CN112618591B - 一种含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物。所述的药物组合物中，艾纳香总黄酮提取物与冰片的重量比为1:9～9:1，优选重量比为3:7～5:5。可以根据该组分比例视制剂和使用的需要确定单位剂型，包括但不限于每支、每片、每粒、每瓶、每毫升、每十毫升、每掀等中的活性成分化合物的含量。本发明还公开了以艾纳香总黄酮提取物的药物组合物为药效成分，添加药学上可以接受的药用辅料，或添加其他医学上必须的辅助类有效成分(中药、草药、化学药物、生物药等)，并通过本领域的常规方法制备的组合物及其在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。

Description

一种含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种艾纳香总黄酮提取物与冰片的药用组合物，及其在制备治疗阿尔兹海默并药物中的用途。

背景技术

老年痴呆又称阿尔茨海默病(AD)，是以获得性认知功能损害为核心，导致病人日常生活、社会交往和工作能力明显减退的神经系统变性疾病。认知功能障碍是老年痴呆的主要特征。据世界卫生组织(WHO)统计，2016年全世界有4750万名痴呆病人，预测到2030年，痴呆病人总数将达到7560万，2050年将达到1.355亿。其社会成本几乎等同于癌症、心脏病和脑卒中3种疾病的社会成本之和。老年痴呆不但严重影响病人的生活质量，而且给照护者及社会带来沉重的负担。目前，尚无有效的治疗药物[引自农青芳,陈国英,谢兴,柳书仪,李先锋,潘晓艳.老年痴呆非药物治疗研究进展[J].护理研究,2020,34(20):3669-3673.]

虽然老年痴呆的确切发病机制还没有完全研究透彻，但目前被大家认可的病因假说大致可以分为以下几种:即因BACE1代谢途径失调引起的β淀粉样蛋白(Aβ)过度沉积、tau蛋白异常磷酸化、炎症反应导致、神经元细胞凋亡及氧化应激反应导致。针对以上病因，临床上治疗老年痴呆的化学药物主要分为胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、抗氧化类药物、神经营养型药物及免疫治疗药物等。[引自平洋,李英鹏,朱婷,关苾茜,吕邵娃,李永吉.中药药对改善老年痴呆症研究进展[J].辽宁中医杂志,2019,46(05):1100-1102.]中医中药对于老年痴呆也有独特的认知并且有大量的药物应用于临床。但是，尽管治疗方式多样，老年痴呆的药物治疗效果仍有很大的提升空间，针对于老年痴呆的药物研究长久以来是药物的研发热点领域之一。

冰片是我国名贵中药，主要分为天然冰片和合成冰片中医认为其具有提神醒脑，芳香开窍等作用，多应用于心脑血管疾病的防治中。冰片对中枢神经系统具有保护作用。现代药理学研究表明[10]，冰片能延长苯巴比妥钠作用下小鼠的睡眠时间，同时也能缩短戊巴比妥钠作用下小鼠的睡眠时间，证明冰片能够调节中枢神经的兴奋与抑制，有助于维持CNS的正常。[引自尚坤,李敬文,常美月,孙云龙,毕莹,张欣.冰片化学成分及药理作用研究[J].吉林中医药,2018,38(01):93-95.]

中国专利申请号：CN02134927.4，名称“艾纳香总黄酮提取物及其提取方法和药物应用”研究显示，艾纳香总黄酮提取物具有改善心肌缺血的作用。

针对于艾纳香总黄酮提取物与冰片联合使用从而治疗阿尔兹海默病的研究未见报道。

发明内容

本发明的一个目的，在于提供一种艾纳香总黄酮提取物与冰片的药物组合物。

本发明的又一目的，提供上述艾纳香总黄酮提取物与冰片的药物组合物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。

本发明的第三个目的，提供一种以艾纳香总黄酮提取物与冰片的药物组合物为药效成分，添加药学上可以接受的药用辅料，或添加其他医学上必须的辅助类有效成分(中药、草药、化学药物、生物药等)，并通过本领域的常规方法制备的组合物，以及其在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。

上述艾纳香总黄酮提取物与冰片的药物组合物中，艾纳香总黄酮提取物与冰片的重量比为1:9～9:1，优选重量比为3:7～5:5。本领域技术人员可以根据该比例视制剂和使用的需要确定单位剂型(包括但不限于每支、每片、每粒、每瓶、每毫升、每十毫升、每掀等)中的活性成分化合物的含量。

当本发明的艾纳香总黄酮提取物与冰片的药物组合物制备成药物制剂时，药物制剂的剂型是注射给药或口服给药或吸入给药的制剂(包括但不限于：注射用水针、注射用冻干粉、注射用乳剂、注射用混悬剂、脂质体注射剂、微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、凝胶型注射剂等；在注射装置与包装方面，包括单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等；包括但不限于片剂、口服液、散剂、冲剂、丸剂、缓释型口服剂型等；吸入制剂包括但不限于喷雾剂、粉雾剂、雾化治疗剂型、吸入干粉等)。

本发明中用于制备上述药物制剂的药用辅料包括用于制剂的水性溶剂、非水性溶剂、附加剂、增加主药溶解度的附加剂、帮助主药混悬或乳化的附加剂、防止主药氧化的附加剂、调节pH值的附加剂、抑制微生物繁殖的附加剂、减轻疼痛的附加剂等。

本发明组分简单，安全性高，使用方便，临床实施可行性强，具有很强的社会意义与经济效益。

实施例1表明，艾纳香总黄酮提取物与冰片联合使用在治疗阿尔兹海默病中的协同作用结果显示，单独使用艾纳香提取物或冰片，均未表现出明显的抗阿尔兹海默病的治疗效果，但两者联合使用后，抗阿尔兹海默病效果显著增加。

实施例2表明，分别考察艾纳香总黄酮提取物与冰片按照不同重量比例，以及不同剂量下对于阿尔兹海默病的治疗效果，并找到最佳的组合比例。结果显示，提取物与冰片的重量比例为3:7～5:5时，组合物的抗阿尔兹海默病的治疗效果最佳，且在组合物剂量为25mg/kg时即可达到理想的治疗效果，再增加剂量到50mg/kg时，效果提升不显著。

实施例3表明，分别考察药物组合物中分别使用天然冰片与合成冰片的治疗效果差异。结果显示，在药物组合物中使用天然冰片与合成冰片的生物学效果差异不显著，结果提示，在未来临床用药与批量化生产中，可以使用更易获得的合成冰片替代贵重的天然冰片。

上述研究表明，艾纳香总黄酮提取物与冰片的药物组合物具有显著的治疗阿尔兹海默病的临床治疗潜力，并且在药物的制备中具有有益的临床应用价值。

以下将结合附图和实施例，对本发明进行较为详细的说明。

附图说明

图1艾纳香总黄酮提取物与冰片联合使用的协同作用效果图。

图2艾纳香总黄酮提取物与冰片不同重量比例不同剂量下的治疗效果图。

图3组合物中使用天然冰片与合成冰片的治疗效果图。

具体实施方式

以下将结合部分实施例进一步地说明本发明的技术方案，下述实施例不构成对本发明的任何限制。

以下各个实施例中使用的艾纳香总黄酮提取物根据中国专利申请号：CN02134927.4，名称“艾纳香总黄酮提取物及其提取方法和药物应用”方法制备。

以下各个实施例中使用的材料、试剂如下：

实验动物：雄性昆明小鼠、体重18-22克、购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。

药物与试剂：艾纳香药材，购自药材商务网络；天然冰片，批号：CHB160406，成都克洛玛生物科技有限公司；合成冰片，批号：CHB150916，成都克洛玛生物科技有限公司。东莨菪碱，批号K26208347912，默克公司。

药物配制方法：艾纳香总黄酮提取物、冰片单独或按照所需剂量合并混合后，用采用10％的CMC-Na溶液充分研磨并混悬混匀后给药。

结果统计：结果采用Mean±SD表示，多组间数据分析采用单因素方差分析(one-way ANOVA)以及多组间比较进行多组间比较。

实施例1

目的：

本实施例考察艾纳香总黄酮提取物与冰片联合使用的协同作用。

方法：

采用[李斌,谢淑玲,彭丽燕,王飞,杨昆,伍文彬.3种拟痴呆动物模型在Morris水迷宫行为学测试中学习记忆行为的差异[J].医学研究生学报,2014,27(07):683-685.]以及[李晓宇,钱晓路,孙蓉.芎归汤有效组分抗东莨菪碱致痴呆模型学习记忆能力减退量-效关系研究[J].中药药理与临床,2015,31(06):124-128.]中的方法进行合格动物的沙宣，并进行训练。合格动物给药后，以上参考文献中的利用东莨菪碱的方法进行老年痴呆模型的制作，并且采用水迷宫的方法考察有效区域停留时间进行给药效果的测试。具体给药方式与给药时长如下：

注：正常对照组与模型对照组给予相同体积不含有药物的空白溶媒(10％羧甲基纤维素钠溶液)；采用天然冰片给药。

结果见图1：

实验结果显示，利用东莨菪碱腹腔注射后，模型对照组在有效区域的停留时间明显降低，同时单独使用提取物或冰片的动物，虽然停留时间略有提升，但与模型对照组比较，差异不具有统计学意义。

维持提取物与冰片的剂量不变，但将两者混合同时给药后，动物在东莨菪碱给药后比模型对照组的停留时间显著提高，虽然与正常对照组比仍具有一定的差距，但已经与模型组的差异已经具有统计学意义，并且升高幅度较大。

与单独使用提取物或冰片组比较，组合用药组的治疗优势明显。

实施例2

目的：

本实施例考察艾纳香总黄酮提取物与冰片不同重量比例不同剂量下的治疗效果。

方法：

将艾纳香总黄酮与天然冰片按照不同的重量比例组成的混合物，并采用不同的剂量给药，按照实施例1中的给药方式，给药频率与时长以及测试与评价方法进行考察。具体剂量与配比如下：

以上不同配比的药物，连续灌胃给药28d，利用水迷宫测量药物治疗效果。结果见图2：

结果显示，当提取物或冰片的比例过低时，动物在有效区域的停留时间与实施例1中的模型组比较差别不大。提取物与冰片的重量比例为3:7～5:5时，组合物的抗阿尔兹海默病的治疗效果最佳，且在组合物剂量为25mg/kg时即可达到理想的治疗效果，再增加剂量到50mg/kg时，效果提升不显著。

实施例3

目的：

本实施例考察组合物中使用天然冰片与合成冰片的治疗效果差异。

方法：

采用提取物与冰片按照重量比例3:7混合，并采用混合后的总剂量25mg/kg，按照实施例1与实施例2的给药方式、给药频率、给药时长以及资料效果的测量方法进行有效区域停留时间的测量。

结果见图3：

结果显示，天然冰片与合成冰片在组合物中对于大鼠在有效区域的停留时间影响区别不显著。

因此，在未来临床应用中，根据成本的控制或对于天然药材的保护而言，可以选择相对成本较低的合成冰片，并不会降低对于AD的治疗效果。

Claims (6)

1.一种含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物，其特征在于，由艾纳香总黄酮提取物与冰片的组成，其重量比为：3:7~5:5。

2.如权利要求1所述的含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。

3.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物及药学上可接受的辅料。

4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物及其他医学上必须的辅助类有效成分。

5.如权利要求3所述的含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。

6.如权利要求4所述的含艾纳香总黄酮提取物的药物组合物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的应用。

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