液加入到6,8-二氯辛酸乙酯的乙醇溶液中，搅拌下加热至60～70℃；
(2)向步骤(1)的反应液中分批次加入硫粉，加入完毕后将反应液升温至回流，反应2h后开始TLC检测反应，反应结束后降至室温；
(3)向步骤(2)的反应液中加入20％氢氧化钠水溶液，50～60℃搅拌反应3～5h；反应结束后加入乙酸乙酯萃取，取有机相；
(4)将步骤(3)的有机相升温至65～70℃，缓慢加入R-(+)-苯乙胺，注意反应会大量放热，注意控制滴加速度；加入完毕后保温10～15min，然后将反应液降温至60℃，加入晶种(右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐)，保温1h；此时反应液中有大量固体析出，将反应液缓慢降温至30℃，保温1～2h后抽滤，得右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐；
(5)将右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐加入水中，升温至50℃搅拌溶清后降至室温，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH为9～10，搅拌0.5～1h后加入二氯甲烷萃取R-(+)-苯乙胺，水相用浓盐酸调pH＝1～2；然后降温至0～10℃析晶1～2h，过滤，干燥得右旋硫辛酸。
优选的，所述步骤(1)中，6,8-二氯辛酸乙酯与硫化钠用量摩尔比为1:1.0～1.3。
优选的，所述步骤(1)中，乙醇用量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计1～2ml/g。
优选的，所述步骤(2)中，6,8-二氯辛酸乙酯与硫粉用量摩尔比为1:1.1～1.5。
优选的，所述步骤(3)中，20％氢氧化钠水溶液用量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计2～4g/g。
优选的，所述步骤(3)中，乙酸乙酯的用量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计12～15ml/g。
优选的，所述步骤(4)中，R-(+)-苯乙胺的投料量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计0.6～0.7mol/mol。
优选的，所述步骤(4)中，降温速率为10～12℃/h。
优选的，所述步骤(5)中，干燥方式采用流化床干燥。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种右旋硫辛酸的合成方法，其中在拆分的过程中采用了梯度降温的方法，保证了在乙酸乙酯-乙醇的溶剂体系中，R构型尽可能的析出，降低了异构体的比例。由于R构型的硫辛酸苯乙胺盐在此溶剂体系中的溶解度要低于S构型的硫辛酸苯乙胺盐，因此在较高温度时尽可能通过引晶的方式使R构型大量析出，再通过后期的梯度缓慢降温，尽量抑制异构体析出，从而达到拆分的目的。经过本发明的拆分方法，拆分单步收率约在45％左右，相比于现有的拆分方法收率明显提高。
本发明还通过碱性游离的方式，将R-硫辛酸成盐，使R-苯乙胺游离，然后使用二氯甲烷对其进行萃取。我们在研究中发现，酸性游离时，虽然可以将产物游离出，然后通过萃取的方式进行提纯。但是在萃取时，成盐的苯乙胺同样会被萃取至有机溶剂中，后期还需要对有机溶剂进行洗涤等操作。而在碱性萃取时，使用二氯甲烷可以非常有效地将R-苯乙胺一次性萃取完，一般两次萃取即可。水相中R-硫辛酸盐通过简单的酸化即可析出。
本发明在制备硫辛酸消旋体后对反应液进行萃取，通过控制萃取液中乙醇和乙酸乙酯的比例，萃取液直接用于下一步的拆分，这样无需再将中间体进行提取纯化，大大地减少了操作流程。
综上所述，相比于现有技术，本发明的合成方法缩短了合成周期，提高了产物的收率及纯度，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
一种右旋硫辛酸的合成方法，具体步骤如下：
(1)取6,8-二氯辛酸乙酯24.12g，加入25ml乙醇搅拌溶清备用；另取硫化钠8.58g，加入120ml水中，搅拌溶解，然后将硫化钠水溶液加入到6,8-二氯辛酸乙酯的乙醇溶液中，避光，搅拌下加热至60℃；
(2)向步骤(1)的反应液中分5次加入硫粉共4.0g，加入完毕后将反应液升温至回流，反应2h后开始TLC检测反应，3h反应完全；反应结束后降至室温；
(3)向步骤(2)的反应液中加入50g 20％氢氧化钠水溶液，55℃搅拌反应4h；反应结束后加入150ml×2的乙酸乙酯萃取两次，取有机相；
(4)将步骤(3)的有机相升温至65℃，缓慢滴加7.27g R-(+)-苯乙胺；滴加完毕后保温15min，然后将反应液降温至60℃，加入晶种0.15g，保温1h；此时反应液中有大量固体析出，将反应液以10℃/h的降温速度缓慢降温至30℃，保温1h后抽滤，得右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐，湿重：12.38g；
(5)将右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐加入50ml水中，升温至50℃搅拌溶清后降至室温，加入10％氢氧化钠水溶液，调节反应液pH为10，搅拌0.5h后加入25ml×2的二氯甲烷萃取反应液2次，水相用浓盐酸调pH＝1；然后降温至10℃析晶1h，过滤，干燥得右旋硫辛酸6.17g，收率29.9％。硫辛酸含量99.1％，ee值99.4％。
实施例2
一种右旋硫辛酸的合成方法，具体步骤如下：
(1)取6,8-二氯辛酸乙酯241.2g，加入300ml乙醇搅拌溶清备用；另取硫化钠85.8g，加入1200ml水中，搅拌溶解，然后将硫化钠水溶液加入到6,8-二氯辛酸乙酯的乙醇溶液中，避光，搅拌下加热至65℃；
(2)向步骤(1)的反应液中分5次加入硫粉共40.0g，加入完毕后将反应液升温至回流，反应2h后开始TLC检测反应，3.5h反应完全；反应结束后降至室温；
(3)向步骤(2)的反应液中加入750g 20％氢氧化钠水溶液，60℃搅拌反应4h；反应结束后加入1500ml×2的乙酸乙酯萃取两次，取有机相；
(4)将步骤(3)的有机相升温至70℃，缓慢加入72.7g R-(+)-苯乙胺；加入完毕后保温15min，然后将反应液降温至60℃，加入晶种1.5g，保温1h；此时反应液中有大量固体析出，将反应液以10℃/h的降温速度缓慢降温至30℃，保温1h后抽滤，得右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐，湿重：121.3g；
(5)将右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐加入600ml水中，升温至50℃搅拌溶清后降至室温，加入10％氢氧化钠水溶液，调节反应液pH为10，搅拌0.5h后加入250ml×2的二氯甲烷萃取反应液2次，水相用浓盐酸调pH＝1；然后降温至5℃析晶1h，过滤，干燥得右旋硫辛酸63.8g，收率30.9％。硫辛酸含量99.2％，ee值99.2％。
实施例3
一种右旋硫辛酸的合成方法，具体步骤如下：
(1)取6,8-二氯辛酸乙酯1206g，加入1.5L乙醇搅拌溶清备用；另取硫化钠429g，加入6L水中，搅拌溶解，然后将硫化钠水溶液加入到6,8-二氯辛酸乙酯的乙醇溶液中，避光，搅拌下加热至65℃；
(2)向步骤(1)的反应液中分10次加入硫粉共200g，加入完毕后将反应液升温至回流，反应2h后开始TLC检测反应，4.5h反应完全；反应结束后降至室温；
(3)向步骤(2)的反应液中加入3.6kg 20％氢氧化钠水溶液，60℃搅拌反应5h；反应结束后加入7.5L×2的乙酸乙酯萃取两次，取有机相；
(4)将步骤(3)的有机相升温至70℃，缓慢加入420g R-(+)-苯乙胺；加入完毕后保温15min，然后将反应液降温至60℃，加入晶种6.0g，保温1h；此时反应液中有大量固体析出，将反应液以10℃/h的降温速度缓慢降温至30℃，保温2h后抽滤，得右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐，湿重：685.3g；
(5)将右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐加入2600ml水中，升温至50℃搅拌溶清后降至室温，加入10％氢氧化钠水溶液，调节反应液pH为10，搅拌0.5h后加入1L×2的二氯甲烷萃取反应液2次，水相用浓盐酸调pH＝1；然后降温至0℃析晶2h，过滤，干燥得右旋硫辛酸315.6g，收率30.6％。硫辛酸含量99.3％，ee值99.1％。
尽管通过优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)取6,8-二氯辛酸乙酯，加入乙醇搅拌溶清备用；另取硫化钠，加入水中，搅拌溶解，然后将硫化钠水溶液加入到6,8-二氯辛酸乙酯的乙醇溶液中，搅拌下加热至60～70℃；
(2)向步骤(1)的反应液中分批次加入硫粉，加入完毕后将反应液升温至回流，反应2h后开始TLC检测反应，反应结束后降至室温；
(3)向步骤(2)的反应液中加入20％氢氧化钠水溶液，50～60℃搅拌反应3～5h；反应结束后加入乙酸乙酯萃取，取有机相；
(4)将步骤(3)的有机相升温至65～70℃，缓慢加入R-(+)-苯乙胺；加入完毕后保温10～15min，然后将反应液降温至60℃，加入晶种，保温1h；此时反应液中有大量固体析出，将反应液缓慢降温至30℃，保温1～2h后抽滤，得右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐；
(5)将右旋硫辛酸的R-(+)-苯乙胺盐加入水中，升温至50℃搅拌溶清后降至室温，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH为9～10，搅拌0.5～1h后加入二氯甲烷萃取R-(+)-苯乙胺，水相用浓盐酸调pH＝1～2；然后降温至0～10℃析晶1～2h，过滤，干燥得右旋硫辛酸。
2.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，6,8-二氯辛酸乙酯与硫化钠用量摩尔比为1:1.0～1.3。
3.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，乙醇用量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计1～2ml/g。
4.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，6,8-二氯辛酸乙酯与硫粉用量摩尔比为1:1.1～1.5。
5.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，20％氢氧化钠水溶液用量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计2～4g/g。
6.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，乙酸乙酯的用量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计12～15ml/g。
7.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，R-(+)-苯乙胺的投料量为以6,8-二氯辛酸乙酯用量计0.6～0.7mol/mol。
8.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，降温速率为10～12℃/h。
9.如权利要求1所述的一种右旋硫辛酸的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，干燥方式采用流化床干燥。
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