DE102007038849A1 - Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie - Google Patents

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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) und/oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie.
  • Stand der Technik
  • Neuropathien sind Erkrankungen, die periphere Nerven und Neurone des sensorischen, motorischen und autonomen Nervensystems betreffen. Typischerweise zeigen Neuropathien einen progredienten Funktionsverlust verschiedene Bereiche des peripheren Nervensystems. Klinisch imponieren Neuropathien durch ein krankheitstypisches Bild von Symptomen, Defiziten und klinischen Merkmalen.
  • „Neuropathien" sind kein Überbegriff für verwandte Krankheitsbilder, sondern ein organbezogener Terminus für höchst unterschiedliche Krankheiten mit unterschiedlicher Pathogenese und Pathobiochemie, unterschiedlicher klinischer Diagnose und klinischer Manifestation, unterschiedlichen Risikofaktoren, unterschiedlichem Verlauf und unterschiedlicher Prognose und unterschiedlichen Therapien. Die Situation ist durchaus vergleichbar mit verschiedenen Leberentzündungen. Es gibt eine Hepatitis A, B, C allein auf Grundlage verschiedener Infektionen, dazu kommen hereditäre, toxische und metabolische Hepatiden.
  • Deshalb ist die wichtigste Aufgabe des Neurologen zunächst die Differenzialdiagnose. Hierzu die Betrachtung der betroffenen Nerven (Axonopathien, Vasculopathien, sensorisches, motorisches und autonomes System, symmetrischer und asymmetrischer Befall, distaler und proximaler Befall, Befall kleiner und großer Fasern). Mit dem Befall der Nerven einher geht das klinische Bild. Motorische Nerven korrelieren mit Muskelschwäche und Reflexverlust, sensorische Nerven mit Verlust der sensorischen Wahrnehmung sowie positiven oder negativen sensorischen Symptomen. Der Befall autonomer Nerven führt zur Beeinträchtigung gastrointestinaler Funktionen, Blasenschwäche, Impotenz, Fehlfunktionen der Sudo- und Vasomotorik, Verlust der Herzfrequenzvariabilität oder klinischer Symptome wie Angina pectoris. Sind einzelne Nerven betroffen, wird von Mononeuropathien gesprochen, sind mehrere Nerven betroffen heißt es Polyneuropathie. Neben der klinischen Diagnose können laborchemische Tests, immunologische Tests, elektromyografische Untersuchungen und Nervenbiopsien zu Zwecken der Diagnose und Verlaufskontrolle herangezogen werden.
  • Zunächst können Neuropathien unterteilt werden zwischen primären und erworbenen Neuropathien. Zur ersten Gruppe gehören z. B. die hereditären und erblichen Neuropathien sowie die idiopathische und wohl auch die kryptogene Neuropathie und die Autoimmunneuropathien. Zu den erworbenen Neuropathien gehören z. B. die metabolischen Neuropathien, die toxischen Neuropathien, die infektiösen Neuropathien. Die erworbenen Neuropathien werden des Weiteren spezifischer nach ihrer pathogenen Ursache unterteilt: diabetische Polyneuropathie, urämische Neuropathie, hepatische Neuropathie, Vitaminmangel-Neuropathien, hyperthyreotische Neuropathie, alkoholische Neuropathie, Zytostatika-induzierte Neuropathien, Medikamenten-induzierte Neuropathien, infektiöse Neuropathien (HIV, Lepra) u. a. m. Die hereditären Neuropathien werden zunehmend genauer nach ihrem autosomalen Lokus unterschieden.
  • Die Therapien der einzelnen Krankheiten zielen auf die verschiedenen metabolischen, immunologischen, infektiösen oder toxikologischen Ursachen der jeweiligen Krankheit. Deshalb gibt es auch nicht eine Therapie für alle Neuropathien, sondern spezifische Therapien für die verschiedenen Krankheiten gemäß pathogenetischer Basis der Neuropathie. Die Vermeidung spezifischer Noxen ist die ultimative Therapie für toxische oder arzneimittelinduzierte Neuropathien, die Gentherapie verspricht Hilfe bei hereditären Neuropathien. Bei metaboli schen Neuropathien verspricht die Therapie der Ursache den größten Erfolg, etwa die optimale Blutzuckereinstellung bei diabetischer Polyneuropathie. Bei Autoimmun-bedingter Neuropathie werden Immunmodulation und antiinflammatorische Therapien verfolgt. Die Therapieentscheidung einer Neuropathie hängt also von ihrer Ursache ab. Nur palliative Maßnahmen wie Schmerzmilderung werden bei verschiedenen Neuropathien mit ähnlichen Therapien versucht, etwa durch Gabe von Analgetika oder Antidepressiva.
  • Jedoch ist der Schluss nicht zulässig, dass bei Vorliegen neuropathischer Symptome und Defizite und Vorliegen eines Risikofaktors oder einer Noxe die Krankheitsdiagnose klar ist: der Diabetiker kann durchaus an einer hereditären oder immunologischen Neuropathie leiden, der Patient mit genetisch gesichertem Risikoprofil kann durchaus an einer urämischen Neuropathie erkranken. Deshalb ist immer die klinische Diagnose der entscheidende Schritt.
  • α-Liponsäure (LA) wurde als Antioxidans für die Therapie unterschiedlicher Erkrankungen vorgeschlagen und erprobt (diabetische Polyneuropathie, Lebererkrankungen, Migräne, Zusatz zu einer Therapie mit Acetylcholinesterasehemmern bei Alzheimerdemenz, Übergewicht, als Appetitzügler, bei Rosacea, zur Verlangsamung des Altern u. a. m.).
  • Das R-Enantiomer der alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure); R-LA) war zur Behandlung des Typ-II Diabetes und der Insulinresistenz aufgrund einer spezifischen, enantioselektiven Beeinflussung der insulinabhängigen Glukosetransporter vorgeschlagen worden ( DE 4343593A1 ).
  • „LA" als Racemat (rac-LA) historisch in Gebrauch zur Behandlung von Missempfindungen bei diabetischer Polyneuropathie (Deutschland, Österreich). Es wird in festen oralen und flüssigen parenteralen Formulierungen angeboten (300–600 mg i. v.; 200–600 mg p. o. nach i. v.; oder 600 mg p. a. allein). Aufgrund der ungesicherten klinischen Evidenz seiner Wirksamkeit von Erstattungsträgern unter Druck gekommen, versuchten die Hersteller, die Wirksamkeit zu belegen.
  • Verschiedene monozentrische klinische Studien wurden jedoch mit widersprüchlichen Ergebnissen durchgeführt. Wissenschaftler stellen in der 1990er Jahren die Hypothese auf, oxidativer Stress würde zum Fortschreiten der diabetischen Neuropathie beitragen. Zeitgleich wurde „LA" als Antioxidans charakterisiert. Dieses ex-post Rational ermunterte den Hersteller zur Durchführung großer, pivotaler multizentrischer klinischer Studien, um die Wirksamkeit endlich zu belegen und das Produkt auch weltweit zuzulassen. In einer ersten Kurzzeitpilotstudie mit i.v.-Behandlung gelang es auch, die historischen Eindrücke der Wirksamkeit zu bestätigen (Ziegler, D., M. Hanefeld, K. J. Ruhnau, H. P. Meissner, M. Lobisch, K. Schutte et al. (1995): Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 38, 1425–1433).
  • Allerdings konnte dieses Ergebnis in pivotalen, placebokontrollierten, doppelblinden Multicenterstudien weder nach Kurzzeitanwendung (i. v.) noch Langzeitanwendung (p. o.) reproduziert werden. Die primäre Arbeitshypothese wurde in beiden pivotalen Studien verfehlt und auch bei keinem der a priori formulierten sekundären Parametern konnten Hinweise auf Wirksamkeit gefunden werden. (Reichel G, Rett K, Lobisch M, Schuette K, Moller W, Tritschler HJ, Mehnert H. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alphalipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999; 31: 171–179; Ziegler, D., M. Hanefeld, K. J. Ruhnau, H. Hasche, M. Lobisch, K. Schutte et al. (1999b): Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 22, 1296–1301).
  • Schlimmer noch, die orale Langzeittherapie schien bei neuropathischen Defiziten zu einer Verschlechterung zu führen. Seitdem wird der klinische Einsatz von „rac-LA" bei der Behandlung von Missempfindungen der diabetischen Polyneuropathie sehr kritisch gesehen. „rac-LA" war auch zur Behandlung der urämischen Neuropathie vorgeschlagen worden, ein erster klinischer Test verlief jedoch negativ (Nassif A., Med. Welt 50 (1982)). Ähnliches wurde bei Versuchen mit Patienten mit HIV-assoziierter Neuropathie und Zytostatika-induzierter Neuropathie bekannt (persönliche Kommunikation). Zusammenfassend ergibt sich aus all diesen Daten eine negative Rationale für den Einsatz von „LA" bei Neuropathien schlechthin.
  • Die kryptogene Neuropathie ist eine Erkrankung, die durch ihre klinischen Zeichen, Symptome und funktionellen Defizite der sensorischen und autonomen peripheren Nerven sowie eine langsame bis sehr langsame Progression gekennzeichnet ist. Sie ist damit eindeutig von anderen Neuropathien abgegrenzt, ihre Ätiologie ist noch unbekannt. Eine Behandlung ist nicht verfügbar.
  • Es wurde versucht, kryptogene Neuropathie mit Kortison, Immunglobulinen oder Plasmaaustausch zu therapieren, jedoch waren diese Versuche nicht von Erfolg gekrönt. Ebenso gibt es keine Erkenntnisse zur Beteiligung von oxidativem Stress auf den Ausbruch oder Verlauf der Krankheit.
  • Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Arzneimittel bereit zu stellen, welches zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie eingesetzt werden kann. Hierbei sollten insbesondere die Symptome dieser Krankheit und die durch diese Krankheit versuchten Defizite wirksam vermindert werden. Das Arzneimittel sollte insbesondere wenig Nebenwirkungen und eine gute Verträglichkeit aufweisen.
  • Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.
  • Nun wurde überraschend gefunden, dass R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) und/oder ein physiologisch annehmbares Derivat dieser Verbindung hervorragend zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie geeignet sind.
  • Überraschend gelingt es hierdurch ein Medikament zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie zur Verfügung zu stellen, dass nur geringe Nebenwirkungen sowie eine gute Verträglichkeit aufweist. Das Medikament verbessert insbesondere sensorische und autonome Defizite, die durch die kryptogene Neuropathie bedingt sind.
  • Die Dithiolfettsäure alpha-Liponsäure (Thioctsäure; 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure; LA) ist weithin bekannt und kommerziell verfügbar. Diese Säure ist in oxidierter oder reduzierter Form ein Cofaktor der Pyruvatdehydrogenase und ein potentes Antioxidans. Seine Eigenschaften werden bestimmt durch den Dithiolanring und sein starkes Redoxpotential.
  • Neben der freien Säure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) können auch physiologisch annehmbaren Derivate dieser Verbindung eingesetzt werden. Zu diesen gehört die reduzierte Form der Säure, die zwei Thiolgruppen umfasst. Die Dithiolane können dementsprechend in oxidierter oder reduzierter Form appliziert werden. Die natürlichen Dithiolansäuren kommen in der Natur auch als Dihydro-dithiolansäuren vor. Verschiedene Dehydrogenasen und Oxidoreduktasen stellen ein biologisches Gleichgewicht mit den NADH/NADPH-Pools her. Indem anstelle des Wasserstoffs organische Reste zur Schwefelreduktion ver wendet werden, kann der Metabolismus der Dithiolane (insbesondere die Methylierung in Blutzellen, aber auch die Bildung von Sulfoxiden) beeinflusst werden. Deshalb ist eine Methylierung wenig bevorzugt, denn dies ist ein wichtiger biologischer Eliminationsschritt. Vielmehr ist es das Ziel, die frühe Eliminierung durch Methylierung oder Oxidation vor Erreichen der Zielstrukturen zu verzögern, jedoch muss die biochemische Entfernung der reduzierenden Reste im Zielgewebe zur Ausbildung eines pharmakodynamisch aktiven Dithiolans möglich bleiben. Hierzu eignen sich z. B. Thioester.
  • Neben der reduzierten Form der alpha-Liponsäure zählen zu den physiologisch annehmbaren Derivaten die Metaboliten dieser Säure sowie chemische Modifikationen der alpha-Liponsäure, die therapeutisch einsetzbar sind. Hierbei kann z. B. die Carboxylgruppe derivatisiert werden. Zu dieser Derivatklasse zählen unter anderem die Ester, Salze und Amide der alpha-Liponsäure und der Dihydroliponsäure. Als erfindungsgemäße physiologisch annehmbare Salze werden insbesondere die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- und Calciumsalze der oben genannten Verbindungen verstanden. Als Derivate werden insbesondere solche C1-C6-Alkylester der alpha-Liponsäure und der Dihydroliponsäure verstanden, bei denen die Carboxylgruppe mit einem entsprechenden Alkohol verestert wurde. Solche alpha-Liponsäurealkylester und Dihydroliponsäureester sind beispielsweise der Methylester, Ethylester, n-Propylester, iso-Propylester, n-Butylester, iso-Butylester und tert.-Butylester der alpha-Liponsäure und der Dihydroliponsäure. Darüber hinaus können auch Derivate eingesetzt werden, deren Carbonkette durch Verkürzung, Verlängerung oder Einführung funktioneller Gruppen verändert wird. Solche Veränderungen sind beispielsweise die Einführung einer Carbonyl- oder Ethergruppe in die Kohlenstoffkette sowie weitere Modifikationen, die in Schmidt et al. „Chemistry and Biochemistry of alpha-Lipoic Acid". Angew. Chem. Internat. Edit. Vol. 4 (1965) No. 10 aufgeführt sind.
  • Alle diese Modifikationen führen nicht zu einem Verlust der pharmakodynamischen Eigenschaften. Diese Derivate umfassen Strukturen der Formeln (1), (2) oder (3)
    Figure 00080001
    worin R eine kettenförmige oder cyclische Gruppe mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Carbonsäure, Carbonsäureester oder Carbonsäureamidgruppe aufweist. Die Gruppe R weist vorzugsweise 5 bis 20 Kohlenstoffatome auf. Zu den bevorzugten Resten R gehört insbesondere die Valeriansäuregruppe. Die Reste Y1 und Y2 stellen unabhängig voneinander eine Gruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem Schwefelatom eine Thioester- oder Thioetherstruktur bilden, oder ein Metallatom dar, wobei die Gruppen Y1 und Y2 auch einen Ring bilden können. Y1 und Y2 können auch Acetyl- oder Succinylreste sein. Das Resorptions- und Verteilungsverhalten kann durch Derivate verändert werden wie auch das Metabolismusverhalten in der Leber (β-Oxidation bei einem Carbonsäurerest). Ein Schutz vor früher β-Oxidation im Falle einer Carbonsäurekette hat eine bessere Verfügbarkeit von Dithiolansäuren im Zielgewebe zur Folge. Eine höhere Lipophilie des Moleküls kann zu einer Anreicherung im Nervengewebe führen. Werden dem Rest R wiederum funktionelle Gruppen angehängt (wie etwa im Falle eines Carbonsäurerestes wie bei den genannten natürlichen Dithiolanen oder eines Aminorestes), kann über diese funktionelle Gruppe neben dem pharmakokinetischen Profil auch das pharmakodynamische Profil des Wirkstoffes verändert oder ergänzt werden. So wurde z. B. über die Veresterung der Dithiolansäuren mit Glycerin die Koppelung mit anderen pharmakodynamisch aktiven Substanzen, ebenfalls an das Glycerin geestert, vorgeschlagen. Diese Strategie hat also die Bildung einer Pro-Drug aus zwei oder mehr kovalent miteinander verbundenen Wirkstoffen zum Ziel.
  • Die oben genannten Derivate sind allgemein bekannt und in einer Vielzahl von Dokumenten dargelegt. Zu diesen Dokumenten gehören unter anderem US 6,605,637 B1 ; DE 69808790 T2 , AU 763572 B , EP 1 371 640 A1 , EP 1 169 316 B1 , US 20030105107 A1 , US 6,518,300 B2 , WO 2003 084532 A1 , DE 10223882 A1 , EP 855 396 A1 ; EP 869 126 A1 ; PCT/GB98/02155 ; PCT WO 99/06040 ; US 9,755,433 A1 ; DE 4327462 A1 ; PCTWO00/31060 ; DE 4343592 A1 ; DE 4220851 A1 ; PCTWO99/04782 ; US 6,387,945 B2 .
  • Gemeinsam ist allen chemischen Derivatisierungsstrategien die Verfügbarkeit einer intakten Dithiolanstruktur im gewünschten Zielgewebe über die Variation der Reste R, Y1 und Y2. Jedoch werden Metabolismus und Pharmakokinetik und Organverteilung beeinflusst. Alle diese Modifikationen mit pharmakodynamisch intakter Dithiolanstruktur, die gegebenenfalls auch in reduzierter Form vorliegen kann, werden fortan mit der Abkürzung „LA" (oder R-LA, rac-LA) zusammengefasst. Mengenmäßige Unterschiede in der Dosis können leicht über eine Kreuzberechnung der molekularen Massen zur originären Liponsäure errechnet werden.
  • Freie und pharmazeutische und chemische Konjugate über Brücken und Spacer mit anderen pharmakodynamisch aktiven Stoffen können als Kombipräparate oder Pro-Drugs ebenfalls eingesetzt werden. Die Gründe liegen in pharmazeutischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verbesserungen, die überraschend erzielt werden können.
  • Zu den bevorzugten Substanzen, die in Kombination mit R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder einem physiologisch annehmbaren Derivat dieser Verbindung eingesetzt werden können, gehören unter anderem Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Fettsäuren, Ubichinon, Salicylsäure und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindung, nichtsteroidale Antiphlogistika, L-Carnitin und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindung, Taurin, Inositole, Cholin, N-Acetylcystein und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindung, Glycerin, Hypericumextrakte und/oder Knoblauchextrakte. Beispiele für bevorzugte Vitamine und Provitamine sind unter anderem die Vitamine der B-Reihe, insbesondere Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pantothensäure, Vitamin C, Tocopherole, zum Beispiel Vitamin E, Vitamin H (Biotin), Vitamin A und/oder Karotinoide, zum Beispiel β-Karotin. Beispiele für bekannte Mineralstoffe und Spurenelemente sind Zink, Magnesium und/oder Selen. Zu den bevorzugten Fettsäuren gehören insbesondere ungesättigte Fettsäuren, wie zum Beispiel γ-Linolensäure und essenzielle Fettsäuren der n-3 und n-6-Reihe und Derivate dieser Verbindungen, insbesondere deren Salze und Ester.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie kann in jeder üblichen Applikationsform eingesetzt werden. Hierzu gehören unter anderem Pulver, Kapseln, Tablette, Lösungen, Emulsionen und/oder Suspensionen.
  • Die Arzneimittel enthalten vorzugsweise 10 bis 300 mg R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung.
  • Beispiele
  • Die folgenden Fälle im Alter zwischen 48 und 78 Jahren mit einer Erkrankungsdauer im Bereich von 6 Monaten bis 5 Jahren zeigen überraschend die Wirkung von R(+)-alpha-Liponsäure zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie.
  • Beispiel 1
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von 8 Wochen 50 mg R-LA (s. d.) in einer handelsüblichen Mulivitamindarreichungsform bei oraler Anwendung eingenommen. Die Krankheit präsentiert sich durch einen Verlust der sensorischen Wahrnehmung in den Füßen und einer schweren Beeinträchtigung des Schwitzens. Beide Funktionen verbessern sich nach 8 Wochen moderat.
  • Beispiel 2
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen 50 mg R-LA (s. d.) bei oraler Anwendung eingenommen. Das Brennen und Kribbeln in Füßen und Händen verbessert sich in dieser Zeit leicht. Nach Absetzen kommt es wieder zu Symptomverschlechterung.
  • Beispiel 3
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden 50 mg R-LA (s. d.) in einer oralen Mulivi taminpräparation, zusammen mit γ-Linolensäure eingenommen. Die Einnahme erfolgt zunächst 6 Wochen lang 2 × am Tag, danach 1 × am Tag. Der fehlende Berührungsreiz an den Finger- und Zehenspitzen (Semmes-Weinstein-Monofilament) kommt nach 4 Wochen zurück. Diese Funktionsverbesserung wird durch die Dosishalbierung nicht beeinflusst.
  • Beispiel 4
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von 8 Wochen 100 mg R-LA als Na-Salz oral eingenommen. Die Inkontinenz verbessert sich nach 3 Wochen ebenso wie die Kontrolle über die Blase. Nach 5 Wochen normalisiert sich die chronische Obstipation: der Stuhlgang erfolgt nun 5 × in der Woche statt bisher 2–3 × die Woche.
  • Beispiel 5
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von 2 Wochen 1 × täglich 300 mg R-LA (Na-Salz) eingenommen, anschließend 1 × täglich 100 mg über einen Zeitraum von 6 Wochen. Wegen schlechter Einnahmedisziplin wird die Dosis im Mittel nur alle 2 Tage genommen wird. Die Trockenheit der Augen bleibt in den ersten 3 Wochen unbeeinflusst, nach 4 Wochen kann die Verwendung von Augentropfen reduziert werden. Ein Brennen an den Füßen wird nach 3 Wochen reduziert (von schwer nach moderat) und bleibt dann unverändert während der folgenden Wochen.
  • Beispiel 6
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von einer Woche täglich 100 mg R-LA oral eingenommen, danach erfolgte eine Reduktion auf 50 mg für 6 Wochen bei kontinuierlicher Comedikation mit Gabapentin. Der neuropathische Schmerz in den Füßen bleibt unbeeinflusst, aber der stimulierte Schmerzreiz mit einer Nadel am Fuß wird zunächst nicht wahrgenommen. Nach 3 Wochen wird der Schmerzreiz moderat wahrnehmbar, die sensorische Funktion bleibt dann erhalten.
  • Beispiel 7
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich 100 mg R-LA oral eingenommen. Danach erfolgte eine Reduktion auf 50 mg, die über 3 Wochen fortgesetzt wurde. Anschließend wurde die Behandlung mit einer Gabe von 25 mg über weitere 3 Wochen fortgeführt. Das Brennen im Fuß reduziert sich von schwer auf moderat nach 3 Wochen und verschwindet nach 5 Wochen ganz. Gelegentlicher stechender Schmerz bleibt hingegen unbeeinflusst.
  • Beispiel 8
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von vier Wochen täglich 100 mg R-LA oral eingenommen. Danach erfolgte die Einnahme eines antioxidativen Multivitaminpräparates mit 50 mg R-LA über 4 Wochen. Das Brennen in den Füßen verbessert sich nach 2 Wochen von schwer auf moderat, aber verschlechtert sich wieder nach 6 Wochen.
  • Beispiel 9
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden zunächst über einen Zeitraum von sechs Wochen täglich 50 mg R-LA oral eingenommen. Danach erfolgte die orale Einnahme eines antioxidativen Multivitaminpräparates ohne R-LA über 4 Wochen. Taubheit und das Fehlen sensorischer Wahrnehmung in den unteren Gliedmaßen liegen vor. Wegen einer möglichen immunologischen Komponente erfolgt Dauermedikation mit Ibuprofen. Die sensorische Wahrnehmung verbessert sich nach 3 Wochen von schwer auf moderat und bleibt stabil, die Taubheit bleibt unbeeinflusst. Beim Treppensteigen verschwinden die Herzschmerzen. 3 Wochen nach Stopp der R-LA-Einnahme verschlechtert sich die sensorische Wahrnehmung.
  • Beispiel 10
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von vier Wochen 300 mg R-LA bei fortgesetzter Einnahme einer Vitamin B-Kombinationsmedikation eingenommen. Nach 2 Wochen wird ein Schmerzstimulus mittels einer spitzen Nadel am Fuß wieder spürbar. Magenschmerzen und Völlegefühl verbessern sich am Ende der Periode.
  • Beispiel 11
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden täglich über einen Zeitraum von einer Woche 400 mg R-LA (K-Salz) oral eingenommen. Die Hyperhydrose im Gesicht verschwindet nicht, aber die sensorische Wahrnehmung in den unteren Gliedmaßen verbessern sich von schwer zu moderat. 3 Monate später wird eine 100 mg-Formulierung (Na-Salz) eingenommen. Das Gefühl der Hyperhydrose verbessert sich.
  • Beispiel 12
  • Ein Patient mit kryptogener Neuropathie wurde mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt. Hierzu wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von vier Wochen 100 mg R-LA eingenommen. Die Trockenheit an den Füßen verbessert sich nach 2 Wochen, die an den Händen nach 3 Wochen. Der Konsum von Feuchtigkeitscreme kann von 6–8 Anwendungen auf 1–2 Anwendungen reduziert werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • - Nassif A., Med. Welt 50 (1982) [0013]
    • - Schmidt et al. „Chemistry and Biochemistry of alpha-Lipoic Acid". Angew. Chem. Internat. Edit. Vol. 4 (1965) No. 10 [0022]

Claims (14)

  1. Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein physiologisch annehmbares Salz der R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) eingesetzt wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder ein physiologisch annehmbares Derivat dieser Verbindung in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitaminen, Provitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen, Fettsäuren, Ubichinon, Salicylsäure und physiologisch annehmbaren Derivaten dieser Verbindung, nichtsteroidale Antiphlogistika, L-Carnitin und physiologisch annehmbaren Derivaten dieser Verbindung, Taurin, Inositolen, Cholin, N-Acetylcystein und physiologisch annehmbaren Derivaten dieser Verbindung, Glycerin, Hypericumextrakte und/oder Knoblauchextrakte, eingesetzt wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vitamine der B-Reihe, insbesondere Thiamin, Riboflavin, Niacin, Pantothensäure, Vitamin C, Tocopherole, Vitamin H (Biotin), Vitamin A und/oder Karotinoide eingesetzt werden.
  5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Zink, Magnesium und/oder Selen eingesetzt werden.
  6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ungesättigte Fettsäuren und/oder physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindungen eingesetzt werden.
  7. Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Kapsel ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Tablette ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Lösung ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Emulsion ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Suspension ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein Pulver ist.
  14. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel 10 bis 300 mg R(+)-alpha-Liponsäure ((R)-5-(1,2-Dithiolan-3-yl)valeriansäure) oder eines physiologisch annehmbaren Derivats dieser Verbindung enthält.
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