WO2021145625A1 - R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물 Download PDF

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WO2021145625A1
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enteric
thioctic acid
tablet
coated tablet
orally administered
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PCT/KR2021/000349
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김성엽
송희용
최연웅
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한국유나이티드제약 주식회사
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising R-thioctic acid or a salt thereof and an enteric coating base as an active ingredient.
  • Thiocic acid is an organic compound containing sulfur derived from octanoic acid, also called alpha-lipoic acid.
  • Thioctic acid is one of the powerful antioxidants, and it removes lipophilic free radicals and reduces oxidative stress in tissues in diabetic patients, through which it suppresses hepatocellular damage and inflammation caused by diabetic neuropathy, diabetes, insulin resistance, cataracts, neuropathy, and It is known to have a pharmacological effect to improve symptoms such as diabetic complications such as kidney disease.
  • Thioctic acid is classified as an enantiomer and divided into R-type and S-type. Among them, the R-type is the active form in the human body.
  • thioctic acid has a disulfide bond in a pentagonal ring structure in its molecular structure.
  • the disulfide bond is an unstable bond and is easily broken by heat to form free radicals.
  • the pentagonal ring structure is also three-dimensionally unstable and exhibits energy instability. As a result, the bond is easily broken by heat and moisture to form a water-insoluble polymer.
  • the degree of instability of R-thioctic acid which has been extracted only R-type from the existing thioctic acid, becomes more severe, and for this reason, when mixed with water, the solubility is very poor due to ring-opening and polymerization formation.
  • Patent Document 1 R-thioctic acid and tromethamine are 1:1 A combined form of R-thioctate tromethamine salt preparation is presented.
  • Patent Document 1 describes that the solubility and absorption rate of R-thioctic acid were increased, and the stability according to temperature was also improved, and a formulation using the same is currently on the market (Bugwang Pharmaceutical 'Dexid Tablet').
  • Patent Document 1 still exhibits unstable dissolution of the active ingredient under conditions exposed to an acidic environment, and in particular, has a limitation in that it does not disintegrate well and the dissolution rate is low according to denaturation such as polymerization and gel formation. Nevertheless, Patent Document 1 does not mention the polymerization or gelation phenomenon, and does not provide a specific method for preventing this. In addition, the formulation of Patent Document 1 uses a surfactant in order to improve the dissolution rate, which may cause gastrointestinal disorders in the body, thereby causing abdominal pain and reducing the convenience of taking medication.
  • the present invention prevents the loss of active ingredients due to polymerization by acidic environment and reduces the dissolution rate by applying an enteric coating to the formulation to avoid gelation by polymerizing the active ingredient when exposed to an acidic environment in a conventional thioctic acid pharmaceutical formulation It aims to increase it to the maximum and ultimately to improve the bioavailability.
  • the present invention provides a tablet layer containing R-thioctic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant as an active ingredient; and an enteric coating layer formed on the tablet and containing an enteric base.
  • the active ingredient may be R-thioctic acid free base or R-thioctic acid tromethamine salt.
  • the content of the active ingredient may be preferably 30 to 90% by weight, more preferably 40 to 80% by weight, based on the total weight of the enteric-coated tablet as suitable for a daily dose depending on the free base or salt.
  • the total weight of the enteric-coated tablet may be 500 to 800 mg.
  • the content of the active ingredient is less than 30% by weight based on the total weight of the enteric-coated tablet, the pharmacological activity does not appear sufficiently, and when it exceeds 90% by weight, the ratio of the main ingredient is excessive, so that the drug dissolution is not smooth or sticking may appear during tablet tableting. Tablets may be manufactured in an inappropriate form, such as
  • the enteric-coated tablet preferably does not contain a surfactant, and may optionally further include an adsorbent in order to increase the tabletting property when tableting with a tablet.
  • the adsorbent may be one or two or more selected from the group consisting of magnesium aluminate silicate, calcium silicate, silicon dioxide, microcrystalline cellulose, and colloidal silicon dioxide.
  • the content of the adsorbent may be preferably 7 to 25% by weight, more preferably 10 to 15% by weight, based on the total weight of the active ingredient. If the content of the adsorbent is less than 7% by weight based on the total weight of the active ingredient, tableting may be defective, and if it exceeds 25% by weight, there is no significant improvement in tabletting performance, and only the size of the formulation becomes unnecessarily large, thereby reducing the convenience of administration. This is not desirable because it can be
  • the disintegrant is one or two selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate, polacrylline potassium, maltose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, alginic acid, microcrystalline cellulose, sodium hydrogen carbonate It may be more than, preferably 7 to 15% by weight, more preferably 9 to 14% by weight based on the total weight of the active ingredient may be included. When the content of the disintegrant is less than 7% by weight based on the total weight of the active ingredient, the disintegration of the formulation may be delayed, which is not preferable because it may negatively affect the dissolution of the active ingredient.
  • the content of the disintegrant exceeds 15% by weight based on the total weight of the active ingredient, there is no significant difference in the effect of improving the disintegration property, and it is not preferable because the size of the formulation becomes unnecessarily large.
  • the enteric base is methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (eudragit), polyvinyl acetate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, hypromellose acetate succinate, shellac
  • methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer epoxy resin
  • polyvinyl acetate polyvinyl acetate
  • cellulose acetate trimellitate cellulose acetate phthalate
  • hydroxypropylmethyl cellulose phthalate hypromellose acetate succinate
  • shellac One or two or more selected from the group consisting of may be used.
  • the enteric agent may be included in an amount of preferably 5 to 15% by weight, more preferably 8 to 12% by weight, based on the total weight of the tablet layer.
  • the content of the enteric base is less than 5% by weight, since some or all of the active ingredient may be denatured by exposure to an acidic environment, bioavailability may be greatly reduced.
  • the enteric base is included in an amount of 5 to 15% by weight, denaturation of the active ingredient by contact with an acid does not appear, so containing in excess of 15% by weight only increases the size of the formulation and prolongs the lag time upon dissolution. It is undesirable, such as delaying the release of the active ingredient.
  • the enteric coating layer may be formed of a coating solution obtained by dissolving an enteric base in a solvent in which water and ethanol are mixed in a weight ratio of 1:9 to 3:7.
  • a coating solution obtained by dissolving an enteric base in a solvent in which water and ethanol are mixed in a weight ratio of 1:9 to 3:7.
  • R-thioctic acid since chemical stability is low, denaturation may occur due to interaction with a solvent.
  • Applicant Min it was found that no chemical action was observed when using a solvent in which water and ethanol were mixed in the above ratio.
  • the enteric-coated tablet of the present invention can be prepared including the following steps.
  • the coating solution is prepared by dissolving an enteric base in a solvent mixed with water and ethanol in a ratio of 1:9 to 3:7 because it does not cause an interaction with R-thioctic acid.
  • R-thioctic acid was not denatured by heat and the coating quality was excellent.
  • the present invention is to improve the dissolution rate reduction that occurs when the active ingredient is polymerized in an acidic environment to form a gel in a pharmaceutical composition containing R-thioctic acid as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention forms an enteric coating layer on the surface of the tablet to protect the active ingredient from exposure to an acidic environment up to the intestinal environment with a high pH, and blocks the polymerization of the active ingredient, thereby By eliminating the loss, there is an effect of improving the dissolution rate and further increasing the bioavailability.
  • the formulation of the present invention is characterized in that it does not contain a surfactant, and thus, gastrointestinal disorders do not appear, so it is excellent in medication convenience, and the dissolution rate is also designed to appear higher than when a surfactant is included.
  • Example 4 is a graph showing the dissolution test performed under basic conditions for Example 2 and the currently commercially available R-thioctic acid tromethamine salt tablet (Bugwang Pharmaceutical 'Dexid Tablet').
  • Example 5 shows a graph showing a dissolution test continuously performed under acidic and basic conditions for Example 2 and the currently commercially available R-thioctate tromethamine salt tablet (Bugwang Pharmaceutical 'Dexid Tablet').
  • the present invention provides an oral formulation having improved stability and dissolution rate compared to conventional formulations, and containing R-thioctic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising R-thioctic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the enteric base is coated on the surface, and the active ingredient can be caused by blocking the exposure of the active ingredient in acidic conditions. Prevents gelation due to polymerization.
  • the bioavailability of thioctic acid when administered orally is about 30%.
  • the reasons for the low bioavailability of thioctic acid can be classified into three main categories: first, denaturation such as polymerization due to low stability, second, rapid intrahepatic metabolic rate, and third, low solubility in acidic conditions.
  • denaturation such as polymerization due to low stability
  • second rapid intrahepatic metabolic rate
  • third low solubility in acidic conditions.
  • pharmaceutical improvement is possible except for the metabolic rate in the liver, and in particular, denaturation, poor disintegration and dissolution occurring in acidic conditions significantly adversely affect the bioavailability. It is expected to increase significantly.
  • there are still no concrete research results or products that have actually succeeded in improving this area are still no concrete research results or products that have actually succeeded in improving this area.
  • the dissolution graph by the dissolution test and the schematic diagram illustrating the change in the tablet state according to the dissolution condition and the dissolution condition of the tablet after completion of dissolution in acidic conditions are shown in FIGS. 1 and 2 .
  • the present invention is a formulation that avoids acidic conditions that cause instability in order to improve the conventional low dissolution rate. Specifically, after preparing a tablet containing thioctic acid or a salt thereof as an active ingredient, enteric properties on the tablet surface Provided is a formulation having a coating layer comprising a base. Accordingly, since the dissolution problem occurring in acidic conditions can be blocked in advance, there is no irreversible polymer gel formation that occurs in existing commercial formulations, and 100% dissolution can be achieved without loss of active ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can significantly increase the dissolution rate and the final dissolution rate at the start of dissolution compared to the existing commercially available formulations, and furthermore, the effect of increasing the bioavailability through an increase in drug absorption can also be expected.
  • R-thioctic acid is a material with very low thermal and chemical stability, and may be modified by heat or pressure of the coating process, or a solvent for preparing a coating solution.
  • the present applicant used a coating solution prepared using a solvent of a specific composition to form a coating layer on the surface of the tablet, and when the coating layer is formed according to specific process conditions, it contains as an active ingredient in the tablet It has been found that thermal and chemical stability to R-thioctic acid or a salt thereof can be ensured, and the present invention has been completed.
  • an enteric-coated tablet containing R-thioctic acid as an active ingredient first, according to the ingredients and contents shown in Table 1, components except for the lubricant of the tablet layer are added and the mixing process is performed, and then the prepared mixture After mixing the lubricant with the tablet, the direct pressing process was performed to produce tablets. Afterwards, the produced tablets were finally produced as enteric-coated tablets through a coating process including an enteric base.
  • Example 1 note Na-jeong active ingredient R-thioctic acid 300.0 excipient pregelatinized starch 120.0 disintegrant low degree of substitution Hydroxypropyl Cellulose 40.0 lubricant talc 120.0 coating layer enteric base OPADRY ® enteric 60.0 94K28327 Total (mg/tablet) 640.0
  • R-thioctic acid free base is a low-stability material, and when enteric coating is applied to the tablet, the active ingredient is easily denatured by heat and pressure generated in the process. It was confirmed that the solvent used in the coating solution was easily denatured by interaction with the active ingredient contained in the tablet due to the low chemical stability to the conventional coating solution. Therefore, when enteric coating is performed according to a conventional enteric coating method, there is a large variation in the content of active ingredients for each formulation, thereby making it impossible to manufacture a formulation of uniform quality.
  • the present applicant prepared and tested R-thioctic acid enteric-coated tablets according to various coating process conditions. Since R-thioctic acid is easily denatured not only by heat and pressure, but also by the composition of the coating solution in contact with the tablet, the solvent composition of the coating solution was changed to minimize the interaction while changing the operating conditions of the coating device. As a result, process conditions with excellent fairness were derived while showing the best yield of active ingredients.
  • the interaction between the coating solution and the active ingredient can be minimized when a coating solution solvent of a specific composition ratio is used.
  • the supply and exhaust temperatures of the coating process are adjusted to a specific range. When controlled, the content of active ingredients could be maintained high even after the coating process.
  • the coating layer components and contents were the same, but the composition of the coating solution solvent and the internal purification temperature conditions of the coating machine as shown in Table 2 below.
  • the coating process was performed differently from each other.
  • the active ingredient content test was performed on the tablets after the coating process was completed to determine whether the active ingredients in the tablets were denatured during the coating process.
  • R-thioctic acid is a drug that reacts very sensitively to temperature, humidity and pressure. When exposed to high temperature, pressure or humidity above a certain level, the disulfide bond in the drug structure is easily broken due to its unstable chemical structure, and through this Intermolecular bonds form with each other to form water-insoluble polymers. When 50% or more of water is included in the solvent composition of the coating solution, it has been confirmed that the R-thioctic acid tablet reacts easily with the coating solution to form a polymer.
  • the coating process attaches to the tablet surface after the coating liquid is sprayed, and then, through rapid drying, It aims to form a coating film on the tablet surface. If the supply and exhaust temperatures are too high, the coating liquid is sprayed and evaporated before it is even attached to the tablet surface, thereby reducing the coating efficiency.
  • an enteric-coated tablet containing R-thioctate tromethamine salt as an active ingredient according to the ingredients and contents shown in Table 3 below, ingredients except for the lubricant were added and the wet granulation process was performed, and then the prepared granules After mixing the lubricant with water, a tableting process was performed to prepare tablets. Thereafter, the prepared tablets were finally prepared as enteric-coated tablets by performing a coating process with a coating solution containing an enteric base.
  • test results are graphically shown in FIG. 3 .
  • Comparative Examples 1 to 3 it was confirmed that the dissolution of the active ingredient was partially shown even under acidic conditions, and as a result of visual observation during the dissolution test, it was confirmed that the enteric coating film was cracked. That is, in the case of Comparative Examples 1 to 3, it can be determined that adequate acid resistance was not secured due to insufficient coating weight of the enteric coating base. On the other hand, in the case of Example 2 and Comparative Examples 4 to 7, it was confirmed that elution does not occur at all under acidic conditions. When comparing Example 2 and Comparative Examples 4 to 7, it was confirmed that the final dissolution rate of Example 2 and Comparative Examples 4 and 5 was approximately 100% under basic conditions. However, in Comparative Examples 6 and 7, the dissolution rate and the final dissolution rate were relatively low, and in particular, it was confirmed that the final dissolution rate was between about 40 to 60%.
  • R-thioxanthromethamine salt is a drug with high solubility in water, and has enough solubility in theory to be dissolved under dissolution conditions without the use of a special surfactant. That is, as in Comparative Examples 4 and 5, even if the surfactant is included, it can be determined that there is no significant difference in the dissolution rate of the formulation. Rather, the dissolution pattern was different depending on the presence or absence of the disintegrant. The disintegrant quickly absorbs the surrounding moisture so that it disintegrates easily as it swells (swelling).
  • Example 2 a comparative dissolution test was performed using 'Dexid Tablet', a currently commercially available product, as a reference drug. The test was conducted in two ways as follows.
  • Dissolution test 1 Use a pH 6.8 solution (Korean Pharmacopoeia 11th revision dissolution test method 2nd solution) as the dissolution solution, and apply the paddle method at 50 revolutions per minute (Korean Pharmacopoeia 11th revision, dissolution test method 2 method) for 1 hour During the dissolution test was performed.
  • Dissolution test 2 Conduct the dissolution test under acidic and basic conditions continuously as follows.
  • the dissolution of the control drug was less than 20%.
  • the dissolution of Example 2 was 100% within 1 hour, whereas in the case of the reference drug, the dissolution rate increased slowly for 4 hours and did not increase further at about 80%. That is, in the acidic condition, about 20% of the active ingredient in the reference drug was polymerized and left in an irreversible state, and in Example 2, the occurrence of this phenomenon was blocked through enteric coating, so it was determined that all 100% were completely eluted. can do.

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Abstract

본 발명의 유효성분으로서 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 장용코팅정제에 관한 것으로, 본 발명의 장용코팅정제는 pH가 낮은 위에서는 유효성분 용출이 이루어지지 않고, pH가 높은 장 환경에서 용출이 시작된다. 따라서, 낮은 pH 환경에서 유효성분이 변성되는 문제가 있었던 종래 제제 대비 생체이용률이 우수하다.

Description

R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물
본 발명은 유효성분으로 R-치옥트산 또는 이의 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2020. 1. 13.자 한국 특허 출원 제10-2020-0004422호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
치옥트산(티옥트산)은 옥탄산에서 파생된 유황을 함유하고 있는 유기화합물로, 알파리포산이라고도 한다. 치옥트산은 강력한 항산화제의 하나로, 당뇨병환자에서 친지방 유리기의 제거와 조직 내 산화적 스트레스 감소를 일으키며, 이를 통해 당뇨병성 신경병증, 당뇨병으로 인한 간세포 손상 및 염증 억제, 인슐린 내성, 백내장, 신경병, 신장병 등의 당뇨 합병증 등의 증상을 개선하는 약리학적 효과를 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 치옥트산은 거울상 이성질체로 분류되어 R형과 S형으로 구분이 되는데, 이 중 인체 내에서 활성형으로 유효하게 작용하는 형태는 R형이다.
치옥트산은 아래 그림과 같이 분자구조상 5각형의 고리구조 내 이황결합을 띠는데, 이황결합은 불안정한 결합으로 열에 의해 쉽게 결합이 깨져 자유 라디칼을 형성한다. 또한 5각형의 고리구조도 입체적으로는 불안정한 형태를 띠는 구조로 에너지적 불안정성을 띤다. 이로 인해 열 및 수분에 의해 쉽게 그 결합이 깨져 물에 녹지 않는 폴리머를 형성한다. 기존의 치옥트산에서 R형만을 따로 추출한 R-치옥트산은 그 불안정한 정도가 더욱 심해지며, 이로 인해 물과 섞일 경우 개환 및 폴리머화 형성으로 용해도가 매우 떨어지는 성질을 가진다.
Figure PCTKR2021000349-appb-img-000001
이러한 R-치옥트산의 낮은 안정성을 개선하고자 하는 연구가 지속적으로 이루어져 왔으며, 대표적으로 한국공개특허 제10-2007-0025426호(특허문헌 1)에서는 R-치옥트산과 트로메타민을 1:1로 결합시킨 형태의 R-치옥트산 트로메타민염 제제를 제시하고 있다.
상기 특허문헌 1은 R-치옥트산의 용해도 및 체내 흡수율이 증가되었고, 온도에 따른 안정성 또한 개선시켰다고 기재하고 있으며, 이를 이용한 제제도 현재 시판 중에 있다(부광약품 '덱시드정').
그러나 본 출원인이 실험한 결과, 상기 특허문헌 1의 기재에도 불구하고, R-치옥트산 트로메타민염 또한 산성 환경에서 폴리머화하여 겔을 형성하는 변성 문제를 해결하지 못하고 있으며, 이를 포함한 제제가 산성 환경에 노출되는 동안 급격히 생체이용률 저하가 나타나는 것이 확인되었다.
즉, 상기 특허문헌 1 제제는 산성 환경에 노출된 조건에서 여전히 유효성분 용출이 불안정하게 나타나며, 특히, 폴리머화, 겔 형성 등의 변성에 따라 붕해가 잘 되지 않고 용출률이 낮게 나타나는 한계를 가진다. 그럼에도 특허문헌 1에서는 상기 폴리머화 또는 겔화 현상에 대한 언급이 없으며, 이를 방지하기 위한 구체적인 방법도 제시하지 못하고 있다. 또한, 특허문헌 1의 제제는 용출률을 향상시키기 위해 계면활성제를 사용하고 있는데, 이는 체내에서 위장관 장애를 일으킬 수 있으며 그에 따라 복통을 유발하고 복약편의성을 저하시키는 부작용이 나타날 수 있다.
따라서, R-치옥트산 또는 이의 염의 낮은 안정성을 개선하고 생체이용률을 향상시키면서도 복약편의성을 높이기 위한 제제 기술이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명은 종래의 치옥트산 약학제제에 있어서, 유효성분이 산성 환경에 노출 시 폴리머화하여 겔화되는 것을 제제에 장용성 코팅을 하여 회피함으로써, 산성 환경에 의한 폴리머화로 인한 유효성분의 손실을 차단하고 용출률을 최대한으로 증가시켜 궁극적으로는 생체이용률을 개선하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 유효성분으로 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 붕해제를 함유하는 정제층; 및 상기 정제 상에 형성되고 장용성기제를 함유하는 장용코팅층을 포함하는 경구 투여 장용코팅정제를 제공한다.
상기 유효성분은 R-치옥트산 프리베이스 또는 R-치옥트산 트로메타민염인 것인 R-치옥트산일 수 있다.
한편, 상기 유효성분의 함량은 프리베이스 또는 염에 따라 1일 투여량에 적합한 것으로서 장용코팅정제 총 중량에 대하여 바람직하게는 30 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 80중량%일 수 있다. 이때, 상기 장용코팅정제의 총 중량은 500 내지 800mg일 수 있다. 상기 유효성분 함량이 장용코팅정제 총 중량에 대하여 30중량% 미만일 경우 약리활성이 충분히 나타나지 않으며, 90중량%를 초과할 경우 주성분의 비율이 과도하여 약물 용출이 원활히 되지 않거나 정제 타정 시 sticking이 나타날 수 있는 등 적절하지 않은 형태로 정제가 제조될 수 있다.
상기 장용코팅정제는 계면활성제를 포함하지 않는 것이 바람직하며, 정제로 타정 시 타정성을 높이기 위해 선택적으로 흡착제를 더 포함할 수 있다.
상기 흡착제는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 이산화규소, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 상기 흡착제의 함량은 바람직하게는 유효성분의 총 중량에 대하여 7 내지 25중량%일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 10 내지 15중량%일 수 있다. 상기 흡착제의 함량이 유효성분의 총 중량에 대하여 7중량% 미만일 경우, 타정 불량이 발생할 수 있으며, 25중량%를 초과할 경우 유의미한 타정성 개선 효과는 없으며, 제제 사이즈만 불필요하게 커져 복약편의성이 저하될 수 있으므로 바람직하지 않다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것일 수 있으며, 유효성분의 총 중량에 대하여 바람직하게는 7 내지 15중량%, 더욱 바람직하게는 9 내지 14중량% 포함될 수 있다. 상기 붕해제 함량이 유효성분 총 중량에 대하여 7중량% 미만일 경우 제제 붕해가 지연될 수 있으며, 그에 따라 유효성분의 용출에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 바람직하지 않다. 또한, 붕해제 함량이 유효성분 총 중량에 대하여 15중량%를 초과하는 경우, 붕해성 개선 효과에 유의미한 차이는 없으며, 제제 사이즈가 불필요하게 커지게 되므로 바람직하지 않다.
한편, 상기 장용성기제는 메타아크릴산 - 아크릴산에틸공중합체(유드라짓), 폴리초산비닐, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
이때, 상기 장용성기제는 정제층의 총 중량에 대하여 바람직하게는 5 내지 15중량%, 더욱 바람직하게는 8 내지 12중량% 포함되는 것일 수 있다. 장용성기제의 함량이 5중량% 미만일 경우, 유효성분의 일부 또는 전부가 산성 환경에 노출되어 변성될 수 있으므로, 생체이용률이 크게 저하될 수 있다. 한편, 장용성기제가 5 내지 15중량%의 함량으로 포함되면 산과의 접촉에 의한 유효성분의 변성이 나타나지 않으므로, 15중량%를 초과하여 포함되는 것은 제제 사이즈만 커지게 하고 용출 시 lag time을 연장시켜 주성분의 방출을 지연시키는 등 바람직하지 않다.
한편, 상기 장용성코팅층은 물과 에탄올을 1:9 내지 3:7의 중량비율로 혼합한 용매에 장용성기제를 용해한 코팅액으로 형성된 것일 수 있다. R-치옥트산의 경우 화학적 안정성이 낮으므로 용매와의 상호작용으로 변성이 발생할 수 있다. 그러나, 분 출원인이 실험한 결과, 상기한 비율로 물과 에탄올을 혼합한 용매를 사용 시 화학 작용이 나타나지 않는 것을 발견하였다.
본 발명의 장용코팅정제는 다음과 같은 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
직타 또는 과립 방식으로 정제층을 타정하여 정제를 제조하는 단계;
장용성기제를 포함하는 코팅액을 상기 정제에 분무하여 도포하는 단계;
상기 정제에 30 내지 40℃ 온도의 공기를 공급하고, 공급된 공기를 25 내지 35℃의 온도로 배출하면서 건조하는 단계.
이때, 상기 코팅액은 물과 에탄올을 1:9 내지 3:7의 비율로 혼합한 용매에 장용성기제를 용해하여 제조하는 것이 R-치옥트산과의 상호작용을 일으키지 않으므로 바람직하다. 또한, 상기 온도 범위로 공기를 공급하고 배출하면서 코팅 공정을 수행할 시 R-치옥트산이 열에 의해 변성되지 않으면서 코팅 품질이 우수하게 나타나는 것을 확인하였다.
본 발명은 유효성분으로 R-치옥트산을 포함하는 약학조성물에 있어서, 유효성분이 산성 환경에서 폴리머화하여 겔을 형성함에 따라 발생하는 용출률 저하를 개선한 것이다. 이를 위해 본 발명의 약학조성물은 정제의 표면에 장용코팅층을 형성하여 pH가 높은 장 환경에 이르기까지 유효성분이 산성 환경에 노출되지 않도록 보호하고, 유효성분의 폴리머화 현상을 차단하여 그에 따른 유효성분의 손실을 없앰으로써 용출률을 개선하고 나아가 생체이용률을 높이는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 제제는 계면활성제를 포함하지 않음으로써, 그로 인한 위장관 장애가 나타나지 않아 복약편의성이 우수하며, 용출률 또한 계면활성제를 포함할 때보다 더 높게 나타나도록 설계된 것을 특징으로 한다.
도 1은 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(부광약품 '덱시드 정')에 대하여 산성 조건 및 염기성 조건에서 연속적으로 진행한 용출 결과 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(부광약품 '덱시드 정')의 산성 조건 및 염기성 조건에서 연속적으로 진행한 용출 시험 중 정제에 나타나는 특징적인 변성 현상 및 그에 따른 용출과정에서의 영향을 모식도 및 실제 제제의 성상으로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2 및 비교예 1 내지 7의 R-치옥트산 트로메타민염 장용성 코팅정의 산성 조건 및 염기성 조건에서 연속적으로 진행한 용출시험 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2 및 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(부광약품 '덱시드 정')를 대상으로 하여 염기성 조건에서 진행한 용출시험 그래프를 나타낸 것이다.
도 5은 실시예 2 및 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(부광약품 '덱시드 정')를 대상으로 하여 산성 조건 및 염기성 조건에서 연속적으로 진행한 용출시험 그래프를 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 기존 제제 대비 안정성 및 용출률이 향상되고, 유효성분으로 R-치옥트산 또는 약학적으로 허용하는 그의 염을 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명은 R-치옥트산 또는 약학적으로 허용하는 그의 염을 포함하는 약학조성물로서, 장용성기제가 표면에 코팅되어 있는 것을 특징으로 하며, 산성 조건 내 유효성분의 노출을 차단함으로써 유효성분이 일으킬 수 있는 폴리머화 현상에 의한 겔화를 방지한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
현재까지 알려진 연구 결과에 따르면, 치옥트산을 경구 투여할 시 그 생체이용률은 약 30% 정도인 것으로 알려져 있다. 치옥트산이 낮은 생체이용률을 보이는 원인으로는 크게 3가지로 분류할 수 있는데, 첫째는 낮은 안정성으로 인한 폴리머화 등의 변성, 둘째는 빠른 간 내 대사율, 세번째는 산성 조건에서의 낮은 용해도이다. 이 중 간 내 대사율을 제외하고는 제제학적으로 개선이 가능할 것으로 판단되며, 특히 산성 조건 내에서 일어나는 변성, 원활하지 않은 붕해 및 용출이 생체이용률에 유의하게 악영향을 끼치므로 이를 개선할 경우 생체이용률을 크게 올릴 수 있을 것으로 예상된다. 그러나 아직까지 이 부분의 개선에 대한 구체적인 연구 결과나 실제로 개선에 성공한 제품은 존재하지 않는다.
특히 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 대조약(부광약품 '덱시드 정)의 경우에도, 이를 대상으로 산성 조건 (pH 1.2)과 염기성 조건(pH 6.8)에서 연속적으로 용출 시험을 실시해 보면, 산성 조건에서 정제 표면이 변성돼 폴리머 겔(polymer gel) 형태를 띠어 붕해가 이루어지지 않고, 이러한 현상이 염기성 조건으로 용출 조건이 변화되기 전까지 지속되어 용출이 원활히 일어나지 않음을 확인할 수 있었다. 염기성 조건으로 용출 조건이 변화되면 산성 조건에서 형성된 정제 표면의 겔이 표면에서 떨어져나가고 약물의 대부분이 용출되지만, 산성 조건에서 이미 변성된 겔 부분은 비가역적으로 다시 용해되지 않으므로, 최종 용출률이 70~80% 정도로 나타나게 된다. 이와 관련하여 상기 용출 시험에 의한 용출 그래프 및 산성 조건 내 용출 완료 후 정제의 성상 및 용출 조건에 따른 정제 상태 변화를 설명하는 모식도를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
본 발명은 종래의 낮은 용출률을 향상시키기 위하여, 불안정성의 원인이 되는 산성 조건을 회피하는 형태의 제제로서, 구체적으로 유효성분으로 치옥트산 또는 이의 염을 함유하는 정제를 제조한 후, 정제 표면에 장용성기제를 포함하는 코팅층이 형성된 제제를 제공한다. 이에 따라 산성 조건에서 일어나는 용출 문제를 사전에 차단할 수 있으므로, 기존 시판 제제에서 일어나는 비가역적 폴리머 겔 형성이 없어, 유효성분의 손실 없이 100% 용출을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학조성물은 기존 시판 제제에 비해 용출 시작 시점에서의 용출속도 및 최종적인 용출률을 유의하게 높일 수 있으며, 나아가 약물 흡수량의 증가를 통한 생체이용률 증가 효과 또한 기대할 수 있다.
그런데, R-치옥트산은 열적, 화학적 안정성이 매우 낮은 물질로서, 코팅 공정의 열이나 압력, 코팅액을 제조하기 위한 용매에 의해서도 변성될 수 있다. 본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, 정제의 표면에 코팅층을 형성함에 있어서, 특정 조성의 용매를 사용하여 제조된 코팅액을 이용하여, 특정 공정 조건에 따라 코팅층을 형성할 경우, 정제 내 유효성분으로 함유되는 R-치옥트산 또는 이의 염에 대한 열적, 화학적 안정성을 담보할 수 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명의 실시예, 비교예 및 대조약과의 비교 시험을 통해 더욱 구체적으로 설명한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1 : R-치옥트산 장용성 코팅 정제의 제조>
R-치옥트산을 유효성분으로 함유하는 장용성 코팅 정제를 제조하기 위하여, 먼저 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 정제층의 활택제를 제외한 구성성분들을 투입하고 혼합공정을 진행한 후, 제조된 혼합물에 활택제를 혼합한 후 직타 공정을 진행하여 정제를 생산하였다. 이후 생산된 정제를 장용성기제를 포함한 코팅 공정을 통해 장용성 코팅정으로 최종 생산하였다.
분류 성분 (단위: mg) 실시예 1 비고
나정 유효성분 R-치옥트산 300.0
부형제 전호화전분 120.0
붕해제 저치환도
히드록시프로필셀룰로오스		 40.0
활택제 탈크 120.0
코팅층 장용성기제 OPADRY ®enteric 60.0 94K28327
합계 (mg/정제) 640.0
<제조예 1 내지 12: 같은 기제를 사용하고 서로 다른 조건의 코팅 공정을 갖는 R-치옥트산 정제의 코팅>
R-치옥트산 유리염기는 안정성이 낮은 물질로서, 정제 상에 장용코팅을 하는 경우 공정에서 발생하는 열과 압력에 의해 유효성분이 쉽게 변성된다. 통상적인 코팅액에 대한 화학적 안정성도 낮아 코팅액에 사용되는 용매가 정제에 포함된 유효성분과 상호작용을 일으켜 쉽게 변성되는 것이 확인되었다. 따라서, 통상적인 장용코팅 방법에 따라 장용코팅을 수행하면 제제별 유효성분 함량 편차가 크게 나타나 균일한 품질의 제제를 제조할 수 없다.
따라서, R-치옥트산과 같이 열과 압력 모두에 취약하고, 코팅액 용매와도 상호작용을 일으키는 유효성분을 함유하는 정제를 장용성기제로 코팅하는 경우, 통상적인 방법으로 코팅 시간이나 온도 조건을 변경하는 것만으로는 높은 수율의 제제를 얻을 수 없다. 즉, 코팅 공정을 더욱 정밀하게 설계하여 최적화할 필요가 있다.
이에 본 출원인은 다양한 코팅 공정 조건에 따라 R-치옥트산 장용성 코팅정제를 제조하여 실험하였다. R-치옥트산은 열과 압력뿐만 아니라 정제와 접촉하는 코팅액의 조성에 의해서도 쉽게 변성이 발생하므로, 코팅 장치의 작동 조건을 변경하면서, 상호작용을 최소화하기 위해 코팅액의 용매 조성을 변경하여 보았다. 그 결과 최상의 유효성분 수율이 나타나면서도 공정성이 우수한 공정 조건을 도출하였다.
R-치옥트산을 함유하는 정제를 장용성기제로 코팅할 시, 특정한 조성비의 코팅액 용매를 사용할 경우 코팅액과 유효성분의 상호작용을 최소화할 수 있었으며, 추가로 코팅 공정의 급기와 배기 온도를 특정 범위로 조절할 경우 코팅 공정 후에도 유효성분 함량을 높게 유지할 수 있었다.
실시예 1을 통해 제조된 R-치옥트산 유리염기를 유효성분으로 포함하는 정제를 대상으로 하여, 코팅층 성분 및 함량은 동일하게 하되, 하기 표 2와 같이 코팅액 용매의 조성 및 코팅기 내부 정제 온도 조건을 서로 다르게 하여 코팅 공정을 진행하였다. 코팅 공정이 완료된 정제를 대상으로 유효성분 함량 시험을 하여 코팅 공정 중 정제 내 유효성분이 변성되었는지 여부를 확인하였다.
분류 코팅액 용매 조성 코팅 공정
- 급기 온도		 코팅 공정
- 배기 온도		 코팅 중
이상 여부		 함량
제조예 1 물 ; 에탄올 =
1 : 9		 30 ℃ 25 ~ 30 ℃ - 95 ~ 100 %
제조예 2 40 ℃ 30 ~ 35 ℃ - 95 ~ 100 %
제조예 3 50 ℃ 35 ~ 40 ℃ 코팅 효율 감소 < 80%
제조예 4 60 ℃ 45 ~ 50 ℃ 코팅 효율 감소 < 50%
제조예 5 물 ; 에탄올 =
3 : 7		 30 ℃ 25 ~ 30 ℃ 건조 이상
(Twinning)		 95 ~ 100 %
제조예 6 40 ℃ 30 ~ 35 ℃ - 95 ~ 100 %
제조예 7 50 ℃ 35 ~ 40 ℃ - < 80%
제조예 8 60 ℃ 45 ~ 50 ℃ 코팅 효율 감소 < 50%
제조예 9 물 ; 에탄올 =
5 : 5		 30 ℃ 25 ~ 30 ℃ 건조 이상
(Twinning)		 < 80%
제조예 10 40 ℃ 30 ~ 35 ℃ 건조 이상
(Twinning)		 < 80%
제조예 11 50 ℃ 35 ~ 40 ℃ - < 60%
제조예 12 60 ℃ 45 ~ 50 ℃ - < 40%
시험 결과, 제조예 1, 2, 5, 6을 제외한 모든 제조예에서 함량시험 시 유효성분 함량이 감소하는 문제가 나타나는 것을 확인할 수 있었으며, 이것은 R-치옥트산의 불안정성에 기인한 것으로 해석할 수 있다. R-치옥트산은 온도, 습도 및 압력에 매우 민감하게 반응하는 약물로, 일정 수치 이상의 높은 온도, 압력 또는 습도에 노출되는 경우, 불안정한 화학 구조로 인하여 쉽게 약물 구조 내 이황화 결합이 깨져버리며, 이를 통해 분자 간 결합을 하여 서로 물에 녹지 않는 폴리머를 형성한다. 코팅액 용매 조성 중 물이 50% 이상 포함될 경우 R-치옥트산 정제는 해당 코팅액과 쉽게 반응을 일으켜 폴리머를 형성하는 것으로 확인되었으며, 실제 정제에 손 또는 기타 다른 도구를 이용해 외력을 가할 경우 점성 및 탄력성이 생기는 형태로 성상이 변질되는 것을 알 수 있었다. 해당 변성은 온도에 의해서도 나타났는데, 코팅 공정의 급기 온도가 약 50 ℃ 이상으로 높아지게 되면 폴리머화 반응이 일어나 함량 시험에서 감소된 결과를 보인다. 온도와 코팅액 용매 중 물의 비율 모두 부적절한 조건일 경우는 부정적인 효과가 중첩되어, 함량시험 시 더욱 함량이 저하되는 결과가 나타났다.코팅 공정은 코팅액이 분사된 후 정제 표면에 부착되고, 이후 신속한 건조를 통해 코팅막을 정제 표면에 형성하도록 하는 것을 목적으로 한다. 급기 및 배기 온도가 너무 높으면 코팅액이 분사되어 정제 표면에 부착되기도 전에 증발되는 경우가 생겨 코팅 효율이 떨어지게 된다. 급기 및 배기 온도가 너무 낮으면 코팅액이 분사된 후 신속한 건조가 일어나지 못해, 정제끼리 서로 붙어버리는 트위닝(twinning) 현상이 발생하거나 정제 표면이 용액에 녹아버리는 등 정제의 품질 문제가 생기게 된다. 제조예 1, 2, 5, 6 중 제조예 5는 코팅 공정에서의 급기 및 배기 온도가 낮아 코팅액을 신속히 증발시키지 못하여 적절한 코팅이 이루어지지 못하였다. 즉, 실시예 1에 의한 R-치옥트산 함유 정제의 표면에 장용성기제를 포함하는 코팅층을 형성함에 있어서, 높은 안정성을 확보할 수 있는 제조예 1, 2, 6에 의한 최적의 코팅 공정을 도출하였다.
<실시예 2 및 비교예 1 내지 7: R-치옥트산 트로메타민염 장용성 코팅정의 제조>
유효성분으로서 R-치옥트산 트로메타민염을 함유하는 장용코팅정제를 제조하기 위해 하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 활택제를 제외한 구성성분들을 투입하고 습식과립 공정을 진행한 후, 제조된 과립물에 활택제를 혼합한 후 타정 공정을 진행하여 정제를 제조하였다. 이후 제조된 정제를 장용성기제를 포함한 코팅액으로 코팅 공정을 수행하여 장용성 코팅정제로 최종 제조하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 2 비고
\정제층 유효성분 R-치옥트산
트로메타민염		 480.0 480.0 480.0 480.0 R-치옥트산으로서 300mg
계면활성제 폴리소르베이트
80		 - - - -
계면활성제 라우릴
황산나트륨		 - - - -
흡착제 규산칼슘 60.0 60.0 60.0 60.0 FLORITE® PS-200
붕해제 전분글리콜산
나트륨		 50.0 50.0 50.0 50.0
활택제 스테아르산
마그네슘		 10.0 10.0 10.0 10.0
1차
코팅		 코팅 기제 오파드라이
클리어		 15.0 15.0 15.0 15.0 선피 (subcoating)
03K19229
2차
코팅		 장용성
기제		 아크릴이즈
화이트		 20.0 30.0 40.0 50.0 장용코팅
93A18597
가소제 트리에틸
시트르산		 2.0 3.0 4.0 5.0 장용코팅
합계 (mg/정제) 637.0 648.0 659.0 670.0
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비고
정제층 유효성분 R-치옥트산
트로메타민염		 480.0 480.0 480.0 480.0 R-치옥트산으로서 300mg
계면활성제 폴리소르베이트
80		 30.0 - 30.0 -
계면활성제 라우릴
황산나트륨		 - 30.0 - 30.0
흡착제 규산칼슘 60.0 60.0 60.0 60.0 FLORITE® PS-200
붕해제 전분글리콜산
나트륨		 50.0 50.0 - -
활택제 스테아르산
마그네슘		 10.0 10.0 10.0 10.0
1차
코팅		 코팅 기제 오파드라이
클리어		 15.0 15.0 15.0 15.0 선피 (subcoating)
03K19229
2차
코팅		 장용성
기제		 아크릴이즈
화이트		 50.0 50.0 50.0 50.0 93A18597
가소제 트리에틸
시트르산		 5.0 5.0 5.0 5.0
합계 (mg/정제) 637.0 648.0 700.0 700.0
<시험예 1>실시예 2 및 비교예 1 내지 7에서 제조한 R-치옥트산 트로메타민염 장용성 코팅정제를 대상으로 하여 비교 용출 시험을 실시하였다. 시험 방법은 아래와 같이 산성 조건에서 2시간, 염기성 조건에서 4시간을 연속적으로 실시하였다.
- 산성 조건: 0.1mol/L 염산 용액 750mL를 용출액으로 하며, 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)으로 2시간 동안 실시하였다.
- 염기성 조건: 0.2mol/L 인산나트륨액 250mL를 산성 조건 용출시험이 끝난 후에 투입하며, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)으로 4시간 동안 이어서 용출시험을 실시하였다.
상기 시험 결과는 도 3에 그래프로 도시하였다.
도 3의 그래프에 나타난 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 경우 유효성분의 용출이 산성 조건에서도 일부 나타난 것으로 확인되었으며, 용출시험 중 육안 관찰 결과 장용코팅막의 균열이 일어나는 것을 확인할 수 있었다. 즉 비교예 1 내지 3의 경우 장용코팅기제의 코팅 중량이 부족하여 적절한 내산성을 확보하지 못한 것으로 판단할 수 있다. 한편, 실시예 2 및 비교예 4 내지 7의 경우 산성 조건에서 용출이 전혀 일어나지 않는 것으로 확인되었다. 실시예 2와 비교예 4 내지 7을 비교할 경우, 실시예 2 및 비교예 4, 5는 염기성 조건에서 100%에 근사하게 최종 용출률이 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 그러나 비교예 6, 7은 그 용출속도 및 최종 용출률이 상대적으로 떨어지며, 특히 최종 용출률이 약 40 ~ 60% 사이로 나타나는 것을 확인하였다.
R-치옥트산트로메타민염은 물에서의 용해도가 높은 약물로, 특별히 계면활성제를 사용하지 않아도 이론상 충분히 용출 조건에서 용해가 될 수 있을 정도의 용해도를 갖는다. 즉 비교예 4, 5와 같이, 계면활성제를 포함하더라도 제제의 용출률에 있어 유의한 차이를 일으키지 않는 것으로 판단할 수 있다. 오히려 붕해제의 포함 유무에 따라 용출 양상이 상이하게 나타났다. 붕해제는 주변의 수분을 빠르게 흡수하여 팽창(팽윤, swelling)함에 따라 제제가 용이하게 붕해되도록 한다. 상기 실험 결과, 붕해제를 특정 함량비율로 포함할 경우 제제 빠른 붕해를 촉진하여 약물과 용출액이 접촉할 수 있는 시간을 최대한 단축하고, 약물이 용출액과 혼화하여 주변으로 용출되도록 하였는바, 우수한 용출 효과를 기대할 수 있었다. 비교예 6, 7은 비교예 4, 5와 달리 상기한 팽윤 특성을 가지는 같은 붕해제의 보조적인 효과가 나타나지 않으며, 그에 따라 용출 속도 및 최종 용출률이 감소한 것으로 판단할 수 있다. 본 발명의 제제와 같은 장용코팅된 제제의 경우 경구 투여한 후 적어도 2시간 이상 지난 후 장 환경에 이르러서야 비로소 용출이 시작되므로, 생체이용률을 높이기 위해서는 흡수가 가능한 위장관 구간에서 통상의 제제보다 더욱 빠른 붕해 및 용출률을 필요로 한다.
<시험예 2>
실시예 2를 대상으로 하여, 현재 시판중인 제품인 부광약품 '덱시드 정'을 대조약으로 하여 비교 용출 시험을 실시하였다. 시험은 아래와 같이 2 가지 방법으로 진행되었다.
용출시험 ①: pH 6.8 용액 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액) 을 용출액으로 하며, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법) 을 적용하여 1시간 동안 용출시험을 실시하였다.
용출시험 ②: 다음과 같이 산성 조건, 염기성 조건의 용출시험을 연속적으로 실시한다.
- 산성 조건: 0.1mol/L 염산 용액 750mL를 용출액으로 하며, 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)으로 2시간 동안 실시하였다.
- 염기성 조건: 0.2mol/L 인산나트륨액 250mL를 산성 조건 용출시험이 끝난 후에 투입하며, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)으로 4시간 동안 이어서 용출시험을 실시하였다. 시험 결과는 도 4, 6에 각각 그래프로 도시하였다.
도 4와 같이, 용출시험 ①의 경우 모든 제제가 1시간 내 대부분의 용출이 일어나는 것으로 확인되었다. 그러나 도 5과 같이 용출시험 ②의 경우, 실시예 2과 대조약의 용출 양상이 서로 차이를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 용출시험 ② 중 산성 조건에서 실시예 2는 유효성분의 용출이 일어나지 않았다.
반면, 대조약은 20% 미만으로 용출이 일어나는 것을 확인하였다. 염기성 조건에서는 실시예 2의 용출이 1시간 내 100% 이루어진 반면, 대조약의 경우 그 용출률이 4시간동안 천천히 증가하며 약 80%에서 더 이상 증가하지 않는 것을 확인하였다. 즉 산성 조건에서 대조약은 유효성분의 약 20%가 폴리머화 변성을 일으켜 비가역적인 상태로 남게 된 것이며, 실시예 2는 이러한 현상의 발생을 장용코팅을 통해 차단시켜 100% 모두 온전히 용출된 것으로 판단할 수 있다.

Claims (12)

  1. 유효성분으로 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 붕해제를 함유하는 정제층; 및
    상기 정제 상에 형성되고 장용성기제를 함유하는 장용코팅층을 포함하는 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분의 함량은 장용코팅정제의 총 중량에 대하여 30 내지 90중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 장용코팅정제는 계면활성제를 포함하지 않는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 정제층은 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 이산화규소, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 흡착제를 더 함유하는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 흡착제의 함량은 유효성분의 총 중량에 대하여 7 내지 25중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제의 함량은 유효성분의 총 중량에 대하여 7 내지 15중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 장용성기제는 메타아크릴산 - 아크릴산에틸공중합체(유드라짓), 폴리초산비닐, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 쉘락으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 장용성기제의 함량은 정제층의 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 장용성코팅층은 물과 에탄올을 1:9 내지 3:7의 비율로 혼합한 용매에 장용성기제를 용해한 코팅액으로 형성된 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제.
  11. 제1항에 의한 장용코팅정제의 제조방법에 있어서,
    직타 또는 과립 방식으로 정제층을 타정하여 정제를 제조하는 단계;
    장용성기제를 포함하는 코팅액을 상기 정제에 분무하여 도포하는 단계;
    상기 정제에 30 내지 40℃ 온도의 공기를 공급하고, 공급된 공기를 25 내지 35℃의 온도로 배출하면서 건조하는 단계를 포함하는 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 코팅액은 물과 에탄올을 1:9 내지 3:7의 비율로 혼합한 용매에 장용성기제를 용해하여 제조하는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 장용코팅정제의 제조방법.
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