KR20170047458A - 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate)를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate)를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법, 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 식품 조성물, 및 사료 조성물에 관한 것이다.
에틸 파이루베이트는 슈반세포의 탈분화 및 증식을 억제하므로, 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
에틸 파이루베이트는 슈반세포의 탈분화 및 증식을 억제하므로, 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법, 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 식품 조성물, 및 사료 조성물에 관한 것이다.
에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate; EP)는 파이루베이트의 유도체로서, 파이루베이트가 용액 내에서 매우 불안정하며, 용해도가 낮아 치료제로서의 이용이 어렵다는 문제점을 극복하기 위하여 개발되었다. 상기 EP는 래트(rat)에서 일어나는 장간막의 국소허혈/재관류(ischemia/reperfusion), 장 점막의 구조적 또는 기능적 손상을 개선하는 효과가 있다고 알려져 있고(Carrie A. Sims et al., 2001, Crit. Care Med, 29, 8, 1513-1518), 치사패혈증을 가진 쥐에 EP를 투여하면 치사와 전신의 염증을 막고 생존율을 증가시킨다는 연구 결과(Luis Ulloa et al., 2002, PNAS, 99, 19, 12351-12356)가 발표된 바 있지만, 말초 신경 손상에 대한 영향은 아직까지 보고된 바 없다.
한편, 말초신경 퇴행은 중추신경 퇴행과는 다른 메커니즘을 갖는다. 중추신경은 손상을 받으면 손상 부위에 낭종이 형성되고, 별아교세포(astrocyte)에 의한 아교세포 흉터(glial scar)에 의해서 손상된 신경세포가 재생이 되지 않는다(Busch and Silver, 2007, Curr Opin Neurobiol, 17, 120-127). 반면, 말초신경에서는 손상된 신경이 재생되는데, 이는 슈반세포(Schwann cell)라고 불리는 한 종류의 아교세포가 중추신경을 구성하는 아교세포인 별아교세포, 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 및 미세아교세포(microglia)의 기능을 대신 수행함으로써 신경손상 시 형성되는 미엘린 덩어리를 제거하며, 세포증식을 통하여 축삭의 재생에 전반적인 영향을 미치기 때문이다. 상술한 바와 같이, 중추신경계 퇴행과 말초신경계 퇴행은 서로 다른 메커니즘을 가지므로, 중추신경계퇴행성 질환과 말초신경계 퇴행성 질환은 서로 다른 질환으로 간주되며, 퇴행성 말초신경질환의 치료 타겟 또한 중추신경 퇴행성 질환의 치료타겟과 달라, 상술한 두 질환의 치료제 개발은 다른 연구 접근방식이 필요하다.
말초신경이 손상되면 월러변성(Wallerian degeneration)이라고 불리는 변성 과정이 일어나고, 슈반세포(Schwann cell) 및 말초신경계의 글리아세포(glial cell)는 미성숙 상태로 탈분화되며, 상기 세포들은 미엘린(myelin)-관련 유전자를 발현하지 않게 된다(Jessen&Mirsky, 2008, Glia. 56:1552-1565). 상기 슈반세포의 탈분화 및 증식은 엑손(axon) 재생 및 말초신경의 재생과정 동안 일어나는 신경재분포(reinnervation)에 필수적이다. 엑손이 재생될 때, 슈반세포는 증식 및 이동하기 시작하며, 신경 내에서 엑손 재성장에 필요한 기질을 제공하는 기저판 튜브를 정렬한다(Asa Fex Svennigsen, 2013, Brain Sci. 3, 1182-1197). 그러나, 사르코 마리 투스병 또는 탈수초성 질환 등 말초신경계 퇴행성 질환의 경우, 슈반세포 탈분화는 탈수초화를 끊임없이 촉진시켜 신경이 재생되는 과정을 오히려 억제한다(Krajewski KM, Brain. 2000 Jul, 123 (Pt 7), 1516-27; Kissel JT, 2003 Jun, Semin Neurol. 23(2), 169-80). 따라서, 슈반세포 탈분화를 억제하는 것은 말초신경계 퇴행성 질환의 치료 방법을 개발하는데 유용하게 이용될 수 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 말초신경계 퇴행성 질환의 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 파이루베이트의 안정한 유도체인 에틸 파이루베이트가 슈반세포의 탈분화 및 증식을 억제하여, 다양한 말초신경계 퇴행성 질환을 치료할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 하나의 양태는 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
에틸 파이루베이트는 말초신경계 퇴행성 질환에서 신경 재생을 저해하는 슈반세포의 탈분화 및 증식을 억제하였는바, 에틸 파이루베이트를 포함하는 본 발명의 조성물은 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate)"란, 파이루베이트(pyruvate)의 유도체를 의미한다. 상기 에틸 파이루베이트가 슈반세포의 탈분화, 슈반세포의 증식 또는 이들의 조합을 억제하여 말초신경계 퇴행성 질환에 대해 치료 효과를 가짐은 지금까지 전혀 알려진 바 없으며, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
본 발명에서, 에틸 파이루베이트는 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수도 있고, 식물에서 분리 및 정제하여 사용할 수도 있으며, 또는 상업적으로 판매되는 것을 입수하여 사용할 수도 있다.
상기 "슈반세포(Schwann cell)"란, 말초신경계 섬유가 생존할 수 있도록 유지해주는 글리아(glia) 세포의 일종이다. 상기 슈반세포는 신경 자극의 전도, 신경 발달 및 재생, 뉴런에 대한 영양 공급, 신경세포외 기질의 생성 등의 여러 역할을 수행하며, 말초 신경의 다양한 생물학적 행동에 깊이 관여하고 있다.
상기 "탈분화"란, 분화상태에 있는 세포가 미분화한 상태로 변화하여 고유의 특성을 상실하고, 분열 능력을 다시 획득하는 현상을 의미한다. 본 발명에서, 슈반세포의 탈분화는 말초신경의 손상으로 인해 유도되는 것이므로, 상기 슈반세포의 탈분화는 신경 손상을 나타내는 표지로서 사용될 수 있다.
상기 "증식"이란, 분열을 통하여 세포의 수가 늘어나는 것을 의미한다. 본 발명에서, 슈반세포의 증식은 슈반세포의 탈분화에 의하여 유도된 것이므로, 신경 손상을 나타내는 표지로서 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 에틸 파이루베이트의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함할 수 있다. 또한 상기 에틸 파이루베이트의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "말초신경계 퇴행성 질환"이란, 말초신경계의 한 부분 혹은 여러 부분에서 끊임없이 진행되는 신경세포의 괴사(necrosis) 또는 고사(apoptosis) 로 인한 병들을 통칭하며, 대사성, 독성, 영양성, 유전성 등에 의하여 발병되는 것으로 파악되고 있다.
본 발명에서 말초신경계 퇴행성 질환은, 구체적으로 신경성 각기병, 펠라그라 신경병증 및 알코올성 신경병증 등을 포함하는 영양 결핍에 의한 신경병증; 이소니아지드(isoniazid) 신경병증, 피리독신 신경병증(pyridoxine) 등을 포함하는 약물에 의한 독성 신경병증; 아밀로이드 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 근위축증 및 요독성 신경병증 등을 포함하는 전신성 대사성 질환과 관계된 신경병증; 길리엄-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 사르코 마리 투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 급성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 파라프로테인혈증성 탈 골수성 말초 신경 장애(Paraproteinaemic Demyelinating Neuropathy), 안면신경마비, 중증근무력증 및 수근관증후군 등을 포함하는 염증성 신경병증; 및 기타 유전성 신경병증으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어, "예방"이란, 본 발명의 조성물의 투여에 의해 말초신경계 퇴행성 질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"란, 본 발명의 조성물의 투여에 의해 말초신경계 퇴행성 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 에틸 파이루베이트는 월러변성 동안의 슈반세포 탈분화 과정에서 p-ERK1/2, LAMP1 및 p75NGFR의 발현을 억제함으로써 슈반세포 탈분화를 억제하며(도 1 내지 3), Ki67-양성 세포의 수를 감소시킴으로써 슈반세포 증식을 억제함을 확인하였다(도 4). 이는 에틸 파이루베이트는 말초신경계 퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 에틸 파이루베이트, 약학적으로 허용가능한 염, 말초신경계 퇴행성 질환, 예방 및 치료는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"란, 말초신경계 퇴행성 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적으로 인간을 포함한 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에서 개체는 인간이 제외될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 조성물은 고형분을 기준으로 1일 0.0001 내지 100 mg/체중 kg으로, 더욱 구체적으로 0.001 내지 100 mg/체중 kg으로 투여할 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 구체적으로 에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개체에게 0.01 mM 내지 1000 mM, 더욱 구체적으로 0.1 mM 내지 100 mM 농도 투여될 수 있도록, 본 발명의 조성물을 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법에서, 상기 조성물을 투여하는 투여 경로 및 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 해당 부위에 상기 조성물을 포함하는 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 그 투여 경로의 비제한적인 예로는, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내 또는 흡입 등을 통하여 투여되는 것을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 에틸 파이루베이트, 약학적으로 허용가능한 염, 말초신경계 퇴행성 질환 및 예방은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 조성물의 투여로 말초신경계 퇴행성 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 구체적으로 피부 외용제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부 외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물은 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 다양한 중량%로 포함할 수 있으나, 구체적으로 에틸 파이루베이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의약외품 조성물의 총중량 대비 0.01 내지 100 중량%, 더욱 구체적으로 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 에틸 파이루베이트, 말초신경계 퇴행성 질환, 예방 및 개선은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "생리학적으로 허용가능한 염"이란, 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 조성물의 투여로 말초신경계 퇴행성 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 말초신경계 퇴행성 질환 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
상기 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
상기 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물으로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ∼ 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 ∼ 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 식품 조성물은 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 다양한 중량%로 포함할 수 있으나, 구체적으로 상기 에틸 파이루베이트를 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 에틸 파이루베이트, 생리학적으로 허용가능한 염, 말초신경계 퇴행성 질환, 예방 및 개선은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분으로, 상기 에틸 파이루베이트를 유효성분으로 포함하는 사료는 당업계의 공지된 다양한 형태의 사료로 제조가능하며, 구체적으로 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 조성물에 포함되는 상기 에틸 파이루베이트 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 사료의 사용목적 및 사용조건에 따라 달라질 수 있으며, 일 예로 가축 사료 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate)는 말초신경계 퇴행성 질환에서 신경 재생을 저해하는 슈반세포의 탈분화 및 증식을 억제하므로, 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 p-ERK1/2 발현을 억제하는 EP(10 mM)의 영향을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 1의 a는 p-ERK1/2(적색) 및 S100(녹색, 슈반세포 마커)에 대하여 이중 면역염색을 수행한 좌골신경 절편의 단면을 보여주는 이미지이다. EP(1 또는 10 mM)가 존재하거나 존재하지 않는 조건에서, 좌골신경 절편을 인비트로에서 3일 동안(three days in vitro; 3DIV) 배양하였다. 스케일바 = 50 ㎛.
도 1의 b는 200개의 S100-양성 세포 중에서 p-ERK1/2-양성 세포의 백분율을 보여주는 그래프이다(n = 4, *P < 0.001).
도 1의 c는 10 mM의 EP를 처리한 좌골신경으로부터 수득한 단백질 용해물(10 ㎍)을 웨스턴블롯을 통해 분석한 결과이다.
도 1의 d는 웨스턴블롯을 통해 확인한 p-ERK1 및 p-ERK2 발현의 상대적 강도를 정량한 결과이다(n = 4, *P < 0.001).
도 2는 EP(10 mM)에 의하여 억제된 리소좀 활성을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 2의 a는 절단된 좌골신경 섬유를 LAMP1(적색, 리소좀 소낭 마커) 및 S100 (녹색)을 이용하여 이중 면역염색을 수행한 결과를 보여주는 이미지이다. 스케일바 = 100 ㎛.
도 2의 b는 절단한 신경 섬유 샘플에서, LAMP1 면역반응성의 형광 강도를 정량한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 3, *P < 0.001).
도 2의 c는 LAMP1의 웨스턴블롯 결과를 보여주는 이미지이다. β-actin은 loading control으로 사용하였다.
도 2의 d는 LAMP1 발현의 농도를 정량화한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 3, *P < 0.001).
도 3은 EP(10 mM)에 의하여 조절된 p75NGFR 발현을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 3의 a는 절단된 좌골신경을 p75NGFR(적색) 및 S100(녹색)으로 면역염색한 결과를 보여주는 이미지이다. 스케일바 = 100 ㎛.
도 3의 b는 p75NGFR 발현의 형광 강도를 정량한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 3, *P < 0.001).
도 3의 c는 EP를 처리한 좌골신경 절편에서, p75NGFR의 발현이 감소함을 보여주는 웨스턴블롯 이미지이다. β-actin은 loading control으로 사용하였다.
도 3의 d는 웨스턴블롯 밴드를 정량한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 4, *P < 0.001).
도 4는 월러변성 동안의 슈반세포 증식을 억제하는 EP(10 mM)의 영향을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 4의 a는 Ki67(적색, 세포 증식 마커) 및 S100으로 이중 염색한 마우스 좌골 신경 절편의 단면을 보여주는 이미지이다. 스케일바 = 50 ㎛.
도 4의 b는 상기 도 4의 a에서 나타난 200개의 DAPI-양성 세포 중에서 Ki67-양성 세포의 평균 백분율을 나타낸 그래프이다(n = 4, *P < 0.001).
도 1의 a는 p-ERK1/2(적색) 및 S100(녹색, 슈반세포 마커)에 대하여 이중 면역염색을 수행한 좌골신경 절편의 단면을 보여주는 이미지이다. EP(1 또는 10 mM)가 존재하거나 존재하지 않는 조건에서, 좌골신경 절편을 인비트로에서 3일 동안(three days in vitro; 3DIV) 배양하였다. 스케일바 = 50 ㎛.
도 1의 b는 200개의 S100-양성 세포 중에서 p-ERK1/2-양성 세포의 백분율을 보여주는 그래프이다(n = 4, *P < 0.001).
도 1의 c는 10 mM의 EP를 처리한 좌골신경으로부터 수득한 단백질 용해물(10 ㎍)을 웨스턴블롯을 통해 분석한 결과이다.
도 1의 d는 웨스턴블롯을 통해 확인한 p-ERK1 및 p-ERK2 발현의 상대적 강도를 정량한 결과이다(n = 4, *P < 0.001).
도 2는 EP(10 mM)에 의하여 억제된 리소좀 활성을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 2의 a는 절단된 좌골신경 섬유를 LAMP1(적색, 리소좀 소낭 마커) 및 S100 (녹색)을 이용하여 이중 면역염색을 수행한 결과를 보여주는 이미지이다. 스케일바 = 100 ㎛.
도 2의 b는 절단한 신경 섬유 샘플에서, LAMP1 면역반응성의 형광 강도를 정량한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 3, *P < 0.001).
도 2의 c는 LAMP1의 웨스턴블롯 결과를 보여주는 이미지이다. β-actin은 loading control으로 사용하였다.
도 2의 d는 LAMP1 발현의 농도를 정량화한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 3, *P < 0.001).
도 3은 EP(10 mM)에 의하여 조절된 p75NGFR 발현을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 3의 a는 절단된 좌골신경을 p75NGFR(적색) 및 S100(녹색)으로 면역염색한 결과를 보여주는 이미지이다. 스케일바 = 100 ㎛.
도 3의 b는 p75NGFR 발현의 형광 강도를 정량한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 3, *P < 0.001).
도 3의 c는 EP를 처리한 좌골신경 절편에서, p75NGFR의 발현이 감소함을 보여주는 웨스턴블롯 이미지이다. β-actin은 loading control으로 사용하였다.
도 3의 d는 웨스턴블롯 밴드를 정량한 결과를 보여주는 그래프이다(n = 4, *P < 0.001).
도 4는 월러변성 동안의 슈반세포 증식을 억제하는 EP(10 mM)의 영향을 보여주는 도이다(Con: 손상되지 않은 대조군 신경, 3DIV: EP를 처리하지 않은 손상된 실험군 신경, 3DIV/EP: EP를 처리한 손상된 실험군 신경).
도 4의 a는 Ki67(적색, 세포 증식 마커) 및 S100으로 이중 염색한 마우스 좌골 신경 절편의 단면을 보여주는 이미지이다. 스케일바 = 50 ㎛.
도 4의 b는 상기 도 4의 a에서 나타난 200개의 DAPI-양성 세포 중에서 Ki67-양성 세포의 평균 백분율을 나타낸 그래프이다(n = 4, *P < 0.001).
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실험예
1. 실험동물
5주령의 C57BL/6 수컷 마우스(Samtako, Osan, Korea)를 실험에 사용하였다. 마우스는 23±1℃의 온도, 50%의 습도 및 12시간의 광/암 주기를 가지며, 음식과 물을 자유로이 이용할 수 있는(ad libitum) 환경에서 사육하였다. 모든 동물은 동물연구에 관한 경희대학교 위원회의 승인(KHUASP(SE)-13-027)하에 대한의학회에서 출간된 동물 실험 가이드라인을 따라 사용되었다. 모든 과정에는 최소한의 동물을 사용하였고, 동물이 최소한의 고통을 받도록 설계하였다.
실험예
2. 재료
면역염색 또는 웨스턴블롯팅에 사용한 일차 항체는 구입하여 사용하였다. 구체적으로, p75NGFR(p75 nerve growth factor receptor) 및 LAMP1은 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA, USA)에서 구입하였고, 인산화 44/42 MAPK(p-ERK1/2) 및 Ki67는 각각 Cell Signaling(Beverly, MA, USA)과 Abcam(Cambridge, UK)에서 구입하였다. Alexa Fluor 488-결합 및 594-결합 이차 항체는 Life Technologies(Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다. 다른 항체 및 시약은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
실험예
3. 절편 배양(
Explant
culture)
좌골신경 절편(Sciatic nerve explants)을 기존 방법(Park et al. 2015, J Neurochem. 132:230-242)에 따라 배양하였다. 구체적으로, 마우스에서 좌골신경을 분리한 후 신경을 둘러싼 연결 조직을 입체현미경(stereomicroscope)을 이용하여 분리하였고, 좌골신경을 3-4 mm 길이의 절편 3개 또는 4개로 절단하였다. 마우스에서 분리한 직후에 4% 파라포름알데히드(PFA)로 고정한 좌골신경 절편을 대조군으로 사용하였다. 월러변성(Wallerian degeneration) 모델로 사용한 좌골신경 절편은 EP(Ethyl pyruvate)를 처리하거나 또는 처리하지 않은 조건에서, 100 units/mL 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 10% 열에 불활성화된 소태아혈청, 및 2 mM L-글루타민을 함유한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium, Thermo, Waltham, MA, USA)를 사용하여 5% CO2 및 37℃의 조건으로 배양하였다. 모든 실험에서, 좌골신경 절편을 3일 동안 배양하였고, 이후 면역염색을 위해 4% PFA로 6-12시간 동안 고정하거나, 또는 단백질 추출물을 얻기 위하여 균질화하였다.
실험예
4.
웨스턴블롯
(Western blot) 분석
웨스턴블롯 분석은 기존 방법(Lee et al. 2007, J Neurochem. 102:686-698.)에 따라 수행하였다. 구체적으로, 배양한 좌골신경 절편으로부터 획득한 단백질(10 ㎍)을 10% SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)를 이용하여 분리하였고, 전기영동을 이용하여 상기 분리된 단백질을 니트로셀룰로오스 막(Amersham Bioscience, Piscataway, NJ, USA)으로 이동시켰다. TBS(Tris-buffered saline)에 Tween-20를 0.05%로 혼합한 용액(TBST)에 무지방 우유를 추가로 5% 혼합하여 제조한 용액을 4℃에서 하루종일 막에 처리하여 블로킹(blocking)한 후, 상기 막을 적절한 1차 항체와 함께 25℃에서 1시간 동안 혼성시켰다. 상기 막으로 이동한 단백질을 Ponceau S 염색을 통해 탐지하였다. 정량분석을 위하여, X-ray 필름을 HP 스캐너를 이용하여 스캔하였고, LAS image analysis system(Fujifilm, Tokyo, Japan)을 이용하여 분석하였다.
실험예
5. 면역염색(
Immunostaining
)
좌골신경 절편 슬라이드(Sciatic explant slides)를 20분 동안 4% PFA로 고정하였고, PBS(phosphate-buffered saline)를 이용하여 10분씩 세 번 세척한 후, 0.3% Triton X-100(PBST) 및 10% 소 혈청 알부민을 포함한 PBS로 1시간 동안 블로킹하였다. 이후, 상기 슬라이드를 해당하는 일차 항체가 포함된 4℃의 블로킹 용액에 하루종일 담궈 두었다. 상기 슬라이드를 세 번 세척하여 Alexa 488-결합 또는 594-결합 이차 항체가 포함된 PBST에 실온에서 2시간 동안 담궈 두었다. 이후, PBS를 이용하여 추가로 세 번 세척하였고, Gelmount(Biomeda, Foster City, CA, USA)를 이용하여 커버슬립(coverslips)을 슬라이드에 부착한 후, 레이저 공초점 현미경(LSM710, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)을 이용하여 분석하였다. LAMP1 면역형광의 형태학적 분석을 위하여 LSM 710 현미경을 동반한 소프트웨어를 이용하였다. 형광의 강도는 각 샘플로부터 선택한 세 마리의 마우스에서 임의로 선택된 일곱 개의 300 × 300 ㎛2의 영역에서 계산하였다. 상대적인 강도를 정량하기 위하여 각 강도의 유닛을 보여주는 픽셀의 상대적 수를 조사하였다(Lee et al. 2009, J Neurochem. 108:776-786).
실험예
6. 통계학적 분석
모든 실험은 적어도 세 번 수행하였고, 각 수치는 평균 ± SEM(Standard Error of the Mean)로 나타내었다. 그룹 간의 통계학적 유의성은 일원배치 분산분석(the one-way analysis of variance)을 이용하여 판단하였으며, 모든 분석은 SPSS 21.0 software(IBM, USA)을 이용하여 수행하였다.
이상, 상기 실험예를 통해 확인한 내용을 하기 실시예로 정리하였다.
실시예
1.
EP의
슈반세포
탈분화
억제 확인
실시예
1-1.
EP의
p-
ERK1
/2 발현 억제 확인
말초신경의 손상 후에 일어나는 슈반세포(Schwann cell)의 탈분화는 JNK, ERK, 및 p38 MAP 인산화효소를 포함한 MAP 인산화효소의 활성화와 관련이 있으며 (Yang et al. 2012, J Neurosci. 32:7158-7168), 신경 손상 이후, ERK1/2는 distal stump에서 인산화된다(p-ERK1/2). EP가 월러변성 동안의 슈반세포 탈분화를 억제하는지 조사하기 위하여, 좌골신경 절편을 인비트로에서 3일 동안(three days in vitro; 3DIV) EP(1 또는 10 mM)를 처리하고, 면역염색을 수행함으로써 p-ERK1/2에 대한 EP의 영향을 조사하였다.
그 결과, p-ERK1/2의 수준은 손상되지 않은 신경(대조군; con)에 비하여, 손상되었지만 EP가 처리되지 않은 신경(3DIV)에서 유의하게 증가하였고, 증가한 p-ERK1/2 신호는 슈반세포 마커인 S100과 동일한 곳에 위치한다는 것을 확인하였다. 반면에, 10 mM의 EP를 처리한 좌골신경 절편은 p-ERK1/2의 발현 변화에 대하여 대조군과 비슷한 수준이고, 1 mM의 EP의 경우 p-ERK1/2 발현이 10 mM의 EP의 경우보다는 높지만 3DIV의 경우 보다는 낮음을 확인하였다(도 1의 a 및 b). 이에, 10 mM의 EP가 슈반세포 탈분화를 억제하는데 적합하다고 판단하였다.
아울러, 웨스턴블롯 분석을 통해 EP가 p-ERK1/2의 발현 변화에 미치는 영향을 정량적으로 분석하였다. 10 mM의 EP가 처리된 좌골신경 절편은 대조군 또는 3DIV에 비하여 p-ERK1/2의 발현양이 낮은 것을 확인하였다. 이를 통해, EP는 p-ERK1/2의 유도를 억제한다는 것을 확인하였다(도 1의 c 및 d).
상기 결과를 통해, EP는 월러변성 동안의 슈반세포 탈분화 과정에서 p-ERK1/2 발현을 억제함으로써 슈반세포 탈분화를 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예
1-2.
EP의
LAMP1
발현 억제 확인
탈분화된 슈반세포에서는, 미엘린초(myelin sheath) 잔해를 제거하기 위하여 리소좀(lysosome) 및 프로테오좀(proteosome)에 의한 단백질 분해가 활성화되며, 리소좀 소낭(vesicles)의 마커인 LAMP1의 발현은 신경 손상 이후에 급격하게 증가한다(Shin et al. 2013, Biochem Biophys Res Commun. 430:852-857). 이에 따라, EP가 월러변성 동안의 리소좀 활성을 억제하는지 확인하기 위하여, LAMP1 및 S100에 대한 면역염색을 수행하였다.
그 결과, 3일 동안 EP를 처리한 경우(3DIV/EP), EP를 처리하지 않은 3DIV 신경에 비하여 LAMP1의 염색 강도가 낮은 것을 확인하였고, 이에 따라 LAMP1에 대한 면역반응성이 감소한 것을 확인하였다(도 2의 a 및 b).
아울러, 웨스턴블롯 분석을 통해 EP가 LAMP1의 발현 변화에 미치는 영향을 정량적으로 분석하였다. 또한, 웨스턴블롯의 상대적 밀도를 Image J software를 이용하여 분석함으로써 EP 처리에 따른 LAMP1의 발현 정도를 정량적으로 확인하였다(Lee et al. 2014, J Exp Med. 211:1551-1570). 10 mM의 EP가 처리된 좌골신경 절편은 대조군 또는 3DIV에 비하여 LAMP1의 발현양이 상당히 낮은 것을 확인하였다. 이를 통해, EP는 LAMP1의 발현을 억제한다는 것을 확인하였다(도 2의 c 및 d).
상기 결과를 통해, EP는 월러변성 동안의 슈반세포 탈분화 과정에서 리소좀에 의한 단백질 분해를 유의하게 억제함으로써 슈반세포 탈분화를 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예
1-3.
EP의
p75NGFR
발현 억제 확인
월러변성 동안의 탈분화된 슈반세포는 뉴런의 생존 및 엑손 재생(axonal regeneration)과 관련한 여러 신경영양적 인자(neurotrophic factors)들의 발현을 유도한다(Chen et al. 2007, J Neurochem. 85:443-453). 친화성이 낮은 NGFR인, p75NGFR는 월러변성 동안의 탈분화된 슈반세포에서 높은 수준으로 발현된다(Shin et al. 2013, Biochem Biophys Res Commun. 430:852-857). 따라서, EP가 p75NGFR의 발현을 억제하여 슈반세포의 탈분화를 억제하는지 조사하기 위하여, 절단한 좌골신경 절편을 p75NGFR 항체로 면역염색하였다.
그 결과, EP를 3일 동안 처리한 경우(3DIV/EP), EP를 처리하지 않은 3DIV 신경에 비하여 p75NGFR의 염색 강도가 현저하게 낮은 것을 확인하였고, 이에 따라 p75NGFR 발현이 억제되었음을 확인하였다(도 3의 a 및 b).
아울러, 웨스턴블롯 분석을 통해 EP가 p75NGFR 발현 변화에 미치는 영향을 정량적으로 분석하였다. 10 mM의 EP가 처리된 좌골신경 절편은 대조군 또는 3DIV에 비하여 p75NGFR의 발현양이 상당히 적은 것을 확인하였다. 이를 통해, EP는 p75NGFR의 발현을 억제한다는 것을 확인하였다(도 3의 c 및 d).
상기 결과를 통해, EP는 월러변성 동안의 슈반세포 탈분화 과정에서 p75NGFR 발현을 억제함으로써 슈반세포 탈분화를 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예
2.
EP의
슈반세포 증식 억제 확인
슈반세포 증식은 월러변성의 구분되는 특징이기 때문에, 세포 증식 마커인 Ki67로 면역염색함으로써 상기 월러변성에 대한 EP의 영향을 확인하였다.
그 결과, EP를 처리하지 않은 3DIV 신경의 단면은 대조군에 비하여 Ki67 신호가 증가함을 확인하였고, 상기 Ki67은 S100-양성 및 DAPI-양성 세포에 위치함을 확인하였다(도 4의 a 및 b). 그러나, 10 mM의 EP가 처리된 좌골신경 절편은 3DIV에 비하여 Ki67-양성 세포의 수가 낮은 것을 확인함으로써, EP는 좌골신경 절편의 월러변성 동안의 슈반세포 증식을 억제함을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 에틸 파이루베이트는 슈반세포(Schwann cell)의 탈분화, 슈반세포의 증식 또는 이들의 조합을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 말초신경계 퇴행성 질환은 신경성 각기병, 펠라그라 신경병증, 알코올성 신경병증, 이소니아지드(isoniazid) 신경병증, 피리독신 신경병증(pyridoxine), 아밀로이드 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 근위축증, 요독성 신경병증, 길리엄-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 사르코 마리 투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 급성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 파라프로테인혈증성 탈 골수성 말초 신경 장애(Paraproteinaemic Demyelinating Neuropathy), 안면신경마비, 중증근무력증, 수근관증후군 및 유전성 신경병증으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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