ITMI20091375A1 - Composizione comprendente acido alfa-lipoico per il trattamento del dolore pelvico - Google Patents

Description

Titolo: "Composizione comprendente acido α-lipoico per il trattamento del dolore pelvico"

DESCRIZIONE

Sfondo del 1 ’ invenzi one.

In un suo aspetto generale, la presente invenzione si riferisce ad una composizione comprendente acido α-lipoico per il trattamento del dolore pelvico, in particolare per il trattamento della sindrome del dolore pelvico cronico (spesso definito CPPS, dalla denominazione in lingua inglese “Chronic Pelvic Pain Syndrome†), della sindrome CP (dalla denominazione in lingua inglese “Chronic Prostatitis†) e della vulvodinia.

Con il termine vulvodinia si intende una sensazione dolorosa cronica a livello vulvare, descritta come bruciore, dolore e irritazione. L’esatta causa della vulvodinia non à ̈ nota, tuttavia si à ̈ ipotizzato che sia legata ad un’alterazione del nervo pudendo, scatetanata da un’ alterata risposta agli stimoli infiammatori con ipercontrattilità della muscolatura vulvo-perineale.

La patologia flogistica della ghiandola prostatica à ̈ di riscontro frequente in genere nell’attività ambulatoriale medica, in particolare nell’attività ambulatoriale urologica, e presenta non poche difficoltà dal punto di vista diagnostico, terapeutico e prognostico.

La prostatite rappresenta la causa del 25% di tutte le visite ambulatoriali urologiche negli individui giovani e di mezza età. La prostatite colpisce dal 5 al 10% della popolazione maschile ed à ̈ la più comune diagnosi urologica negli uomini sotto i 50 anni. D termine prostatite descrive un’ampia casistica associata con una miriade di sintomi delle basse vie urinarie, fra cui la disfunzione sessuale.

H National Institutes of Health (NIH) ha classificato la prostatite in 4 unità distinte: 1) Categoria I à ̈ la prostatite batterica acuta; 2) Categoria Π à ̈ la prostatite batterica cronica; 3) Categoria ΠΙ, identificata un tempo come prostatite cronica abatterica, ora definita sindrome del dolore pelvico cronico (CPPS); 4) Categoria IV à ̈ la prostatite infiammatoria asintomatica. Quest’ultima à ̈ spesso diagnosticata incidentalmente, durante la valutazione dell’infertilità. Il significato clinico della categoria IV à ̈ sconosciuto e spesso non viene trattata.

La categoria ΙΠ à ̈ caratterizzata da dolore pelvico, sintomi urinari ed eiaculazione dolorosa, senza documentate infezioni da patogeni del tratto urinario. Il dolore pelvico, viene catalogato come dolore acuto, quando ha una durata non superiore a 2 o 3 mesi o cronico se persiste per 6 o più mesi. Il dolore pelvico cronico ha un’origine non oncologica ed à ̈ di difficile trattamento in relazione alla difficoltà di diagnosticarne Γ origine. Esso può essere causato da un elevato numero di disturbi di diversa origine, emozionali, ginecologici, riproduttivi, gastrointestinali, urinari, muscolo-scheletrici, neurologici, infettivi, infiammatori e lesioni neurologiche, causando disfunzione del pavimento pelvico con aumento del tono muscolare pelvico. Il dolore pelvico sia cronico che acuto, comporta risposte sensitive, motorie, affettive e comportamentali.

Si tratta di un complesso sintomatologico caratterizzato principalmente da dolore cronico in sede pelvica e/o perineale, con possibili irradiazioni alla regione lombare, ai genitali esterni, agli inguini, alla regione sovrapubica, al sacro-coccige e alla radice delle cosce. La presentazione clinica à ̈ alquanto variegata sia per l’intensità e la frequenza della sintomatologia, sia per quanto riguarda la associazione con sintomi collaterali a carico dell’apparato urinario basso, genitale e digestivo distale. I sintomi urologici che possono coesistere nella sindrome sono conseguenti di solito ad una ostruzione funzionale a livello uretrale, sostenuta come già detto da un ipertono o da un mancato rilasciamento dello sfintere uretrale esterno. È possibile riscontrare tutta la varietà di sintomi minzionali, sia a carico della fase di riempimento che a carico della fase di svuotamento vescicale.

La diagnosi à ̈ essenzialmente di esclusione, nel senso che una sintomatologia simile à ̈ riscontrabile in numerose affezioni di singoli organi pelvici o permeali (cistite interstiziale, uretrite, prostatite, varicocele ovarico, endometriosi, coccigodinia, ragadi anali, proctalgia fugax, per citarne soltanto alcune), per cui à ̈ essenziale una accurata valutazione mutidisciplinare volta ad identificare o ad escludere tali condizioni. Pertanto, il tempo di diagnosi di una sindrome dolorosa pelvica cronica à ̈ generalmente molto lungo, in media circa 4 anni.

La prostatite cronica ha un considerevole impatto economico. Si à ̈ calcolato che la spesa annua media sostenuta dagli statunitensi sia di oltre 4.000 dollari, che à ̈ significativamente superiore ai costi medici annui di patologie associate al dolore.

Le possibilità terapeutiche sono molteplici. Queste forme di terapia includono le modificazioni comportamentale e dello stile di vita (abitudini alimentari, minzionali, etc.), farmacoterapia (alfa-litici, antidepressivi, antidolorifici, miorilassanti, etc.), la riabilitazione del piano perineale finalizzata ad apprendere come rilasciare la muscolatura del pavimento pelvico, la terapia manuale (Massaggio di Thiele, Rilasciamento dei trigger point secondo il Protocollo di Stanford, le tecniche di desensibilizzazione), l’agopuntura, l’ elettrostimolazione e la neuromodulazione non invasive, o, in casi selezionati refrattari alle terapie conservative, le iniezioni di tossina botulinica nei muscoli coinvolti o l’impianto di un neuromodulatore sacrale.

Un aspetto cruciale della sindrome riguarda la risoluzione del dolore. Trattandosi di prostatite cronica, la qualità della vita viene compromessa; pertanto, il dolore pelvico può rappresentare una grave menomazione sia sul piano fisico sia sul piano psicoaffettivo, comportamentale, depressionale.

Arte correlata

Pertanto, recentemente sono state proposte varie soluzioni per alleviare il dolore pelvico. Ad esempio, la domanda di brevetto statunitense pubblicata con il n. US 2008/182.841 si riferisce ad una composizione farmaceutica comprendente una quantità terapeuticamente efficace di un trattamento anti-disritmico ed un agente farmaceuticamente accettabile a rilascio prolungato. Inoltre, la domanda di brevetto statunitense pubblicata con il n. US 2007/167450 descrive una composizione, per prevenire o trattare la sindrome del dolore pelvico cronico, comprendente un inibitore di fosfodiesterasi 4 (PDE 4) come ingrediente attivo, come ad esempio l’acido 4-ciano-4-(3-ciclopentilossi-4-metossifenil) cicloesan-1- carbossilico (noto anche come cilomilast) od il 3-(ciclopropilmetossi)-N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(difluorometossi)benzammide (noto anche come roflumilast), od un loro sale farmaceuticamente accettabile. Infine, la domanda di brevetto europea EP 1 637 157 ha divulgato una tossina botulinica, per esempio tossina botulinica di tipo A, utile nella preparazione di ima composizione farmaceutica per il trattamento di dolore pelvico.

Inoltre, à ̈ noto che il dolore pelvico può essere attenuato mediante il trattamento con un neuromodulatore avente come principio attivo gabapentin (acido 1-(amminometil)cicloesan acetico) oppure pregabalin (acido 3-(amminometil)-5-metilesanoico), come descritto ad esempio nella domanda di brevetto statunitense pubblicata con il n. US 2006159743, o nell’articolo dal titolo “Experimental autoimmune prostatitis induces chronic pelvic pain†, Charles N. Rudick et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 294: R1268-R1275, 2008.

Tuttavia, le soluzioni proposte nell’ arte nota per alleviare il dolore pelvico presentano degli effetti collaterali indesiderati, quali ad esempio capogiri, sonnolenza, affaticamento, cefalea, tremori, od altri effetti che possono esacerbare alterazioni nell’ equilibrio e nell’andatura, disfunzioni cognitive in particolare in soggetti anziani; disturbi gastrointestinali come nausea diarrea e dolore addominale.

È noto anche in letteratura che l’acido α-lipoico sia in grado di esplicare ima potente azione antiossidante, essendo in grado di intrappolare un gran numero di specie reattive dell’ossigeno (Kramer, K. and Packer, L. (2001) In Nutraceuticals in Health and Disease Prevention. New York, Marcel Dekker, Ine.; pp. 129-164; Biewenga, G.P. et al. (1997) Gen. Pharmacol., 29(3), 315-331). Grazie alle modeste dimensioni ed alla peculiare struttura della molecola, l’acido α-lipoico esercita l’attività antiossidante sia in ambiente acquoso sia in ambiente lipofilo, quindi sia a livello intracellulare sia extracellulare, in matrici idrofile e lipofile.

In pazienti affetti da diabete o da insidino resistenza, una integrazione di acido alipoico, oltre alla protezione antiossidante, à ̈ in grado di ridurre i livelli di glucosio nel sangue perché aumenta l’azione dell’insulina (Jacob, S. et all. (1995) Arzneimittelforschung, 45, 872-874). Diversi studi clinici su umani hanno mostrato un miglioramento della funzione endoteliale nei diabetici trattati con acido a-lipoico (Haak, E. et al. (2000) Exp. Clin. Endocrinol. Diabet., 108, 168-174 ; Heitzer, T. et al. (2001) Free Radic. Biol. Med., 31(1), 53-61; Morcos, M. et all. (2001) Diabet. Res. Clin. Pract., 52(3), 175-183).

É altresì noto nell’arte, si veda a tal proposito la domanda di brevetto intemazionale pubblicata con numero WO 2008/15535 a nome dello stesso titolare della presente domanda di brevetto, che una composizione comprendente acido a-lipoico, camosina e zinco consente di conseguire un inatteso aumento della attività antiossidante ed antiglicante, senza indurre alcun effetto collaterale indesiderato, in particolare per prevenire e/o ridurre il rischio di comparsa nonché ridurre l’impatto e/o coadiuvare il trattamento delle complicanze croniche del diabete.

Sommario dell’invenzione

La Richiedente ha riscontrato che i trattamenti di tecnica nota per alleviare il dolore pelvico sono risultati essere poco soddisfacenti ed hanno dato origine ad effetti collaterali indesiderati.

Il problema alla base della presente invenzione à ̈ pertanto quello di escogitare e mettere a disposizione nuove sostanze e composizioni che siano utili a conseguire una riduzione del dolore pelvico e che siano prive di indesiderati effetti collaterali.

A questo riguardo, la Richiedente ha sorprendentemente riscontrato che à ̈ possibile conseguire una notevole riduzione della sintomatologia dolorosa associata alla CPPS grazie alla somministrazione di acido α-lipoico ai pazienti affetti da questa patologia.

Più in particolare, secondo un primo aspetto, la presente invenzione riguarda pertanto l’acido α-lipoico od un suo derivato farmaceuticamente accettabile per l’uso nel trattamento del dolore pelvico.

Secondo l'invenzione, si à ̈ riscontrato infatti che l’acido α-lipoico od un suo derivato si à ̈ sorprendentemente rivelato essere un ingrediente attivo in grado di conseguire un inatteso miglioramento nel trattamento della sindrome del dolore pelvico, in particolare nel trattamento della sindrome CP, della sindrome CPPS e della vulvodinia, senza indurre alcun effetto collaterale, senza avere costi elevati, con esito soddisfacente in tempi brevi di trattamento. I principali benefici riguardano il controllo ed il sollievo del dolore, il miglioramento della la qualità di vita e l’assenza di effetti collaterali.

Nell’ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con il termine “trattamento†si intende la riduzione della severità e della frequenza dei sintomi, la scomparsa dei sintomi, la prevenzione dei sintomi e delle cause che li originano con generale miglioramento della qualità della vita.

Nell’ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con il termine acido α-lipoico si intende indicare sia l’acido α-lipoico propriamente detto (Nome IUPAC: acido 5-(l,2-tiolan-3-il)pentanoico; numero CAS 62-46-4, 1077-28-7 o 1200-22-2), sia la sua forma ridotta, nota anche con il nome di acido diidrolipoico (nome IUPAC, acido 6,8-bis-sulfanilottanoico; numero CAS 462-20-4), in cui gli atomi di zolfo sono presenti come tioli liberi (-SH), sia entrambe le forme enantiomere dell’acido α-lipoico e dell’acido diidrolipoico (forma R e forma L), nonché la forma racemica e le loro miscele in qualsiasi proporzione. Per derivato farmaceuticamente accettabile dell’acido α-lipoico si intende qualsiasi sostanza o miscela di sostanze in grado di liberare acido α-lipoico come, ad esempio, sali, esteri, ammidi, addotti con aminoacidi o peptidi dell’acido α-lipoico, nonché tutte le loro miscele, e che non sia dannoso o tossico per Γ organismo. A puro titolo esemplificativo e non limitativo, tali sostanze possono essere selezionate dal gruppo comprendente: sali dell’acido a-lipoico con metalli alcalini (come sodio lipoato e potassio lipoato), con metalli alcalino terrosi (come magnesio lipoato), con metalli di transizione (come zinco lipoato), sali con animine (come il composto dell’acido lipoico con 2-amino-2-idrossimetilpropan-l,3-diolo in rapporto 1:1), esteri con acidi carbossilici alifatici (come metil-lipoato ed etillipoato), ammidi con ammine (come lipoammide).

In accordo con un suo secondo aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione per il trattamento del dolore pelvico comprendente acido α-lipoico od un suo derivato, come ingrediente attivo.

Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico in quantità da 100 a 2.000 mg, più preferibilmente, da 250 a 1.300 mg, ancora più preferibilmente, da 350 a 900 mg.

Nell’ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con il termine “quantità dosata giornaliera†di un ingrediente attivo si intende la quantità totale del singolo ingrediente attivo assunta in un giorno (una o più volte al giorno), mediante le varie forme di dosaggio. Le quantità dosate giornaliere e le relative proporzioni si basano sul contenuto in ingredienti attivi così che un'appropriata conversione à ̈ necessaria quando l’ingrediente à ̈ in forma di sale o derivati.

Ai fini della presente descrizione e delle rivendicazioni che seguono, salvo dove diversamente indicato, tutti i valori numerici che esprimono parametri come quantità, pesi, temperature, percentuali, e così via, devono essere intesi come modificati in tutti i casi dal termine "circa". Inoltre, tutti gli intervalli includono qualsiasi combinazione dei punti di massimo e minimo indicati ed includono ogni intervallo intermedio ivi contenuto, specificamente elencate o meno nel presente documento.

Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione comprende inoltre anche almeno una quantità efficace di camosina o di un suo derivato.

In questo modo, si ottiene un aumento della riduzione della sintomatologia dolorosa associata alla CPPS.

Nell’ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con il termine camosina si intende indicare il composto Π-β-alanil-istidina (nome IUPAC: acido 2-(3-aminopropanoilamino)-3-(3H-imidazol-4-il)propanoico; Numero CAS 305-84-0 oppure 7683-28-5), entrambe le forme enantiomere D-Camosina (Π-β-alanil-D-istidina) ed L-Camosina (Π-β-alanil-L-istidina), nonché la forma racemica e le loro miscele in qualsiasi proporzione. Per derivato della camosina si intende qualsiasi sostanza o miscela di sostanze in grado di liberare camosina, come, ad esempio, un sale della camosina, ad esempio con zinco, rame o manganese, o derivati, come anserina (forma metilata della camosina), omocamosina, Π-α-acetilcamosina, carcinina e numerose altre varianti di dipeptidi imidazolici, come descritti, ad esempio, in “Camosine And Other Elixirs of Youth-The Miraculous Anti-Ageing Supplementi Kyriazis, 2003, Watkins Publishing, London.†, od un sale di composti derivati.

La camosina à ̈ preferibilmente utilizzata nella forma non complessata.

Preferibilmente, la composizione ■ da utilizzare per gli scopi dell’invenzione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, camosina in quantità da 50 a 600 mg, più preferibilmente da 100 a 500 mg, ancora più preferibilmente da 150 a 450 mg.

Nell’ambito della presente invenzione, si à ̈ inoltre riscontrato che à ̈ possibile conseguire un effetto di particolare efficacia nel trattamento del dolore pelvico quando i vari ingredienti della composizione sono presenti in specifici rapporti ponderali l’uno rispetto all’altro.

Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico e camosina, in un rapporto da 0,4:1 a 5:1 in parti in peso, preferibilmente, in un rapporto da 1:1 a 2:1 in parti in peso.

In una forma di realizzazione preferita, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione comprende ulteriormente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, una quantità efficace di composti a base di zinco.

In questo modo, si ottiene un ulteriore aumento della riduzione della sintomatologia dolorosa associata alla CPPS.

A puro titolo esemplificativo e non limitativo, tali composti a base di zinco possono essere scelti tra quelli di comune utilizzo nel settore come ad esempio quelli autorizzati dal Ministero della Salute per la formulazione di alimenti ed allegati al DM 17/02/2005 n. 46 od al DLgs 21/05/2004 n. 169. Composti a base di zinco utili ai fini della presente invenzione sono, ad esempio, acetato di zinco, cloruro di zinco, citrato di zinco, gluconato di zinco, zinco pidolato, lattato di zinco, ossido di zinco, carbonato di zinco, solfato di zinco, aspartato di zinco, ascorbato di zinco, fosfato di zinco, stearato di zinco, zincometionina, e simili. Tra di essi, trovano in particolare un preferito e vantaggioso impiego il gluconato di zinco e lo zinco pidolato.

In tale forma di realizzazione preferita, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico, in quantità da 150 a 1.400 mg, camosina, in quantità da 50 a 600 mg, ed un composto a base di zinco in cui la quantità di zinco elementare à ̈ da 1 a 100 mg; più preferibilmente, acido α-lipoico, in quantità da 250 a 1.200 mg, camosina, in quantità da 100 a 500 mg, ed un composto a base di zinco in cui la quantità di zinco elementare à ̈ da 3 a 75 mg; ancora più preferibilmente, acido α-lipoico, in quantità da 350 a 900 mg, camosina, in quantità da 150 a 450 mg, ed un composto a base di zinco in cui la quantità di zinco elementare à ̈ da 5 a 50 mg.

NelTambito della presente invenzione, si à ̈ inoltre riscontrato che à ̈ possibile conseguire un effetto di particolare efficacia nel trattamento del dolore pelvico quando i vari ingredienti della composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione sono presenti in specifici rapporti ponderali l’uno rispetto all’altro.

In tale forma di realizzazione preferita, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’ invenzione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido a-lipoico, camosina ed un composto a base di zinco in cui il rapporto fra acido α-lipoico e zinco elementare à ̈ da 5.1 a 400:1 in parti in peso, più preferibilmente da 10:1 a 200:1.

In tale forma di realizzazione preferita, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’ invenzione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido a-lipoico, camosina ed un composto a base di zinco in cui il rapporto fra camosina e zinco elementare à ̈ da 5:1 a 50:1 in parti in peso; più preferibilmente, da 15:1 a 30:1.

Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione incorpora inoltre, per ciascuna unità di dosaggio, almeno una vitamina, come, ad esempio, tiamina (vitamina Bl), riboflavina (vitamina B2), piridossina (vitamina B6), acido pantotenico (vitamina B5), cianocobal amina (vitamina B12), macina (nicotinammide o altrimenti nota come vitamina PP o vitamina B3), e folati.

In questo modo vengono migliorate le capacità antiossidanti, nutrizionali e fisiologiche.

La composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione può essere formulata in forma solida o liquida in funzione della natura dei vari ingredienti utilizzati impiegando tecniche e modalità di preparazione note all’esperto del ramo.

La composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione può essere pertanto vantaggiosamente formulata in forma di polvere, microgranulo, granulo, microcapsula, sia a pronto rilascio sia a rilascio modificato, sia in forma mista (parte della formulazione a pronto rilascio, parte a rilascio modificato), ove la tecnologia per il rilascio modificato si riferisce al rilascio del principio attivo dalla matrice con una cinetica più lenta rispetto alle formulazioni a pronto rilascio, grazie alle proprietà chimico-fìsiche degli eccipienti che la costituiscono in modo da poter influenzare in maniera controllata e razionale la cinetica di assorbimento della molecola d’interesse.

I vantaggi delle formulazioni a rilascio modificato stanno prevalentemente nella riduzione del numero di somministrazioni giornaliere al paziente e nella possibilità di somministrare prodotti a bassa emivita per tempi prolungati, estendendone l’intervallo temporale di efficacia rispetto ad una formulazione convenzionale.

Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione in forma di polvere, microgranulo, granulo, microcapsula viene confezionata per uso orale in compressa o pastiglia, capsula rigida, capsula molle, busta, soluzione acquosa, soluzione oleosa, sospensione o gocce orali scegliendo in modo opportuno e secondo le conoscenze dell’esperto del settore i vari ingredienti nella forma fisica appropriata. Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione si presenta sotto forma di compressa, di capsula in gelatina dura, di capsula molle in gelatina in cui i principi attivi vengono dispersi in un veicolo oleoso, od in buste.

Preferibilmente, la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione incorpora inoltre, per ciascuna unità di dosaggio, almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, in particolare un eccipiente scelto tra quelli comunemente impiegati nel settore della formulazione delle composizioni utilizzate nell ’ invenzione.

A puro titolo esemplificativo e non limitativo, tali eccipienti possono essere scelti tra quelli di comune utilizzo nel settore come ad esempio quelli autorizzati dal Ministero della Salute per la formulazione di alimenti ed allegati al DM 27/02/96 n°209 e successivi.

Vantaggiosamente, tali eccipienti, a seconda del tipo di forma sotto cui si presenta la composizione da utilizzare per gli scopi dell’invenzione, permettono una buona lavorabilità e scorrimento delle polveri, una buona durezza della compressa, un idoneo tempo di disgregazione e di dissoluzione, una buona disperdibilità degli ingredienti nei liquidi, o buone caratteristiche organolettiche del prodotto finito, come sapore, odore, colore.

In particolare, tra di essi trovano un preferito e vantaggioso impiego per la realizzazione di compresse della composizione da utilizzare per gli scopi della presente invenzione la cellulosa microcristallina, come Fidrossipropilmetilcellulosa, od il calcio fosfato bibasico, come agente di carica, lo stearato di magnesio, come lubrificante per la scorrevolezza della polvere, e la silice colloidale od il talco, per migliorare la lavorabilità della polvere al momento della compressione.

In accordo con un terzo aspetto, la presente invenzione riguarda l’uso di acido alipoico o di un suo derivato per il trattamento del dolore pelvico.

In accordo con un quarto aspetto, la presente invenzione riguarda l’uso di una composizione come descritta precedentemente per il trattamento del dolore pelvico.

In accordo con un quinto aspetto, la presente invenzione riguarda l’uso di acido alipoico o di un suo derivato per la preparazione di un medicamento per il trattamento del dolore pelvico.

In accordo con un sesto aspetto, la presente invenzione riguarda l’uso di una composizione come descritta precedentemente per la preparazione di un medicamento per il trattamento del dolore pelvico.

Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno maggiormente dalla descrizione che segue di alcuni esempi non limitativi di composizioni secondo il trovato.

Esempio 1.

Composizioni 1-4. Con modalità di per sé note vennero preparate, a partire da ingredienti in polvere commercialmente disponibili, quattro composizioni in forma di compressa aventi gli ingredienti attivi come riportato nella Tabella I.

Ogni singolo componente fu pesato su apposita bilancia; quando necessario la polvere fu setacciata. La polvere pesata venne introdotta nel mescolatore ove rimase per il tempo necessario ad ottenere una perfetta omogeneizzazione. Quindi, venne scaricata in un apposito contenitore ad uso alimentare. La polvere fu introdotta nella tramoggia della comprimitrice per essere sottoposta a compressione e trasformata in compressa. Una volta regolati tutti i parametri della comprimitrice, in modo da avere ima compressa della durezza e del peso richiesti, fu avviato il processo produttivo per ottenere le compresse, che furono poi stoccate in appositi contenitori ad uso alimentare fino al

momento del confezionamento.

Tabella I

Composizione Composizione Composizione Composizione Ingredienti

1 (mg) 2 (mg) 3 (mg) 4 (mg) Acido a-lipoico 600 600 600 600

Camosina 165 165

Zinco citrato 23,97

Vitamica C 180

Vitamina E 30

Ac. Pantotenico 3 3 (Vit.B5)

Piridossina 2 1 1 (Vit.B6)

Riboflavina 0,8

(Vit. B2) 0,8 Tiamina 1 0,7 0,7 (Vit. Bl)

Cianocobalamina 0,005 0,005 (Vit. B12)

Nicotinammide 9 9 (Vit. PP)

Folati 0,1 0,1

Composizione 5. A partire da ingredienti in polvere commercialmente disponibili,

venne preparata la composizione 5 in forma di compressa a rilascio ritardato da 1000

mg avente la composizione riportata nella seguente Tabella Π. La produzione della

compressa a rilascio modificato avvenne in cinque fasi distinte: 1) preparazione della

polvere, 2) compressione della polvere, 3) filmatura delle compresse, 4) blisteratura, 5)

astucciatura.

Le singole materie furono pesate con l’ausilio di una bilancia dotata di programma di ricettazione prima di costituire il bulk di produzione; le polveri furono setacciate ove necessario. Quindi furono introdotte in un mescolatore a V dove furono sottoposte ad agitazione meccanica per trenta minuti; quindi furono setacciate e scaricate in appositi contenitori.

La polvere venne poi compressa in una comprimitrice con punzoni bombati aventi diametro 12; la polvere fu introdotta nella tramoggia di carico, da dove scese sulla giostra dotata di camere di distribuzione. Durante la compressione furono eseguiti con frequenza prestabilita controlli sul peso e stilla durezza. Le compresse così ottenute furono stoccate in appositi contenitori.

Una volta preparata la soluzione filmante, le compresse furono introdotte nel cestello della bassina dopo aver selezionato dalla memoria il programma di filmatura adeguato, fino al raggiungimento di un film omogeneo ed del peso definitivo della compressa. Le compresse furono scaricate dalla bassina e stoccate in appositi contenitori.

Nella fase di blisteratura, dopo aver montato il formato del blister previsto ed il rullo dell’ alluminio serigrafato, le compresse furono deposte manualmente negli alveoli che si crearono nel PVC per termoformazione; durante tutto il processo furono eseguiti con la frequenza prevista controlli di tenuta dei blister per immersione in soluzioni colorate in depressione. I blister ottenuti furono stoccati in appositi contenitori.

Nell’ultima fase di confezionamento secondario, su una astucciatrice semiautomatica, i blister furono alloggiati su un nastro trasportatore per essere inseriti all’interno dell’astuccio, sul quale furono impressi i relativi dati (lotto, scadenza).

Tabella Π

Ingredienti Composizione 5

(mg)

Acido a-lipoico 600

Vitamica C 50

Vitamina E 20

Zinco citrato 23,962

Nicotinammide 9

Calcio pantotenato 3,257

Piridossina cloridrato 1,216

Riboflavina 0,8

Tiamina cloridrato 0,785

Cianocobalamina 0.1% 0,5

Acido folico 0,1

Idrossipropilmetilcellulosa 199,38

Stearato di magnesio 31

Croscarmellose sodico 30

Totale 970

Composizione 6. Con modalità di per sé nota venne preparata, a partire da ingredienti in polvere commercialmente disponibili, una composizione in forma di busta da 3.000 mg avente la composizione riportata nella seguente Tabella ΙΠ.

Ogni singolo componente (principi attivi ed eccipienti) venne pesato su apposita bilancia; quando necessario la polvere fu setacciata. La polvere pesata venne introdotta nel mescolatore ove rimase per il tempo necessario ad ottenere una perfetta omogeneizzazione. La polvere rimase stoccata in appositi contenitori ad uso alimentare fino al momento del confezionamento in buste, quando vennero aperti tali contenitori e si caricarono le tramogge di dosaggio dell’ imbustinatrice, impostando i parametri operativi in modo da ottenere buste del peso come indicato in Tabella ΙΠ.

Tabella IH

Ingrediente Composizione 6

(mg)

Acido a-lipoico 800

Camosina 400

Gluconato di zinco 158,72

Maltodestrine 1306,28

Lecitina di Soia 50

Acido citrico 150

Aspartame 15

Acesulfame K 20

Aroma spray fragola 100

Totale 3.000

Esempio 2.

Furono costituiti cinque gruppi A, B, C, D, ed E, ognuno formato da 60 pazienti di entrambi i sessi afflitti da dolore pelvico cronico; i gruppi risultarono tra loro omogenei e comparabili. Per non influenzare negativamente il test, fu deciso di non includere in tali gruppi i pazienti afflitti da gravi comorbilità, soggetti in trattamento con neurolettici ad alti dosaggi, soggetti con patologie psichiatriche anche in fase di compenso, soggetti con grave depressione del tono dell’umore, soggetti affetti da patologie epatiche e/o renali in fase attiva, soggetti con patologie organiche.

Durante il periodo in cui i pazienti furono sottoposti al test, i pazienti non variarono stile di vita (dieta, attività fisica e/o sportiva, terapie mediche in corso).

Π gruppo A (di riferimento) venne suddiviso in due gruppi omogenei Al ed A2; il gruppo Al venne sottoposto a trattamento convenzionale, assumendo oralmente per sei mesi una quantità dosata giornaliera del neuromodulatore Gabapentin, un noto antiepilettico con indicazione anche nel trattamento del dolore neuropatico, come descritto nella domanda di brevetto statunitense n. US 2006/159743. Il gruppo A2 venne sottoposto allo stesso trattamento, sostituendo il neuromodulatore Gabapentin con l’analogo neuromodulatore Pregabalin.

Il gruppo B venne sottoposto per i primi tre mesi alla somministrazione giornaliera dello stesso Gabapentin citato sopra, nelle stessa quantità dosata giornaliera somministrata ai pazienti del gruppo A, in associazione con la somministrazione orale di una compressa al giorno della composizione 1 sopra indicata. Per i successivi tre mesi i pazienti del gruppo B vennero sottoposti alla somministrazione giornaliera della sola composizione 1.

Analogamente al trattamento a cui furono sottoposti i pazienti del gruppo B, i pazienti dei gruppi C, D ed E, per i primi tre mesi, furono sottoposti alla somministrazione giornaliera dello stesso Gabapentin citato sopra, nelle stessa quantità dosata giornaliera somministrata ai pazienti del gruppo B, in associazione con la somministrazione orale di una compressa al giorno delle composizioni 2, 3 e 4, rispettivamente, sopra indicate. Per i successivi tre mesi i pazienti dei gruppi C, D ed E vennero sottoposti alla somministrazione giornaliera della sola composizione 2, 3 e 4, rispettivamente.

Al momento in cui ebbero inizio i test, (tO), dopo 90 giorni (tl) e dopo 180 giorni (t2) dall’inizio dei test per ogni paziente vennero misurati i seguenti parametri:

elettromiografia (eseguita solo a tO e t2);

- la percezione soggettiva del dolore misurata tramite la scala visiva analogica (VAS), come descritto, ad esempio, da D.Gould et al. in “Journal of Clinical Nursing†10, 697-706, 2001;

i sintomi neuropatici, misurati tramite il sistema definito TSS (Total Symptom Score), come descritto, ad esempio, da D.Ziegler et al. in “Diabetes Care†, voi. 22, n. 8, August 1999; ed

il dolore significativo provato dai pazienti tramite il metodo denominato “McGill Pain Questionnaire†, come descritto, ad esempio, da Melzack R. in “The McGill Pain Questionnaire: Major properties and scoring methods†. Pain, 1975, 1: 277-299;

- la qualità della vita, tramite il metodo denominato “SF Questionnaire†, come descritto, ad esempio, da Kamyar Kalantar-Zadeh et al. in “J. American Society of Nephrology†, 12:2797-2806, 2001.

Dai risultati di tale test si poterono osservare rimarchevoli effetti migliorativi per i pazienti dei gruppi B, C, D ed E, sottoposti a trattamento con una composizione contenente almeno una quantità efficace di acido α-lipoico, con una sostanziale assenza di effetti collaterali, a tutto vantaggio dello stato di salute e di benessere di tali soggetti. Particolari benefici furono ottenuti dai pazienti del gruppo E, trattati con composizioni comprendenti α-lipoico, camosina e zinco (composizione 4).

Naturalmente, le composizioni riportate negli esempi di cui sopra debbono essere intese come ima mera esemplificazione non limitativa di alcune possibili formulazioni della composizione da utilizzare nell’ invenzione, restando evidentemente inteso che il dosaggio e le specifiche caratteristiche dei vari ingredienti utilizzati potranno essere variati dall’esperto del ramo per soddisfare specifiche e contingenti esigenze pur rimanendo nell’ambito di quanto descritto e rivendicato.

Claims (20)

1. RIVENDICAZIONI 1. Acido α-lipoico od un suo derivato farmaceuticamente accettabile per l’uso nel trattamento del dolore pelvico.
2. 2. Derivato dell’acido α-lipoico secondo la rivendicazione 1 selezionato dal gruppo comprendente sali dell’acido α-lipoico con metalli alcalini, sali dell’acido alipoico con metalli alcalino terrosi, sali dell’acido α-lipoico con metalli di transizione, sali dell’acido α-lipoico con animine, esteri con acidi carbossilici alifatici ed ammidi con ammine.
3. 3. Composizione per il trattamento del dolore pelvico comprendente acido alipoico od un suo derivato come ingrediente attivo.
4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 3 comprendente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico od un suo derivato in quantità da 100 a 2.000 mg.
5. 5. Composizione secondo la rivendicazione 3 comprendente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico od un suo derivato in quantità da 350 a 900 mg.
6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 5 comprendente anche almeno una quantità efficace di camosina o di un suo derivato.
7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6 in cui detto derivato della camosina à ̈ un sale della camosina, anserina, omocamosina, N-a-acetilcamosina, carcinina od altre varianti di dipeptidi imidazolici.
8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 6 o 7 comprendente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, camosina in quantità da 50 a 600 mg.
9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8 comprendente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico e camosina in un rapporto da 0,4:1 a 5:1 in parti in peso.
10. 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 9 comprendente ulteriormente una quantità efficace di composti a base di zinco.
11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10 in cui detta composizione comprende, per ciascuna quantità dosata giornaliera, zinco elementare in quantità da 1 a 100 mg.
12. 12. Composizione secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 11 comprendente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, camosina ed un composto a base di zinco in cui il rapporto fra camosina e zinco elementare à ̈ da 5:1 a 50:1 in parti in peso.
13. 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 10 a 12 comprendente, per ciascuna quantità dosata giornaliera, acido α-lipoico, camosina ed un composto a base di zinco in cui il rapporto fra acido α-lipoico e zinco elementare à ̈ da 5.1 a 400: 1 in parti in peso.
14. 14. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 13 comprendente, per ciascuna unità di dosaggio, almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
15. 15. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 14 comprendente, per ciascuna unità di dosaggio, almeno ima vitamina, come, ad esempio, tiamina (vitamina Bl), riboflavina (vitamina B2), piridossina (vitamina B6), acido pantotenico (vitamina B5), cianocobalamina (vitamina B12), macina (vitamina B3).
16. 16. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 15 in forma di polvere, microgranulo, granulo, microcapsula, capsula rigida, capsula molle, compressa o pastiglia, busta, soluzione acquosa, soluzione oleosa, sospensione o gocce orali.
17. 17. Uso di acido α-lipoico o di un suo derivato per il trattamento del dolore pelvico.
18. 18. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 16 per il trattamento del dolore pelvico.
19. 19. Uso di acido α-lipoÌGO o di un suo derivato per la preparazione di un medicamento per il trattamento del dolore pelvico.
20. 20. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 16 per la preparazione di un medicamento per il trattamento del dolore pelvico.