JP2009537611A - リポ酸の丸薬 - Google Patents

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Abstract

不活性な核の外部にリポ酸を被覆して得られるリポ酸丸薬に関する。このように得られた活性な核は、絶縁性の重合体の物質の第１の層と、胃ｐＨで溶解しない高分子被膜とで被覆される。丸薬は、例えば、軟質又は硬質のゼラチンカプセル、持効性製剤のカプセル、経口懸濁液、分散性の粉末、小包で医薬品として処方される。

Description

本発明は、リポ酸又はその類似物に基づく記述に関する。
一般にリポ酸又チオクト酸として知られる１、２−ジチオラン−３−ペンタン酸は、いくつかの疾患の処置に用いられる抗酸化作用を有する活性成分であり、その上、多くの総合施設及び病院で、新たな治療用途について多くの臨床試験が目下行われている。
肝臓及び胆道の疾患、多発性神経炎、糖尿病による多発性神経炎、多発性神経炎に関連する他の疾患、毒キノコの中毒、認知症、ウイルス感染症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、腎疾、アルツハイマー疾患、腫瘍病理が、十分に確立されたか又は試験段階での、この物質を採用した治療処置の例である。
この化合物は、代謝を促進し、例えば化学療法剤の投与を含む薬理学的な療法として、いくつかの薬理学的な処置や治療、又は血液透析の周期に拘束されている患者、又は解毒処置に耐えている患者の支援として使用されることから、興味深い存在である。
リポ酸を基にした固形剤形態の製造には、生物学的利用能、製造工程、活性化合物の特定の化学的な形態の選択、化合物の安定性に関連したいくつかの問題点を有している。
その化合物は水に難溶性であり、融点は低く、かつ様々な環境下で不安定であり、ジスルフィド結合による相互結合された６、８−ジチオオクタン酸の直鎖をおそらくは含む重合生成物を生じる（非特許文献１）。
先行技術は、経口投与に適した様々な処方を記述しているが、固形剤の処方では、この特異な活性化合物に関する問題点を未だ解決できていない。
例えば、リポ酸を基にした薬理学的な処方は、４時間以上、血漿中のリポ酸レベルを保証するように調整されるが（特許文献１）、これら持続性製剤の処方は錠剤又は複数単位の剤形であって（例えば、不活性な核をリポ酸と脂溶性のコーティング剤で覆ったもの）、リポ酸の粒状化と、それに続くメタクリル酸エステルの共重合体の添加によって得られる。
リポ酸を含む持続性製剤の錠剤は、加圧中に良好な機械的な抵抗性をもたらす特異な共重合体によって特徴づけられる、ということが知られている（特許文献２）。リポ酸ナトリウム塩を基にした錠剤は、直接圧縮によって製造され、そのようにして得られた錠剤は胃腸膜で覆われるようになり、これらの錠剤は酸形態の活性化合物を含む丸薬に比して生物学的利用能の改善を示す（特許文献３）。
欧州特許第１０８２１０７号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１５２９７７号明細書 米国特許第６３４８４９０号明細書 国際公開第２００４／０９４４０３号パンフレット 国際公開第２００２／３００９１７号パンフレット 国際公開第２００２／３００９１８号パンフレット 国際公開第２００２／３００９１９号パンフレット 伊国ＭＩ２００５Ａ００４６６明細書 B.V.Richard et al., JACS, 78, 1956, 6148- 6149; JACS, 78, 1956, 5079-81
［発明の概要］
不活性な核の外側をリポ酸で覆って得られるリポ酸製剤の処方については、目下、驚くべきことが発見されている。そのように得られた活性な核は、絶縁性の重合物質の第１層と、胃のｐＨで溶けない重合体の層とで覆われている。
［発明の詳細な説明］
本発明が使用する“リポ酸”なる用語は、ラセミ混合物と、Ｒ（＋）及びＳ（−）の鏡像異性体の（異なる比率における）その他の混合物とからなり、同様に独立したＲ（＋）及びＳ（−）の鏡像異性体の純粋な形態も含む。
酸の形態に加えて、上述の用語には塩の形態が含まれるものとする。カルニチンを有するリポ酸塩は、塩形態の中に含まれる（特許文献４）。
商業的に入手可能なリポ酸、又は、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８に例示されている製法によって得ることが出来るリポ酸を用いることが出来る。
本発明の丸薬は、（“活性化された核”を定義する）リポ酸で覆われた不活性な核で構成され、さらに２つの重合物の層で覆われれている。一つは内側の絶縁性の層であり、一つは酸性ｐＨ下で溶解しない外側の重合体の層である。
不活性な核は、蔗糖の核、微結晶性のセルロースの核又はその他の不活性な物質でできた核から選択できる。規定の大きさの核は、商業的に入手可能であり、所望の大きさを選択できる。例えば、微結晶性セルロースの核（Cellets）は、粒子の大きさの分布範囲が２００〜３５５μｍ（＞９６％）、又は１００〜２００μｍ（＞９６％）のものが入手可能であり、このような核は容積密度が０．８０ｇ／ｃｍ３であり、水及びエタノールに不溶で、球状グレードは０．９０である。
蔗糖のコアは“糖球”の名称で入手可能であり、例えば、＞４２５μｍ≧９０％；＞６００μｍ≦１０％；＞７１０μｍ＝０％の粒度分布を有し、静置後の見かけの密度が０．８〜１．１ｇ／ｍｌのサイズ３５の糖球を使用することができる。
不活性な核は、その大きさが限定されており、均一であるという利点を有する。結果として、リポ酸のコーティングは均一な大きさの活性な核を生じさせ、これにより最終生成物の高い再現性を保証する。
更に、これら不活性な核は大量のリポ酸の充填を可能とし、これにより活性な化合物を大量に含んだ最終生成物を得ることができる。
不活性な核を使用することによる更なる利点は、リポ酸の分解を誘発するような段階を含まずにリポ酸に基づく製造できるという事実によって示されている。事実、本発明の丸薬の製造工程は、リポ酸を化学的に完全な状態で保持することを可能とする技術の適用を要するものである。
不活性な核に存するリポ酸の量は、核のタイプ及び大きさ、最終的な所望の投与量のみならず適用目的に依存する。コアに対するリポ酸の量は、一般に活性な核の５〜６０重量％の範囲であると、過去において定義されている。適量は、かかる分野の専門家によって決定される。
このように得られた活性な核に対し、重合体からなる絶縁性被覆の層が付加される。被覆は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Opadry、Pharmacoat）である１又はいくつかの重合体からなる。他の重合体では、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、Kollidon A64（コポリビドン）、ポリエチレングリコールもまた、この目的に使用できる。
絶縁性の被覆の一例としては、エタノール中のＨＰＣ（Klucel LF）と滑石の懸濁液である。この被覆は、外側の胃酸に溶けない重合体の層からリポ酸を隔離する。
最後に、絶縁性の層で被覆された活性な核の外側に、更に外側の重合体の被覆が施される。前述の更なる被覆は、胃酸で溶解しない効果を丸薬に付与しうるので、丸薬は胃酸で溶けなくなる。
何種類かの重合体が、この更なる被覆に用いられ得る。例としては、低ｐＨ値、典型的なところでは５以下、における不溶性を保証するｐＫを備えた重合体である。代表例としては、セルロースエステル及びそれらの誘導体（例えば、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなもの）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸とメチルアクリル酸エステルとの共重合体、シェラックである。これらの重合体は以下の登録商標により商業的に入手可能である、Cellacefate (フタル酸酢酸セルロース)、Eudragit L100,S100,L30D, aquateric (フタル酸酢酸セルロース)、Aquoat (フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、HP55 (フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)。
前述の更なる外側の被覆は、上記リストの重合体の混合物又は類似の特性を有する高分子又はそれについての混合物で形成されてもよい。混合物の選択は、所望される特異な最終用途に適した特性を得るためになされる。（第１層と第２層の）重合体被覆の総重量は使用される核のタイプ、リポ酸の量、所望の可溶性に依存し、丸薬の総重量の５〜６０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲にある。ここで、丸薬の総重量とは、活性な核に二重の重合体被覆を加えた重量である。
したがって、この被覆は、リポ酸を外部の環境から完全に隔離する均一な層を示す。
第２層は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルから選択される可塑剤を含み得る。可塑剤は、胃酸抵抗性を有する重合体の、３〜３０重量％、好ましくは８〜２５重量％を、更に好ましくは１０％に相当する量を添加することができる。可塑剤の量の選択は、重合体、（有機溶媒、水性溶媒、懸濁液、粉末での）薄膜状の沈殿のために選択された被覆のタイプに依存する。
同様に本発明は、上述のリポ酸丸薬の製造のための工程に関するもので、以下の手順からなる。
(i)不活性な核にリポ酸を添加し、活性な核を得る。
(ii)手順(i)で得た活性な核に重合体の絶縁性被覆を施す。
(iii)手順(ii)で得た活性な核に重合体の被覆を施す。
(iv)手順(iii)で得た被覆された活性な核を乾燥させ、回収する。
手順(i)での活性な化合物の添加は、溶液、粉末又は分散液の形態のリポ酸の核への付加によってなされる。水相懸濁液中では、リポ酸は、配位子の存在又は非存在にかかわらず水相中で懸濁していると思われる。
メトセルのような配位子の使用は、層形成の手順で使用したときに懸濁液の特性を改善する可能性がある。配位子に代えて、又は配位子と共に、いくつかの他の成分をリポ酸の安定性改善のために添加してもよい。これらの成分の例としては、アンモニウム塩やＥＤＴＡ塩がある。
選択された溶媒での添加の場合、例えば、エタノール、アセトン若しくは他の溶媒、又はそれらの混合物が使用できる。同様に、緩衝溶液を含む有機溶媒の他の混合物、例えばエタノールとリン酸塩の緩衝溶液の混合物も使用できる。これらの混合物は、エタノール／５０ｍＭ ｐＨ：６．８のリン酸塩緩衝溶液が、比率で８０：２０〜９０：１０の範囲で構成されている。これらの溶液中では、室温で保管され、光から保護されているのであれば、少なくとも２４時間はリポ酸は安定でいる。これらの溶媒中にリポ酸は２０〜３０％ ｗ／ｗの範囲で、使用される溶媒又は溶媒の混合物のタイプに依存した望ましい濃度で溶解される。
核へのリポ酸溶液の適用は、湿式で行われ、続いて４０℃以下、好ましくは３６〜３８℃の温度の雰囲気で溶媒を蒸散させる。この手順で、残留溶媒を少し含有している活性な核を得る。
手順(ii)では、活性な核を絶縁性の重合体薄膜で被覆する。被覆に係る重合体は溶液又は分散液から適用され得るもので、前掲のリストから選択され得る。重合体を分散させるために選択される溶媒は重合体自身に依存し、水性の溶媒又は有機溶媒が適用可能である。溶液又は重合体の分散液は商業的に入手可能なものを用いることができる。
被覆は、例えば流動床、水盆、その他での操作であって、その分野で一般に用いられるコーティング技術によって核に適用され得る。最終的には、溶媒はリポ酸の化学的な構造を無傷のまま保つ技術を用いて除去される。
重合体は、所望の最終生成物によって異なる量が適用される。同様に絶縁性物質の選択も所望の最終形態に依存する。
手順(iii)では、絶縁層で被覆された核に重合物の層を析出させる。
この重合物の層の析出のためには、有機溶媒中の重合物の溶液、例えば、エタノール、アセトン又は重合体の水性懸濁液が用いられる。重合体は上述のリストから選択される。被覆は、例えば流動床、水盆での操作であって、その分野で一般に用いられるコーティング技術によって核に適用され得る。
手順(iv)では、丸薬は、当業者にとってよく知られた手順に従って乾燥され、製造工程から残留溶媒の除去を可能とする。手順(i)〜(iii)の間に、中間生成物を得るために使用した溶媒の残留物を除去するための乾燥工程を導入することも可能である。
本発明に係る丸薬の胃酸抵抗性は、米国薬局方ＵＳＸＸＩＸの装置１（かご）又は装置２（パドル）の使用を伴う総章＜７１１＞の溶解方法を用いることによって評価され得る。
可溶させる媒体を用いた手順は２つあり、最初の２時間は、生成物を塩酸溶液に浸漬され、続いてｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液に少なくとも付加的に４５分浸漬される。この方法は、規定の間隔でのリポ酸の遊離を測定し得るものである。
本発明はまた、適切な賦形剤が混入された本発明に係るリポ酸丸薬を含む経口投与のための医薬品の組成をなす。それらの特異な構造のため、本発明に係る丸薬は、単純な製造工程によって安定した生成物を得ることができ、したがって、本発明に係る丸薬に使用されている異なる成分を含むリポ酸混合物の使用に起因する製造上の問題点を解決し得るものである。
本発明に係る丸薬は、カプセルの製造とは無関係に使用できるもので、例えば、軟質又は硬質のゼラチンカプセル、持効性製剤のカプセル、経口懸濁液、分散性の粉末、小包又はその他どのような経口医薬にも使用できる。
好ましい医薬品の形態は、投与形態毎にリポ酸を１００ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇを含有するものである。
更に、リポ酸をより高濃度で含有する他の形態、例えば１ｇ及び１．５ｇもまた、本発明に係る丸薬として製造できる。
栄養補給としての使用に係る処方も本発明の目的である。事実、栄養学の分野では、リポ酸の丸薬は、特別な食料、例えば酸性ｐＨを有する食料、のための栄養補給の添加物として使用可能なものである。
その上、前述の丸薬は栄養補助食品の製造に使用され得る。
更には、本発明の目的は前述のように丸薬の使用であって、リポ酸の処置に応答するような病理状態の処置に有用な薬の製造のみならず、前述の丸薬の栄養補助食品としての使用も目的とする。
以下に示す本発明を限定しない実施例により、本発明をより詳細に解説する。
［実験編］
［実施例１］
＜１．Ａ リポ酸が２５％ｗ／ｗで装填された核の製造＞
リポ酸のエタノール溶液を調整すべく、リポ酸７２０ｇを２８８０ｇのエタノールに注ぎ、透明な溶液が得られるまで攪拌する。溶液は光から保護し、溶液表面に常に窒素ガスを流通させて操作する。溶液は冷蔵保管する。
リポ酸のエタノール溶液を核に適用するために、流動床Glatt GPCG-1装置が使用される。この装置は、６インチのビュルスター挿入系を備え、区画配管は標準的な直径であり、長さは２００ｍｍで、底部から１５ｍｍに設置されている。Ｂ型プレートは３００μｍ（５０メッシュ）の金網と、０．８ｍｍノズルを備える。
Glatt GPCC装置には、サイズ３５（粒度分布：＞４２５μｍ≧９０％；＞６００μｍ≦１０％；＞７１０μｍ＝０％、静置後の見かけの密度０．８〜１．１ｇ／ｍｌ）の糖球２０００ｇが装填される。
リポ酸は、エタノール（８０％）のリポ酸（２０％）溶液３３３４ｇを糖球に噴霧することで適用され、以下に示す工程の数値を用いる。噴霧圧力は１．５bar、噴霧される溶液の流量は約１２ｇ／ｍｉｎ、噴霧工程中の生成物の温度は３４〜３７℃、フラップ開口部は４０〜５０％、空気流速は３．５〜４．５ｍ／ｓｅｃ（流量は９０〜１１５ｍ３／ｈ）。
リポ酸を装填された核は、３５℃で１５分間、流動床で乾燥される。生成物は放出され、８４０μｍ（約２０メッシュ）の網を通過させられる。丸薬中の残留エタノールは１５５ｐｐｍである。
この工程の手順はリポ酸の安定性に影響しない。実際に、かかる工程の手順後でのリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである（ＨＰＬＣによる測定）。
＜１．Ｂ 絶縁層の適用＞
Klucel LF（３．０％）と滑石＜７５μｍ（１．５％）とのエタノール（９５．５％）懸濁液は、Klucel LF９０ｇをエタノール２８６５ｇに加えることで調整し、懸濁液は透明な溶液が得られるまで攪拌される。滑石＜７５μｍを総量４５ｇ加え、全ての工程中、系を攪拌する。
総量で２５１８ｇのリポ酸が装填された核は、６４１ｇのKlucel LFと滑石のエタノール懸濁液が噴霧される。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が使用される。
作業時の数値は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧される溶液の流量は約１０ｇ／ｍｉｎ、噴霧工程中の生成物の温度は３２〜３４℃、フラップ開口部は４５〜５５％、空気流速は４〜５．５ｍ／ｓｅｃ（流量は１００〜１４５ｍ３／ｈ）。
生成物は３５℃で１５分間乾燥され、放出されて、８４０μｍ（約２０メッシュ）の網を通過させられる。丸薬中の残留エタノールは１２３ｐｐｍである。
実際に、かかる工程の手順後でのリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである（ＨＰＬＣによる測定）。
＜１．Ｃ 重合体による胃酸抵抗性層の適用＞
ＨＰ５５（７．５０％）、滑石＜７５μｍ（３．７５％）、クエン酸トリエチル（０．７５％）、アセトン（８．００％）及びエタノール（８０％）の懸濁液を調整する。ビーカーに１８４０ｇのエタノールと１８４ｇのアセトンを秤量する。総量で１７２．５ｇのＨＰ−５５を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。総量で１７．２５ｇの クエン酸トリエチルと８６．２５ｇの滑石＜７５μｍをそれぞれ加え、全ての工程中、系を攪拌する。
絶縁層が被覆された総量１，０００ｇの丸薬に、２，０８３ｇのＨＰ５５−滑石−クエン酸トリエチルのアセトン及びエタノール中の懸濁液を噴霧する。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が使用される。
作業時の数値は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧される溶液の流量は約９ｇ／ｍｉｎ、噴霧工程中の生成物の温度は３２〜３４℃、フラップ開口部は４５％、空気流速は３．５〜４ｍ／ｓｅｃ（流量は９０〜１０５ｍ３／ｈ）。
生成物は３５℃で２５分間乾燥され、放出されて、１０８５μｍ（約１８メッシュ）の網を通過させられる。
丸薬は安定している。１年間の保管後のリポ酸含有量は、室温でも、４℃でも、元のままで変化はなかった（ＨＰＬＣによる測定）。
その上、１年間保管された丸薬のリポ酸の遊離特性は（塩酸０．０１Ｎ、２時間；ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液、３７℃）、室温の場合でも４℃の場合でも製造されたばかりのものと実質的には同じままであった。
［実施例２］
＜２．Ａ リポ酸が２５％ｗ／ｗで装填された核の製造＞
リポ酸のエタノール溶液は、前実施例に記載したように調整される。溶液は冷蔵保管する。
リポ酸のエタノール溶液を核に適用するために、流動床Glatt GPCG-1装置が使用される。Glatt GPCC装置には、サイズ３５の糖球２０００ｇが装填される。
リポ酸は、エタノール（８０％）のリポ酸（２０％）溶液３３３４ｇを糖球に噴霧することで適用され、前実施例に記載した工程の数値を用いる。
リポ酸を装填された核は、３５℃で１５分間、流動床で乾燥される。生成物は放出され、８４０μｍの網を通過させられる。
＜２．Ｂ 絶縁層の適用＞
Methocel E5（４．９７％）、Avicel PH105（１．４９％）と、エタノール（７４．３７％）、アセトン（１８．５９％）、純水（０．５８％）との懸濁液を、Methocel E5 ５４ｇをエタノール８０８．２ｇに加えて、調整する。懸濁液は透明な溶液が得られるまで攪拌される。
総量で１，１００ｇのリポ酸が装填された核は、７１０ｇのMethocel E5、Avicel PH105とエタノール、アセトン、純水との懸濁液が噴霧される。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が、上述の条件下で使用される。生成物は３５℃で１５分間乾燥され、放出されて、８４０μｍの網を通過させられる。
＜２．Ｃ 重合体による胃酸抵抗性層の適用＞
ＨＰ５５（７．５０％）、滑石＜７５μｍ（３．７５％）、クエン酸トリエチル（０．７５％）、アセトン（８．００％）及びエタノール（８０％）の懸濁液を調整する。ビーカーに１８４０ｇのエタノールと１８４ｇのアセトンを秤量する。総量で１７２．５ｇのＨＰ−５５を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。１７．２５ｇの クエン酸トリエチルと８６．２５ｇの滑石＜７５μｍをそれぞれ加え、全ての工程中、系を攪拌する。
絶縁層が被覆された総量１，０００ｇの丸薬に、２，０８３ｇのＨＰ５５−滑石−クエン酸トリエチルのアセトン及びエタノール中の懸濁液を噴霧する。ここでは前述のように、Glatt GPCG-1流動床装置が使用される。
作業時の数値は、前実施例での胃酸抵抗性層の適用で記述されたものである。生成物は３５℃で２５分間乾燥され、放出されて、１０８５μｍ（約１８メッシュ）の網を通過させられる。
［実施例３］
＜３．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
以下の成分が含まれる懸濁液を調整する。リポ酸５００ｇ、Methocel E5 （５０ｇ）、simethicone（１．１ｇ）、水（１４５０ｇ）を、室温で攪拌する。薬の層化処理する前に、懸濁液はMI010Eで粉砕される。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．７〜２bar、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３５０（３５０〜５００μｍ＞８５％、静置後の密度０．８（±５％）g/l）のCellets 球が５００ｇ処理される。
薬の層化処理は、上述のリポ酸の水性懸濁液を、流量比３．４〜４．８ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２２〜２８℃に維持したまま噴霧することによって行われる。薬の層化処理は３５５分で実行される。
薬が層化処理された核は、残留する水分を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３４〜３５℃、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓｅｃで、３０分間まで乾燥される。
薬を層化された核のリポ酸の実測含有量は、最初のリポ酸の総量と同じである（ＨＰＬＣによる測定）、したがって、薬の層化処理はリポ酸の安定性に影響しない。
＜３．Ｂ 絶縁層の適用（Methocel E5Pと滑石）＞
Methocelを水に加え、使用直前に滑石を添加することで以下の組成を有するMethocel E5Pと滑石の懸濁液を調整する。Methocel E5P（１２．６ｇ）、滑石（１．４ｇ）、水（１２６ｇ）。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．５〜２bar、空気流速２．０〜２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３．Ａでリポ酸の処理がされた核（７００ｇ）が処理される。
この被膜の層化は、Methocel E5P、滑石、水の懸濁液を、流量比３．３ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２６〜２９℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は４１分で実行される。
＜３．Ｃ 外部重合体層の適用（ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣ）＞
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、そこへ滑石とＴＥＣとを使用直前に添加することで、以下の組成を有するＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を調整する。
ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、滑石（１．４４ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６７．８ｇ）。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５〜３．０ｍ／ｓの流動床082E装置で、（３．Ｂで調整された）層化されたリポ酸核が処理される。
この外部層の層化は、ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を、流量比４．９ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２６〜２８℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は６０分で実行される。
得られた丸薬は、残留する水分を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３６分間乾燥される。
［実施例４］
＜４．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
以下の成分が含まれる懸濁液を調整する。リポ酸（８００ｇ）、Methocel E5（８０ｇ）、simethicone（数滴）、水（１７００ｇ）を、室温で攪拌する。薬の層化処理する前に、懸濁液はMI010Eで粉砕される。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流量２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３５０のCellets 球が５００ｇ処理される。
薬の層化処理は、上述のリポ酸の水性懸濁液を、流量比２．９〜６．７ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２４〜２８℃に維持したまま噴霧することによって行われる。薬の層化処理は３１７分で実行される。
薬が層化処理された核は、残留する水分を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３４〜３５℃、空気流量２．５ｍ／ｓｅｃで、３０分間で乾燥される。
層化処理の手順後、リポ酸の分解は認められなかった。実際に、リポ酸の本来の総量は、薬が層化処理された丸薬から見出されている（ＨＰＬＣによる測定）。
＜４．Ｂ 絶縁層の適用（Methocel E5Pと滑石）＞
Methocelを水に加え、使用直前に滑石を添加することで以下の組成を有するMethocel E5Pと滑石の懸濁液を調整する。Methocel E5P（１２．６ｇ）、滑石（２．８ｇ）、水（１２６ｇ）。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、４．Ａでリポ酸の処理がされた核（７００ｇ）が処理される。
この被膜の層化は、Methocel E5P、滑石、水の懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約３１℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は４０分で実行される。
＜４．Ｃ 外部重合体層の適用（ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣ）＞
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、そこへ滑石とＴＥＣとを使用直前に添加することで、以下の組成を有するＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を調整する。
ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、滑石（７．２ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６７．８ｇ）。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、（４．Ｂで調整された）層化されたリポ酸核が処理される。
この外部層の層化は、ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約３２〜３３℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は８８分で実行される。
得られた丸薬は、生成物の温度を３６℃に維持しながら、３０分間乾燥される。
これらの丸薬は４℃及び室温での少なくとも５週間では、安定であった（ＨＰＬＣによる測定）。
［実施例５］
＜５．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
１０℃で攪拌しながらエタノール（１５００ｇ）にリポ酸（５００ｇ）を加える。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．７〜２bar、空気流速２．０〜２．５ｍ／ｓの流動床082E装置で、３５０のCellets 球が５００ｇ処理される。
この外部層の層化は、２５％ｗ／ｗのリポ酸エタノール溶液を、流量比２．９〜８．２ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２４〜３０℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は２７０分で実行される。
薬が層化処理された核は、残留する溶媒を追い出すために生成物の温度を３６℃に維持しながら、３４〜３５℃、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓｅｃで、３０分間まで乾燥される。
この工程の手順はリポ酸の安定性に影響しない。実際に、リポ酸の本来の総量は、層化処理手順後、元に戻っている（ＨＰＬＣによる測定）。
＜５．Ｂ 絶縁層の適用（Methocel E5Pと滑石）＞
Methocelを水に加え、使用直前に滑石を添加することで以下の組成を有するMethocel E5Pと滑石の懸濁液を調整する。Methocel E5P（１２．６ｇ）、滑石（２．８ｇ）、水（１２６ｇ）。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．０ｍ／ｓの流動床082E装置で、５．Ａでリポ酸の処理がされた核（７００ｇ）が処理される。
この被膜の層化は、Methocel E5P、滑石、水の懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約２９〜３０℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は４１分で実行される。
＜５．Ｃ 外部重合体層の適用（ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣ）＞
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、そこへ滑石とＴＥＣとを使用直前に添加することで、以下の組成を有するＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を調整する。
ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、滑石（７．２ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６．６８ｇ）。
１．５ｃｍのビュルスター挿入系と、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２bar、空気流速２．５〜３．０ｍ／ｓの流動床082E装置で、（４．Ｂで調整された）内側の被覆を層化されたリポ酸核が処理される。
この外部層の層化は、ＨＰ５５、滑石、ＴＥＣの懸濁液を、流量比３．４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度を約３０〜３２℃に維持したまま噴霧することによって行われる。層化処理は８７分で実行される。
得られた丸薬は、生成物の温度を３６℃に維持しながら、４０分間乾燥される。
［実施例６］
＜６．Ａ リポ酸で覆われた不活性な核の製造＞
α−リポ酸（５００ｇ）をエタノール（２０００ｇ）に溶解し、この溶液を、窒素の早掃気を用いて、恒温槽内（１２℃）で光から保護する。
α−リポ酸の溶液（２５００ｇ）は、サイズ３５（粒度サイズ：＞４２５μｍ ９０％；＞６００μｍ １０％；＞７１０μｍ ０％、静置後の密度０．８〜１．１ｇ／ｍｌ）の糖球２０００ｇに、６インチのビュルスター挿入系を備え、隔壁の長さは２００ｍｍで、固定装置の隔壁高さは１５ｍｍで、３００μｍ（５０メッシュ）のスクリーンが付いたタイプＢの穴あきプレートと、０．８ｍｍのノズルポートとを備える流動床（Glatt（登録商標） GPGC-1）装置を使用して、適用される。
流動床の設定は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧量は約１２ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度は３１〜３２℃、フラップ位置は４０〜５０％、注入口の空気流速は６．０ｍ／ｓｅｃである。
３５℃で１５分間、流動床で乾燥後、被覆された丸薬は８４０μｍ（２０メッシュ）のスクリーンでふるいにかけられる。
＜６．Ｂ 絶縁層の適用（Pharmacoat）＞
Pharmacoat（登録商標）６０６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水溶液を調整する。
特に、４０ｇのPharmacoat（登録商標）６０６（８．９％ ｗ／ｗ）を４０１ｇの熱水（８０℃）に加える。重合体の分散液は、透明な液体を得るために、室温まで冷却される。
最終的には、９ｇの滑石（２．０％ ｗ／ｗ）が加えられ、系は被覆工程中、攪拌が維持される。
被覆工程は、上述と同様の装置で行われる。特に、４００ｇのPharmacoat（登録商標）６０６溶液はα−リポ酸で既に被覆されている８６０ｇの丸薬に適用される。
流動床の設定は、ノズルポートは１．０ｍｍ、噴霧圧力は１．５bar、噴霧量は約４ｇ／ｍｉｎ、生成物の温度は３３〜３５℃、フラップ位置は４０％、注入口の空気流速は６．０ｍ／ｓｅｃである。
３５℃で１５分間、流動床で乾燥後、被覆された丸薬は８４０μｍ（２０メッシュ）のスクリーンでふるいにかけられる。
＜６．Ｃ 外部重合体層の適用＞
AQOAT（登録商標） AS-LF（コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルセルロース）の分散液を調整する。特に７．３５ｇのクエン酸トリエチル（０．９８％ ｗ／ｗ）及び７．８９ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１．０５％ ｗ／ｗ）をまずは６０３．５１ｇの水に攪拌しながら溶解する。クエン酸トリエチルが完全に溶解した後、５２．５０ｇのAQOAT（登録商標） LF（７．０１％ ｗ／ｗ）及び７８．７５ｇの滑石（１０．５０％ ｗ／ｗ）を攪拌したまま徐々に加える。
被覆工程では、４インチのビュルスター挿入系を備え、隔壁の長さは１５０ｍｍで、固定装置の隔壁高さは１５ｍｍで、３００μｍ（５０メッシュ）のスクリーンが付いたタイプＢの穴あきプレートと、１．０ｍｍのノズルポートとを備える流動床（Glatt（登録商標） GPGC-1）装置を使用して、実行される。
AQOAT（登録商標） LF分散液（７５０ｇ）は、α−リポ酸及びPharmacoat（登録商標）６０６が正しく被覆された丸薬（６５０ｇ）に適用される。
流動床の設定は、噴霧圧力は１．５bar、噴霧量は約３．４ｇ／ｍｉｎ、被覆工程中の生成物の温度は２５〜２８℃、フラップ位置は２５〜３０％、注入口の空気流速は２．０ｍ／ｓｅｃである。
３５℃で１５分間、流動床で乾燥後、被覆された丸薬は８４０μｍ（２０メッシュ）のスクリーンでふるいにかけられる。

Claims (16)

  1. リポ酸が被覆され（活性な核となり）、更に絶縁作用を有する第１の重合体の被覆と、第２の重合体の被覆が施された不活性な核からなるリポ酸丸薬。
  2. 前記不活性な核は、蔗糖、微結晶性セルロースの核、又はその他の不活性な物質からなる、請求項１に記載の丸薬。
  3. 上記リポ酸は、活性な核の総重量の５乃至６０％の範囲の量で存在する、請求項１又は２に記載の丸薬。
  4. 前記第１の重合体の被覆は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項１乃至３に記載の丸薬。
  5. 前記第２の重合体の被覆は、セルロースエステル、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸とメチルアクリル酸エステルとの共重合体、シェラックのうち、１又はそれ以上からなる請求項１乃至４に記載の丸薬。
  6. 前記第２の重合体の被覆は、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、Eudragitのうち、１又はそれ以上からなる請求項５に記載の丸薬。
  7. 前記第２の重合体の被覆の総量は、丸薬の総重量の５乃至６０重量％の範囲である、請求項１乃至６に記載の丸薬。
  8. 以下の手順からなるリポ酸丸薬の製造工程。
    (i)活性な核を得る、不活性な核へのリポ酸の適用。
    (ii)手順(i)で得られた活性な核への、重合体の絶縁性被覆の適用。
    (iii)手順(ii)で得られた活性な核への重合体の被覆の適用。
    (iv)手順(iii)で得られた被覆された活性な核の乾燥及び復旧。
  9. 医薬品の用途に適合した賦形剤と混合された請求項１乃至８に記載の丸薬を含む、経口投与のための医薬品の組成。
  10. 軟質又は硬質のゼラチンカプセル、持効性製剤のカプセル、経口懸濁液、分散性の粉末、小包で処方される、請求項９に記載の組成。
  11. 投与単位につき５０ｍｇ乃至２ｇの範囲でリポ酸を含む、請求項９又は１０に記載の組成。
  12. 請求項９乃至１１に記載の組成からなる栄養補助食品。
  13. リポ酸の処置に応答するような病理状態の処置に有用な薬の製造のための、請求項１乃至７に記載の丸薬の使用。
  14. 栄養補助食品としての、請求項１乃至７に記載の丸薬の使用。
  15. 食品添加物としての、請求項１乃至７に記載の丸薬の使用。
  16. 前記食品は酸性ｐＨを有する、請求項１５に記載の使用。
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