JP2022159422A - タウタンパク質凝集阻害用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
多く、中枢移行性は脂溶性の指標であるlog P(水と1-オクタノールにおける分配係数)
に対して良好な正の相関を示すことが分かっている(非特許文献3)。log Pの算出は、
実測のほか、計算科学を用いて分子構造から精度よく推定することができ、その計算値(calculated logP, C logP)は近年では論文等における議論で活用されることが多くなっ
ている。
良好である可能性は低い。
者らは本発明を完成するに至った。
(1)キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物を含有する、タウタンパク質凝集阻害用組成物。
(2)タウオパチーの治療又は予防用である、(1)に記載の組成物。
(3)タウオパチーがアルツハイマー型認知症である、(2)に記載の組成物。
(4)食品組成物又は飲料組成物である、(1)~(3)のいずれかに記載の組成物。
(5)タウタンパク質の凝集阻害作用により発揮される機能の表示を付した、(1)~(4)のいずれかに記載の組成物。
(6)機能の表示が、「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「認知症を予防する」、「認知症を治療する」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、及び「記憶障害を治療する」からなる群より選択されるものである、(5)に記載の組成物。
(7)タウタンパク質の凝集を阻害するための、キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物の使用。
(8)キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物を使用する、タウタンパク質の凝集を阻害する方法。
(1)キサントフモール
キサントフモール(xanthohumol)は、ホップ(humulus lupulus)に含まれるフラボノイドの一種であり、下記の構造式で表される分子式C21H22O5の化合物である。キサントフモールはCAS番号:6754-58-1で登録されており、そのIUPAC名は(E)-1-[2,4-dihydroxy-6-methoxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-oneである。
カルノシン酸(Carnosic acid)は、ローズマリー(Rosmarinus officinalis L.)やセージ(Salvia officinalis)等の植物に含まれているベンゼンジオールアビエタンのジテルペンである。カルノシン酸の分子式はC20H28O4であり、その構造式は下記の通りである。カルノシン酸はCAS番号:3650-09-7で登録されており、そのIUPAC名は(4aR,10aS)-5,6-dihydroxy-1,1-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthrene-4a-carboxylic acidである。
ビニルカテコールオリゴマーは、深煎りのコーヒー豆等に含まれる成分であり、4-ビニルカテコールが2分子又は3分子結合した重合体(オリゴマー)である。ビニルカテコールオリゴマーは、4-ビニルカテコールの2量体及び3量体の総称であり、その具体例としては下記の構造式で表される化合物等が挙げられる。2量体のビニルカテコールオリゴマーには、インダン型(カフェオイルメチルジヒドロキシルインダン)及びジカフェオイルブタン型(ジカフェオイルブタン/ブテン)が含まれる。
ヒドロキシチロソール(hydroxytyrosol)は、オリーブ(Olea europaea)等の植物に
含まれているポリフェノールの一種である。ヒドロキシチロソールの分子式はC8H10O3であり、その構造式は下記の通りである。ヒドロキシチロソールはCAS番号:10597-60-1で登録されており、そのIUPAC名は4-(2-Hydroxyethyl)-1,2-benzenediolである。
ピセアタンノール(piceatannol)は、パッションフルーツ(Passiflora edulis)の種子等に含まれているスチルベノイドの一種である。ピセアタンノールの分子式はC14H12O4であり、その構造式は下記の通りである。ピセアタンノールはCAS番号:10083-24-6で登録されており、そのIUPAC名は4-[(1E)-2-(3,5-Dihydroxyphenyl)ethenyl]-1,2-benzenediolである。
エラグ酸(ellagic acid)は、イチゴ、ラズベリー、クランベリー、ザクロ等に含まれているポリフェノールの一種である。エラグ酸の分子式はC14H6O8であり、その構造式は下記の通りである。エラグ酸はCAS番号:476-66-4で登録されており、
そのIUPAC名は2,3,7,8-Tetrahydroxy-chromeno[5,4,3-cde]chromene-5,10-dioneで
ある。
ショウガオール(Shogaol)は、ショウガの辛味成分でありバニロイド類に分類される
。ショウガオールの分子式はC17H24O3であり、その構造式は下記の通りである。ショウガオールはCAS番号:555-66-8で登録されており、そのIUPAC名は(E)-1-(4-Hydroxy-3- methoxyphenyl)dec-4-en-3-oneである。
アリルイソチオシアネート(Allyl isothiocyanate)は、マスタードやワサビなどの辛味成分でありイソチオシアネートに分類される。アリルイソチオシアネートの分子式はC4H5NSであり、その構造式は下記の通りである。アリルイソチオシアネートはCAS番号:57-06-7で登録されており、そのIUPAC名は3-Isothiocyanato-1-propeneである。
スルフォラファン(sulforaphane)は、ブロッコリーなどに含まれる成分であり、イソチオシアネートに分類される。スルフォラファンの分子式はC6H11NOS2であり、その構造式は下記の通りである。スルフォラファンはCAS番号:4478-93-7で登録されており、そのIUPAC名は1-Isothiocyanato-4-(methylsulfinyl)butaneであ
る。
タウタンパク質は、分子量5万~7万の微小管結合タンパク質の一つである。タウタンパク質は、in vitroではチューブリンの重合を促進することが知られており、in vivoでは微小管の安定性に寄与していると考えられている。タウタンパク質は、
中枢神経系に多く発現しており、脳内では神経細胞に多く存在する。タウタンパク質は、mRNAの選択的スプライシングやリン酸化により分子多様性を示し、ヒトでは、6種類のアイソフォームが存在する。本発明では特に限定されず、いずれのアイソフォームもタウタンパク質の概念に包含される。また、本発明におけるタウタンパク質の種も特に限定されず、ヒト由来のみならず、あらゆる動物由来のタウタンパク質が含まれる。
本発明のタウタンパク質凝集阻害用組成物には、キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート又はスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物が含まれる。これらの化合物の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。
ましくは0.1重量%以上、より好ましくは1重量%以上であり、50重量%以下、好ましくは30重量%以下、より好ましくは20重量%以下であり、典型的には、0.01~50重量%、好ましくは0.1~30重量%、より好ましくは1~20重量%である。
本発明のタウタンパク質凝集阻害用組成物は、キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート又はスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物を含有し、これらの有効成分によって、タウタンパク質の凝集を阻害することができる。なお、エラグ酸以外の化合物については、アミロイドβの凝集阻害活性があることも考えられる。
本発明の一態様は、タウタンパク質の凝集を阻害するための、キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物の使用である。
本発明の一態様は、キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物を使用する、
タウタンパク質の凝集を阻害する方法である。
ヒト由来タウ(2N4R)タンパク質10μM、チオフラビンT 10μM、塩化ナトリウム100mM、ヘパリン60μg/mLをそれぞれ混合したHEPES(pH7.4)10mM溶液中に、各種評価化合物を目的濃度になるように希釈し、暗中において37℃で保温した。評価化合物としては、キサントフモール(Alexis Biochemicals社製)、
カルノシン酸(東京化成工業社製)、ビニルカテコールオリゴマー(SundiaMediTech社)、ヒドロキシチロソール(東京化成工業社製)、ピセアタンノール(東京化成工業社製)、エラグ酸(和光純薬社製)、アリルイソチオシアネート(ナカライテスク社)、スルフォラファン(Abcam社)、及びカフェ酸(ナカライテスク社製)を使用した。
MedChem DesignerTMversion 3.0(Simulation Plus社)を使用して、脂溶性の指標である水と1-オクタノールにおける分配係数log Pを計算科学的に予測した。構造式を入力し
、計算モデルに基づく予測値MlogPを算出した。その結果を下記の表に示す。
のMlogPを以下に示す。
いる主な食品成分の多くやカフェ酸と比較して脂溶性に富むことが予測された。脂溶性が高いことから、これらの化合物は中枢移行性に優れたものであると考えられた。また、これらの化合物はいずれも食品成分として使用可能な素材であることから、人体に対する安全性も高いものと考えられる。
(製造例1)錠剤
キサントフモール 10g
ビタミンE 60g
デンプン 223g
ショ糖脂肪酸エステル 9g
酸化ケイ素 9g
これらを混合し、単発式打錠機にて打錠して径9mm、質量300mgの錠剤を製造した。
ゼラチン 60%
グリセリン 30%
パラオキシ安息香酸メチル 0.15%
パラオキシ安息香酸プロピル 0.51%
水 適量
上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中に、以下に示す組成物を常法により充填し、1粒360mgのソフトカプセルを得た:
カルノシン酸 3.5mg
塩酸チアミン 0.4mg
グリセリン脂肪酸エステル 15.0mg
ミツロウ 15.0mg
小麦胚芽油 245mg
ビニルカテコールオリゴマー 10g
酢酸トコフェロール 10g
無水ケイ酸 20g
トウモロコシデンプン 120g
以上の粉体を均一に混合した後に10%のハイドロキシプロピルセルロース・エタノール溶液100mlを加え、常法通り練和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
DL-酒石酸ナトリウム 0.1g
コハク酸 0.009g
液糖 800g
クエン酸 12g
ビタミンC 10g
ヒドロキシチロソール 20g
ビタミンE 20g
シクロデキストリン 5g
乳化剤 5g
香料 15g
塩化カリウム 1g
硫酸マグネシウム 0.5g
上記成分を配合し、水を加えて1リットルとした。このドリンク剤は、1回あたり100ml以上を飲用する。
(A液)緑茶茶葉2.5kgを80℃の純水75Lで6分間抽出、濾過した液に以下の成分を添加して、A液とした。
炭酸水素ナトリウム 80g
L-アスコルビン酸 100g
ピセアタンノール 50g
(B液)以下の成分を混ぜ合わせて乳化液(B液)を作成した。
エラグ酸 7g
ビタミンE 25g
シクロデキストリン 25g
乳化剤 25g
A液、B液および香料を添加し、250Lとなるように加水調合した。続いて得られた調合液を130℃で1分間UHT殺菌し、350mLの缶に充填・密封し缶飲料を得た。
Claims (8)
- キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物を含有する、タウタンパク質凝集阻害用組成物。
- タウオパチーの治療又は予防用である、請求項1に記載の組成物。
- タウオパチーがアルツハイマー型認知症である、請求項2に記載の組成物。
- 食品組成物又は飲料組成物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- タウタンパク質の凝集阻害作用により発揮される機能の表示を付した、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 機能の表示が、「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「認知症を予防する」、「認知症を治療する」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、及び「記憶障害を治療する」からなる群より選択されるものである、請求項5に記載の組成物。
- タウタンパク質の凝集を阻害するための、キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物の使用。
- キサントフモール、カルノシン酸、ビニルカテコールオリゴマー、ヒドロキシチロソール、ピセアタンノール、エラグ酸、ショウガオール、アリルイソチオシアネート及びスルフォラファンからなる群より選択される一以上の化合物を使用する、タウタンパク質の凝集を阻害する方法。
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