CN108478547A - 一种用于治疗阿尔兹海默症的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗阿尔兹海默症的药物及其制备方法，该药物的各个组成成分及其所占的质量百分比分别为：冰片15％、丹参酮IIA 4％、隐丹参酮4％、PLGA聚合物77％。本发明还公开了一种用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法。本发明将载药纳米粒联合冰片使用，能够可逆性开发BBB，提高药物脑内浓度，改善AD治疗效果。将丹参中的脂溶性组分TanIIA和CTan作为模型药物制备聚合物载药纳米粒治疗AD；可对AD进行多靶点联合干预治疗。将聚乳酸‑羟基乙酸PLGA作为纳米材料对模型药物进行包裹，具有生物可降解性、提高生物利用度、增强靶向性等优势，在药物释放的载体方面展示出巨大的应用潜力。

Description

一种用于治疗阿尔兹海默症的药物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药新型递药系统技术领域，涉及一种用于治疗阿尔兹海默症的药物及其制备方法，具体地说，涉及一种用于治疗阿尔兹海默症的冰片联合丹参有效组分共载聚合物纳米粒及其制备方法。
背景技术
阿尔兹海默症(AD)又称为老年性痴呆，是迄今最常见的中枢神经退行性疾病。目前全球有近3000万人患有AD，我国大约占到四分之一，已成为老龄人口中发病率最高的疾病之一，严重危害老年人健康，给社会及家庭带来巨大负担。AD病因复杂，发病机制尚不明确，目前临床上用于治疗AD的药物种类繁多，如抑制Aβ蛋白形成的药物雌激素、抗炎药物吲哚美辛、作用于胆碱能神经系统的药物他克林等，其主要作用是改善病人症状，并不能治愈疾病，且大多具有一定的毒副作用；因此研究和开发更有效的治疗AD药物迫在眉睫。
本发明在中医药理论指导下，借助传统“活血化瘀”药丹参“多靶点”干预治疗的特性，将丹参脂溶性组分丹参酮IIA(TanIIA)和隐丹参酮(CTan)共载于PLGA聚合物纳米粒中，并与“开窍醒神”药冰片联合，利用冰片“引经佐使”和“芳香走窜”之功效，促进药物穿透血脑屏障(BBB)至病灶部位，构建了一种传统中医药理论与现代纳米技术相结合的新型高效脑内纳米递药体系。
发明内容
本发明的目的在于针对目前临床上用于治疗AD的药物存在治疗效果欠佳且毒副作用大等不足，提供一种用于治疗阿尔兹海默症的药物及其制备方法，旨在更加安全有效地对AD进行多靶点干预治疗，改善AD患者的生活质量。
其具体技术方案为：
一种用于治疗阿尔兹海默症的药物，各个组成成分及其所占的质量百分比分别为：冰片15％、丹参酮IIA 4％、隐丹参酮4％、PLGA聚合物77％。
一种本发明所述用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将TanIIA与CTan各5mg与200mg的PLGA共溶于10ml的二氯甲烷中，在30～35℃条件下超声使其充分溶解，得到油相溶液。
(2)以聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂，制备水相溶液。取油相溶液1ml，按照2-3滴/s的速度缓慢滴加至15ml2％PVA水相溶液中。
(3)将上述非均相体系进行冰浴探针超声4～8min(超3s,停5s)，超声功率为400～800w，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上，以400～500rmp的速度持续搅拌搅拌2h，使有机溶剂挥发完全。
(4)4℃、10000～13000rpm离心25～30min收集纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥4～5h，得到载药PLGA纳米粒(TC@PLGA/NPs)。
(5)取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时取步骤(4)制备的TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以400～500rmp的速度持续搅拌1h，即得到冰片联合丹参有效组分聚合物纳米粒(BNL+TC@PLGA/NPs)。
进一步地，步骤(1)超声温度为35℃。
进一步地，步骤(3)探针超声时间为8min，超声功率为700w磁力搅拌速度为500rmp。
进一步地，步骤(4)冷冻离心速度和时间分别为13000rpm、30min，冷冻干燥时间为5h。
进一步地，步骤(5)磁力搅拌速度为500rmp。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)冰片作为“开窍醒神”的代表药物，其性微寒，味辛，辛能散能行，具有“芳香走窜”之功，所以能更好地促进药物渗透人体各道屏障，如BBB，从而改善药物的脑内转运途径；历代医家又常将冰片作为佐使药配伍君臣药味使用，利用其“引经佐使”之性以增强疗效。本发明将载药纳米粒联合冰片使用，能够可逆性开发BBB，提高药物脑内浓度，改善AD治疗效果。
(2)中医认为AD是由于气血不畅，瘀血阻窍所致，故AD的发生与血瘀密切相关。丹参作为“活血化瘀”的代表药，有着“血家之圣药”、“一味丹参，功同四物”的美誉，善于祛瘀生新，活血不伤正，止血不留瘀，且具有多靶点治疗特性。本发明将丹参中的脂溶性组分TanIIA和CTan作为模型药物制备聚合物载药纳米粒治疗AD有理可依、有据可循；可对AD进行多靶点联合干预治疗。
(3)本发明将聚乳酸-羟基乙酸PLGA作为纳米材料对模型药物进行包裹，具有生物可降解性、提高生物利用度、增强靶向性等优势，在药物释放的载体方面展示出巨大的应用潜力。
附图说明
图1是TC@PLGA/NPs不同比例的透射电镜图，其中图1A比例尺为200nm，图1B比例尺为500nm；
图2是TC@PLGA/NPs粒径分布图；
图3是TC@PLGA/NPs Zeta电位；
图4是纳米粒IR(①)、DSC(②)及X-ray(③)谱图，A：PLGA空白纳米粒
B：TC原料药，C：物理混合物，D：TC@PLGA/NPs；
图5是15天内纳米粒径和包封率的变化趋势图，其中，图5A为纳米粒径变化折线图；图5B为包封率变化折线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例一
采用一步法中的超声辅助乳化剂蒸发法制备TC@PLGA/NPs纳米粒，取TanIIA、CTan各5mg，PLGA150mg，溶解于10ml二氯甲烷中，得到油相溶液，取该油相1ml以2-3滴/s速度缓慢滴入15ml1.5％PVA水相溶液中，冰浴探针超声8min(超3s,停5s)，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上以500rmp的速度常温下搅拌2h,使有机溶剂挥发完全，13000rpm离心30min，收集载药纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥5h，得到TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时取TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以500rmp的速度持续搅拌1h，即得BNL+TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
实施例二
采用一步法中的超声辅助乳化剂蒸发法制备TC@PLGA/NPs纳米粒，取TanIIA、CTan各10mg，PLGA200mg，溶解于10ml二氯甲烷中，得到油相溶液，取该油相1ml以2-3滴/s速度缓慢滴入10ml2％PVA水相溶液中，冰浴探针超声6min(超3s,停5s)，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上以400rmp的速度常温下搅拌2h，使有机溶剂挥发完全，13000rpm离心30min，收集载药纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥5h，得到TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时取TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以500rmp的速度持续搅拌1h，即得到BNL+TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
实施例三
采用一步法中的超声辅助乳化剂蒸发法制备TC@PLGA/NPs纳米粒，取TanIIA、CTan各10mg，PLGA200mg，溶解于10ml二氯甲烷中，得到油相溶液，取该油相1ml以2-3滴/s速度缓慢滴入10ml1％PVA水相溶液中，冰浴探针超声5min(超3s,停5s)，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上常温下搅拌2h，使有机溶剂挥发完全，13000rpm离心30min，收集载药纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥5h，得到TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时取TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以500rmp的速度持续搅拌1h，即得到BNL+TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
实施例四
采用一步法中的超声辅助乳化剂蒸发法制备TC@PLGA/NPs纳米粒，取TanIIA、CTan各5mg，PLGA200mg，溶解于10ml二氯甲烷中，得到油相溶液，取该油相2ml以2-3滴/s速度缓慢滴入10ml2％PVA水相溶液中，冰浴探针超声5min(超3s,停5s)，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上常温下搅拌2h,使有机溶剂挥发完全，13000rpm离心30min，收集载药纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥5h，得到TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时取TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以500rmp的速度持续搅拌1h，即得到BNL+TC@PLGA/NPs，置于4℃保存。
对比例一
与本发明的实施例一相比，水相溶液中的表面活性剂PVA替换成泊洛沙姆，其他材料及制备方法均不作变动。
对比例二
与本发明的实施例一相比，水相溶液中的表面活性剂PVA替换成吐温80，其他材料及制备方法均不作变动。
结果分析：
(1)通过透射电镜观察各组实施例中载药纳米粒的外观形状，发现载药纳米粒成规则的球形，表面光滑，大小基本均匀，且纳米粒径服从正态分布；如图1、2、3所示。
(2)分别采用离心法测定上述各实施例和对比例中制备的纳米粒包封率(EE％)，冷冻干燥法测定载药量(DL％)；结果见表1。其中：
EE％＝纳米粒中药物质量/投药总质量×100％
DL％＝纳米粒中药物质量/(纳米粒中药物质量+载体材料质量)×100％
表1各实施例与对比例的EE(％)、DL(％)及纳米粒径(nm)的变化情况
由表1可知，利用超声辅助乳化溶剂蒸发法所制备的载药纳米粒具有较高的包封率及较适中的纳米粒径，其中对比例一与实施例相比，水相中的表面活性剂由聚乙烯醇改为泊洛沙姆，对比例二与实施例相比水相中的表面活性剂由聚乙烯醇改为吐温80；对比例与实施例制备的纳米粒的包封率及纳米粒径相差较大，表明表面活性剂的种类对纳米粒的制备起着关键性的作用。
(3)利用上述实施例中制备的载药纳米粒进行IR、DSC以及X-ray结构表征；结果如图4所示。IR谱图(图4-①)显示，PLGA在1765cm-1附近出现酯C＝O吸收峰；在3520cm-1附近出现TC和PLGA共有的羟基峰，1671cm-1和1621cm-1分别是原料药TC的两个特征峰；在TC@PLGA/NPs图谱中可以看出，包裹在PLGA纳米材料中的TC，在1671cm-1和1621cm-1处吸收峰明显降低，且在3520cm-1处的羟基吸收峰较物理混合物相比，吸收峰增宽，且强度降低，在1765cm-1附近的C＝O吸收峰消失，且其指纹区(敏感区)发生较大变化。
DSC图谱(图4-②)显示，PLGA在140℃时有一个尖锐的吸热峰，TC原料药在180℃附近时出现了一个吸热峰，其物理混合物谱图为两者曲线的叠加，其玻璃化转变温度比较接近，由此可知，TC与PLGA物理混合时，两者之间没有相互作用；而TC@PLGA/NPs的特征峰与两者物理混合相比发生了较大变化，其玻璃化转变温度明显降低，无TC原料药的特征吸收峰，说明TC原料药包裹在PLGA纳米粒中改变了其原有的晶形。
X-ray图谱(4-③)显示，在TC原料药谱图中，在衍射角度(2θ)为9°和18°时，有着其所特有的特征峰；而被聚合物PLGA包裹的TC@PLGA/NPs图谱中，并未在9°和18°衍射角(2θ)发现TC的药物结晶的特征峰，且药物的特征峰基本被聚合物PLGA所掩盖。
综上所述，药物被制成纳米粒后，药物晶形与结构已发生显著变化。
(4)利用实施例中制备的载药纳米粒进行体外稳定性考察，结果表明，在4℃长达15天的放置过程中，纳米粒外观未发生明显变化，无破碎、分层、沉淀等现象；同时纳米粒包封率与纳米粒径亦未发生明显变化，证明其体外稳定性良好；如图5所示。
(5)将上述实施例制备的BNL+TC@PLGA/NPs对东莨菪碱(SCOP)所致的拟痴呆大鼠进行药效学测试。具体操作如下：
将64只SPF级SD雄性大鼠按体重随机分为8组，每组8只；其中包括3个对照组和5个实验组。对照组包括：(a)空白对照组(Saline ctrl)；(b)模型对照组(Model)；(c)阳性药多奈哌齐对照组(Donepezil)。实验组包括：(d)空白纳米组(Blank NPs)；(e)冰片(BNL)组；(f)TanIIA与CTan原料药物组(Free TC)；(g)载药纳米组(TC@PLGA/NPs)组；(h)冰片联合载药纳米组(BNL+TC@PLGA/NPs)组。各组均按5ml·kg-1剂量进行灌胃给药，每天1次，连续给药28d于给药22天起，灌胃1h后，除空白组腹腔注射0.9％生理盐水外，其他各组均注射3mg·kg-1SCOP溶液以制备拟痴呆大鼠模型，并在第24天起每次注射SCOP溶液20min后，进行Morris水迷宫行为学测试，连续5d。
在水迷宫行为学测试中，以四天的定位航行实验和最后一天的空间探索实验结果为综合评价指标，结果表明，较其它给药组大鼠，BNL+TC@PLGA/NPs组大鼠的逃避潜伏期和游泳总距离明显缩短，如表2和表3所示；空间探索能力亦加强，对改善东莨菪碱所致大鼠学习记忆能力损伤的效果较为显著，如表4和表5所示。同时利用免疫组化法对各组大鼠海马组织中乙酰胆碱酯酶(AchE)的表达进行检测，结果表明，与模型组相比，各给药组大鼠海马组织中的AchE的表达均有不同程度的降低，其中BNL+TC@PLGA/NPs组作用效果最为显著，已达到显著性差异(P<0.01)如表6所示。
表2 Morris水迷宫大鼠定位航行阶段潜伏期(s)
注：与空白组比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01；与模型组比较：#表示P<0.05，##表示P<0.01。
表3 Morris水迷宫大鼠定位航行阶段游泳距离(m)
注：与空白组比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01；与模型组比较：#表示P<0.05，##表示P<0.01。
表4 Morris水迷宫大鼠空间探索阶段目标象限滞留时间及百分比
注：与空白组比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01；与模型组比较：#表示P<0.05，##表示P<0.01。
表5 Morris水迷宫大鼠空间探索阶段平台进入次数
注：与空白组比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01；与模型组比较：#表示P<0.05，##表示P<0.01。
表6大鼠海马组织AchE累计光密度值结果
注：与空白组比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01；与模型组比较：#表示P<0.05，##表示P<0.01。
本发明的技术方案可以通过以下方法实现：
一种用于治疗阿尔兹海默症的冰片联合丹参有效组分共载聚合物纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)将TanIIA与CTan各5mg与200mg的PLGA共溶于10ml的二氯甲烷中，在30～35℃条件下超声使其充分溶解，得到油相溶液。
(2)以聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂，制备水相溶液。取油相溶液1ml，按照2-3滴/s的速度缓慢滴加至15ml2％PVA水相溶液中。
(3)将上述非均相体系进行冰浴探针超声4～8min(超3s,停5s)，超声功率为400～800w，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上，以400～500rmp的速度持续搅拌搅拌2h，使有机溶剂挥发完全。
(4)4℃、10000～13000rpm离心25～30min收集纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥4～5h，得到载药PLGA纳米粒(TC@PLGA/NPs)。
(5)取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时取步骤(4)制备的TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以400～500rmp的速度持续搅拌1h，即得到冰片联合丹参有效组分聚合物纳米粒(BNL+TC@PLGA/NPs)。
其中：步骤(1)可将聚合物纳米材料PLGA替换为PLA、PHA等其他高分子聚合物。
步骤(2)可将表面活性剂聚乙烯醇替换为聚山梨酯类、卵磷脂、泊洛沙姆类等其他HLB值较高的表面活性剂。
步骤(3)可将探针超声过程替换为高压均质过程，同时也可将挥发有机溶剂的方法由磁力搅拌过程替换为旋转蒸发过程。
步骤(4)可将纳米粒的收集方式由低温高速离心法替换为透析法或凝胶柱层析法。
步骤(5)可将冰片联合丹参有效组分聚合物纳米粒替换为冰片联合其他药味有效组分聚合物纳米粒。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种用于治疗阿尔兹海默症的药物，特征在于，各个组成成分及其所占的质量百分比分别为：冰片15％、丹参酮IIA 4％、隐丹参酮4％、PLGA聚合物77％。
2.一种权利要求1所述用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)将TanIIA与CTan各5mg与200mg的PLGA共溶于10ml的二氯甲烷中，在30～35℃条件下超声使其充分溶解，得到油相溶液；
(2)以聚乙烯醇PVA作为表面活性剂，制备水相溶液；取油相溶液1ml，按照2-3滴/s的速度缓慢滴加至15ml2％PVA水相溶液中；
(3)将上述非均相体系进行冰浴探针超声4～8min，超3s,停5s，超声功率为400～800w，超声后将纳米混悬液置于磁力搅拌器上，以400～500rmp的速度持续搅拌搅拌2h，使有机溶剂挥发完全；
(4)4℃、10000～13000rpm离心25～30min收集纳米粒，加入PBS清洗重悬并离心，重复操作两次，真空条件下冷冻干燥4～5h，得到载药PLGA纳米粒；
(5)取40mg冰片原料药，置于10ml容量瓶中，以无水乙醇进行溶解，得到4mg/ml的冰片乙醇溶液，同时，取步骤(4)制备的TC@PLGA/NPs10mg，置于10ml容量瓶中，以蒸馏水进行溶解，得到载药纳米混悬液，吸取1ml冰片乙醇溶液加入至纳米混悬液中，常温下以400～500rmp的速度持续搅拌1h，即得到冰片联合丹参有效组分聚合物纳米粒BNL+TC@PLGA/NPs。
3.根据权利要求2所述的用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)超声温度为35℃。
4.根据权利要求2所述的用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法，其特征在于，步骤(3)探针超声时间为8min，超声功率为700w，磁力搅拌速度为500rmp。
5.根据权利要求2所述的用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法，其特征在于，步骤(4)冷冻离心速度和时间分别为13000rpm、30min，冷冻干燥时间为5h。
6.根据权利要求2所述的用于治疗阿尔兹海默症的药物的制备方法，其特征在于，步骤(5)磁力搅拌速度为500rmp。
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