DE102004035113A1

DE102004035113A1 - alpha-Liponsäure enthaltende Zusammensetzung bei cystischer Fibrose

Info

Publication number: DE102004035113A1
Application number: DE102004035113A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Schuhbauer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2004-07-20
Filing date: 2004-07-20
Publication date: 2006-02-16

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate) als einzigen Wirkstoff bei Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose (Mukoviszidose). Die einfache orale Supplementierung von Liponsäure oder ihrer physiologisch verträglichen Derivate führt sowohl zu einer Verbesserung repräsentativer, physiologischer Parameter oxidativer Stress-Zustände und des Antioxidantienstatus als auch zu einer subjektiven Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten, wodurch eine derartige Supplementierung die Behandlungstherapie mit Antibiotika oder durch eine Pankreasenzymsubstitution im Sinne einer Optimierung der Nährstoffzufuhr signifikant unterstützen kann. Eine Zufuhr der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form von Nanokolloiden oder als Aerosole sowie als klinisches Nahrungsmittel im Rahmen einer Ernährungstherapie oder eines Nutritargetings ist als besonders positiv anzusehen.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als einzigen Wirkstoff bei Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose (Mukoviszidose).
Cystische Fibrose (CF, syn. Mukoviszidose) gehört mit einer Trägerfrequenz von 1:25 innerhalb der kaukasischen Rasse zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselkrankheiten (Pschyrembel Klinisches Wörterbuch, 258. Auflage, de Gruyter Berlin 1998). In Europa ist schätzungsweise jedes zweitausendste bis zweitausendfünfhundertste Neugeborene von cystischer Fibrose betroffen, wobei große regionale Unterschiede auszumachen sind. Vor 50 Jahren starb ein Großteil der betroffenen Kinder noch im ersten Lebensjahr, heute liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei 30 Jahren, und für jetzt betroffene Neugeborene wird die Lebenserwartung auf etwa 45 Jahre geschätzt (Wächtershäuser et al., Ernährungs-Umschau 2002, 49(10), 380; [1]).
Es handelt sich bei cystischer Fibrose um eine autosomal-rezessive, erbliche Stoffwechselstörung, die durch einen genetischen Defekt am Chromosom 7 charakterisiert ist (mehr als 700 Mutationen sind inzwischen beschrieben; 60-80 % davon mit einem Phenylalanin-Verlust – durch Insertionen, Frame-Shift-Deletionen, Nonsense-, Missense- und Slice-site-Mutationen – an Position 508 im CFTR [Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator]). Damit verbunden ist eine generalisierte Dysfunktion exokriner Drüsen hinsichtlich der epithalen Chloridsekretion. Charakteristische Kennzeichen von cystischen Fibrosen sind folglich Hypertrophie und Vermehrung der Becherzellen im Dünn- und Dickdarm oder der Schleim sekretierenden Bronchialepithelzellen, sekundäre Veränderungen in der Lunge in Folge von Entzündungen oder cystischfibrotische Pankreas-Veränderungen. Durch eine vermehrte Aktivität derartiger muköser Drüsen in den Bronchien, dem Pankreas, den Gallenepithelien oder im Verdauungstrakt, eine erhöhte Viskosität der Drüsensekrete sowie durch einen erhöhten Elektrolytgehalt im Drüsensekret kann es zu schweren Komplikationen der Atemwege, zu intestinaler Maldigestion sowie zum Malabsorptionssyndrom und zu Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten kommen. So führt cystische Fibrose in der Bauchspeicheldrüse aufgrund der Störung der Chlorid-Sekretion zu einer Abnahme der Wasserausscheidung, was eine Eindickung des Pankreassafts zur Folge hat. Eine gestörte Chloridausscheidung in der Schweißdrüse unterbindet die Reabsorption von Chlorid aus dem primären Schweiß, was durch den sog. Schweißtest (der die Bestimmung des Natriumchlorid-Gehalts zum Inhalt hat) bei Mukoviszidose-Patienten belegt werden kann. Zu den pathologischen Folgen von Mukoviszidose gehören exokrine Pankreasinsuffizienz, Unterernährung bzw. Gedeihstörung und insbesondere bei älteren Patienten akutes oder chronisches distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS) im Bereich des terminalen Ileum / und Colon ascendens sowie Osteopenie und Osteoporose. Das Vorkommen von Diabetes mellitus als Prävalenz bei Mukoviszidose ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen; neuere Untersuchungen berichten von 8-15 % der erwachsenen Patienten, wobei 40-70 % eine pathologische Glukoseintoleranz aufweisen.
Für die in den letzten Dekaden zu verzeichnende Steigerung der Lebenserwartung von Mukoviszidose-Patienten sind in erster Linie neue Therapien auf Basis effektiverer Antibiotika oder neuer Pankreasenzympräparate im Rahmen der Enzymsubstitution, die Betreuung in ausgewiesenen Spezialambulanzen und die Verbesserung unterstützender Maßnahmen wie bspw. bei der Inhalation verantwortlich. Für die nach wie vor hohe Mortalität bei Patienten mit cystischer Fibrose ist in erster Linie der Umstand verantwortlich zu machen, dass es sich dabei um eine Multiorganerkrankung handelt, bei der Probleme im Atmungstrakt im Mittelpunkt stehen und die meist eine Schädigung der Lungenfunktion in Verbindung mit falscher Ernährung bei gehäuften Infektionen, Muskelatrophien und sekundären Immuneffekten einschließt. Als Folge einer gestörten Energiebilanz, von Malabsorption, erhöhtem Energiebedarf durch gesteigerte Atemarbeit oder Infekte und Energieverbrauch sowie Appetitlosigkeit aufgrund von Bauchschmerzen oder Erbrechen befinden sich die Patienten generell in einem schlechten Ernährungszustand. Es wird daher empfohlen, den Ernährungsstatus von Mukoviszidose-Patienten regelmäßig zu bestimmen [1]. Außerdem ist eine Ernährungstherapie auf Basis einer individuellen, intensiven Ernährungsberatung ratsam. Generell wird eine fettangereicherte Mischkost (40 Energie-% Fett, 20 Energie-% Eiweiß, 40 Energie-% Kohlenhydrate) bei einer Gesamt-Energiezufuhr von 100-110 %, in Sonderfällen bis 130 % der DGE-Altersnorm empfohlen, wobei alters- und geschlechtsspezifische Besonderheiten zusätzlich zu beachten sind [1]. Gerade der bei Mukoviszidose-Patienten sehr regelmäßig zu beobachtende Mangel an fettlöslichen Vitaminen stellt eine besondere Gefahr dar, weil sich die Vitaminmangelsymptome im Vergleich zu den primären Symptomen und Komplikationen der Krankheit weniger stark ausprägen und auch langsamer entwickeln.
Es ist bekannt, dass Patienten mit cystischer Fibrose aufgrund der beschriebenen chronischen Entzündungsprozesse und erhöhten Zahl von Infekten verstärkt einem „oxidativen Stress" ausgesetzt sind. Oxidativer Stress ist dabei definiert als ein gestörtes Gleichgewicht zwischen prooxidativen und antioxidativen körpereigenen Systemen zugunsten der prooxidativen Spezies, zu denen insbesondere reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wie das Hydroxyl- (OH^–), Peroxyl- (ROO^.) oder Superoxid- (O₂ ^.–)-Radikal-Anion, aber auch Singulettsauerstoff (O₂ ¹), hypochlorige Säure (HOCl) und Peroxynitrit (ONOOH) gehören. Hauptquellen für viele dieser Spezies im Zusammenhang mit cystischer Fibrose sind chronisch stimulierte Granulozyten und alveoläre Makrophagen des pulmonalen Systems, die im Rahmen der Immunabwehr diese Verbindungen im Überschuss produzieren. Außerdem gibt auch ein wichtiger pathogener Keim der Mukoviszidose, Pseudomonas aeruginosa, derartige ROS ab. Zusammen mit proteolytischen Enzymen sind ROS wohl hauptverantwortlich für die auf oxidativem Stress beruhenden Schädigungen insbesondere des Lungengewebes bei cystischer Fibrose.
Einen zuverlässigen Marker für oxidativen Stress stellt bspw. das F_2α-Isoprostan dar, mit dem man in der Lage ist, spezifisch die oxidative Schädigung von Lipiden zu (semi)quantifizieren. Patienten mit cystischer Fibrose weisen etwa dreifach höhere Isoprostanwerte in der Ausatemluft auf als gesunde Kontrollpatienten (Back et al., Ernährungsumschau 2002, 49(10), 386, und darin zitierte Literatur; [2]). In der Regel weisen Mukoviszidose-Patienten auch einen geringeren Plasmaspiegel an körpereigenen Antioxidantien und an Vitamin A auf, so dass die Plasmawerte dieser Verbindungen im Prinzip ebenfalls als Indiz für oxidativen Stress herangezogen werden können. Der Mangel an Vitamin A führt bspw. zum vermehrten Einbau von Schleim bildenden Zellen im Respirationsepithel, was eine verminderte Selbstreinigungskraft und eine erhöhte Infektanfälligkeit der Lunge zur Folge hat. Ein Karotinoidmangel äußert sich häufig in einer erhöhten Lipidperoxidationsrate, welche über die Malondialdehyd-Konzentration im Plasma erfasst werden kann. Auch Vitamin E schützt Lipide in Zellmembranen und Lipidproteinen vor oxidativen Schädigungen und ein α-Tocopherol-Mangel induziert u. a. eine verringerte Resistenz von LDL (low density lipoprotein) gegenüber Kupfer vermittelter Oxidation [2].
Eine einfache orale Supplementation dieser Antioxidantien ist aber nicht in allen Mukoviszidose-Fällen zielführend. In der Tat wird von CF-Patienten berichtet, bei denen der Vitamin E-Mangel trotz Supplementation weiter bestand, oder von CF-Patienten, die selbst unter Supplementation immer noch niedrigere Plasmaspiegel aufwiesen als gesunde Kontrollpersonen [2]. Offensichtlich spielen auch Faktoren wie Wirkstoffmobilisierung, Bioverfügbarkeit, Membranpenetration und -permeation etc. eine wichtige Rolle.
Im Rahmen des sog. „Nutritargeting" wird versucht, anstelle einer indiskriminierenden Anflutung des Wirk- oder Nährstoffs im gesamten Körper durch perorale Aufnahme die gezielte Anlieferung in der gewünschten Form und Konzentration am vorgesehenen Wirkort zu erreichen. Aber auch wenn manche Stoffe schon heute mittels neuer Technologien, bspw. als Nanokolloide oder in Form von Aerosolen, auf die gewünschte Weise resorbiert werden können, gibt es auf diesem Gebiet noch schwerwiegende Unzulänglichkeiten und den Bedarf einer intensiven Forschungsarbeit [2].
Die Optimierung der Nährstoffversorgung als begleitende Maßnahme nicht nur bei der Therapie der Grunderkrankung sondern auch im Hinblick auf die Vorbeugung, Linderung oder Verzögerung sekundärer Defekte und Erkrankungen als Folge von cystischer Fibrose bedarf daher einer signifikanten Verbesserung.

α-Liponsäure (Thioctsäure) ist ein hepatoprotektives Agens und wird als pharmazeutischer Wirkstoff in der diabetischen und alkoholischen Neuropathie eingesetzt (Lüpke et al., Antioxidants in Health and Disease 1997, 6(Lipoic Acid in Health and Disease), 131-142; Bast et al., Antioxid. Health Dis. 1995, 2 (Biothiols in Health and Disease), 409-25; Secondini, Progress in Nutrition 2001, 3(1), 29-34; Bustamante et al., Free Radical Biology and Medicine 1998, 24(6), 1023-39). Als pharmazeutischer Wirkstoff, aber auch als Nahrungsmittelzusatz kommt α-Liponsäure üblicherweise sowohl als reiner Feststoff im Gemisch mit anderen Komponenten, in festen galenischen Formulierungen aber auch in Infusionslösungen zum Einsatz. Der Einsatz von α-Liponsäure bei Leberzirrhose oder chronischer Hepatitis wurde von Loginov et al., Klin. Med. (Moscow) 1967, 45(8), 58-61, Moeller et al., Med. Klin. (Munich) 1967, 62(10), 380-4, Iasinovskij et al., Vrachebnoe delo (USSR) 1969 May, 5, 9-12, Loginov A.S., Deutsche Zeitschrift für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten 1970, 30(1), 19-23, Dabski et al., Polski tyg. lek. (Warsaw) 1970 Jun, 25(24), 899-901, Romanov V.S., Sovetskaia med. (USSR) 1971, 34(12), 43-5, Brinmann et al., Therapie der Gegenwart 1971 Dec, 110(12), 1774-5, Romanov V.S., Klein. med. (USSR) 1977 Oct, 55(10), 72-6, Obeid H., Zeitschrift für Allgemeinmedizin 1979 Oct,31, 55(30), 1730-4, sowie von Huslarova et al., Ceskoslvenska gastroenterologie a vyz iva (Czechoslovakia) 1982 Nov, 36(8), 422-8, vorgeschlagen. Racemische α-Liponsäure wurde auch als effektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1-Viren diskutiert (Klin. Wochenschr. 1991, 69(15), 722-724). Vornehmlich im Anfangsstadium einer entsprechenden klinischen Therapie werden bevorzugt Injektionslösungen von α-Liponsäure eingesetzt. Das R-Enantiomer von α-Liponsäure befindet sich in Deutschland seit Dezember 2000 und in USA seit Mai 2001 in der klinischen Phase II für Anwendungen auf dem Gebiet Typ II Diabetes und Diabetes-Spätkomplikationen (z. B. diabetische Polyneuropathie).

Aus EP-A 427 247 ist bekannt, dass das R-Enantiomer der α-Liponsäure überwiegend antiphlogistisch und das S-Enantiomer überwiegend antinociceptiv wirksam ist. Auch ist α-Liponsäure seit 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, sie kommt aber als R-(+)-Enantiomer in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. α-Liponsäure ist physiologisch in hydrophilen und lipophilen Medien als Coenzym an der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvat, α-Ketoglutarat) beteiligt. Außerdem ist α-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor beteiligt und sie trägt zur Regenerierung von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q10 bei. Darüber hinaus haben α-Liponsäure und ihr zugehöriger Redoxpartner Dihydroliponsäure stark antioxidative Eigenschaften.

Auch sind α-Liponsäure und ihr endogener Redoxpartner Dihydroliponsäure als ausgesprochen effektive Radikalfänger beschrieben (J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer, Lipoic Acid in Health and Disease, Marcel Dekker Inc., New York), wobei Dihydroliponsäure zusätzlich noch in der Lage ist, in Verbindung mit Glutathion auch Vitamin C und Vitamin E zu rezyklieren (Kagan et al., Biochem. Pharmacol. 1992, 44, 1637; Bast and Haenen, in I. Emerit, L. Packer, C. Auclair eds., Antioxidants in Therapy and Preventive Medicine, Plenum Press New York, 1990). Aufgrund der guten Löslichkeit sowohl in wasser- als auch in fettlöslichen Zellkompartimenten wird α-Liponsäure daher oft auch als „universelles Antioxidans" bezeichnet.

Die Synthesen von racemischer α-Liponsäure sowie von enantiomerenreiner R- oder S-α-Liponsäure sind beispielsweise in Crévisy et al., Eur. J. Org. Chem. 1998, 1949, Fadnavis et al., Tetrahedron Asym. 1998, 9, 4109, Dhar et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 1699, Adger et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729, Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400, Tolstikov et. al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705, beschrieben oder zusammengefasst.

Aus dem Stand der Technik ist hinsichtlich des Einsatzes von Liponsäure(-Derivaten) im Zusammenhang mit cystischer Fibrose sehr wenig bekannt. Es ist belegt, dass ein Selenmangel bei Hühnern zu Rückbildung und Fibrose der Bauchspeicheldrüse führt: J.C. Shih et al. (J. Nutrition 1977, 107(9), 1583-9) untersuchte die Einschränkung der Liponsäure-Aktivität in der Bauchspeicheldrüse von Hühnern mit Selenmangel und fand, dass in einem sehr frühen Wachstumsstadium der Gehalt an Lipoamiddehydrogenase sowohl in Bauchspeicheldrüsen- als auch in Lebergewebe reduziert ist, was auf eine gesteigerte Empfindlichkeit der mitochondriellen Membranen dieser Tiere hindeutet.

WO 02/58 792 beschreibt ein Sportgetränk von geringer Osmolarität, bestehend aus einem oder mehreren Kohlenhydraten (z. B. Glucose, Fructose) sowie Taurin, Betain, Koffein oder α-Liponsäure und Mineralien (z. B. Natriumphosphat, Natriumchlorid), zur Vorbeugung oder Behandlung von Dehydratation und deren sekundären Folgeerscheinungen.

WO 99/06 040 kombiniert Antioxidantien wie Tocotrienole und α-Liponsäure oder Tocotrienyllipoate oder Derivate davon zur Regulierung der Aktivierung des Transkiptionsfaktors NF-κB, mit der Möglichkeit zur Behandlung verschiedener Krankheiten (wobei auch Mukoviszidose genannt wird) oder zur Reduzierung der Häufigkeit des Auftretens von Lungenkrebs bei Tabakrauchern.

Aus diesem Stand der Technik ist α-Liponsäure allenfalls als untergeordneter, teilweise sogar optionaler Bestandteil komplexer Mischungen für nichtspezifische Anwendungen bekannt.

Für die vorliegende Erfindung hat sich somit die Aufgabe gestellt, auf einfache und physiologisch verträgliche Weise Komplikationen und/oder Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose vorzubeugen, diese zu lindern, zu verzögern oder zu beseitigen.

Gelöst wurde diese Aufgabe mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend α-Liponsäure oder deren Derivate als einzigen Wirkstoff.

Unerwarteterweise und gerade weil hinsichtlich der klinischen Relevanz von oxidativem Stress bei cystischer Fibrose noch viele Fragen zu klären sind, war die Feststellung eines positiven Effekts bei einfacher Supplementation einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit α-Liponsäure oder ihrer physiologisch verträglichen Derivate als einzigen Wirkstoff bei Mukoviszidose auf physiologische Marker einerseits und auf das Wohlbefinden der Patienten andererseits umso überraschender. Zudem konnte aus dem Stand der Technik die Wirksamkeit von α-Liponsäure zur Vorbeugung, Verzögerung, Linderung oder Beseitigung von Komplikationen in Zusammenhang mit cystischer Fibrose nicht erwartet werden: Völlig unerwartet konnte nämlich festgestellt werden, dass nach Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Verabreichung über einen Zeitraum von sieben Tagen charakteristische Symptome im Zusammenhang mit cystischer Fibrose signifikant verringert auftraten. So klagten die Probanden, denen Liponsäure oder Dihydroliponsäure verabreicht wurde, im Vergleich zu den Placebogruppen im Mittel um 25% weniger häufig über Inappetenz oder Brechreiz und um 28 % weniger häufig über Atembeschwerden oder Bauchschmerzen.

Bei den endogenen Substanzen Retinol, β-Karotin oder Cholesterin traten nach sieben Tagen Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Gabe keine signifikanten Auswirkungen zu Tage. Dagegen waren signifikante Veränderungen von wichtigen physiologischen Markern wie F_2α-Isoprostan, Vitamin C oder Vitamin E zu ersehen, die sich damit den Werten gesunder Patienten annäherten. Überraschend konnte auch festgestellt werden, dass sich die Dihydroliponsäure hinsichtlich der Parameter, die als verlässliche Marker für oxidativen Stress identifiziert sind, der α-Liponsäure gegenüber leicht überlegen zeigt.

Racemische α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure, enantiomerenreine R-(+)- oder S-(–)-α-Liponsäure und -Dihydroliponsäure oder deren beliebige Mischungen sind als bevorzugte Liponsäure-Komponenten im Sinne der vorliegenden Erfindung anzusehen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Liponsäure-Komponente in der beanspruchten Zusammensetzung ganz oder teilweise in Form ihrer Salze, Ester und/oder Amide vor. So sind Salze der α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure besonders geeignet, die Kationen aus der Reihe der Alkali- (wie z. B. Natrium oder Kalium) oder Erdalkalimetalle (wie z. B. Calcium oder Magnesium) enthalten. Es kann jedoch auch ohne Weiteres auf andere Salze der α-Liponsäure zurückgegriffen werden, wobei dann deren Kation insbesondere Eisen darstellen kann. Als Salze kommen schließlich auch das Ammoniumlipoat und/oder das -dihydrolipoat in Frage.

Auch Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Salze, die organische Kationen und hier vorzugsweise offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium oder Cyclohexylammonium, Kreatin sowie komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen (III), und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso enthalten, sind im Sinne der vorliegenden Erfindung für die Zusammensetzung als bevorzugt anzusehen. Darüber hinaus berücksichtigt die vorliegende Erfindung auch, dass die Liponsäure-Komponente ganz oder teilweise als Salz mit basischen Aminosäuren wie z. B. Lysin, Arginin oder Ornithin vorliegt, oder in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ganz oder teilweise in Form ihrer (un)verzweigten C₁- bis C₆-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylester sowie als Amide oder (un)verzweigte C₁- bis C₆- mono- oder bisalkylierten Amide.

Hinsichtlich der Mengen an Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder deren Derivate haben sich Formulierungs-Varianten als besonders geeignet gezeigt, die die Liponsäure-Komponente in Mengen enthalten, die einer Einzeldosis von 30 mg bis 900 mg und besonders bevorzugt von 50 mg bis 400 mg, bezogen auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure, entsprechen. Als ebenfalls bevorzugt werden Zusammensetzungen angesehen, die die Liponsäure-Komponente in Mengen enthalten, welche einer Tagesdosis von 50 mg bis 2,0 g und besonders bevorzugt 100 mg bis 1,6 g, wiederum bezogen auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure, entsprechen. Da sich die angegebenen Gewichtsanteile auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure beziehen, bedeutet dies, dass bei der Verwendung von Liponsäure- oder Dihydroliponsäure-Salzen, -Estern oder -Amiden die angegebenen Mengen denen der freien Liponsäure entsprechen, und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen.

Der Gehalt der Liponsäure-Komponente in der Zusammensetzung kann in weiten Grenzen variieren. Es hat sich aber als besonders vorteilhaft erwiesen, den Gewichtsanteil der Liponsäure-Komponente bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung zwischen 5,0 und 98,0 Gew.-% und insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-% einzustellen, wobei sich die Gewichtsangaben wieder auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure beziehen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können neben der Liponsäure-Komponente auch übliche Formulierungs-Hilfsmittel enthalten, wobei insbesondere Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel in Frage kommen.

Aus dem breiten Spektrum der möglichen geeigneten Formulierungs-Hilfsmittel kommen als Füllstoffe vorzugsweise Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium oder Titan, mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw. Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat in Frage, und Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone als besonders geeignete Schmiermittel; als Fließhilfsmittel sieht die Erfindung insbesondere Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil, und als bevorzugte Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat, Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat vor. Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel sind als bevorzugte Farbstoffe anzusehen. Als besonders geeignete Hilfsstoffe kommen Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside in Frage, die im Bedarfsfall jeweils in Konzentrationen zwischen 2,0 und 95,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamt-Formulierung in dieser enthalten sein sollten.

Bevorzugt liegt die beanspruchte Zusammensetzung in Form von Tabletten, Kapseln, Cremes, Sprays, Emulsionen, Infusionslösungen oder Zäpfchen vor; aber auch jede andere, dem Fachmann vertraute Form ist möglich. Enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung die oxidationslabile Dihydroliponsäure oder ihre Salze, Ester oder Amide, empfiehlt sich im Falle peroraler Tabletten eine dem Fachmann bekannte Verwendung von Luft- und Sauerstoff-resistenten Filmüberzügen, was die Erfindung ebenfalls vorsieht.

Neben der Zusammensetzung beansprucht die vorliegende Erfindung auch deren Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose und insbesondere zur Vorbeugung, Verzögerung, Linderung oder Beseitigung von Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose (Mukoviszidose), wobei diese Verwendung bspw. in Form einer Eigenapplikation insbesondere peroral, parenteral, dermal (topisch), rektal, intraperitoneal oder intravenös erfolgen sollte.

Die beanspruchte Zusammensetzung ist üblicherweise äußerst einfach durch bloßes Abmischen der Komponenten und anschließendes Konfektionieren erhältlich, was keiner besonderen technischen Voraussetzungen bedarf. Die vorliegende Erfindung erweitert aber deutlich den bisherigen Anwendungsbereich des pharmazeutischen, kosmetischen und dietätischen Wirkstoffs α-Liponsäure. So stellt die einfache orale Supplementierung von Liponsäure oder ihrer physiologisch verträglichen Derivate auch eine wichtige supportive Maßnahme (neben Verbesserungen der Inhalationsmöglichkeiten oder der Betreuung in ausgewiesenen Spezialambulanzen) im Rahmen einer Optimierung der Nährstoffzufuhr dar. Aus diesem Grund erscheint es auch besonders vorteilhaft, die erfindungsgemäß vorgesehene Supplementierung von α-Liponsäure oder Derivaten davon in Form von Nanokolloiden oder als Aerosole vorzunehmen.

Die vorliegende Erfindung berücksichtig ebenfalls die Verwendung der beanspruchten Zusammensetzung im Rahmen einer Ernährungstherapie oder eines Nutritargeting und/oder als Nahrungsergänzungsmittel, Funktionsnahrungsmittel sowie in der klinischen Ernährung.

Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Vorteile der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1
25 Versuchspersonen mit stabiler cystischer Fibrose wurden in eine Liponsäure-Gruppe (7m, 6w, Durchschnittsalter 39,0 Jahre) und eine Placebo-Gruppe (7m, 5w, Durchschnittsalter 41,1 Jahre) aufgeteilt. Keiner der CF-Patienten war Raucher, mit Burkholderia cepacia infiziert oder wies eine Brustinfektion auf. Alle CF-Patienten wiesen positive Schweißtests bzgl. Chlorid auf und waren chronisch mit Pseudomonas aeruginosa, Staphylococchus aureus oder Haemophilus influenza infiziert. Die Patienten wurden standardmäßig mit oralen oder inhalierbaren Glucocorticoiden behandelt. Medikation mit Ibuprofen oder Macroliden war während der Studie nicht zugelassen.
Die Mitglieder der Liponsäuregruppe erhielten sieben Tage lang je zwei 300 mg schwere Tabletten mit einem Liponsäure-Anteil von 70 Gew.-%, jedes Mitglied der Placebogruppe erhielt zwei 300 mg schwere, gelb eingefärbte Placebotabletten. Nach sieben Tagen wurden bei allen Probanden die Blutplasmawerte sowie im Atemkondensat die F_2α-Isoprostan-Gehalte ermittelt und das Ausfüllen eines Fragebogens zum körperlichen Befinden veranlasst.
Beispiel 2
Die 25 Versuchspersonen mit cystischer Fibrose aus Beispiel 1 wurden bzgl. ihrer Gruppenzugehörigkeit (Liponsäure bzw. Placebo) vertauscht. Die Mitglieder der jetzigen Liponsäuregruppe erhielten sieben Tage lang je zwei 300 mg schwere, mit einem luftresistenten Filmüberzug versehene Tabletten mit einem Dihydroliponsäure-Anteil von 65 Gew.-%, jedes Mitglied der jetzigen Placebogruppe erhielt im selben Zeitraum je zwei 300 mg schwere Placebotabletten. Nach sieben Tagen wurden bei allen Probanden die Blutplasmawerte sowie im Atemkondensat die F_2α-Isoprostan-Gehalte ermittelt und wieder das Ausfüllen eines Fragebogens zum körperlichen Befinden veranlasst.
Ergebnisse:
Von den Patienten mit cystischer Fibrose klagten im Mittel 25 % der Probanden der jeweiligen Liponsäuregruppen, denen entweder Liponsäure (Beispiel 1) oder Dihydroliponsäure (Beispiel 2) verabreicht wurde, weniger häufig über Inappetenz oder Brechreiz und 28 % weniger häufig über Atembeschwerden oder Bauchschmerzen. Bei der Nahrungsaufnahme zeigten sich die Liponsäure-Patienten nicht signifikant verschieden von den Placebo-Probanden, weder bezüglich Nahrungsmittelmenge (Kalorienzahl) noch bezüglich der Zusammensetzung der Nahrung, die sehr heterogen ausfiel, da sie auf einer freiwilligen Auswahl bzgl. Fett, Eiweiß, Kohlehydrate und Mineralstoffe beruhte.
Hinsichtlich der ermittelten Plasmaspiegel von ausgewählten physiologischen Parametern und Markern sind in Tabelle 1 den Ergebnissen aus den Beispielen 1 und 2 zum Vergleich Literaturdaten (Back et al., Ernährungsumschau 2002, 49(10), 386, [2]) gegenüber gestellt.
Tabelle 1: Gehalte (MW ± SD) ausgewählter Antioxidantien sowie von Vitamin A im Blutplasma sowie in der Atemluft bei (1) gesunden Probanden (Literatur [2]), (2) CF-Patienten (Lit. [2]), (3) CF-Patienten mit Liponsäuregabe (gemäß Bsp. 1), (4) CF-Patienten mit Placebogabe (gemäß Bsp. 1), (5) CF-Patienten mit Dihydroliponsäure (DHLS-)Gabe (gemäß Bsp. 2), (6) CF-Patienten mit Placebogabe (gemäß Bsp. 2)

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend α-Liponsäure(-Derivate) als einzigen Wirkstoff bei Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose (Mukoviszidose).
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie racemische α-Liponsäure oder Dihydroliponsäure, enantiomerenreine R-(+)- oder S-(–)-α-Liponsäure oder R- oder S-Dihydroliponsäure oder deren beliebige Mischungen enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Liponsäure-Komponente ganz oder teilweise in Form ihrer Salze, Ester und/oder Amide vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente mindestens ein Kation aus der Reihe Alkali- (wie z. B. Natrium oder Kalium) und Erdalkalimetalle (wie z. B. Calcium oder Magnesium), Eisen oder Ammonium enthalten.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente mindestens ein organisches Kation der Reihe offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen, wie Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium oder Cyclohexylammonium, Kreatin oder komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen (III) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso enthalten.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Liponsäure-Komponente gemeinsam mit basischen Aminosäuren wie z. B. Lysin, Arginin oder Ornithin vorliegen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie (un)verzweigte C₁- bis C₆-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylester der Liponsäure-Komponente enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Amide oder (un)verzweigte C₁- bis C₆- mono- oder bisalkylierten Amide der Liponsäure-Komponente enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Liponsäure-Komponente in Mengen enthält, die einer Einzeldosis von 30 mg bis 900 mg und besonders bevorzugt von 50 mg bis 400 mg, bezogen auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure, entsprechen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Liponsäure-Komponente in Mengen enthält, die einer Tagesdosis von 50 mg bis 2,0 g und besonders bevorzugt 100 mg bis 1,6 g, bezogen auf racemische oder optisch reine α-Liponsäure, entsprechen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil der Liponsäure-Komponente zwischen 5,0 und 98,0 Gew.-% und insbesondere zwischen 20 und 70 Gew.-%, bezogen auf reine α-Liponsäure, beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben der Liponsäure-Komponente Formulierungs-Hilfsmittel und insbesondere Füllstoffe, Schmiermittel, Fließhilfsmittel, Formentrennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Netzmittel, Fließmittel oder Gegenklebemittel, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffe als Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium oder Titan, als mikrokristalline Cellulose und Cellulosepulver, Stärken und deren Derivate (bspw. Maltodextrine), Lactose, Mannit und Calciumdiphosphat vorliegen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als Schmiermittel Stearate von Aluminium und Calcium, Talkum oder Silicone enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Fließhilfsmittel der Reihe Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder Aerosil entstammen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Weichmacher niedermolekulare Polyalkylenoxide, niedermolekulare organische Weichmacher wie Glycerin, Pentaerythrit, Glycerin-Monoacetat, -Diacetat oder -Triacetat, Propylenglycol, Sorbit oder Na-Diethylsulfonsuccinat enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Farbstoffe als Azofarbstoffe, (an-)organische Pigmente oder natürliche Farbmittel vorliegen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie Zucker(-alkohole), Polymere, Phosphate und Tenside als Formulierungs-Hilfsstoffe enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tablette, Kapsel, Creme, Spray, Emulsion, Infusionslösung oder Zäpfchen vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Dihydroliponsäure oder ihre Salze, Ester oder Amide enthaltende perorale Tablette einen Luft- und/oder Sauerstoffresistenten Filmüberzug aufweist.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit cystischer Fibrose (Mukoviszidose).
Verwendung nach Anspruch 21 zur Vorbeugung, Verzögerung, Linderung und/oder Beseitigung der Symptome.
Verwendung nach einem der Ansprüche 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie peroral, parenteral, dermal (topisch), rektal, intraperitoneal, nasal oder intravenös appliziert wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Nanokolloid oder als Aerosol appliziert wird.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 im Rahmen einer Ernährungstherapie oder eines Nutritargeting.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 als Nahrungsergänzungsmittel, Funktionsnahrungsmittel oder in der klinischen Ernährung.