DE4331168A1

DE4331168A1 - Kombination von N-Acetyl-p-Aminophenol mit schwefelenthaltenden Carbonsäuren, wie z. B. alpha-Liponsäure und deren Derivate, zur Bekämpfung von Schmerzzuständen

Info

Publication number: DE4331168A1
Application number: DE19934331168
Authority: DE
Inventors: Carl Heinrich Dr Weischer; Wolfgang Dr Oestreich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-09-14
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1995-03-16

Description

Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff die Kombination von N-Acetyl-p-Aminophenol mit alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure.

alpha-Liponsäure ist 1,2-Dithia-cyclopentan-3-valerlansäure

alpha-Liponsäure ist in Form des R-Enantiomeren in Pflanzen und Tieren weit verbreitet; sie wirkt in vielen enzymatischen Reaktionen als Coenzym, stellt einen Wachstumsfaktor für manche Bakterien und Protozoen dar und wird bei Knollenblätterpilzvergiftungen eingesetzt. Weiterhin weist das a-Liponsäure-Racemat antiphlogistische, antinociceptive (analgetische) sowie zytoprotektive, neuroprotektive antiallergische und antitumor Eigenschaften auf (siehe auch DE 40 35 442 A1).

Die reinen optischen Isomeren der alpha-Liponsäure (R- und S-Form, das heißt R-alpha-Liponsäure und S-alpha-Liponsäure) sind im Gegensatz zu dem Racemat das R-Enantiomer vorwiegend antiphlogistisch und das S-Enantiomer vorwiegend antinociceptiv wirksam wobei ebenfalls die antiphlogistische Wirkung des R-Enantiomeren beispielsweise um einen Faktor 10 stärker ist als diejenige des Racemats (siehe auch DE 40 35 442 A1).

Die antinociceptive (analgetische) Wirkung des S-Enantiomeren ist beispielsweise um einen Faktor bis 6 stärker als diejenige des Racemats. Die Enantiomeren stellen daher im Vergleich zu dem Racemat sehr viel spezifischere und stärker wirksame Wirkstoffe dar (siehe auch DE 40 35 442 A1).

Der Kombinationspartner N-Acetyl-p-Aminophenol

Der Kombinationspartner N-Acetyl-p-Aminophenol in der Kombination besitzt eine analgetische und antipyretische Wirkung, die der der Acetylsalicylsäure vergleichbar ist. Die Metaboliten des N-Acetyl-p-Aminophenols werden für die toxischen Effekte vornehmlich hepatotoxische Effekte verantwortlich gemacht. Die chronische Zufuhr von Paracetamol (gleichbedeutend N-Acetyl-p-Aminophenol) kann aufgrund dieser toxischen Nebenwirkungen gefährlich werden (siehe beispielsweise: Forth, Henschler, Rummel Hrsg.: Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag, 5. Aufl. 1987, S. 543 ff).

Die Stoffwechselprodukte des N-Acetyl-p-Aminophenols überfordern die körpereigenen Entgiftungsmechanismen (Glutathion). Schwefelenthaltende Carbonsäuren wie beispielsweise das Cystein und seine Derivate oder die alpha- Liponsäure und ihre oben aufgeführte Derivate können als Sulfhydrilgruppendonator diese toxischen Wirkungen des Paracetamol abmildern bzw. verhindern in dem sie beispielsweise in die Biosynthese des Glutathions eingebunden sein können.

Aufgabe der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Arzneimitteln mit analgetischer, antipyretischer Wirkung, die eine deutlich reduzierte Hepatotoxizität gegenüber dem N-Acetyl-p-Aminophenol, alleine verabreicht, aufweist.

Die Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff die Kombination des N- Acetyl-p-Aminophenols mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren wie beispielsweise die alpha-Liponsäure, oder die Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure oder pharmazeutisch verwendbare Salze der Kombinationspartner sowie deren Herstellung sowie die Verwendung der Kombinationspartner des Anspruch 1 und 2 oder deren Salze zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.

Es wurde überraschend gefunden, daß die Kombination des N-Acetyl-p- Aminophenols mit den Wirkstoffen des Anspruchs 1 (Schwefelenthaltenden Carbonsäuren) wie beispielsweise der alpha-Liponsäure oder der Dihydroliponsäure oder den reinen optischen Isomeren der alpha-Liponsäure (R- und S-Form, das heißt R-alpha-Liponsäure und S-alpha-Liponsäure) im Gegensatz zu N-Acetyl-p- Aminophenol, alleine verabreicht, überraschend weniger hepatotoxisch ist. Vorzugsweise werden die Schwefelenthaltenden Carbonsäuren des Anspruch 1 als freie Säuren verwendet.

In wäßrigen Lösungen werden vorzugsweise die Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Salzbildnern verwendet.

Die Herstellung der Kombination des N-Acetyl-p-Aminophenol mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren wie beispielsweise der alpha-Liponsäure oder der Dihydroliponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R-alpha-Liponsäure oder der S-alpha-Liponsäure sowie deren Salze erfolgt in bekannter Weise, beziehungsweise analog hierzu.

Als Salzbildner für die Wirkstoffe der Ansprüche 1 und 2 d. h. der Kombination des N- Acetyl-p-Aminophenol mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren des Anspruchs 1 kommen zum Beispiel übliche Basen beziehungsweise Kationen in Frage, die in der Salzform physiologisch verträglich sind. Beispiele hierfür sind: Alkali- oder Erdalkalimetalle, Ammoniumhydroxid, basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin, C1-C4-Alkyl oder C1-C4 Oxyalkyl bedeuten wie Mono und Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol; Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2 bis 6-C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylentetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin; N-Methylglucamin, Kreatin, Trometamol.

Die Herstellung der alpha-Liponsäure oder der Dihydroliponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R-alpha-Liponsäure und der S-alpha-Liponsäure oder der alpha- Liponsäure sowie deren Salze in Kombination mit N-Acetyl-p-Aminophenol erfolgt in bekannter Weise, beziehungsweise analog hierzu.

Als Salzbildner für die Wirkstoffe des Anspruchs 1 kommen zum Beispiel übliche Basen beziehungsweise Kationen in Frage, die in der Salzform physiologisch verträglich sind. Beispiele hierfür sind: Alkali- oder Erdalkalimetalle, Ammonium hydroxid, basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin, Amine der Formel N R₁ R₂ R₃ worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4 Oxyalkyl bedeuten wie Mono und Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol; Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2 bis 6-C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylentetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin; N-Methylglucamin, Kreatin, Trometamol.

Befunde der Kombination in verschiedenen Testmodellen

1) Analgesie
Beispielsweise zeigt die Kombination bestehend aus mindestens einem der Wirkstoffe des Anspruchs 1 und dem Wirkstoff des Anspruch 2 wie beispielsweise alpha-Liponsäure in Kombination mit N-Acetyl-p-Aminophenol im Essigsäure-Writhing-Schmerztest an der Maus, im Randall- Selitto-Entzündungsschmerztest an der Ratte und im Elektroschmerztest an der Maus eine analgetische Wirkung, die derjenigen des N-Acetyl-p-Aminophenol, alleine verabreicht, vergleichbar ist (perorale oder parenterale Applikation).
2) Antipyrese
Beispielsweise zeigt die Kombination bestehend aus mindestens einem der Wirkstoffe des Anspruchs 1 und dem Wirkstoff des Anspruch 2 wie beispielsweise die alpha-Liponsäure kombiniert mit N-Acetyl-p-Aminophenol im Hefe-induzierten Fiebermodell an der Ratte eine antipyretische Wirkung, die derjenigen des N-Acetyl- p-Aminophenol, alleine verabreicht, vergleichbar ist (perorale oder parenterale Applikation)
3) verbesserte Leberverträglichkeit der Kombination bestehend aus mindestens einem Wirkstoff des Anspruch 1 und dem Wirkstoff des Anspruch 2 gegenüber der alleinigen Verabreichung von N-Acetyl-p-Aminophenol. Beispielsweise ist im invitro Versuch an isolierten Hepatozyten oder im in vivo Versuch an der Ratte (perfundierte Leber in situ) oder isolierte perfundierte Rattenleber in vitro die Kombination aus alpha-Liponsäure mit N-Aceyl-p-Aminophenol gegenüber der alleinigen Verabreichung von N-Aceyl-p-Aminophenol deutlich besser leberzellverträglich.
4) Die Kombination bestehend aus mindestens einem Wirkstoff des Anspruchs 1 kombiniert mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 zeigen an folgenden Untersuchungsmodellen eine gute analgetische, antipyretische Wirkung und verbesserte Leberverträglichkeit gegenüber der alleinigen Verabreichung von N- Acetyl-p-Aminophenol:

Essigsäure-Writhing-Test an der Maus nach KOSTER et al. Fed. Proc. Bd. 18 Seite 412 (1959).

MgSO4-Writhing-Test an der Maus nach GYIRES et al. (Arch. int. pharmacodyn. therap. 267, 131-140, 1984).

Hefefieber Modell an der Ratte

Elektroschmerztest an der Maus nach Blake, Graeme und Sigg, Med. Exp. 9, 146, (1963).

RANDALL-SELITTO-Test an der Ratte Randall, L. O. u. Selitto, J.: Arch. Int Pharmacodyn Bd. 111, S. 409-418 (1957).

Carrageeninödem an der Ratte

In Anlehnung und Modifikation der Methode von MÖRSDORF et al. Arch.int.Pharmakodyn. 192, 111-127 (1971).

Leberverträglichkeitstest an der perfundierten Leber der Ratte in situ

(in Anlehnung und Modifikation der Methode von Hansjürgen Struck in: Experimentelle Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, S. 279 ff.) Biochemische und histochemische Untersuchungen zur Leberzellverträglichkeit.

Leberzellverträglichkeitstest an der isolierten, perfundierten Rattenleber in vitro

(in Anlehnung und Modifikation der Methode von Hansjürgen Struck in: Experimentelle Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, S. 281 ff.) Biochemische und histochemische Untersuchungen zur Leberzellverträglichkeit.

Zytotoxizitätsmodell an isolierten Zellen in vitro

Prüfung auf akute Zelltoxizität an Mausfibroblasten L 929 oder Hexatozyten nach: LlNDL et al. in: Zell und Gewebekultur, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 2. Aufl., 1989, Seite 164-169.

Isoliertes Axon (beispielsweise vom Frosch) invitro

Vergleichende Prüfung auf Beeinflussung des Aktionspotentials durch N-Acetyl-p- Amino-phenol alleine verabreicht gegenüber der Verabreichung der Kombination enthaltend mindestens einen der Wirkstoffe des Anspruchs 1 und den Wirkstoff des Anspruch 2.

Die Kombinationen enthaltend mindestens einen Wirkstoff des Anspruchs 1 mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 zeigen an folgenden Untersuchungsmodellen eine gute wachstumshemmende Wirkung:

Prüfung auf wachstumshemmende Eigenschaften einer Substanz mit Hilfe von Maus- Fibroblasten (L929) bzw. Humanfibroblasten (MRC9) nach: LlNDL et al. in: Zell und Gewebekultur, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 2. Aufl., 1989, Seite 162- 164.

Die Kombination enthaltend mindestens einen der Wirkstoffe des Anspruchs 1 mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 zeigen in folgendem Untersuchungsmodell an Makrophagen eine gute phagozytosehemmende Wirkung:

Prüfung der Phagozytose - Aktivität von Makrophacien, nach G. ROSSI, in: Zellkultur- Methoden, Berlin 7.-9. Okt. 1987, Hrsg. H.R. Maurer, Inst. für Pharmazie der freien Universität Berlin, 29. Sept. 1987, Seite 163.

Pharmazeutische Zubereitungen

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Kombination enthaltend mindestens einen der Wirkstoffe des Anspruchs 1 mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 enthalten im allgemeinen zwischen 1 mg bis 2 g als Einzeldosis, vorzugsweise 2 mg bis 1,2 g das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder die oxidierte oder reduzierte R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure beispielsweise in Kombination mit 1 bis 500 mg N-Acetyl-p-Aminophenol. Die erreichten Wirkspiegel 1 kg Körpergewicht sollen für das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder die oxidierte oder reduzierte R- oder S-alpha-Liponsäure in der Kombination zwischen 1,5 und 200 mg/kg, vorzugsweise zwischen 4 und 100 mg/kg, besonders zwischen 8 und 70 mg/kg für die Racemate der alpha-Liponsäure oder die oxidierte oder reduzierte R- oder S-Form der alpha-Liponsäure und beispielsweise für das N-Acetyl-p-Aminophenol vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/kg KG, besonders zwischen 0,1 und 7,5 mg/kg Körpergewicht liegen. Die Wirkstoffe sollen aus den Zubereitungen langsam abgegeben werden.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Aerosolen, Salben, Cremes, Pflaster oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen.

Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die zwischen 10 mg und 2000 oder Lösungen, die zwischen 10 mg bis 200 mg/ml Flüssigkeit aktive Substanzen enthalten.

Tabelle 1

Beispiel für die oralen Dosen für die Therapie der Schmerzzustände beim Menschen

Die Einzeldosis an Wirkstoff des Kombinationspartners nach Anspruch 1 beispielsweise in der Kombination von dem oxidierten oder reduzierten Racemat der alpha-Liponsäure oder dem oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise dem S- Isomer der alpha-Liponsäure mit N-Acetyl-p-Aminophenol kann beispielsweise für das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder das oxidierte oder reduzierte R- beziehungsweise das S-Isomer der alpha-Liponsäure betragen:

a) bei oraler Arzneiform zwischen 50 mg-200 g,
vorzugsweise 100 mg-1,2 g, insbesondere 200-800 mg.
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel Intravenös, intramuskulär) zwischen 50 mg-2000 mg, vorzugsweise 100 mg-1200 mg.

Beispielsweise kann die tägliche Dosis an den Racematen der alpha-Liponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure in der Kombination mit N-Acetyl-p-Aminophenol beim Menschen 2-30 mg pro kg Körpergewicht liegen; die Einzeldosis zum Beispiel bei 1-10 mg pro kg Körpergewicht, wobei diese Dosis zweckmäßig bis zu 4mal verabreicht wird pro Tag. Vorzugsweise kann beispielsweise die Tagesdosis an Racemat der alpha-Liponsäure oder der R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure in der Kombination mit N-Acetyl-p- Aminophenol 100-800 mg betragen: Die Arzneimittel enthalten daher vorzugsweise 100-800mg an Racemat der alpha-Liponsäure oder R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure in einer galenischen Formulierung, wobei eine solche Dosis vorzugsweise bis zu 4mal verabreicht wird.

Für die Behandlung können zum Beispiel 3 mal täglich 1 bis 4 Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg bis 2000 mg wirksamer Substanz des Anspruchs 1 oder beispielsweise bei intravenösen Injektion 1- bis 4mal täglich eine Ampulle/Infusionsflasche beispielsweise von 1 bis 100 ml Inhalt mit 200 mg bis 1200 mg Wirksubstanz des Anspruchs 1 in Kombination mit beispielsweise 1 mg bis 600 mg Wirksubstanz des Anspruchs 2 empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis der Wirksubstanzen des Anspruchs 1 in Kombination mit der Wirksubstanz des Anspruchs 2 beispielsweise 250 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll 2 g nicht überschreiten.

Die Einzeldosis an Wirkstoff des Kombinationspartners nach Anspruch 2 beispielsweise in der Kombination von dem Racemat der alpha-Liponsäure oder dem R- oder S-Isomer der alpha-Liponsäure mit dem N-Acetyl-p-Aminophenol kann beispielsweise für das N-Acetyl-p-Aminophenol betragen:

a) bei oraler Arzneiform zwischen 10 mg-500 mg vorzugsweise 20 mg-300mg, insbesondere 25mg-125 mg.
b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intramuskulär) zwischen 0,1-5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2-3,5mg/kg Körpergewicht, insbesondere 1-2 mg/kg Körpergewicht.

Die Dosen gemäß a) bis b) können beispielsweise 1- bis 4mal, vorzugsweise 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.

Die tägliche orale Dosis an N-Acetyl-p-Aminophenol in Kombination mit dem oxidierten oder reduzierten Razemat oder dem R- oder S-Isomer der alpha- Liponsäure beim Menschen kann zum Beispiel bei 1-20 mg/kg Körpergewicht liegen; die Einzeldosis von N-Acetyl-p-Aminophenol in der Kombination zum Beispiel bei 1-7 mg pro kg Körpergewicht, wobei diese Dosis zweckmäßig bis zu 3mal verabreicht wird pro Tag. Vorzugsweise beträgt die Tagesdosis von N-Acetyl-p- Aminophenol 125-1500 mg: Die Arzneimittel enthalten daher vorzugsweise 10-500 mg an N-Acetyl-p-Aminophenol in einer galenischen Formulierung, wobei eine solche Dosis vorzugsweise 3mal verabreicht wird.

Für die Behandlung können zum Beispiel für das N-Acetyl-p-Aminophenol in der Kombination 3mal täglich 1 bis 4 Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg bis 500mg wirksamer Substanz des Anspruchs 2 oder beispielsweise bei intravenösen Injektion 1- bis 3mal täglich eine Ampulle/Infusionsflasche von 1 bis 100 ml Inhalt mit 1 mg bis 600 mg Wirksubstanz des Anspruchs 2 empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise für das N-Acetyl-p-Aminophenol in der Kombination 200 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll 1,5 g nicht überschreiten.

Die angegebenen Dosismengen der Wirkstoffe des Anspruchs 1 beziehen sich stets auf die freien Säuren der alpha-Liponsäure, der Dihydroliponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure. Falls diese in Form ihrer Salze verwendet werden, sind die angegebenen Dosierungen/Dosierungsbereiche dem höheren Mol-Gewicht entsprechend zu erhöhen.

In der Kombination aus beispielsweise N-Acetyl-p-Aminophenol mit beispielsweise dem Racemat der alpha-Liponsäure oder dem R- beziehungsweise S-Isomer der alpha-Liponsäure und anderen Komponenten gemäß b) können beide Komponenten als Gemisch vorliegen. Im allgemeinen liegen die Komponenten jedoch voneinander getrennt in einer galenischen Formulierung vor, wobei hier die hierfür bekannten galenischen Formulierungen in Frage kommen: zum Beispiel eine Komponente als Tablette oder lackierte Tablette, die andere Komponente als Pulver, beide in einer Kapsel und umgekehrt eine Komponente in Form von Pellets, die andere als Pulver, Dragee oder Tablette und umgekehrt und wobei die beiden Formen zum Beispiel in einer Kapsel vorliegen; oder in Form von Mehrschichten- oder Manteltabletten. Es wird hierzu zum Beispiel auf das Buch von Karl Thoma, Arzneimittelstabilität, Frankfurt 1978, zum Beispiel Seite 207ff. verwiesen.

Die erfindungsgemäße Kombination kann aber auch als ein Erzeugnis vorliegen, bei dem jeweils die beiden Einzelwirkstoffe in vollständig voneinander getrennten Formulierungen vorliegen, wobei insbesondere die Komponente b, aber auch beide Komponenten (a und b) in Ampullen und/oder Infusionsflaschen enthalten sind, so daß auch eine getrennte oder auch zeitlich abgestufte Verabreichung möglich ist.

Falls solche vollständig getrennten Formulierungen vorliegen, sind diese aufeinander abgestimmt und enthalten die jeweiligen Wirkstoffe in der Dosierungseinheit in denselben Mengen und entsprechenden Gewichtsverhältnissen, in denen sie in der kombinierten Mischung vorliegen können.

Bei einem Erzeugnis für die getrennte Anwendung ist es auch möglich, daß beide Kombinationspartner nicht gleichzeitig verabreicht werden. In solchen Fällen kann zum Beispiel N-Acetyl-p-Aminophenol oral und beispielsweise das Racemat der alpha-Liponsäure oder das R- beziehungsweise S-Isomer der alpha-Liponsäure als Dauerinfusion gegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen/Erzeugnisse können vorzugsweise auch zusätzliche Vitamine wie beispielsweise Vitamin E (Tocopherole) oder Pantothensäure und/oder Folsäure enthalten.

Als allgemeiner Dosisbereich für die Kombinationen von beispielsweise dem Racemat der alpha-Liponsäure oder dem R- oder dem S-Isomer der alpha-Liponsäure mit N- Acetyl-p-Aminophenol für die analgetische, antipyretische Wirkung kommt beispielsweise in Frage:
oral 0,5-7 mg/kg Körpergewicht N-Acetyl-p-Aminophenol in Kombination mit oral 1-100 mg/kg Körpergewicht Racemat der alpha-Liponsäure oder mit dem R- oder S- Isomer der alpha-Liponsäure.

Als Indikation für die Kombination der Wirkstoffe des Anspruchs 1 mit dem Wirkstoff des Anspruch 2 kommen beispielsweise in Betracht

Schmerzen, wie beispielsweise: Schmerzhafte Zustände des Bewegungsapparates, Tumorschmerzen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago-Schmerzen, entzündliche, schmerzhafte, degenerative artikuläre und extraartikuläre rheumatische schmerzhafte Erkrankungen, nicht-rheumatische Entzündungs- und Schmerzzustände, Arthrosis deformans, Chondropathien, Periarthritiden, Schmerzzustände im Verlauf der Polyneuropathie diabetogener, alkoholischer hepatischer und urämischer Genese, Neuralgien und Fieber und Entzündungen (allgemein) wie beispielsweise Erkältungskrankheiten.

Die Tagesdosen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen der Kombinationen für die analgetische und antipyretische Wirkung bestehen zum Beispiel aus 1 bis 1500 mg N-Acetyl-p-Aminophenol vorzugsweise 1 bis 1000 mg N-Acetyl-p-Aminophenol in Kombination mit 10 bis 1200 mg, vorzugsweise 15 bis 800 mg und insbesondere 50 bis 600 mg oxidiertem oder reduziertem Racemat der alpha-Liponsäure oder dem oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise dem S-Isomer der alpha-Liponsäure.

Erfindungsgemäß kann eine Tagesdosis der Kombinationen des N-Acetyl-p- Aminophenols mit dem Racemat der alpha-Liponsäure oder den optischen isomeren der alpha-Liponsäure (R- beziehungsweise S-Form jeweils) für das N-Acetyl-p- Aminophenol in der Kombination 0,1 bis 1500 mg vorzugsweise 1 bis 1000 mg und für das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder für die oxidierten oder reduzierten optischen Isomere der alpha-Liponsäure (R- oder S-Form Jeweils) beispielsweise 10-1200 mg, vorzugsweise von 25 bis 800 mg oder insbesondere 10 bis 600 mg verabreicht werden. Die maximale Tagesdosis für die antipyretische Wirkung sowie für die Behandlung von Schmerz- und Entzündungszuständen soll für das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha- Liponsäure oder die oxidierte oder reduzierte R- oder S-Form der alpha-Liponsäure 2000 mg und für das N-Acetyl-p-Aminophenol 1500 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 4, insbesondere 1-3, Teildosen pro Tag eingesetzt werden.

Vorzugsweise werden die Arzneimittel oral verabreicht. Beispielsweise können das N- Acetyl-p-Aminophenol in der Kombination mit dem oxidierten oder reduzierten Racemat der alpha-Liponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R-alpha-Liponsäure oder der S-alpha-Liponsäure insbesondere auch in Form einer Lösung appliziert werden, beispielsweise peroral, topisch, parenteral (intravenös, intraartikulär, intramuskulär, subkutan), inhalativ, transdermal.

Die Arzneimittel, die als Wirkstoffe beispielsweise das N-Acetyl-p-Aminophenol in der Kombination mit dem oxidierten oder reduzierten Racemat der alpha-Liponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R-alpha-Liponsäure oder der S-alpha-Liponsäure enthalten, können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Dragees, Granulaten, Pellets, Pflaster, Lösungen oder Emulsionen formuliert werden, wobei die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden. Im Falle von Lösungen jeweils von 10-1200 mg, beispielsweise von 25 bis 800 mg oder 10 bis 600 mg verabreicht. Die maximale orale Tagesdosis für die Behandlung von Schmerz und Fieberzuständen soll beispielsweise für die Kombination von N-Acetyl-p-Aminophenol mit dem Racemat der alpha-Liponsäure oder mit den R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure für das N-Acetyl-p- Aminophenol oral 1500 mg und für das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha- Liponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomere der alpha- Liponsäure 1,2 g nicht überschreiten.

Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt werden, weiche die oben angegebenen Dosierungseinheiten 2- bis beispielsweise 6mal enthalten. Insbesondere enthalten

- Tabletten oder Kapseln 20 bis 1200 mg der Wirkstoffe des Anspruchs 1 in Kombination mit N-Acetyl-p-Aminophenol 1-500 mg,
- Pellets, Pulver oder Granulate 20 bis 800 mg der Wirkstoffe des Anspruchs 1 in Kombination mit Wirkstoff des Anspruchs 2, dem N-Acetyl-p-Aminophenol 1-500mg,
- Suppositorien 20 bis 300 mg der Wirkstoffe des Anspruchs 1 in Kombination mit Wirkstoff des Anspruchs 2, beispielsweise 1-250 mg dem N-Acetyl-p-Aminophenol.

Die vorstehend angegebenen Dosierungen beziehen sich stets auf Kombinationen mit N-Acetyl-p-Aminophenol mit z. B. dem Racemat der alpha-Liponsäure oder den freien optischen Isomere der alpha-Liponsäure. Falls das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder die optischen Isomere der alpha-Liponsäure in Form eines Salzes verwendet werden, sind die angegebenen Dosierungen/ Dosierungsbereiche infolge des höheren Mol-Gewichtes entsprechend zu erhöhen. Für den Fall, daß die Kombination des N-Acetyl-p-Aminophenols mit der alpha- Liponsäure (Racemat) oder den optischen Isomere der alpha-Liponsäure bei Tieren eingesetzt wird, kommen insbesondere folgende Indikationen in Frage: Schmerzhafte Zustände wie beispielsweise Arthrosis deformans, Arthritiden, postoperative Schmerzen, Schmerzen allgemein.

Die Wirkstoffe des Anspruchs 2 und die des Anspruchs 1 wie beispielsweise das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder die oxidierten oder reduzierten optischen R- oder S-Isomere der alpha-Liponsäure in Kombination mit N- Acetyl-p-Aminophenol sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten beispielsweise die optischen Isomere der alpha-Liponsäure als Wirkstoff, gegebenenfalls in Mischung mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 oder anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2 (1961), Seite 72 ff.i Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg (1989).

Die pharmazeutische und galenische Handhabung des N-Acetyl-p-Aminophenols des Anspruchs 2 und der Wirkstoffe des Anspruchs 1 wie beispielsweise das oxidierte oder reduzierte Racemat der alpha-Liponsäure oder die oxidierte oder reduzierte R-beziehungsweise S-alpha-Liponsäure erfolgt nach den üblichen Standardmethoden.

Beispielsweise werden in 5 ml 100 mM Tris-puffer 206 mg Racemat der alpha- Liponsäure und 151 mg N-Acetyl-p-Aminophenol und Hilfs- beziehungsweise Trilligerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt (klare Lösung), wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C, vorzugsweise 20 bis 40°C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation des Wirkstoffs des Anspruchs 2 dem N-Acetyl-p-Aminophenol mit den Wirkstoffen des Anspruchs 1 wie beispielsweise dem oxidierten oder reduzierten Racemat der alpha-Liponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, nasal, lingual intravenös, intraarteriell, intrakardial intramuskulär, intraperitoneal, Intracutan, subcutan.

Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere um sterile beziehungsweise sterilisierte Erzeugnisse.

Falls beispielsweise das N-Acetyl-p-Aminophenol in Kombination mit dem oxidierten oder reduzierten Racemat der alpha-Liponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure in Form ihrer Salze verwendet wird, kann der Salzbildner auch im Überschuß eingesetzt werden, das heißt in einer höheren Menge als äquimolar.

Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe (siehe auch DE 40 35 442 A1) sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke oder Amylose), Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropylmethyl cellulosephthalat) Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hydriert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemische, wobei die Glycerin-Hydroxy-gruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (zum Beispiel Mono-, Di- und Triglyceride) pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole (Molekulargewichts-Bereich zum Beispiel 300 bis 3000) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten- Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10-18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden. Als solche kommen beispielsweise in Frage: Polymerisate sowie Copolymerisate der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder deren Ester; Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen (zum Beispiel Eudragit® RS), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trimethylammoniummethacrylat (zum Beispiel Eudragit® RL); Polyvinylacetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole; Hydroxypropyl methylcellulosephthalat oder -acetatsuccinat; Cellulose-acetatphthalat Stärke-acetatphthalat sowie Polyvinylacetatphthalat; Carboxymethylcellulose; Methylcellulosephthalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulose-phthal-säurehalbester; Zein; Ethylcellulose sowie Ethylcellulose succinat; Schellack, Gluten; Ethylcarboxyethylcellulose; Ethacrylat-Maleinsäure anhydrid-Copolymer; Maleinsäurenanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer; Styrol-Maleinsäure-Copolymensate, 2-Ethyl-hexyl-acrylatmaleinsäureanhydrid, Crotonsäure-Vinylacetat-Copolymer; Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer; Carboxymethylethyl-celluloseglycerinmono-octanoat; Celluloseacetatsuccinat; Polyarginin. Als Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe können in Frage kommen: Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Acetyltributyl-, Tributyl-, Triethyl-citrat); Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat,-triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl); Phthalsäureester (Dibutyl-, Diamyl-, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di-(2-Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-phthalat, Ethylphthalyl-glycolat, Butylphthalylethylglycolat und Butylglycolat; Alkohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyl-adipat, Di-(2-Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-adipat); Benzophenon; Diethyl- und Dibutylsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat; Diethylenglycoldipropionat; Ethylenglykol-diacetat, -dibutyrat, -dipropionat; Tributylphosphat, Tributyrin, Polyethylenglykolsorbit-anmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80); Sorbitanmonooleat.

Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins), Öle (zum Beispiel Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Mandelöl, Sonnenblumen-Öl, Sojabohnenöl, Ricinusöl), Paraffine, Dimethylsulfoxid, Triglyceride und ähnliche.

Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen kommen zum Beispiel nicht-toxische parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel (siehe auch DE 40 35 442 A1): Wasser, 1,3-Butandiol, Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole in Mischung mit Wasser, Glycerol, Ringens Lösung, isotonische Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschließlich Mono- oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage (siehe auch DE 40 35 442 A1): Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sorbitan, polyoxyethylierte Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride,-linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl) imidazolidon-(2). Polyoxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen, die Ölsäurereste enthalten) mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Ethylenoxyd pro 1 Mol Glycerid). Beispiele für Oleotri-glyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.

Siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, S. 191-195. (siehe auch DE 40 35 442 A1).

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxydantien und Komplexbildnern und dergleichen möglich. Als Komplexbildner kommen beispielsweise in Frage (siehe auch DE 40 35 442 A1): Chelatbildner wie Ethylendiamino-tetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure, Diethylentriaminpentaessigsäure sowie deren Salze. Weiterhin kommen als Komplexbildner auch solche in Frage, den Wirkstoff des Anspruchs 2 in Kombination mit beispielsweise der R- oder S-alpha-Liponsäure in einem Hohlraum einschließen.

Beispiele hierfür sind Harnstoff, Thioharnstoff, Cyclodextrine, Amylose. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Basen oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 6 bis 9 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach basischer (bis pH 8) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, -myristat, -stearat, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure Ethylendiaminotetra essigsäure, Citrate, Tartrate) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Antioxydantien erheblich.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise (siehe auch DE 40 35 442 A1) Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin und Formalinderivate in Betracht.

Kurze Beschreibung der in der Anmeldung besonders erwähnten pharmakologischen Testmethoden

a) Essigsäure-Writhing-Test an der Maus
In Anlehnung an KOSTER erhalten weibliche Mäuse 0.1 ml einer 1%igen Essigsäure- bzw. einer 2%igen Magnesiumsulfatlösung intraperitoneal injiziert, worauf die Tiere in unregelmäßigen Abständen eine charakteristische Streckbewegung zeigen. Durch Analgetika läßt sich die Häufigkeit der Streckbewegungen dosisabhängig vermindern. Die Anzahl der Streckbewegungen jeder Maus binnen 4 Minuten wurde 30 min. nach Substanzgabe registriert, für jede Gruppe ermittelt und in Prozent gegenüber der Kontrollgruppe ausgedrückt. Als ED₅₀ gilt die Dosis, die die Streckhäufigkeit um 50% senkt. Die Berechnung wird mittels linearer Regression durchgeführt.
b) Randall-Selitto-Test an der Ratte
In Anlehnung an RANDALL und SELITTO erhalten männliche Ratten 0.1 ml einer 1%igen Carrageenin-Suspension in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert. 2,5 Stunden danach werden die Prüfsubstanzen in Methocel peroral mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten nach Substanzgabe wird die Schmerzschwelle als Druck auf die entzündete Pfote in Gramm gemessen. Als Kriterium gilt die Abwehrreaktion der Tiere. Die Substanzwirkung wird als Erhöhung der Schmerzschwelle gegenüber der Kontrollgruppe berechnet. Als ED₅₀ gilt die Dosis, die die Schmerzschwelle um 50% erhöht. Die Berechnung wird mittels linearer Regression durchgeführt.
c) Carrageenin-Ödem an der Ratte
Die Untersuchung erfolgt am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote in Anlehnung und Modifikation der Methode von MÖRSDORF et al . . (Arch.int.Pharmacodyn.192, 111- 127(1 971)). Im Unterschied zur Methode von MÖRSDORF et al. werden die Rattenpfoten volumetrisch durch Wasserimmersion gemessen und nicht abgesetzt.
Die antiphlogistische Wirkung wird z. B. als Ödemhemmung in Prozent gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe angegeben. Es wird bei sämtlichen Versuchen die Testsubstanz oder Piazebosubstanz oral appliziert. Die Substanzen werden 1 Stunde vor Auslösung der Entzündung oral verabreicht. Die ED₅₀ ist die Dosis in mg/kg Körpergewicht, bei der rechnerisch eine 50%ige Hemmung des Pfotenödems vorliegt.
Die Berechnung (ED₅₀) erfolgt mittels linearer Regression.
d) Elektroschmerztest an der Maus
In Anlehnung an BLAKE und GRAEME werden männliche Mäuse einzeln in eine Arena gebracht, in der sie durch das Bodengitter mit einem Rechteckstrom gereizt werden. Die Stromstärke wird solange erhöht, bis die Tiere mit Lautäußerung (Vokalisation) reagieren. Die analgetische Wirkung wird als Erhöhung der Schmerzschwelle (in mA) gegenüber einer mit Blindlösung behandelten Kontrollgruppe in Prozent ausgedrückt. Als ED₅₀ wird die Dosis bestimmt, welche die Schmerzschwelle um 50% erhöht. Die Berechnung (ED₅₀) erfolgt mittels linearer Regression.
e) Hefefieber-Test an der Ratte
Ratten erhalten eine Pyrogensuspension (z. B. Hefesuspension) i.m. oder s.c. appliziert. Am Tag danach wird mehrmals rektal die Temperatur der Tiere kontrolliert bis maximal 6 Stunden.
Die Applikation der Testsubstanzen erfolgt p.o. oder i.p. Als ED₅₀ gilt die Dosis, die die Temperatur der Tiere um 50% senkt gegenüber mit einer Blindlösung behandelten Kontrollgruppe. Die Berechnung (ED50) erfolgt mittels linearer Regression.
f) Zytotoxizitätstest an Hepatozyten oder Mäusefibroblasten Invitro
In aufsteigenden Konzentrationen der Testsubstanz wird in Leberzellkulturen oder Mäusefibroblastenkulturen die Zytotoxizität mittels der Neutralrotfärbung nachgewiesen. Lebende Zellen färben sich rot an. Die Auswertung der Kontrollkultur, die keine Testsubstanz erhielt und die mit der Testsubstanz behandelten Leberzellkulturen erfolgt nach 24 Stunden. Es werden zwei Reaktionen gemessen: a) Der Entfärbungsindex und b) der Zellzerstörungsindex. Beide Reaktionen zusammen ergeben die Zellreaktion. Die Zellreaktion kann auch als Quotient aus Entfärbungsindex/Zellzerstörungsindex angegeben werden. Die Reaktion der Zellen sind eine Funktion der Konzentration und der Zytotoxizität der in der Prüflösung befindlichen Wirkstoffe.

Beispiel 1

Suppositorien mit 50 mg Dihydroliponsäure oder mit R- bzw. S-alpha-Liponsäure und 125 mg N-Acetyl-p-Aminophenol.

5 g Ascorbylpalmitat und 5 g Oxynex LM (Oxynex LM ist ein handelsüblicher Zusatzstoff für Fette und fetthaltige Lebensmittel. Er stellt eine heilbraune bis braune, wachsartige Masse dar, die beim Erwärmen auf 55°C zu einer klaren braunen Flüssigkeit schmilzt und enthält -Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Citronensäure und Lecithin.) (E. Merck, Darmstadt) werden in 182,5 g geschmolzenem Hartfett (Hartfett ist ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren von C₁₀H₂₀O₂ bis C₁₈H₃₆O₂) suspendiert. Anschließend werden 12,5 g N-Acetyl-p- Aminophenol und 5 g Dihydroliponsäure zugemischt und die Mischung nach Homogenisierung in Hohlzellen zu 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt. Vor dem Verschließen werden die Hohlzellen mit Stickstoff begast.

Ein Suppositorium vom Gewicht 2,1 g enthält 50 mg Dihydroliponsäure und 125 mg N-Acetyl-p-Aminophenol.

In gleicher Weise können Suppositorien mit R- oder S-α-Liponsäure hergestellt werden, wenn statt Dihydroliponsäure die gleiche Menge entweder R- oder S-α- Liponsäure eingesetzt wird.

Beispiel 2

Kapseln mit 200 mg Dihydroliponsäure oder mit R- bzw. S-alpha-Liponsäure und 500 mg N-Acetyl-p-Aminophenol

200 g R-alpha-Liponsäure werden mit 500 g N-Acetyl-p-Aminophenol vermischt. Anschließend werden 595 g Miglyol®-Neutralöl (Miglyol® ist ein handelsübliches Gemisch von mittelkettigen Triglyceriden) und 100 g Sorbitsirup, 25 g Glycerol hinzugemischt und die Mischung in Kapseln der Größe 00 gegeben.

Eine Kapsel vom Gewicht 1,42 g enthält 200 mg R- bzw. S-alpha-Liponsäure und 500 mg N-acetyl-p-Aminophenol.

In gleicher Weise können Kapseln mit Dihydroliponsäure oder mit S-α-Liponsäure hergestellt werden, wenn statt R-α-Liponsäure die gleiche Menge entweder Dihydroliponsäure oder S-α-Liponsäure eingesetzt wird.

Beispiel 3

Ampullen mit 250 mg R- bzw. S-α-Liponsäure und 200 mg N-Acetyl-p-Aminophenol in 10 ml

250 g R-α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol (2-Amino- (hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 8 Liter Wasser für Injektionszwecke und 200 g 1,2-Prophylengiykol unter Rühren gelöst. Anschließend werden 200 g N-Acetyl-p-Aminophenol in diesem Ansatz gemischt bzw. gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen zu 10 ml in sterilisierte 10 ml-Ampullen abgefüllt.

Eine Ampulle enthält in 10 ml Injektionslösung 250 mg R-α-Liponsäure als Trometamolsalz und 200 mg N-Acetyl-p-Aminophenol.

In gleicher Weise können Ampullen mit S-α-Liponsäure hergestellt werden, wenn statt R-α-Liponsäure die gleiche Menge S-α-Liponsäure eingesetzt wird.

Beispiel 4

Tabletten mit 50 mg S- bzw. R-α-Liponsäure und 50 mg N-Acetyl-p-Aminophenol

250 g S-α-Liponsäure und 250 g N-Acetyl-p-Aminophenol werden mit 550 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig verrieben. Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch 1500/Colorcon), 682,5 g Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses Siliciumdioxid zugemischt und die Mischung zu Tabletten vom Gewicht 400,0 mg verpreßt.

Eine Tablette enthält 50 mg S-α-Liponsäure und 50 mg N-Acetyl-p-Aminophenol. in gleicher Weise können Tabletten mit 50 mg R-α-Liponsäure hergestellt werden, wenn statt 250 g S-α-Liponsäure die gleiche Menge R-α-Liponsäure eingesetzt wird.

Gegebenenfalls können die Tabletten nach üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder magensaftpermeablen Filmüberzug versehen werden.

Beispiel 5

Salbe mit 2% Dihydroliponsäure oder 2% R- bzw. S-alpha-Liponsäure und mit 2% N- Acetyl-p-Aminophenol

20 g R-alpha-Liponsäure werden mit 20 g N-Acetyl-p-Aminophenol mit 400 g Vaselinum album und 100 g Sorbitol 70% und 100 g Alcohol cetylicus et stearylicus und 360 g Wollwachs vermischt.

Diese Mischung wird nach Homogenisierung unter sterilen Bedingungen in 50 g Tuben abgefüllt.

Die Salbe enthält 2% R-alpha-Liponsäure und 2% N-Acetyl-p-Aminophenol. In gleicher Weise kann eine Salbe mit Dihydroliponsäure oder mit S-α-Liponsäure hergestellt werden, wenn statt R-α-Liponsäure die gleiche Menge entweder Dihydroliponsäure oder S-α-Liponsäure eingesetzt wird.

Claims

1. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff Schwefelenthaltende Carbonsäuren wie beispielsweise alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S- isomeren der alpha-Liponsäure in Kombination mit N-Acetyl-p-Aminophenol beziehungsweise ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kombinationspartner der Schwefelenthaltenden Carbonsäuren des Anspruch 1 das N-Acetyl-p-Aminophenol ist und zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Lösungen, die als Wirkstoff das N-Acetyl-p- Aminophenol in Kombination mit alpha-Liponsäure oder mit Dihydroliponsäure oder mit den oxidierten oder reduzierten R- oder S- isomeren der alpha-Liponsäure enthalten, Stabilisatoren und/oder Lösungsvermittler enthalten.

4. Arzneimittel nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Dosiseinheit der Kombination auf 1 bis 2000 Gewichtsteile alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure 1 bis 1500 Gewichtsteile des N-Acetyl-p-Aminophenol kommen.

5. Arzneimittel nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination 5-2000 mg, vorzugsweise 10-1500 mg alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure und 1- 2000 mg, vorzugsweise 5-1500 mg des N-Acetyl-p-Aminophenol enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisatoren beziehungsweise Lösungsvermittler folgende Stoffe verwendet werden: aliphatische C2-C4-Alkohole, die eine, zwei oder drei Hydroxylgruppen enthalten, Polyethylenglykole mit Molgewichten zwischen 200 bis 600 übliche physiologische verträgliche organische Amide, natürliche alpha-Aminosäuren, aliphatische Amine, Hydroxyethyltheophyllin, Trometamol, Diethylenglykolmono-methylether.

7. Arzneimittel nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Therapie von Schmerzen, wie beispielsweise: Schmerzhafte Zustände des Bewegungsapparates, Tumorschmerzen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago-Schmerzen, entzündliche, schmerzhafte, degenerative artikuläre und extraartikuläre rheumatische schmerzhafte Erkrankungen, nicht-rheumatische Entzündungs- und Schmerzzustände, Arthrosis deformans, Chondropathien, Periarthritiden, Schmerzzustände im Verlauf der Polyneuropathie diabetogener, alkoholischer hepatischer und urämischer Genese, Neuralgien und Fieber und Entzündungen (allgemein) wie beispielsweise Erkältungskrankheiten eingesetzt werden.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Kombination von alpha-Liponsäure, oder Dihydroliponsäure oder den oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure mit N-Acetyl-p-Aminophenol oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht wird.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Kombination von alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder den oxidierten oder reduzierten R- oder S- isomeren der alpha-Liponsäure mit N-Acetyl-p- Aminophenol oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C, vermischt beziehungsweise homogenisiert und gegebenenfalls die so erhaltene Mischung zur Herstellung von Zubereitungen, die in der Dosierungseinheit 1 mg bis 2000, vorzugsweise 1 bis 1000 mg der alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren der alpha-Liponsäure in Kombination mit N-Acetyl-p-Aminophenol in der Dosierungseinheit 1 bis 1000 mg vorzugsweise 1 bis 500 mg oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Kombinationspartner enthalten, in Hohlzellen entsprechender Größe ausgießt, zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln entsprechender Größe abfüllt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man die unter den Ansprüchen 1 und 2 aufgeführten Kombinationspartner oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon mit einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cyclodextrin, Harnstoff, Cellulose, Lactose, Formalin-Casein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Kieselsäure, Talkum vermischt, die erhaltene Mischung gegebenenfalls mit einer wäßrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat und/oder Polyoxyethylensorbitanmonooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben genannten Hilfsstoffe homogenisiert, und die Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abfüllt, wobei die Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 1 mg bis 2000, vorzugsweise 10 bis 1000 mg mit mindestens einem der Wirkstoffe des Anspruch 1 in Kombination mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 in der Dosierungseinheit jeweils 1-1000 mg vorzugsweise 1 bis 500 mg oder ein Salz hiervon enthalten.

11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen Wirkstoff des Anspruchs 1 in Kombination mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon bei einer Temperatur zwischen 20 bis 120°C, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,001 bis 1 Gewichtsteil (bezogen auf 1 Gewichtsteil der Kombination der Wirkstoffe des Anspruchs 1 in Kombination mit mindestens einem Wirkstoff des Anspruchs 2) Antioxidans und oder gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder Komplexbildnern mit mindestens einem der folgenden Stoffe homogenisiert und/oder emulgiert: Wasser, Glycerin, Paraffin, Vaseline, aliphatischer Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20 C-Atomen, Sorbitanmono-palmitat, Polyoxyethylen-polyolfettsäureester, ein- oder mehrwertiger niedrigmolekularer aliphatischer Alkohol, Fettsäureglycerid, Wachs, Silikon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid.

12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels (Lösung, Emulsion, Suspension), dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen Wirkstoff des Anspruchs 1 in Kombination mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, gegebenenfalls mit 0,001 bis 1 Gewichtstellen (bezogen auf 1 Gewichtsteil der Kombination der Wirkstoffe des Anspruchs 1 in Kombination mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2) Antioxydans sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines Komplexbildners und/oder eines Emulgators in Wasser, physiologisch unbedenklichen Alkoholen, Ölen oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen hiervon auflöst, und gegebenenfalls die so erhaltene Lösung mit soviel Wasser, Alkohol, Dimethylsulfoxid oder Öl auffüllt, daß die Endlösung, Endsuspension oder Emulsion 0,5-50 vorzugsweise 0,5-20 Gewichtsprozent an Wirkstoff der Ansprüche 1 und 2 enthält.

13. Verwendung von Wirkstoffen des Anspruchs 1 in Kombination mit dem Wirkstoff des Anspruchs 2 und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln.

14. Verwendung von Wirkstoffen des Anspruchs 1 in Kombination mit Wirkstoff des Anspruchs 2 sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, wie beispielsweise: Schmerzhafte Zustände des Bewegungsapparates, Tumorschmerzen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago-Schmerzen, entzündliche, schmerzhafte, degenerative artikuläre und extraartikuläre rheumatische schmerzhafte Erkrankungen, nicht-rheumatische Entzündungs- und Schmerzzustände, Arthrosis deformans, Chondropathien, Periarthritiden, Schmerzzustände im Verlauf der Polyneuropathie diabetogener, alkoholischer hepatischer und urämischer Genese, Neuralgien und Fieber und Entzündungen (allgemein) wie beispielsweise Erkältungskrankheiten hergestellt werden.