ITMI20061024A1 - Pellet a base di acido lipoico - Google Patents

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ITMI20061024A1
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Luigi Boltri
Flavio Fabiani
Paolo Magri
Luigi Mapelli
Antonio Nardi
Annibale Salvi
Flavio Villani
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Eurand Pharmaceuticals Ltd
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Description

7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“PELLET A BASE DI ACIDO LIPOICO”
a nome di: EURAND PHARMACEUTICALS LIMITED
con sede in: The Yard HouseKilIruddery EstateSouthern Cross Road Bray, Co. Wicklow / IE
a nome di: LABORATORIO CHIMICO INTERNAZIONALE S.P.A. con sede in: Via Salvini 10 - 20122 Milano
Inventori designati : BOLTRI Luigi, FABIANI Flavio, MAPELLI Luigi, SALVI Annibaie, MAGRI’ Paolo, NARDI Antonio, VILLANI Flavio depositata il con n.
* * ★ ★ ★
La presente invenzione riguarda formulazioni a base di acido lipoico o suoi analoghi.
STATO DELL’ARTE
L’acido 1,2-ditiolano-3-pentanoico (generalmente noto con il nome di acido lipoico o tiottico), è un principio attivo con attività antiossidante che viene utilizzato nel trattamento di numerose malattie; molti studi clinici su nuovi utilizzi terapeutici sono inoltre in corso presso diversi centri ed ospedali. Alcuni esempi di trattamento terapeutico consolidato o in fase sperimentale di questa sostanza sono dati dalle malattie epatiche e biliari, polineuropatie, polineuropatie diabetiche, polineuropatie associate ad altre malattie, avvelenamenti da funghi, demenza, infezioni virali, ipercolesterolemia, dislipidemia, malattie renali, Alzheimer, malattie tumorali. Il composto è interessante anche in quanto promuove il 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
metabolismo e in quanto viene usato quale supporto in alcuni trattamenti farmacologici o in terapie come ad esempio regimi farmacologici che comprendono la somministrazione di chemioterapici, oppure in pazienti che vengono sottoposti a cicli di emodialisi, in pazienti in trattamento disintossicante.
La preparazione di forme di dosaggio solide a base di acido lipoico presenta numerosi problemi legati alla biodisponibilità, al processo di produzione della forma di dosaggio, alla scelta della forma chimica specifica del composto attivo, alla stabilità del composto.
Il composto è instabile in svariate condizioni ambientali, dando luogo a prodotti di polimerizzazione presumibilmente costituiti da catene lineari di acido 6,8 ditioottanoico interconnesse attraverso legami disolfuro (B.V. Richard et al., JACS, 78, 1956, 6148-6149; JACS, 78, 1956, 5079-81)
Sono descritte nello stato deN’arte diverse formulazioni preparate per essere idonee alla somministrazione per via orale; esse però non risolvono ancora i problemi legati a questo specifico composto attivo. Ad esempio, formulazioni farmaceutiche a base di acido lipoico sono state preparate con caratteristiche tali da assicurare livelli plasmatici di acido lipoico per un periodo superiore alle 4 ore (EP1082107, Res Medicai Institute); queste formulazioni a rilascio controllato sono compresse o multiple unit dosage forms (ad es. nuclei inerti rivestiti con acido lipoico ed un agente di rivestimento enterico) che si ottengono per granulazione dell’acido lipoico e successiva aggiunta di copolimeri dell’estere metacrilato.
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Sono note anche compresse a rilascio controllato contenenti ad es. acido lipoico, caratterizzate dalla presenza di specifici copolimeri che conferiscono una buona resistenza meccanica durante la compressione, (US20050152977, Roehm). Compresse a base di sale sodico di acido lipoico sono state preparate per compressione diretta; le compresse così ottenute sono state poi rivestite con membrana gastroenterica; queste compresse presentano un’aumentata biodisponibilità rispetto alle compresse che comprendono il composto attivo in forma acida (US6348490,Asta).
SOMMARIO
E’ stato ora sorprendentemente trovato che formulazioni di acido lipoico possono essere ottenute a partire da nuclei inerti esternamente rivestiti con acido lipoico. I nuclei attivi così ottenuti vengono ricoperti con un primo strato di materiale polimerico isolante e quindi con un rivestimento polimerico insolubile nel pH gastrico.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il termine “acido lipoico” usato nella presente invenzione comprende la miscela racemica ed ogni altra miscela (a diverse proporzioni) di enantiomeri R(+) ed S(-), nonché le forme pure dei singoli enantiomeri R(+) e S(-). Il suddetto termine comprende oltre alla forma acida anche le forme salificate. Tra le forme salificate sono compresi anche i sali dell’acido lipoico con la carnitina (W004094403). Si può utilizzare l’acido lipoico disponibile in commercio oppure l’acido lipoico che viene prodotto secondo i processi descritti ad es. in W002300917, W002300918, W002300919, MI2005A00466.
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I pellet oggetto dell’invenzione sono costituiti da nuclei inerti rivestiti con acido lipoico (qui definiti come “nuclei attivi”) e ricoperti ulteriormente con due rivestimenti polimerici: uno strato isolante interno ed una membrana esterna insolubile a pH acido.
Nuclei inerti possono essere scelti tra nuclei di saccarosio, nuclei di cellulosa microcristallina o di altri materiali inerti. Questi nuclei sono disponibili in commercio con dimensioni definite e quindi possono essere scelti sulla base delle dimensioni desiderate. Ad esempio i nuclei di cellulosa microcristallina (Cellets) sono disponibili con distribuzione di particelle comprese tra 200 e 355 pm (>96%), oppure comprese tra 100 e 200 pm (>96%); hanno densità bulk pari a 0.80 g/cm<3>; sono insolubili in acqua ed etanolo, hanno grado di sfericità di 0,90. I nuclei di saccarosio sono disponibili commercialmente con il nome “sugar spheres", ad esempio si possono usare sugar spheres di size 35 che presentano una granulometria : >425 pm > 90%; > 600 pm < 10%; > 710 pm = 0%, hanno densità apparente battuta: 0.8-1.1 g/ml.
I nuclei inerti presentano il vantaggio di avere delle dimensioni definite ed omogenee. Ne consegue che il rivestimento con l’acido lipoico porta all’ottenimento di nuclei attivi omogenei per quanto concerne le loro dimensioni e ciò assicura l’elevata riproducibilità del prodotto finale. Inoltre, l’uso di questi nuclei inerti consente di caricare buone quantità di acido lipoico e quindi di ottenere dei prodotti finali contenenti elevate quantità di composto attivo. Un’ulteriore vantaggio nell’uso di nuclei inerti è rappresentato dal fatto che si possono preparare dei prodotti a base di acido lipoico che non richiedono passaggi che degradano l’acido lipoico; 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
infatti il processo di preparazione dei pellet dell’invenzione richiede l’applicazione di tecniche che consentono di conservare l'integrità chimica dell’acido lipoico.
La quantità di acido lipoico presente sul nucleo inerte dipende dal tipo di nucleo e dalle sue dimensioni, dagli scopi applicativi ovvero dalla dose finale desiderata. Generalmente l’acido lipoico applicato sul nucleo è presente in quantità compresa tra il 5 ed il 60%, rispetto al peso del nucleo attivo come precedentemente definito; la quantità ottimale viene identificata dall’esperto del settore.
Al nucleo attivo così ottenuto si aggiunge uno strato isolante costituito da un rivestimento polimerico. Il rivestimento comprende uno o più polimeri, tra cui il preferito è l'idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) (Opadry, Pharmacoat). Altri polimeri quali ad esempio l’idrossipropilcellulosa (HPC), il polivinilalcol, la gomma arabica, il polivinilpirrolidone.Kollidon A64 (copolividone), il polietilenglicole possono essere anche usati per questi scopi. Un esempio di rivestimento isolante è la sospensione di HPC (Klucel LF) e talco in etanolo. Questo rivestimento separa l’acido lipoico dallo strato polimerico gastroresistente esterno.
Infine, esternamente ai nuclei attivi rivestiti con lo strato isolante, è presente un ulteriore strato esterno costituito da un film gastroresistente. Esempi di sostanze idonee a costituire questo strato sono polimeri che hanno un pK tale da assicurare la loro insolubilità a bassi valori di pH, tipicamente a valori di pH inferiori a 5. Esempi rappresentativi includono esteri di cellulosa e suoi derivati (come ad esempio cellulosa acetato / tf
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ftalato, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, idrossipropil metilcellulosa acetato succinato), polivinilacetato ftalato, copolimeri di acido metacrilìco e esteri di metilacrilato, shellac. Questi polimeri sono disponibili commercialmente con i nomi registrati Cellacefate (cellulosa acetato ftalato ), Eudragit L100,S100,L30D, aquateric (cellulosa acetato ftalato), Aquoat (cellulosa acetato ftalato, idrossipropil metilcellulosa ftalato, idrossipropil metilcellulosa acetato succinato), HP55 (idrossipropil metilcellulosa ftalato). Lo strato gastroresistente può essere anche formato da una miscela dei polimeri elencati o con polimeri con caratteristiche simili o loro miscele. La scelta della miscela può essere condotta in modo da ottenere il profilo di rilascio adatto alla specifica applicazione finale desiderata.
Lo spessore totale del rivestimento polimerico dipende dal tipo di nucleo che si utilizza, dalla quantità di acido lipoico caricato, dal profilo di dissoluzione che si vuole ottenere; può variare dal 5 al 60%, preferibilmente dal 10 a 60% in peso sul peso totale del pellet; per peso totale del pellet si intende il peso del nucleo attivo più il doppio rivestimento polimerico.
Questo rivestimento costituisce quindi uno strato omogeneo che permette l’isolamento completo dell’acido lipoico dall’ambiente esterno . Il rivestimento con il polimero gastroresistente può contenere un plasticìzzante che può esser scelto tra: triacetina, tibutilcitrato, trietilcitrato, acetil-tri-n-butilcitrato dietilftalato, dibutilsebacato. Il plasticìzzante può essere aggiunto in quantità pari al 3-30% in peso rispetto al polimero gastroresistente, preferibilmente 8-25% in peso,
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ancora più preferibimente 10%. La scelta del plasticizzante e la quantità dipendono dal polimero, dal tipo di rivestimento scelto per la deposizione del film (solvente organico, solvente acquoso, sospensione, polveri). La presente invenzione concerne anche un processo di preparazione dei sopra descritti pellet di acido lipoico, che comprende i seguenti passaggi: (i) applicazione dell’acido lipoico su nuclei inerti con l’ottenimento di nuclei attivi
(ii) applicazione di un rivestimento polimerico isolante sui nuclei attivi ottenuti nel passaggio (i)
(iii) applicazione di un rivestimento polimerico gastroresistente su nuclei attivi rivestiti ottenuti nel passaggio (ii).
(iv) essiccamento e recupero dei nuclei attivi rivestiti ottenuti nel passaggio (iii).
L’applicazione del composto attivo viene eseguita nel passaggio (i) aggiungendo ai nuclei l’acido lipoico in forma di soluzione, di polvere o di dispersione. Nel caso in cui venga scelta l’applicazione in forma di solvente
si può usare ad esempio l’etanolo, l’acetone o altri solventi o loro miscele. Anche altre miscele di solventi organici con soluzioni tampone, ad esempio miscele di etanolo e tamponi fosfato possono essere usate. Queste miscele possono essere costituite da Etanolo/tampone fosfato 50 mM pH:6.8 in percentuali che variano da 80:20 a 90:10. L’acido lipoico in queste soluzioni è stabile per almeno 24 ore quando viene conservato a temperatura ambiente al riparo dalla luce. L’acido lipoico viene disciolto in questi solventi ad una concentrazione ottimale compresa tra il 15-33% 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
p/p; la concentrazione ottimale è pari al 20%. L’applicazione della soluzione di acido lipoico su nucleo viene condotta per bagnatura e successiva evaporazione del solvente in presenza di aria alla temperatura inferiore a 40°C, preferibilmente compresa tra 36-38°C. Con questa procedura si ottengono nuclei attivi che hanno un basso contenuto residuo di solvente.
Il passaggio (ii) comprende il rivestimento dei nuclei attivi con film polimerico isolante. Il polimero di rivestimento può essere applicato partendo da soluzioni o dispersioni e viene scelto tra quelli elencati precedentemente. Il solvente scelto per disperdere il polimero dipende dal polimero stesso, può essere un solvente acquoso o organico. Si possono usare anche soluzioni o dispersioni polimeriche già pronte in commercio. Questo rivestimento può essere applicato al nucleo mediante utilizzo di tecniche di rivestimento comunemente usate nel settore, quali ad esempio il rivestimento a letto fluido. I solventi vengono alla fine allontanati con tecniche che consentono di mantenere integra al struttura chimica dell’acido lipoico.
Il polimero viene applicato in quantità che varia a seconda del prodotto finale che si vuole ottenere, anche la scelta del materiale isolante dipende dalla forma finale desiderata.
Il passaggio (iii) prevede la deposizione dello strato gastroenterico sui nuclei rivestiti con strato isolante.
Per la deposizione del polimero gastroresistente si utilizzano soluzioni del polimero in solventi organici, ad esempio etanolo, acetone, oppure sospensioni acquose del polimero. I polimeri vengono selezionati tra 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
quelli elencati in precedenza. La tecnica usata per il rivestimento può essere scelta tra le tecniche comunemente usate in questo settore, ad esempio operando su letto fluido oppure in bassina.
Nel passaggio (iv) i pellet vengono essiccati secondo procedure note all’esperto del settore che consentono l'allontanamento di solventi residui della lavorazione.
Durante i passaggi (i)-(iii) del processo possono essere introdotte delle fasi di essiccamento per allontanare i solventi residui usati nell’ottenimento di prodotti intermedi.
La gastroresistenza dei pellet dell’invenzione può essere valutata utilizzando il metodo di dissoluzione della farmacopea americana USXXIX, General chapter <711 > che prevede l’utilizzo dell’apparato 1 {basket) o dell’apparato 2 {padelle ). Si utilizza un mezzo di dissoluzione a due stadi: nelle prime due ore il prodotto viene tenuto in una soluzione di acido cloridrico, poi il prodotto viene tenuto per almeno ulteriori 45 minuti in una soluzione tampone tostato a pH= 6,8. Il metodo consente di misurare il rilascio dell’acido lipoico a intervalli regolari di tempo.
La presente invenzione comprende anche composizioni farmaceutiche per somministrazione orale contenenti i pellet di acido lipoico oggetto dell'Invenzione in miscela con eccipienti idonei. I pellets dell’invenzione grazie alla loro particolare struttura consentono di ottenere con processi di produzione semplici dei prodotti stabili, superando quindi i problemi di fabbricazione che risultano dall’utilizzo di miscele di acido lipoico con ingredienti diversi da quelli usati nei pellet dell’invenzione. I pellet dell’invenzione possono essere indifferentemente usati nella 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
preparazione di capsule, ad esempio capsule di gelatina molle o dura, oppure di capsule a rilascio controllato, oppure nella preparazione di sospensioni orali, polveri dispersibili, sachets, o qualsiasi altra forma farmaceutica orale.
Le forme farmaceutiche preferite contengono quantità di acido lipoico pari a 100mg o 300 mg o 600 mg per forma di somministrazione.
Altre forme contenenti quantità superiori come ad esempio 1 gr, 1,5 gr di lipoico possono anche essere preparate con i pellets dell'invenzione. Sono oggetto della presente invenzione anche formulazioni per uso alimentare. Infatti, in campo alimentare i pellets di acido lipoico possono essere usati quali additivi nutrizionali per specifici alimenti, come ad esempio per gli alimenti che presentano pH acido.
I pellet possono inoltre essere usati nella preparazione di supplementi nutrizionali.
Oggetto dell’invenzione è inoltre l’uso di un pellet come precedentemente descritto, nella preparazione di un farmaco utile per trattare condizioni patologiche che rispondono al trattamento con acido lipoico, nonché l’uso
di detto pellet come supplemento alimentare.
L’invenzione viene ulteriormente descritta mediante i seguenti esempi non limitativi.
PARTE SPERIMENTALE ESEMPIO 1
1.A Preparazione di nuclei caricati al 25% p/p con acido lipoico
Per preparare una soluzione di acido lipoico in etanolo si versano 720g<'>//
7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
di acido lipoico in 2880g di etanolo e si lascia in agitazione fino ad ottenere una soluzione limpida, la soluzione viene preparata al riparo dalla luce e si opera mantenendo un flusso costante di azoto sulla superficie. Questa soluzione viene conservata in frigorifero.
Per l’applicazione della soluzione di acido lipoico in etanolo sui nuclei si utilizza un’apparechiatura a letto fluido Glatt GPCG-1 equipaggiato con inserto Wurster da 6”, tubo ripartitore diametro std, lunghezza 200mm posto a 15mm dal fondo, piatto TIPO “B” con rete metallica da 300pm (50mesh), ugello da 0,8mm. Il Glatt GPCC viene caricato con 2000g di sugar spheres di size 35 (granulometria : >425 pm > 90%; > 600 pm < 10%; > 710 pm = 0%, hanno densità apparente battuta: 0.8-1.1 g/ml). Si procede con l'applicazione dell’acido lipoico sui sugar spheres spruzzando 3334g della soluzione di acido lipoico (20%) in etanolo (80%) applicando i seguenti parametri di processo: pressione di spruzzo : 1,5 bar, portata soluzione spruzzata: circa 12g/min, temperatura prodotto durante la fase di spruzzo: 34-37°C, apertura flap: 40-50%, velocità deN’aria di fluidificazione: 3,5-4,5m/sec (portata 90-115 m<3>/h). I nuclei caricati con acido lipoico vengono quindi essiccati in letto fluido per 15 minuti a 35°C. Il prodotto viene scaricato e passato attraverso rete da 840pm (circa 20mesh).
1.B Applicazione dello strato isolante
Si prepara una sospensione Klucel LF (3.0%)- Talco<75pm (1.5%)- in etanolo (95.5%) per aggiunta di 90g di Klucel LF in 2865g di etanolo, si lascia in agitazione fino ad ottenere una soluzione limpida. Si aggiungono 45g di talco<75pm e si mantiene il sistema in agitazione
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durante tutta la fase di applicazione.
2518g di nuclei caricati con acido lipoico vengono spruzzati con 641 g di sospensione Klucel LF-Talco in etanolo. Per l'applicazione si usa l’apparecchiatura a letto fluido Glatt GPCG-1 descritta sopra. I parametri di lavoro sono: pressione di spruzzo : 1,5 bar, portata sospensione spruzzata: circa 10g/min, temperatura prodotto durante la fase di spruzzo: 32-34°C, apertura flap: 45-55%, velocità deH’aria di fluidificazione: 4 - 5,5m/sec (portata 100-145 m<3>/h). Il prodotto viene quindi essiccato per 15 minuti a 35°C e poi scaricato e passato attraverso rete da 840pm (circa 20mesh).
1.C Applicazione dello strato gastroresistente
Per preparare la sospensione: HP55(7.50%)-Talco<75pm (3.75%)-Trietilcitrato (0.75%)-in Acetone (8.00%) ed Etanolo (80.%) si pesano in un beaker 1840g di etanolo e 184g di acetone. A questi si aggiungono 172,5g di HP-55 e si lascia in agitazione fino a completo scioglimento. Si aggiungono 17.25g di TEC e 86,25g di talco<75pm, mantenendo poi il sistema in agitazione durante tutta la fase di applicazione.
1000g di pellets rivestiti con strato isolante vengono spruzzati con 2083g di sospensione HP55-Talco-Trietilcitrato-in Acetone ed Etanolo. Per l’applicazione si usa l’apparecchiatura a letto fluido Glatt GPCG-1 descritta sopra. I parametri di lavoro sono: pressione di spruzzo: 1,5 bar, portata sospensione spruzzata: circa 9g/min, temperatura prodotto durante la fase di spruzzo: 32-34°C, apertura flap: 45%, velocità dell’aria di fluidificazione: 3.5- 4m/sec (portata 90-105 m<3>/h). Il prodotto viene essiccato per 25 minuti a 35°C, quindi scaricato e passato attraverso 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
rete da 1085pm (circa 18mesh).
ESEMPIO 2
2. A Preparazione di nuclei caricati al 25% p/p con acido lipoico
La soluzione di acido lipoico in etanolo viene preparata come descritto all’esempio precedente. Questa soluzione viene conservata in frigorifero. Per l'applicazione della soluzione di acido lipoico sui nuclei si utilizza l’apparecchiatura a letto fluido Glatt GPCG-1. Il Glatt GPCC viene caricato con 2000g di Sugar sphere di size 35. Si procede con l’applicazione dell’acido lipoico sui sugar sphere spruzzando 3334g di soluzione di acido lipoico(20%) in etanolo (80%) applicando i parametri di processo descritti all’esempio precedente. I nuclei caricati con acido lipoico vengono quindi essiccati in letto fluido per 15 minuti a 35°C. Il prodotto viene scaricato e passato attraverso rete da 840pm.
2.B Applicazione dello strato isolante
Si prepara una sospensione Methocel E5 (4.97%)-Avicel PH105(1.49%) in etanolo (74.37%)-Acetone (18.59%)-Acqua purificata(0.58%) per aggiunta di 54g di Methocel E5 in 808, 2g di etanolo, si lascia in agitazione fino ad ottenere una soluzione limpida. Si aggiungono 202g di acetone, 6,3g di acqua purificata e infine 16,2 g di Avicel PH105 mantenendo il sistema in agitazione durante tutta la fase di applicazione.
1100g di nuclei caricati con acido lipoico vengono spruzzati con 710 g di sospensione Methocel E5-Avicel PH105 in Etanolo-Acetone-Acqua purificata. Per l’applicazione si usa l'apparecchiatura a letto fluido Glatt GPCG-1 descritta sopra, si applicano le stesse condizioni applicate precedentemente. Il prodotto viene quindi essiccato per 15 minuti a 35°C 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
e poi scaricato e passato attraverso rete da 840pm.
2. C Applicazione dello strato gastroresistente
Per preparare la sospensione: HP55(7.50%)-Talco<75pm (3.75%)-Trietilcitrato (0.75%)-in Acetone (8.00%) ed Etanolo (80.%), si pesano in un beaker 1840g di etanolo e 184g di acetone. A questi si aggiungono 172,5g di HP-55 e si lascia in agitazione fino a completo scioglimento. Si aggiungono 17.25g di TEC e 86,25g di talco<75pm, mantenendo poi il sistema in agitazione durante tutta la fase di applicazione.
1000g di pellets rivestiti con strato isolante vengono spruzzati con 2083g della sospensione HP55-Talco-Trietilcitrato-in Acetone ed Etanolo. Per l’applicazione si usa l’apparecchiatura a letto fluido Glatt GPCG-1 descritta sopra. I parametri di lavoro sono quelli descritti per l’applicazione dello strato gastroresistente all’esempio precedente. Il prodotto viene essiccato per 25 minuti a 35°C, quindi scaricato e passato attraverso rete da 1085pm (circa 18mesh).

Claims (14)

  1. 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A. rr RIVENDICAZIONI 1. Pellets di acido lipoico, costituiti da nuclei inerti rivestiti con acido lipoico (nuclei attivi), ricoperti ulteriormente con un primo rivestimento polimerico con funzione di isolante, ed un secondo rivestimento polimerico gastroresistente.
  2. 2. Pellet secondo la rivendicazione 1, dove il nucleo inerte è costituito da saccarosio, cellulosa microcristallina o altri materiali inerti.
  3. 3. Pellet secondo le rivendicazioni 1-2, dove l’acido lipoico è presente in una quantità compresa tra il 5 ed il 60% rispetto al peso totale del nucleo attivo.
  4. 4. Pellet secondo le rivendicazioni 1-3, dove il primo rivestimento polimerico comprende idrossipropilmetilcellulosa, o idrossipropilcellulosa (HPC).
  5. 5. Pellet secondo le rivendicazioni 1-4, dove il secondo rivestimento polimerico comprende uno o più esteri di cellulosa, polivinilacetato ftalato, copolimeri di acido metacrilico e esteri di metilacrilato, shellac.
  6. 6. Pellet secondo la rivendicazione 5, dove il secondo rivestimento polimerico comprende uno o più tra cellulosa acetato ftalato, idrossipropilmetilcellulosa acetato ftalato, idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato, polivinil acetato ftalato, Eudragit.
  7. 7. Pellet secondo le rivendicazioni 1-6, dove la quantità complessiva dei due rivestimenti polimerici applicati varia dal 5 al 60% in peso sul peso totale del pellet.
  8. 8. Processo di preparazione di pellet di acido lipoico che comprende i 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A. seguenti passaggi: (i) applicazione dell’acido lipoico su nuclei inerti con l'ottenimento di nuclei attivi (ii) applicazione di un rivestimento polimerico isolante sui nuclei attivi ottenuti nel passaggio (i) (iii) applicazione di un rivestimento polimerico gastroresistente su nuclei attivi rivestiti ottenuti nel passaggio (ii). (iv) essiccamento e recupero dei nuclei attivi rivestiti ottenuti nel passaggio (iii).
  9. 9. Composizioni farmaceutiche per somministrazione orale contenenti i pellet descritti nelle rivendicazioni 1-8, in miscela con eccipienti idonei per l’uso farmaceutico.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 9, formulata in capsule di gelatina molle o dura, capsule a rilascio controllato, sospensione orale, polvere dispersibile, sachets.
  11. 11. Composizione secondo le rivendicazioni 9-10, contenenti quantità di acido lipoico comprese tra 50 mg e 2 g per unità di somministrazione.
  12. 12. Supplemento nutrizionale costituito da una composizione come descritta nelle rivendicazioni 9-11.
  13. 13. Uso di un pellet come descritto nelle rivendicazioni 1-8, nella preparazione di un farmaco utile per trattare condizioni patologiche che rispondono al trattamento con acido lipoico.
  14. 14. Uso di un pellet come descritto nelle rivendicazioni 1-8, come supplemento alimentare. 7509PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A. (GER/pd) Milano, 25 maggio 2006 p. EURAND PHARMACEUTICALS LIMITED LABORATORIO CHIMICO INTERNAZIONALE S.P.A. Il Mandatario
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