CN109908156A - 丹参酮IIA在抑制Tau蛋白异常聚集中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了丹参酮IIA作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂和在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物,或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中的应用中的应用。本发明公开了丹参酮IIA具有有效抑制Tau蛋白异常聚集功能,进而阻止Tau蛋白病的病理进程,从而可将丹参酮IIA作为一种抗Tau蛋白病药物用于神经退行性疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体的是涉及一种丹参酮IIA在抑制Tau蛋白异常聚集抑制剂、预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用。
背景技术
近年来,神经退行性疾病患者逐年递增,表现为认知障碍,记忆力减退,行为和运动能力减弱等。其中神经细胞内的神经纤维缠结是共有的病理特征,该缠结是由Tau蛋白异常聚集形成,进而导致神经元结构改变、功能退化、甚至凋亡。Tau蛋白是MAPT基因编码的微管相关蛋白,生理状态下,它作为可溶性磷酸化蛋白大量存在于神经元中,诱导促进微管成束,维持微管的稳定,驱动神经元轴突的生长。正常情况下,Tau蛋白上一般有两到三个位点的氨基酸进行磷酸化,当Tau蛋白发生异常过度磷酸化、基因突变或其他分子诱导后,Tau蛋白就会从微管上解聚并形成经元纤维缠结(NFTs),从而损害神经系统的正常功能执行。常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮克病、帕金森病等,统称为Tau蛋白病。Tau蛋白病是一种常见的神经退行性疾病,是一类在人脑中因神经元纤维缠结(NFT)的病理性聚集所致的神经变性疾病。近年来越来越多的学者认为Tau蛋白是这些神经退行性疾病的有效靶点。
Tau蛋白广泛存在于大脑的额叶、颞叶、海马及周围的神经细胞中,是含量最高的微管相关蛋白。Tau蛋白是位于常染色体17号位,主要的生理功能是促进微管的聚集,并稳定其结构、诱导其成束、驱动神经元轴突的生长等。当下,越来越多的学者以抑制Tau蛋白聚集作为研究对象,来寻找新的抗Tau蛋白病药物。这对于神经退行性疾病的早期预防和治疗显得尤为重要,对Tau病理学的研究具有普遍的生物学意义。
目前,治疗Tau蛋白病一般是根据Tau蛋白病的种类分别施药和实施治疗方案。比如根据具体神经退行性疾病各种治病机理研发的相关治疗药物,具体可以分为:抗氧化剂、抗炎剂和抗细胞凋亡剂等。其中,抗氧化剂包括依达拉奉、还原型谷胱甘肽、维生素E、乙酰半胱氨酸、司来吉兰、雷沙吉兰等,抗炎剂非甾体类消炎药NSAIDs、塞来昔布等,抗凋亡剂包括p53抑制剂等。尽管目前已有数十种治疗神经衰退型疾病的可筛选药物,而且许多动物实验也能肯定某些新药的疗效,但是在药物的临床实验中却不尽人意。
丹参酮IIA是从中药丹参中分离提取得到的一种脂溶性的二萜醌类成分。丹参酮IIA的电子行为较活跃,含有醌型结构,易被氧化还原,可参与机体的多种生物化学反应,具有多种生物活性,在心血管疾病的治疗方面以及在神经保护和缺血再灌注损伤的保护方面发挥着明显的作用,其抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性作用也扩大了丹参酮IIA应用范围。但是目前没有发现将丹参酮IIA用于Tau蛋白异常聚集以及用于Tau蛋白病药物中的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足,提供一种丹参酮IIA作为Tau蛋白异常聚集相关抑制剂或者药物中的应用,以解决现有抑制Tau蛋白异常聚集和治疗Tau蛋白病的药物临床中药效不理想的技术问题。
为了实现上述发明目的,本发明的一方面,提供了丹参酮IIA作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用。
优选地,所述Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。
本发明的另一方面,提供了丹参酮IIA在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用,或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中的应用。
优选地,所述Tau蛋白病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆,全脑胶质细胞Tau蛋白病。
本发明的再一方面,提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物。所述预防/治疗Tau蛋白病的药物包括有效剂量的丹参酮IIA。
优选地,所述预防/治疗Tau蛋白病药物还包括药学上可接受的所述丹参酮IIA的载体。
具体地,所述载体包括赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述丹参酮IIA稳定的化合物或组合物中的至少一种。
本发明的又一方面,本发明还提供了一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法。所述方法包括将有效剂量的丹参酮IIA或预防/治疗Tau蛋白病与Tau蛋白接触的步骤。
与现有技术相比,本发明丹参酮IIA具有以下有益效果:
经实验证明,所述丹参酮IIA具有相对较强的抑制Tau蛋白异常聚集的功能,因此,将所述丹参酮IIA作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂后,能够起到有效抑制Tau蛋白异常聚集的作用,从而预防或治疗由Tau蛋白异常聚集而引发的Tau蛋白病。
本发明丹参酮IIA在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物或预防/缓解Tau蛋白病功能食品或保健品中的应用后以及基于其该应用制备的预防/治疗Tau蛋白病的药物和抑制Tau蛋白异常聚集的方法均能够用于抑制Tau蛋白异常聚集,其疗效好、毒副作用小。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明,附图中:
图1为实施例1中丹参酮IIA抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集作用结果;
图2为实施例2中丹参酮IIA抑制Tau蛋白纤维化的透射电镜图;图3为实施例3丹参酮IIA与Tau蛋白的分子对接的立体结构图;;
图4为实施例3中丹参酮IIA与Tau蛋白的分子对接的立体结构图的局部放大图;
图5为实施例4中丹参酮IIA降低HEK293/Tau细胞中Tau蛋白的表达及Tau蛋白多位点的磷酸化水平
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例与附表,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
专用名称的解释:
丹参酮IIA(xanthohumol):是从中药丹参中分离提取得到的一种脂溶性的二萜醌类成分,因其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤和心血管等方面的生物活性作用而被广泛应用。所述丹参酮IIA的分子式为C19H18O3,分子结构式如下:
Tau蛋白:由17号染色体长臂上的单基因编码,为含量最高的微管相关蛋白(microtubule-associated proteins,MAP),具有高度可溶性。
Tau蛋白病:是微管结合蛋白的一种Tau蛋白的异常疾病的总称,是一种常见的神经退行性疾病,是一类在人脑中因神经元纤维缠结(NFT)的病理性聚集所致的神经变性疾病。
本发明的发明人基于大量研究发现,丹参酮IIA体外可有效抑制Tau蛋白异常聚集,同时在细胞内可降低Tau蛋白及Tau蛋白磷酸化水平,实现抑制Tau蛋白纤维化的作用,基于此,本发明实施例提供了丹参酮IIA在下文相关方面的应用。
一方面,本发明实施例提供了丹参酮IIA作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用。经发明人构建的相关实验得知,所述丹参酮IIA作为活性成分,能够有效抑制Tau蛋白的异常聚集,其疗效好、毒副作用小。
另外,通过体外实验得知,所述丹参酮IIA抑制Tau蛋白异常聚集有效剂量低,如所述丹参酮IIA抑制Tau蛋白异常聚集的IC50值为5.68μM。而且,经实验验证,如下文的实施例4结果得知,丹参酮IIA降低细胞内Tau蛋白及Tau蛋白磷酸化水平,其效果与丹参酮IIA的剂量呈明显的相关性,进一步研究得知,高浓度丹参酮IIA抑制Tau蛋白纤维形成的效果最为明显,并且药效发挥与其浓度具有良好的依赖关系。
在上述各实施例中所述Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。而且,基于将含有丹参酮IIA的分子结构本体的丹参酮IIA衍生物用于抑制Tau蛋白异常聚集而开发的相关产品,如药品、功能食品和保健品也均在本发明实施例公开的范围。
另一方面,基于上文所述丹参酮IIA具有抑制Tau蛋白异常聚集的功能和作用,因此,所述丹参酮IIA可以被用于制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用,或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中的应用。这样,在制备的预防/治疗Tau蛋白病药物或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中,所述丹参酮IIA是作为抑制Tau蛋白异常聚集的有效成分,从而实现抑制Tau蛋白的异常聚集,如包括抑制Tau蛋白寡聚化或纤维化,以达到预防/治疗/缓解Tau蛋白病的效果。
其中,所述Tau蛋白病为由Tau蛋白异常聚集而引起的神经退行性疾病,所述Tau蛋白病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆,全脑胶质细胞Tau蛋白病等。
同样,基于上文所述丹参酮IIA具有抑制Tau蛋白异常聚集的功能和作用,本发明实施例具体的还提供了一种预防/治疗Tau蛋白病的药物。所述药物包括有效剂量的具有预防/治疗Tau蛋白病的活性成分。其中,所述活性成分包括丹参酮IIA,当然,所述活性成分还可以包括能够有效抑制抑制Tau蛋白异常聚集或其相关性能的其他活性成分,此处所述的“有效”是单独预防或治疗Tau蛋白病有临床效果的成分,也可以是与丹参酮IIA进行复合后能够提高丹参酮IIA预防或治疗Tau蛋白病有临床效果的成分。所述“有效剂量”是指能够预防或治疗Tau蛋白病的有效量,是指足以对个体显示益处或临床意义的丹参酮IIA的量。本领域技术人员将会理解,给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被预防或治疗的疾病的性质和严重性、被预防或治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。
另外,所述预防/治疗Tau蛋白病的药物还可以进一步包括药学上可接受的丹参酮IIA的载体成分。所述药学上可接受的丹参酮IIA的载体成分可以根据所述Tau蛋白病药物给药方式制备的相应剂型的相应载体。如在一实施例中,所述载体包括但不仅仅是赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述丹参酮IIA稳定的化合物或组合物中的至少一种。其中,辅料可以是药物常规的液体剂型辅料、粉剂辅料、丸剂辅料、片剂辅料、胶囊辅料等。具体的所述辅料可以是环糊精母液,乙醇溶剂等中的至少一种等。在本发明实施例中只要是能够负载所述丹参酮IIA,或进一步有利于所述丹参酮IIA稳定和被吸收的符合医药要求的载体均在本发明实施例公开的范围。因此,所述预防/治疗Tau蛋白病的药物可以根据临床给药的需要进行选择相应的所述载体类型,从而呈现相应的剂型。同样,如上文所述的,所述Tau蛋白病为由Tau蛋白异常聚集而引起的神经退行性疾病,所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆,全脑胶质细胞Tau蛋白病等。
因此,所述预防/治疗Tau蛋白病的药物由于含有上文的丹参酮IIA,由此,所述药物能够有效抑制Tau蛋白异常聚集的作用,具体如包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化等,而且具有对Tau蛋白纤维化解聚作用,由此赋予所述预防/治疗的药物有效的预防/治疗Tau蛋白病作用。另外,由于丹参酮IIA为天然化合物,获取途径广,其毒副作用小,安全,而且疗效好。
又一方面,基于上文所述丹参酮IIA的应用和含有所述丹参酮IIA的药物,一实施例中,本发明实施例提供了一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法。所述方法包括将有效剂量的所述丹参酮IIA或上文所述预防/治疗Tau蛋白病的药物与Tau蛋白接触的步骤。通过所述方法能够有效抑制Tau蛋白的异常聚集,从而避免由于Tau蛋白的聚集形成不溶性双螺旋丝状Tau,也即是避免Tau蛋白纤维化,最终形成神经纤维缠结。
另外,上文所述丹参酮IIA可以按照现有常规方法制备获得。而且上文中的“预防/治疗”、“预防/缓解”中的“/”表示的和与或的关系,如“预防/治疗”表示的是预防和/或治疗。
现结合具体实例,对丹参酮IIA用于抑制Tau蛋白异常聚集应用进行进一步详细说明。
下述各实施例中实验原料以及相关试剂:
主要实验仪器:全波长多功能酶标仪(美国,Thermo),电子天平(德国,Sartorius),Western blot系统(美国,Bio-rad),透射电镜(日本,JEOL),移液器(德国,Eppendorf),酸度计(美国,Mettler Toledo)。
主要实验材料:Tau蛋白(强耀生物),丹参酮IIA(美国,Sigma-Aldrich),硫磺素T(美国,Sigma-Aldrich)),肝素钠(上海阿拉丁生化科技股份有限公司),DMSO(美国,Sigma-Aldrich),高糖DMEM培养基(美国,Gibco)、青霉素(美国,Gibco)、链霉素(美国,Gibco)、胎牛血清(美国,Gibco),Tau、pS396-Tau、pS404-Tau抗体(英国,Abcam),显影液、定影液(美国,Thermo)。
实施例1:丹参酮IIA抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集
Tau蛋白在体外可以由肝素钠诱导,自聚集形成纤维,从而模拟体内Tau蛋白异常聚集产生神经纤维缠结这一病理过程。硫黄素T(ThT)能够结合在纤维的β结构上从而发射荧光,故可以通过ThT的荧光值追踪Tau蛋白的纤维化过程。用Tris-HCl缓冲液将Tau蛋白溶解至20μM并加入黑色酶标板中,再分别加入硫黄素T、肝素钠以及丹参酮IIA(20μM),利用全波长荧光酶标仪,在发射光为440nm、激发光为485nm下,连续检测25h,用相对荧光值做图。
如图1所示,在体外,Tau蛋白在肝素钠诱导下聚集,当体系中加入丹参酮IIA时,Tau蛋白的聚集作用显著被抑制。
实施例2:丹参酮IIA抑制Tau蛋白纤维化的透射电镜实验
方法:利用透射电镜(TEM)可以直接观察Tau蛋白样品纤维化情况,可进一步验证ThT荧光实验的结果。取Tau蛋白ThT实验中样品各5μL,滴到230目铜网上,然后用滤纸吸去多余的样品,干燥后分别滴上5μL醋酸双氧铀,染色1分钟后吸去多余液体,干燥后放置于透射电镜(NIPPON TEKNO,JEM-1230)中,观察并拍照。结果:结果如图2所示,对照组透射电镜下课观察到密集的Tau蛋白纤维,而丹参酮IIA加入后,Tau蛋白纤维稀疏、并发生断裂,说明丹参酮IIA可有效阻碍Tau蛋白纤维的形成。
实施例3:丹参酮IIA与Tau蛋白的分子对接
使用Autodock vina 1.1.2程序进行分子对接,研究丹参酮IIA与Tau蛋白之间的结合模式。从RCSB蛋白质数据库(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)下载Tau蛋白纤维的核心结构(PDB编号为5O3L)。丹参酮IIA的2D结果由ChemBioDraw Ultra 12.0软件绘制,并由ChemBio3D Ultra 12.0优化得到分子的3D结构。用AutoDockTools 1.5.6处理,对蛋白加氢后进行对接,对接口袋中心点坐标为(215.348,133.426,155.072),size_x、size_y、size_z分别为15,15,15和15,全局搜索穷尽度(exhaustiveness)设置为20,其它参数设置为默认值,通过对接评分选择最佳对接方式,并由PyMoL1.7.6软件进行视觉分析。
如图3、图4所示,丹参酮IIA分子紧密结合于Tau蛋白的R3结构域,丹参酮IIA的1,2,3,4-四氢萘基位于蛋白的疏水口袋被Cys-322、Gly-323、Leu-325、Gly-365和Gly-366包围,更重要的是,与Lys-321之间形成两个氢键,键长分别为2.8和所有这些相互作用都可以帮助丹参酮IIA锚定在Tau蛋白的R3结构域中,阻断Tau蛋白的聚集,进而抑制Tau蛋白纤维的形成,从而可以有效减轻神经毒性,具有预防及治疗由Tau蛋白聚集引起的神经退行性疾病的潜能。
实施例4:丹参酮IIA降低HEK293/Tau细胞中Tau蛋白的表达及Tau蛋白多位点的磷酸化水平
将HEK293/Tau细胞接种于培养板中,细胞贴壁后弃上清,加入含丹参酮IIA的无血清培养基处理24h。利用细胞裂解液提取细胞总蛋白,通过Western Blot法检测细胞内Tau蛋白以及磷酸化Tau蛋白的表达量。
如图5所示,利用Western Blot法检测发现,丹参酮IIA可显著性降低HEK293/Tau细胞过表达的Tau蛋白,具有浓度依赖性;同时,Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化水平均有明显的下降。以上所述的实施例仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
结论:
丹参酮IIA可有效抑制肝素诱导的Tau蛋白聚集,有效阻碍Tau蛋白纤维的形成。计算机仿真模拟分子对接,丹参酮IIA可对接Tau蛋白单体的核心结构部分,辅助证明了丹参酮和Tau蛋白之间具有结合作用和潜在的结合位点。此外,丹参酮IIA可以降低细胞内Tau蛋白的表达,并抑制Tau蛋白在丝氨酸396、404位点的磷酸化。
以上所述的实施例仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.丹参酮IIA作为Tau蛋白异常聚集的抑制剂的应用。
2.根据权利要求1的应用,其特征在于:所述Tau蛋白异常聚集包括由基因突变引起或异常修饰所导致的Tau蛋白寡聚化或纤维化。
3.丹参酮IIA在制备预防/治疗Tau蛋白病的药物中的应用,或预防/缓解Tau蛋白病的功能食品或保健品中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述Tau蛋白病包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底变性、克-雅病、拳击员痴呆、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆、格-施-沙病、哈勒沃登-施帕茨病、营养不良性肌强直、C型尼曼-皮克病、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病、皮克病、脑炎后帕金森综合征、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、仅有神经纤维缠结痴呆,全脑胶质细胞Tau蛋白病。
5.一种预防/治疗Tau蛋白病的药物,其特征在于:包括有效剂量的丹参酮IIA。
6.根据权利要求5所述的药物,其特征在于:还包括药学上可接受的所述丹参酮IIA的载体。
7.根据权利要求6所述的药物,其特征在于:所述载体包括赋予所述药物剂型的辅料、用于保护所述丹参酮IIA稳定的化合物或组合物中的至少一种。
8.一种抑制Tau蛋白异常聚集的方法,其特征在于:包括将有效剂量的丹参酮IIA或权利要求5-7任一项所述的药物与Tau蛋白接触的步骤。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190621 |
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