PT2838529E - Composição que compreende ácido alfa-lipóico e honokiol para tratar neuropatias - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÃO QUE COMPREENDE ÁCIDO ALFA-LIPÓICO E HONOKIOL PARA
TRATAR NEUROPATIAS A presente invenção refere-se a uma composição para o tratamento de neuropatias, e em particular uma composição para o tratamento de sindromes sensoriais dolorosas de neuropatia periférica. São conhecidas várias composições úteis para administração a pessoas que sofrem de neuropatias.
Em particular, é conhecido que composições que compreendem ácido alfa-lipóico possuem um efeito benéfico no tratamento de neuropatias, particularmente de neuropatias periféricas adquiridas. Na verdade, o ácido alfa-lipóico melhora a barreira antioxidante e reduz o stresse oxidativo aumentando os niveis de glutationa, melhora a velocidade da comunicação nervosa, otimizando desse modo a sua funcionalidade, e finalmente exerce ação normalizadora contra a sensibilidade nervosa, reduzindo desse modo tanto a dor como a turbidez sensorial.
Estudos recentes in vivo confirmaram os efeitos neuroprotetores e cardioprotetores do ácido alfa-lipóico. São conhecidas composições de libertação rápida ou convencional que compreendem ácido alfa-lipóico da dieta para uma administração diária única de 300 mg ou 600 mg de ácido alfa-lipóico.
Estudos publicados "Oral Treatment With α-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy-The SYDNEY 2 trial" Dan Ziegler et. al., Diabetes Care November 2006 vol. 29 no. 11, p. 2365-2370, e "Thioctic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by a Herniated Disc" Memeo Antonio e Mario Loiero, Clin. Drug Investigation 2008, Vol. 28, p 495-500, relataram que uma dose diária de 600 mg de ácido alfa-lipóico proporciona a melhor proporção de risco/benefício para o tratamento de sintomas de polineuropatia diabética e dor ciática. De acordo com o primeiro estudo, comparadas com uma dose diária de 600 mg, as doses mais elevadas de 1200 mg e 1800 mg não proporcionam uma resposta melhor em termos de melhoramento nos sintomas de polineuropatia diabética. O estudo também demonstra um aumento dependente da dose dos efeitos colaterais relacionados com o ácido alfa-lipóico, tal como náusea, vómito e tonturas.
Também é conhecido que a casca de Magnolia, um fitoderivado obtido a partir de Magnolia Officinalis, que pertence à família das Magnoliacee, contém dois compostos fenólicos, honokiol e magnolol. Várias propriedades farmacológicas, tais como as propriedades anti-ansiedade, anti-inflamatórias, antimicrobianas, antioxidantes, antiplaquetas e neurotróficas são atribuídas à casca de Magnolia. Y. Fukuyama, Nakade K., Minoshima Y., Yokoyama, A., H. Zhai, Y. Mitsumoto "Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal rat cortical neurons," Bioorg. Med Chem. Lett 2002 Apr. 22; 12 (8): 1163-6 descreve atividades neurotróficas do honokiol a concentrações entre 0,1 e 10 μΜ em neurónios corticais de rato em cultura. Nos neurónios corticais, o honokiol é capaz de promover o crescimento de neurite. Para além disso, o honokiol demonstrou ser capaz de aumentar a sobrevivência e o desenvolvimento dos neurónios de culturas primárias.
Em relação à atividade neurotrófica do honokiol, Lee YJ. et al. "Therapeutic applications of compounds in the magnolia family," Pharmacol. Ther. 2011, 130 (2): 157-76 descreve doses eficazes em ratos que variam desde 0,01 g/kg e 0,25 g/kg. Não existe um estudo conhecido que apresenta uma dosagem eficaz para humanos. US2006251608 descreve formulações para o tratamento de pele envelhecida, compreendendo antioxidantes, co-promotores de anti-oxidação, agentes anti-inflamatórios, vitaminas, minerais e promotores da síntese do colagénio. Não é mencionada qualquer eficácia dessas formulações para o tratamento de neuropatias. O ácido alfa-lipóico e honokiol são ambos mencionados como possíveis antioxidantes nessas formulações, mas uma combinação desses compostos não é especificamente descrita. São conhecidos suplementos nutricionais para atletas, úteis para melhorar a massa muscular, a força e a força física que incluem, entre muitos outros componentes, também ácido alfa-lipóico e casca de magnolia contendo 2% de honokiol. Não é relatado um efeito destes suplementos para o tratamento de neuropatias, e a quantidade de honokiol nesses suplementos é extremamente reduzida. Em particular, a proporção de honokiol e ácido alfa-lipóico nesses suplementos conhecidos acaba por ser inferior a 0,3%. O objetivo da presente invenção é por isso proporcionar uma composição que compreende ácido alfa-lipóico e possuindo uma atividade melhorada no tratamento de sintomas e dor neuropática. O referido objetivo é alcançado com uma composição cujas principais caraterísticas são especificadas na primeira reivindicação, e uma formulação farmacêutica ou dietética cujas caraterísticas são especificadas na reivindicação 9. Outras caraterísticas da composição e a formulação de acordo com a presente invenção são especificadas nas restantes reivindicações. A composição de acordo com a presente invenção compreende ácido alfa-lipóico, ou um seu sal ou complexo, e honokiol, e é caraterizado pelo fato de a quantidade em peso de honokiol estar entre 1% e 30% em relação ao peso total dos dois componentes honokiol e ácido alfa-lipóico. 0 ácido alfa-lipóico contido na composição de acordo com a presente invenção pode estar na forma racémica, i.e. pode ser uma mistura das duas formas enantioméricas R e S, e/ou seus sais ou complexos, ou a composição de acordo com a presente invenção pode compreender apenas a forma enantiomérica R biologicamente ativa, ou um seu sal ou complexo.
Na verdade, os inventores descobriram surpreendentemente que a eficácia do ácido alfa-lipóico no tratamento de neuropatias e síndromes da dor associados a esta, é aumentada quando o referido ácido alfa-lipóico é associado com o honokiol em certas proporções, devido a um efeito sinergético.
Em particular, os estudos conduzidos pelos inventores demonstraram que em culturas primárias de neurónios, a administração de composições de ácido alfa-lipóico e honokiol de acordo com a invenção é eficaz na promoção da extensão de neurite e sobrevivência celular, enquanto uma administração de composições semelhantes que compreendem ácido alfa-lipóico e honokiol numa quantidade desde 0 até menos de 1% não é significativamente eficaz na promoção da extensão de neurites.
Preferencialmente, a quantidade em peso de honokiol na composição de acordo com a presente invenção está entre 2% e 15%, mais preferencialmente entre 3% e 10% em relação ao peso total de honokiol e ácido alfa-lipóico.
Na verdade, verificou-se que os intervalos listados acima são as proporções ótimas entre as concentrações de ácido alfalipóico e honokiol, e nestas proporções as duas substâncias ativas possuem um claro efeito sinergistico, como evidenciado pela comparação da atividade significativa da associação com a atividade de ácido alfa-lipóico e de honokiol, quando utilizado isoladamente.
Como sais ou complexos de ácido alfa-lipóico, por exemplo sais solúveis em água tais como R-lipoato de sódio ou potássio, e outros sais solúveis do enantiómero R ou do racemato RS-podem ser utilizados na composição de acordo com a presente invenção. A composição de acordo com a presente invenção compreende ainda preferencialmente outros princípios ativos que formam, em combinação com ácido alfa-lipóico ou um seu sal ou complexo e honokiol, uma composição particularmente eficaz para o tratamento de neuropatias não-diabéticas e periféricas.
Preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção compreende por isso ácido gama-linolénico ou um sal ou complexo, por exemplo o sal de sódio de ácido gama-linolénico. Preferencialmente, a quantidade em peso do referido ácido gama-linolénico na composição de acordo com a presente invenção está entre 2% e 30% em relação ao peso total de honokiol e ácido alfa-lipóico. Mais preferencialmente, a quantidade em peso do referido ácido gama-linolénico na composição de acordo com a presente invenção está entre 15% e 25% em comparação com o peso total de honokiol e ácido alfa-lipóico. A composição de acordo com a presente invenção também compreende preferencialmente uma fonte fisiologicamente aceitável de selénio. Por fonte fisiologicamente aceitável de selénio, na presente descrição e nas reivindicações entende-se qualguer fonte de selénio assimilável, utilizável em composições dietéticas ou farmacêuticas, por exemplo um sal de selénio ou selénio complexado com um aminoácido. Preferencialmente, um composto selecionado a partir do grupo que consiste em selenometionina, selenito de sódio, selenato de sódio e selénio de levedura é utilizado como uma fonte fisiologicamente aceitável de selénio.
Preferencialmente, a quantidade em peso da referida fonte fisiologicamente aceitável de selénio na composição de acordo com a presente invenção é adequada para proporcionar uma quantidade de selénio entre 0,0001% e 2% em relação ao peso total de honokiol e ácido alfa-lipóico. Mais preferencialmente, a quantidade em peso da referida fonte fisiologicamente aceitável de selénio na composição de acordo com a presente invenção é adequada para proporcionar uma quantidade de selénio entre 0,0001% e 0,1% em relação ao peso total de honokiol e ácido alfa -lipóico. A composição de acordo com a presente invenção compreende preferencialmente também pelo menos um componente selecionado a partir do grupo formado por vitamina C, vitamina E e vitaminas do grupo B, por exemplo vitaminas Bl, B2, B5, B6 e B12. A composição de acordo com a invenção pode ser formulada em qualquer forma adequada para administração oral. Em particular, num aspeto, a invenção refere-se a uma formulação dietética ou farmacêutica para administração oral, compreendendo uma composição como definido acima, na forma de uma pilula, comprimido, cápsula, comprimido mastigável, pastilha elástica, péletes, pó para suspensão oral, pó granular para ser reconstituído ou pó bocal, suspensão oral, xarope. A composição de acordo com a presente invenção também pode compreender excipientes, fragrâncias e outras substâncias aprovadas para utilização alimentar, de acordo com o tipo de formulação farmacêutica desejada. Excipientes adequados para a produção de comprimidos ou cápsulas são, por exemplo, amido de batata, trigo ou milho, amido parcialmente pré-gelatinizado, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de cálcio, polióis tais como manitol e sorbitol, maltodextrina, lactose, sílica coloidal, dióxido de silício altamente disperso, behenato de glicerilo, propilenoglicol, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de ligação reticulada, ésteres e éteres de celulose (e.g., carboximetilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose), carmelose de sódio cruzado, alginatos, carragenanos, estearato de magnésio, fumarato de estearilo de sódio, dióxido de titânio, gelatina, óleos vegetais tais como óleo de soja ou de girassol, oleato de poliglicerol, glicerol, triglicéridos de ácidos gordos, lecitina.
Preferencialmente, a formulação de acordo com a invenção está na forma de comprimidos ou cápsulas adequados para a administração diária de uma quantidade de ácido alfa-lipóico desde 200 mg até 1300 mg, e de uma quantidade de honokiol desde 2,5 mg até 150 mg.
Mais preferencialmente, a formulação de acordo com a invenção está na forma de comprimidos ou cápsulas adequados para a administração diária de uma quantidade de 58 0 mg até 620 mg de ácido alfa-lipóico e uma quantidade desde 45 mg até 60 mg de honokiol, ou adequada para a administração diária de uma quantidade desde 280 mg até 320 mg de ácido alfa-lipóico e desde 20 mg até 30 mg de honokiol.
Ainda mais preferencialmente, a formulação de acordo com a invenção está na forma de comprimidos ou cápsulas adequados para a administração diária de uma quantidade de 600 mg de ácido alfa-lipóico e de uma quantidade de 54 mg de honokiol, ou adequado para administração diária de uma quantidade de 300 mg de ácido alfa-lipóico e 27 mg de honokiol.
Com a expressão "adequado para a administração diária de", na presente descrição e nas reivindicações entende-se que cada cápsula ou comprimido contém quer as quantidades totais de ingredientes ativos especificados ou frações das mesmas quantidades como tal para permitir a administração da quantidade global através de mais cápsulas ou comprimidos. Por exemplo, cápsulas ou comprimidos que contêm cerca de 300 mg de ácido alfa-lipóico e 15 mg de honokiol são considerados adequados para a administração diária de cerca de 600 mg de ácido alfa-lipóico e 30 mg de honokiol. O ácido gama linolénico ou seu sal ou complexo estão contidos na formulação de acordo com a presente invenção em quantidades que variam entre 10 mg e 300 mg.
Uma formulação preferida de acordo com a invenção é adequada para a administração diária de uma quantidade desde 580 mg até 620 mg de ácido alfa-lipóico, uma quantidade desde 45 mg até 60 mg de honokiol e uma quantidade desde 125 mg até 140 mg de ácido gama-linolénico e está na forma de cápsulas moles de gelatina. Outra formulação preferida de acordo com a invenção, na forma de cápsulas moles de gelatina, é adequada para a administração diária de uma quantidade desde 280 mg até 320 mg de ácido alfa-lipóico, de uma quantidade desde 20 mg até 30 mg de honokiol e de uma quantidade desde 60 mg até 70 mg de ácido gama-linolénico. A fonte fisiologicamente aceitável de selénio já descrita está contida na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade de modo a proporcionar uma quantidade de selénio entre 1 pg e 90 pg. A vitamina C está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade compreendida entre 20 mg e 1000 mg. A vitamina E está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade entre 1 mg e 100 mg A vitamina BI está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade entre 1 mg e 5 mg. A Vitamina B2 está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade entre 1 mg e 5 mg. A Vitamina B5 está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade entre 1 mg e 20 mg A Vitamina B6 está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade entre 1 mg e 8 mg A Vitamina B12 está preferencialmente incluída na formulação de acordo com a presente invenção numa quantidade que varia entre 0,001 mg e 0,020 mg.
Uma formulação preferida de acordo com a invenção compreende cerca de 600 mg de ácido alfa-lipóico, aproximadamente 54 mg de honokiol, cerca de 140 mg de ácido gama-linolénico e cerca de 0,110 mg de selenito de sódio.
Outra formulação preferida de acordo com a invenção compreende cerca de 300 mg de ácido alfa-lipóico, aproximadamente 27 mg de honokiol, e cerca de 66 mg de ácido gama-linolénico e cerca de 0,055 mg de selenito de sódio. A técnica de preparação da composição de acordo com a presente invenção é selecionada dependendo do tipo de administração e outras considerações práticas.
Para a preparação das formulações de acordo com a presente invenção, pode ser utilizada qualquer técnica que é conhecida dos especialistas na técnica para a produção de comprimidos com um ingrediente ativo de baixo ponto de fusão, por exemplo compressão direta após mistura de pós, compressão a seco ou húmida após granulação (por exemplo em leito fluido), compressão de grânulos ou comprimidos. A produção de cápsulas pode ser realizada, por exemplo, enchendo cápsulas pré-formadas (corpo) com pós, grânulos, comprimidos pequenos ou péletes e subsequente fecho aplicando uma cabeça; formando películas possivelmente coloridas de gelatina em que é incorporado um plastificante adequado, e ao mesmo tempo enchendo-o com líquidos (e.g. método de Sherer) ou sólidos (e.g, método de Accogel); gotejando gelatina com plastificante e possivelmente os ativos, em soluções oleosas frias (e.g. método de gotejamento).
As vantagens das composições e formulações de acordo com a presente invenção serão óbvias para os especialistas na técnica a partir dos seguintes exemplos, com referência às figuras acompanhantes, nas quais: A Figura la apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% de EtOH; A Figura lb apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com 40 ng ml-1 de bFGF; A Figura lc apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução a 10 μΜ de 99,7% de ácido alfa-lipóico e 0,3% de honokiol; A Figura ld apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução a 10 μΜ de 95,5% de ácido alfa-lipóico e 4,5% honokiol; A Figura le apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução a 10 μΜ de 91% de ácido alfa-lipóico e 9% honokiol; - A Figura lf apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução a 10 μΜ de 46% de ácido alfa-lipóico e 54% de honokiol; A Figura ld apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução de 10 μΜ de ácido alfa-lipóico isoladamente; A Figura lh apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 7 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução de 10 μΜ de honokiol isoladamente; A Figura 2a apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 4 dias em 0,5% EtOH; A Figura 2b apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 4 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução de 10 μΜ de 99,7% de ácido alfa-lipóico e 0,3% de honokiol; A Figura 2c apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 4 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução de 10 μΜ de 91% de ácido alfa-lipóico e 9% honokiol; A Figura 2d apresenta uma fotografia de uma cultura de células primárias de neurónios corticais de rato após 4 dias em 0,5% EtOH adicionado com uma solução de 10 μΜ de 46% ácido alfa-lipóico e 54% honokiol.
Materiais e métodos A pureza dos compostos utilizados foi verificada através de cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC, pico único) , por ressonância magnética nuclear (H1) e (C13) e por espetrometria de massa de elevada resolução. O meio de cultura foi o meio de cultura de Dulbecco modificado (DMEM), soro de bovino fetal (FBS) e o suplemento B27 foram obtidos da Gibco BRL (NY, USA). Os reagentes PD98059 [2-(2-amino-3-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-ona], LY294002 [2-(4-morfolinil)-8-fenil-l (4H)-benzopiran-4-ona], e KN93 [N-[2-[N-(4-clorocinamil)-N-metilaminometil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxibenzenossulfonamida sal de fosfato] foram adquiridos a Sigma (MO, USA) . Os factores de crescimento de fibroblastos recombinantes humanos (bFGF) foram fornecidos por Upstate Biotechnology Inc. (NY, USA) . Todos os outros reagentes utilizados são reagentes da pureza mais elevada disponível no mercado. EXEMPLO 1 - Morfológico
Foram preparadas oito culturas celulares primárias como descrito em Abe K et al. "Effects of recombinant human basic fibroblast growth factor and its modified protein CS23 on survival of primary cultured neurons from various regions of fetal rat brain.", Jpn J Pharmacol 1990, 53 (2): 221-7. Todas as operações foram realizadas em condições de esterilidade.
As células neuronais foram separadas a partir dos hemisférios cerebrais de fetos de ratos com 18 dias de idade (Japan SLC, Inc.) e suspensas em 10% FBS/MEM, depois semeadas a 9000 células cm-2 em placas de poli-L-lisina.
Após 24 horas, o meio de cultura foi substituído com um meio sem soro, específico para o crescimento de neurónios (Meio Neurobasal) suplementado com B27.
Depois, foi utilizada uma primeira cultura (A) como a cultura de controlo.
Foi adicionada uma segunda cultura (B) com 40 ng mL_1 de bFGF.
Uma terceira cultura (C) foi adicionada com 99,7% em peso de ácido alfa-lipóico e 0,3% em peso de honokiol para a concentração global de 10 μΜ.
Foi adicionada uma quarta cultura (D) com 95,5% em peso de ácido alfa-lipóico e 4,5% em peso de honokiol para uma concentração global de 10 μΜ.
Foi adicionada uma quinta cultura (E) com 91% em peso de ácido alfa-lipóico e 9% em peso de honokiol para uma concentração global de 10 μΜ.
Foi adicionada uma sexta cultura (F) com 46% em peso de ácido alfa-lipóico e 54% em peso de honokiol para uma concentração global de 10 μΜ.
Foi adicionada uma sétima cultura (G) apenas com ácido alfa-lipóico para uma concentração global de 10 μΜ.
Foi adicionada uma oitava cultura (H) apenas com honokiol para uma concentração global de 10 μΜ.
Após 6 dias de incubação, as células das oito culturas foram fixadas com 4% de formaldeído.
As oito culturas foram então avaliadas em relação ao comprimento das neurites ao nível microscópico. Os neurónios foram sujeitos a coloração imuno-histoquímica para a proteína-2 associada a microtúbulos (MAP2) de acordo com o método histoquímico para o comprimento das neurites, como descrito em Fukuyama Y et al. "Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal rat cortical neurons" Bioorg. Med Chem. Lett 12, 1163-66 (2002) . O comprimento da neurite mais extensa do corpo celular total foi medido e calculado utilizando os programas informáticos Lumina Vision e MacSCOPE, de acordo com o método acima mencionado descrito em Y. Fukuyama et al. (2002). As análises morfométricas foram realizadas medindo o comprimento da neurite mais longa de cada neurónio, utilizando o programa informático Lumina Vision e Mac-Scope software (Yoshiyasu Fukuyama et al. 2002).
Os resultados são apresentados na Tabela 1, em que p designa a significância estatística e ns significa "não significativo".
Tabela 1
O comprimento das neurites nas culturas tratadas com as composições testadas de acordo com a invenção, com uma concentração de honokiol entre 4,5% e 9%, resultou num aumento significativo (p <0,001), enquanto as culturas foram tratadas com uma composição contendo ácido alfa-lipóico a 99,7% e 0,3% de honokiol não apresentaram um aumento estatisticamente significativo no comprimento das neurites. A composição compreendendo 95,5% em peso de ácido alfa-lipóico e 4,5% em peso de honokiol, e a que compreendia 91% em peso de ácido alfa-lipóico e 9% em peso de honokiol demonstraram ser eficazes na promoção de uma extensão marcadamente significativa das neurites em comparação com o controlo (cultura A) e com a cultura suplementada com factores de crescimento (cultura B), e especialmente também em relação à cultura adicionada com uma composição compreendendo 99,7% em peso de ácido alfa-lipóico e 0,3% em peso de honokiol (cultura C) . Deve ser salientado que o efeito da composição de acordo com a invenção, tanto nas proporções de 95,5% de ácido alfa-lipóico e 4,5% de honokiol, como de 91% de ácido alfa-lipóico e 9% de honokiol, demonstrou ser mais significativo do que aquele obtido com o fator de crescimento bFGF. A composição compreendendo 46% em peso de ácido alfa-lipóico e 54% em peso de honokiol inibiu o crescimento adicional da neurite na cultura F.
As composições que compreendem ácido alfa-lipóico isoladamente ou honokiol isoladamente estimularam o crescimento das neurites de uma forma negligenciável. O resultado é um valor não significativamente diferente daquele da composição de controlo. A Figura 1 também demonstra que, após 7 dias de cultura de células, nas culturas C, D e E (Figuras lc, ld e le) os neurónios apresentaram neurites prolongadas que continham somas neuronais mais proeminentes e escuras, em comparação com a cultura de controlo A (Figura la), e eram melhores, especialmente em relação às culturas D e E (figura ld e le), em relação às culturas B (Figura lb) contendo respetivamente 40 ng ml-1 de bFGF e às culturas de ácido alfa-lipóico (Figura ld) ou honokiol (Figura lh) individualmente.
Os resultados do teste demonstram que as composições de acordo com a invenção possuem um efeito inquestionável e imprevisível na diferenciação dos nerónios corticais. EXEMPLO 2 - Avaliação da sobrevivência dos neurónios
Foram preparadas quatro culturas de células primárias como descrito em Abe K et al. "Effects of recombinant human basic fibroblast growth factor and its modified protein CS23 on survival of primary cultured neurons from various regions of fetal rat brain", Jpn J Pharmacol 1990, 53 (2) : 221-7. Todas as operações foram realizadas em condições de esterilidade. As células neuronais foram separadas dos hemisférios cerebrais de fetos de ratos com 18 dias de idade (Japan SLC, Inc.) e suspensas em 10% FBS/MEM, depois semeadas a 20 000 células cirr2 em placas de poli-L-lisinas.
Após 24 horas, o meio de cultura foi substituído com um meio sem soro, específico para o crescimento de neurónios (Meio Neurobasal) suplementado com B27. O procedimento das culturas celulares foi essencialmente o mesmo que o implementado no exemplo com NBM/B27 exceto que, como o meio de cultura isento de soro, foi utilizado DMEM suplementado com N2 (Cestelli A et al. "Formulation of a novel synthetic medium for selectively culturing rat CNS neurons". Dev Brain Res 1985, 22.219); e também que as placas tinham uma densidade de células igual a 2xl05 cm-2.
Depois, foi utilizada uma cultura (I) como a cultura de controlo.
Foi adicionada uma cultura (L) com 99,7% em peso de ácido alfa-lipóico e 0,3% em peso de honokiol para a concentração de 10 μΜ.
Foi adicionada uma cultura (M) com 91% em peso de ácido alfa-lipóico e 9% em peso de honokiol para a concentração de 10 μΜ.
Uma cultura (N) foi adicionada com 46% em peso de ácido alfa-lipóico e 54% em peso de honokiol para a concentração de 10 μΜ.
Após terem sido incubadas durante 3 dias, as células das quatro culturas foram fixadas com formaldeído a 4%. A sobrevivência neuronal foi avaliada pelo método de WST-8 H Tominaga et al. "A water-soluble tetrazolium salt useful for colorimetric cell viability assay", Anal Commun 1999, 36.47. Este método utiliza um sal de 2-(2-metoxi-4nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2.4-disolfofenil)-2H tetrazólio como um indicador cromogénico para avaliar a viabilidade das células WST-8, e produz resultados na viabilidade celular que estão em linha com aqueles obtidos respetivamente com o método MTT utilizando brometo de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H tetrazólio, e com o método da incorporação da timidina tritiada.
Os resultados são ambos apresentados na Tabela 2, na qual os valores são expressos como média, e na figura 2. Na Tabela 2, p indica a significância estatística e ns significa "não significativo".
Tabela 2
A cultura M possui valores que sao significativamente mais elevados do que o controlo I. A cultura de referência I, na ausência de princípios ativos, determinou a sobrevivência de um pequeno número de neurónios. Pelo contrário, na cultura M a presença das composições de acordo com a presente invenção à concentração de 10 μΜ, apresentou uma elevada capacidade para crescer e sobreviver neurónios. EXEMPLO 3
Foram preparadas quatro culturas de células primárias como descrito no Exemplo 2 (como em Abe K et al. "Effects of recombinant human basic fibroblast growth factor and its modified protein CS23 on survival of primary cultured neurons from various regions of fetal rat brain", Jpn. J. Pharmacol. 1990; 53 (2): 221-7).
Depois, a cultura (0) foi utilizada como a cultura de controlo.
Foi adicionado a uma cultura (P) 91% em peso de ácido alfa-lipóico e 9% em peso de honokiol para uma concentração global de 10 μΜ.
Uma cultura (Q) foi adicionada com 91% em peso de ácido alfa-lipóico e 9% em peso de honokiol para a concentração de 10 μΜ e 0,003 μΜ de selénio.
Uma cultura (R) foi adicionada com 91% em peso de ácido alfa-lipóico e 9% em peso de honokiol para a concentração de 10 μΜ e 0,24 μΜ de ácido gama linolénico.
Após terem sido incubadas durante 3 dias, as células das quatro culturas foram fixadas com formaldeido a 4%. A sobrevivência dos neurónios foi avaliada pelo teste de redução de WST-8 (Tominaga et ai., 1999). Os resultados são apresentados na Tabela 3 na qual os valores são expressos como médias. Para além disso, p designa significância estatística.
Tabela 3
Os resultados relatados na Tabela 3 demonstram que, surpreendentemente, as composições de acordo com formas de realização da invenção preferidas, compreendendo selénio e/ou ácido gama-linolénico são particularmente eficazes no aumento da sobrevivência de culturas neuronais. Em particular, as composições utilizadas nas culturas Q e R são significativamente mais eficazes do que aquelas utilizadas para a cultura de referência O e do que aquelas utilizadas na cultura P.
Lisboa, 16 de Junho de 2016
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição compreendendo ácido alfa-lipóico, ou um seu sal ou complexo, e honokiol, caraterizada por a quantidade em peso do referido honokiol estar entre 1% e 30% em relação ao peso total do honokiol e do ácido alfa-lipóico.
- 2. Composição de acordo com a revindicação anterior, caraterizada por a quantidade em peso do referido honokiol estar entre 2% e 15% em relação ao peso total do honokiol e do ácido alfa-lipóico.
- 3. Composição de acordo com a revindicação anterior, caraterizada por a quantidade em peso do referido honokiol estar entre 3% e 10% em relação ao peso total do honokiol e do ácido alfa-lipóico.
- 4. Composição de acordo com uma das revindicações anteriores, caraterizada por compreender ácido qama-linolénico ou um seu sal ou complexo.
- 5. Composição de acordo com a revindicação anterior, caraterizada por a quantidade do referido ácido gama-linolénico estar entre 2% e 30% em relação ao peso total do honokiol e do ácido alfa-lipóico.
- 6. Composição de acordo com a revindicação 3, caraterizada por compreender uma fonte fisiologicamente aceitável de selénio.
- 7. Composição de acordo com uma das revindicações anteriores, caracterizada por compreender pelo menos um componente selecionado no grupo que consiste em vitamina C, vitamina E, vitaminas B.
- 8. Composição de acordo com uma das revindicações anteriores, para utilização no tratamento de neuropatias periféricas.
- 9. Formulação dietética ou farmacêutica para administração oral, compreendendo uma composição de acordo com uma das revindicações anteriores.
- 10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, na forma de comprimidos ou cápsulas adequadas para a administração diária de uma quantidade desde 200 até 1300 mg de ácido alfa-lipóico e desde 2,5 até 150 mg de honokiol.
- 11. Formulação de acordo com a reivindicação 10 na forma de comprimidos ou cápsulas adequados para a administração diária de uma quantidade desde 580 até 620 mg de ácido alfa-lipóico e desde 45 até 60 mg de honokiol, ou adequada para a administração diária de uma quantidade desde 280 até 320 mg de ácido alfa-lipóico e desde 20 até 30 mg de honokiol.
- 12. Formulação de acordo com a reivindicação 10, na forma de cápsulas de gelatina mole, adequada para a administração diária de uma quantidade desde 200 até 1300 mg de ácido alfa-lipóico, desde 2,5 até 150 mg de honokiol e desde 10 até 300 mg de ácido gama-linolénico ou um seu sal ou complexo.
- 13. Formulação de acordo com a reivindicação 11, na forma de cápsulas de gelatina mole, adequada para a administração diária de uma quantidade desde 580 até 620 mg de ácido alfa-lipóico, de uma quantidade desde 45 até 60 mg de honokiol e desde 125 até 140 mg de ácido gama-linolénico ou adequada para a administração diária de uma quantidade desde 280 até 320 mg de ácido alfa-lipóico, de uma quantidade desde 20 até 30 mg de honokiol e desde 60 até 70 mg de ácido gama-linolénico. Lisboa, 16 de Junho de 2016
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