CN101137642A - 以水提纯硫辛酸的方法 - Google Patents

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Abstract

以水提纯硫辛酸的方法，包括以下步骤：a)将硫辛酸溶解于碱性水溶液中，或者溶解硫辛酸盐，如果需要，将pH调节到碱性，b)用选自硫酸、磷酸、甲磺酸的酸将来自步骤(a)的溶液酸化到pH为5.4和5.8之间，c)通过常规方法分离步骤(b)中沉淀的硫辛酸。

Description

以水提纯硫辛酸的方法
技术领域
本发明涉及一种以水提纯硫辛酸的方法。
背景技术
硫辛酸是一种已发现的天然物质，其R对映体在动物和植物细胞中都有；其是使α-酮羧酸氧化脱羧的辅酶，还是能够使维生素C、维生素E、谷胱甘肽和辅酶Q10再生的抗氧化剂。而且，其外消旋体可用于治疗肝病变和神经病，此外还显示出细胞保护性抗炎和止痛活性。
其外消旋粗制的和光学活性的酸的合成，可使用Eur.J.1998，1949;Fadnavis等人，Tetrahedron Asym.，1998，9 4109，Dhar等人，J.Org.Chem.，1992，57，1699，WO0230918，WO0230919中所述的方法进行。
用于使硫辛酸纯化的常见方法包括从溶剂，例如从n-戊烷、环己烷、乙醚、乙酸乙酯等中重结晶。然后通过过滤和离心回收硫辛酸，随后进行干燥(见J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc，1957，3503;Walton等人，J.Am.Chem.Soc，1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc，1954，76，6483)。
在所述纯化方法中存在的残留溶剂不能被完全除去。
而有效成分不应该包含其量超过安全水平的残留溶剂。
为了克服该缺点，US6,462,202中提出一种在不存在有机溶剂情况下进行的硫辛酸的纯化方法。
该方法具体包括以下步骤：
a)将硫辛酸溶解于碱性水溶液中，或者将其盐溶解于水中，并适当调节到碱性pH，
b)将从步骤(a)中获得的溶液除去所有固体杂质，
c)将来自步骤(a)或(b)的水溶液酸化到pH为pH 1.0和5.0之间，
d)通过已知方法分离硫辛酸。
即使该方法存在相当显著的优点，但发现由此获得的硫辛酸的纯度并不高，因为在上述酸性pH下，硫辛酸的聚合导致形成一定量的杂质，其可通过将所述产物溶于氯仿中而查出。
具有这种性质的产品不能满足将其销售用于制备药物制剂的要求。
因此觉得需要提供一种用来使硫辛酸纯化的方法，该方法不会存在上述方法的不利之处。
发明内容
现在，本申请人惊奇地发现一种以水提纯硫辛酸的方法，该方法不存在上述用水提纯硫辛酸方法的缺点。
本发明方法既能以外消旋构型，也能以两个光学活性构型之一：R(+)或S(-)获得硫辛酸。
本发明方法具体包括以下步骤：
a)将硫辛酸溶解于碱性水溶液中，或者使硫辛酸盐溶解，如果需要，将pH调节到碱性值，
b)用选自硫酸、磷酸、甲磺酸的酸将来自步骤(a)的溶液酸化到pH为5.4和5.8之间，
c)通过常规方法分离步骤(b)中沉淀的硫辛酸。
附图说明
图1-8分别是表示如实施例1-8所描述制得的硫辛酸的溶解性测试结果的照片。
具体实施方式
本申请人确实发现，如果步骤(b)不是使用上述酸进行的，而是用氢卤酸，如盐酸和氢溴酸进行，则即使在pH 5.4 5.8的情况下，也不可避免地形成少许上述聚合物。
优选本发明方法的步骤(b)在pH为5.5和5.7之间进行。
在步骤(b)中，优选该酸以浓度为5～10％重量加入，更优选浓度等于8％重量。
在步骤(a)之后，本发明方法包括过滤步骤，在该步骤中所有杂质都被除去。
所述过滤优选在真空下进行，并用机械泵实现，从而除去存在的所有有机溶剂。
本申请人确实发现，只有通过真空过滤，才能将溶剂残留物含量进一步降低到小于5ppm的值，而反之，通过重力过滤的操作，溶剂的量不能被降低到小于10ppm的值。
步骤(a)优选在pH为8.5和14之间，更优选在9和11之间进行，优选使用的硫辛酸在水中的浓度以该组合物的总重量计为0.1到5％。
以下给出本发明纯化方法的几个说明性但非限定性的实施例。
实施例
在以下给出的所有实施例中用作起始物的硫辛酸含有以下的有机溶剂：
环己烷：  524ppm
乙酸乙酯：92ppm
甲苯：    12ppm
从实施例中获得的产物中的溶剂残留物的测定是通过顶空气相色谱法进行的，将硫辛酸(约250mg)溶解在二甲基甲酰胺(5ml)和水(5ml)中。
实施例1 —重复Degussa专利的实施例1
在20℃下将30g(0.145摩尔)的硫辛酸悬浮在1000ml水中。在1小时时间内逐滴加入19.4g的30％氢氧化钠水溶液(0.145摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到0-3℃。
在30分钟的时间内逐滴加入5％盐酸水溶液，直到达到pH 1，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到27.9g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：混浊溶液，含有痕量聚合物(不同尺寸的不溶解的团块)。
实施例2(用HCl酸化到pH 5.4)
在20℃下将30g(0.145摩尔)的硫辛酸悬浮在1000ml水中。在1小时时间内逐滴加入20g的30％氢氧化钠水溶液(0.15摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在30分钟的时间内逐滴加入5％盐酸水溶液，直到达到pH 5.4，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到24.7g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：乳白色的溶液，含有痕量聚合物(不同尺寸的不溶解的团块)。
实施例3(用5％H2SO4酸化到pH 2)
在20℃下将15g(0.073摩尔)的硫辛酸悬浮在500ml水中。在1小时时间内逐滴加入10g的30％氢氧化钠水溶液(0.073摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在90分钟的时间内逐滴加入5％硫酸水溶液，直到达到pH 2，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到13.5g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：乳白色的溶液，含有痕量聚合物(不同尺寸的不溶解的团块)。
实施例4(用5％H2SO4酸化到pH 5.6)
在20℃下将15g(0.073摩尔)的硫辛酸悬浮在500ml水中。在1小时时间内逐滴加入10g的30％氢氧化钠水溶液(0.073摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在90分钟的时间内逐滴加入5％硫酸水溶液，直到达到pH 5.6，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到13.8g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：澄清溶液。
实施例5(用5％甲磺酸酸化到pH 2)
在20℃下将15g(0.073摩尔)的硫辛酸悬浮在500ml水中。在1小时时间内逐滴加入10g的30％氢氧化钠水溶液(0.073摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在90分钟的时间内逐滴加入5％甲磺酸溶液，直到达到pH 2，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到13.7g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：混浊溶液，含有痕量聚合物(团块状)。
实施例6(用5％甲磺酸酸化到pH 5.6)
在20℃下将15g(0.073摩尔)的硫辛酸悬浮在500ml水中。在1小时时间内逐滴加入10g的30％氢氧化钠水溶液(0.073摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在90分钟的时间内逐滴加入5％甲磺酸溶液，直到达到pH 5.6，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到13.6g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：略显乳白色的溶液，没有存在聚合物的迹象。
实施例7(用8％H3PO4酸化到pH 2)
在20℃下将30g(0.15摩尔)的硫辛酸悬浮在1000ml水中。在1小时时间内逐滴加入20g的30％氢氧化钠水溶液(0.15摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在90分钟的时间内逐滴加入8％磷酸溶液，直到达到pH 2，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到27.6g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：乳白色的溶液，含有痕量聚合物。
实施例8(用8％H3PO4酸化到pH 5.5)
在10℃下将90g(0.437摩尔)的硫辛酸悬浮在2900ml水中。在1小时时间内逐滴加入62g的30％氢氧化钠水溶液(0.46摩尔)，从而获得pH 9的溶液。在真空下通过滤纸过滤该溶液，并冷却到5℃。
在90分钟的时间内逐滴加入8％磷酸溶液，直到达到pH 5.5，从而获得产物的沉淀。
将固体过滤掉并用水洗涤，直到洗涤水呈中性pH为止。
在30-35℃下将湿产物干燥18小时，得到81g不含溶剂的硫辛酸。
氯仿中溶解性的测试(1g在10ml氯仿中)：澄清溶液。
熔点：61-62℃
K.F.＝0.07％
纯度(HPLC)：99.9％
溶剂(环己烷、乙酸乙酯、甲苯)：<5ppm。

Claims (9)

1.提纯硫辛酸的方法，包括以下步骤：
a)将硫辛酸溶解于碱性水溶液中，或者溶解其盐，并调节到适当的碱性pH，
b)用选自硫酸、磷酸、甲磺酸的酸将来自步骤(a)的溶液酸化到pH为5.4和5.8之间，
c)通过常规方法分离步骤(b)中沉淀的硫辛酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)在pH为5.5和5.7之间进行。
3.如权利要求1或2所述的方法，在步骤(a)之后，包括过滤来自步骤(a)的碱性溶液的步骤。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述过滤在真空下进行。
5.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)在pH为8.5和14之间进行，使用的硫辛酸在水中的浓度以该组合物总重量计为0.1到5％。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述pH在9和11之间。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，该酸以浓度为5～10％重量加入。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述浓度等于8％重量。
9.如权利要求1-8所述的方法，其中硫辛酸以两种光学活性构型：R(+)和S(-)之一使用。
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