CN110638797A - 白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。与现有技术相比，本发明直接将具备高生物活性，低生物毒性的白皮杉醇应用于新的领域也就是预防和治疗神经退行性疾病领域，取得了良好的效果；一方面保留了其优点；另一方面由于是现有的天然产物，无需额外研发成本，且原料易得。因此适合做进一步的开发和深入研究应用。

Description

白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的 应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。
背景技术
白皮杉醇，又称比杉特醇，是从葡萄、蓝莓、百香果等蔬果中分离提取得到的一个多酚羟基类化合物，化学名为3,3,4,5’-四羟基反式二苯乙烯，分子式C14H12O4，相对分子质量为244.24，结构式如图1。白皮杉醇能较好抑制铜离子诱导的低密度脂蛋白生成，且对稳定的自由基1,1-二苯基-2-间三硝基苯基偕腙肼具有较强的清除能力。白皮杉醇的药理学研究发现其具有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节、抗高血脂症、抗菌和抑制胃中H+-K+-ATP酶等多种活性。在心血管疾病的治疗方面以及在心肌缺血再灌注损伤的保护方面发挥着明显的作用，白皮杉醇可显著降低心肌梗死面积、减少超氧阴离子的产生和增强冠脉血流功能，因此，认为白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。
由于白皮杉醇的高生物活性，还有很多性质和功能有待研究和开发。
发明内容
本发明的目的是提供白皮杉醇的新用途，以解决现有技术对白皮杉醇应用开发不够的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。
优选地，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆、全脑胶质细胞Tau蛋白病、脑淀粉样血管病。
优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Tau蛋白异常聚集的药物。
进一步优选地，所述的Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或者异常修饰所导致的寡聚化或者纤维化。
进一步优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过表达的药物。
优选地，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物。
进一步优选地，所述抑制细胞内Tau蛋白的过磷酸化的药物为激活PP2A表达的药物。
与现有技术相比，本发明直接将具备高生物活性，低生物毒性的白皮杉醇应用于新的领域也就是预防和治疗神经退行性疾病领域，取得了良好的效果；一方面保留了其优点；另一方面由于是现有的天然产物，无需额外研发成本，且原料易得。因此适合做进一步的开发和深入研究应用。
附图说明
图1为本发明一实施例所述白皮杉醇化学结构式；
图2为本发明一实施例所述白皮杉醇体外抗Tau蛋白聚集作用效果图；
图3为本发明一实施例所述白皮杉醇抑制Tau蛋白纤维化的透射电镜图；
图4为本发明一实施例所述白皮杉醇与Tau蛋白分子对接的结果图；
图5为本发明一实施例所述白皮杉醇作用于SH-SY5Y/Tau细胞后，细胞活力的变化图；
图6为本发明一实施例所述白皮杉醇作用于SH-SY5Y/Tau细胞后，总Tau蛋白及pT205-Tau、pT231-Tau、pS396-Tau、pS404-Tau蛋白表达量变化的示意图及统计分析结果图；
图7为本发明一实施例所述白皮杉醇作用于SH-SY5Y/Tau细胞后，PP2Aα、PP2Aα+β蛋白表达量变化的示意图及统计分析结果图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
相关技术介绍：
Tau蛋白是17号染色体中MAPT基因编码的微管相关蛋白，生理状态下，它作为可溶性磷酸化蛋白大量存在于神经元中，诱导促进微管成束，维持微管的稳定及神经正常轴突运输。正常情况下，Tau蛋白处于与微管结合和从其上游游离下来的动态平衡之中，而这一动态平衡主要受Tau蛋白磷酸化状态调节。Tau蛋白上一般有两到三个位点的氨基酸进行磷酸化，当Tau蛋白发生异常高水平磷酸化、基因突变或受其他分子诱导后，Tau蛋白就会从微管上解聚并形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles)，从而损害神经系统的正常功能执行。
Tau蛋白病(Tauopathies)是近年来逐渐受到关注的一组与认知功能障碍密切相关的神经系统退行性疾病。将这些伴Tau蛋白异常磷酸化及其编码基因缺陷的疾病统称为Tau蛋白病(Tauopathies)，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementiacomplex)、嗜银颗粒性痴呆(Argyrophilic grain dementia)、皮质基底变性(Corticobasal degeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆(Dementia pugilistica)、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结(Diffuse neurofibrillarytangles with calcification)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked tochromosome17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、营养不良性肌强直(Myotonic dystrophy)、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick’s disease)、脑炎后帕金森综合征(Postencephalitic parkinsonism)、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病(Prion protein cerebral amyloid angiopathy)、进行性皮质下神经胶质增生(Progressive subcortical gliosis)、进行性核上性麻痹(Progressivesupranuclear palsy)、亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosing panencephalitis)、仅有神经纤维缠结痴呆(neurofibrillary tangle-only dementia，NFT-dementia)，以及近年提出的“全脑胶质细胞Tau蛋白病”(globular glial tauopathies，GGT)等。尽管Tau蛋白病具有多样的表型和临床特征，它们都共同存在原纤维/纤丝/纤维形式(例如，扭曲的、直链的或成对的螺旋)的不溶性的、过度磷酸化的Tau的神经原纤维缠结。尽管上述疾病的临床症状、体征以及神经影像学改变大相径庭，但其共同特点为脑内均有异常Tau蛋白的沉积，因此在蛋白质研究层面重新进行归属，形成了“Tau蛋白病”这一渐受瞩目的疾病群体。
当前将病理性Tau蛋白作为治疗靶点的新型药物也在积极研发之中，其治疗策略包括：(1)抑制Tau蛋白聚集或促进Tau蛋白解聚；(2)抑制Tau蛋白过度磷酸化；(3)促进微管稳定；(4)促进细胞自噬，以实现病理性Tau原纤维的清除；(5)抑制小胶质细胞活化，以实现Tau蛋白过渡磷酸化(6)移植间叶系干细胞，以减少磷酸化Tau蛋白水平；(7)注入抗Tau蛋白疫苗的免疫疗法等。本专利所研究的小分子化合物白皮杉醇不但可以抑制Tau蛋白聚集，还可以降低细胞内总Tau蛋白及多位点磷酸化Tau蛋白的表达。
本发明具体实施方式：
本发明实施例提供了白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。
具体的，所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆、全脑胶质细胞Tau蛋白病、脑淀粉样血管病。
具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Tau蛋白异常聚集的药物。更具体的，所述的Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或者异常修饰所导致的寡聚化或者纤维化。具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过表达的药物。
具体的，所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物。更具体的，所述抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物为激活PP2A表达的药物。
正常情况下，Tau蛋白上一般有两到三个位点的氨基酸进行磷酸化，当Tau蛋白发生异常过度磷酸化、基因突变或其他分子诱导后，Tau蛋白就会从微管上解聚并形成神经元纤维缠结，影响神经元的基本形态和功能，从而损害神经系统的正常功能执行。一方面本发明所述的白皮杉醇通过抑制Tau蛋白过表达，使得Tau蛋白无法达到聚集浓度；另一方面白皮杉醇通过激活PP2A表达从而促进p-Tau蛋白的脱磷酸化作用，最终达到抑制细胞内Tau蛋白的过磷酸化的效果，从根本上缓解Tau蛋白异常聚集。
下面结合实施例具体介绍本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。实验中未详述的实验操作均为本领域技术人员所熟知的常规实验操作。
实验材料及试剂：
白皮杉醇、肝素钠、硫黄素T(ThT)购于Sigma公司；高糖DMEM培养基、DMEM/F-12培养基、丙酮酸钠、MEM Non-Essential Amino Acids Solution、GlutaMAXTM Supplement、青霉素、链霉素、胎牛血清购于Gibco公司；Tau、pT205-Tau、pT231-Tau、pS396-Tau、pS404-Tau、PP2Aα、PP2Aα+β抗体购于Abcam公司；ECL发光液购于Thermo Fisher Scientific公司，其他常规化学试剂均够自Sigma公司。
实施例1
白皮杉醇抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集：
Tau蛋白在体外可以由肝素钠诱导，自聚集形成纤维，从而模拟体内Tau蛋白异常聚集产生神经纤维缠结这一病理过程。ThT能够结合在纤维的β结构上从而发射荧光，故可以通过ThT的荧光值追踪Tau蛋白的纤维化过程。用Tris-HCl缓冲液将Tau蛋白溶解至20μM并加入黑色酶标板中，再分别加入ThT、肝素钠以及白皮杉醇(10μM)，利用全波长荧光酶标仪，在发射光为440nm、激发光为485nm下，连续检测25h，用相对荧光值做图。
在体外，Tau蛋白在肝素钠诱导下聚集，当体系中加入白皮杉醇时，Tau蛋白的聚集作用显著被抑制(图2)。
利用透射电镜(TEM)可以直接观察Tau蛋白样品纤维化情况，可进一步验证ThT荧光实验的结果。取Tau蛋白ThT实验中样品各5μL，滴到230目铜网上，然后用滤纸吸去多余的样品，干燥后分别滴上5μL醋酸双氧铀，染色1分钟后吸去多余液体，干燥后放置于透射电镜(NIPPON TEKNO，JEM-1230)中，观察并拍照。结果如图3所示，对照组透射电镜下课观察到密集的Tau蛋白纤维，而白皮杉醇加入后，Tau蛋白纤维稀疏、并发生断裂，说明白皮杉醇可有效阻碍Tau蛋白纤维的形成。
实施例2
白皮杉醇与Tau蛋白的分子对接：
使用Sybyl-X 2.0软件进行分子对接，研究白皮杉醇与Tau蛋白之间的结合模式。从RCSB蛋白质数据库(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)下载Tau蛋白纤维的核心结构(PDB编号为5O3L)。白皮杉醇的2D结果由ChemBioDraw Ultra 14.0软件绘制，并由ChemBio3D Ultra 14.0优化得到分子的3D结构。用Surflex-Dock程序进行对接，通过对接评分选择最佳对接方式，并由Chimera和Ligplot软件进行视觉分析。
如图4所示，白皮杉醇分子结合于Tau蛋白的疏水口袋，被His-362、Val-363、Pro-364、Gly-367、Asn-368和Lys-369包围，更重要的是，白皮杉醇与Lys-369之间形成一个氢键，键长为
Figure BDA0002204484750000071
所有这些相互作用都可以帮助白皮杉醇锚定在Tau蛋白的R3结构域中，阻断Tau蛋白的聚集，进而抑制Tau蛋白纤维的形成，从而可以有效减轻神经毒性，具有预防及治疗由Tau蛋白聚集引起的神经退行性疾病的潜能。
实施例3
白皮杉醇对SH-SY5Y/Tau细胞活力的影响：
将SH-SY5Y/Tau细胞接种于96孔培养板中，细胞贴壁后弃上清，加入含白皮杉醇的无血清培养基处理24h后，加入CCK-8试剂检测白皮杉醇对SH-SY5Y/Tau细胞活力的影响。如图5所示，实验结果表明白皮杉醇对SH-SY5Y/Tau细胞的活力没有影响，白皮杉醇在实验浓度下没有细胞毒性。
实施例4
白皮杉醇降低SH-SY5Y/Tau细胞中总Tau蛋白的表达及Tau蛋白多位点的磷酸化水平，并提高了PP2Aα、PP2Aα+β蛋白的表达量
将SH-SY5Y/Tau细胞接种于培养板中，细胞贴壁后弃上清，加入含白皮杉醇的无血清培养基处理24h。利用细胞裂解液提取细胞总蛋白，通过Western Blot法检测细胞内Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白以及PP2Aα、PP2Aα+β蛋白的表达量。
利用Western Blot法检测发现，白皮杉醇可显著性降低SH-SY5Y/Tau细胞过表达的总Tau蛋白，具有浓度依赖性；同时，Tau蛋白在苏氨酸205、231位点及丝氨酸396、404位点的磷酸化水平均有明显的下降(图6)；并且，白皮杉醇可增强PP2Aα、PP2Aα+β(图7)的活性。
结论：
白皮杉醇可有效抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集，有效阻碍Tau蛋白纤维的形成。利用计算机仿真模拟分子对接，确认了白皮杉醇可结合于Tau蛋白单体的核心结构部分，辅助证明了白皮杉醇和Tau蛋白之间具有的结合作用和潜在的结合位点。此外，白皮杉醇在无细胞毒性浓度下，可降低SH-SY5Y/Tau细胞内总Tau蛋白的表达，并以通过增强细胞PP2Aα、PP2Aα+β的表达从而抑制Tau蛋白在苏氨酸205、231位点及丝氨酸396、404位点的磷酸化。
根据研究可得出以下结论：
第一：白皮杉醇体外能够有效抑制Tau蛋白聚集，进而抑制神经纤维缠结的形成。
第二：通过了计算机仿真模拟分子对接，获取了白皮杉醇对接Tau蛋白单体的核心结构部分，辅助证明了白皮杉醇和Tau蛋白之间具有结合作用和潜在的结合位点。
第三：白皮杉醇在无细胞毒性浓度下，可以增强PP2Aα、PP2Aα+β的表达从而降低细胞内Tau蛋白的表达，抑制Tau蛋白在苏氨酸205、231位点及丝氨酸396、404位点的磷酸化。
综上所述，白皮杉醇能够抑制Tau蛋白聚集、降低细胞内Tau蛋白及多位点的磷酸化Tau蛋白表达，可用于预防或治疗由Tau蛋白异常聚集而引发的神经退行性疾病。

Claims (7)

1.白皮杉醇在制备预防和治疗神经退行性疾病的药物方面的应用。
2.如权利要求1所述的白皮杉醇的应用，其特征在于：所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆、全脑胶质细胞Tau蛋白病、脑淀粉样血管病。
3.如权利要求1所述的白皮杉醇的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制Tau蛋白异常聚集的药物。
4.如权利要求3所述的白皮杉醇的应用，其特征在于：所述的Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或者异常修饰所导致的寡聚化或者纤维化。
5.如权利要求1所述的白皮杉醇的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过表达的药物。
6.如权利要求1所述的白皮杉醇的应用，其特征在于：所述预防和治疗神经退行性疾病的药物为抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物。
7.如权利要求6所述的白皮杉醇的应用，其特征在于：所述抑制细胞内Tau蛋白过磷酸化的药物为激活PP2A表达的药物。
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