JP2000505065A - 薬剤の使用及び薬剤を製造するため物質混合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬剤を製造するため、植物ヒペリシン（オトギリ草属）の作用物質を主成分とする物質混合物を持つ薬剤の使用及び物質混合物の使用に関する。植物オトギリ草属からの抽出物は、以前から薬剤に使用されているが、今まで精神障害及び睡眠障害の適応症分野にのみ使用されている。このような抽出物は少量の多環ジオン（ヒペリシン、擬ヒペリシン及び／又はその塩）を含んでいる。最近高純度の形のヒペリシン及び擬ヒペリシンの抗ウイルス特に抗レトロウイルス有効性が認められている。しかしこのような製剤の用量は、治療への使用を禁止する著しい副作用を生じる。本発明によれば、作用物質ヒペリシン／擬ヒペリシンが高純度で投与されず、植物抽出物の成分として周知の他の成分と混合される。その際ヒペリシン／擬ヒペリシンの濃度は、0.05ないし50％である。これにより一方では良好な抗レトロウイルス作用が得られ、他方では望ましくない副作用が大幅に回避される。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤の使用及び薬剤を製造する ため物質混合物の使用 本発明は、物質混合物を含む薬剤の使用、及び薬剤を製造するため植物ヒペリ シウム（オトギリ草属）の作用物質を主成分とする物質混合物の使用に関する。 植物（オトギリ草属）及びその薬剤としての使用可能性は、既に古代の民族に 周知であつた。これらの植物の全世界に及ぶ約370種類の大部分は赤い色素ヒペ リシン、即ち504.43の分子量及びC₃₀H₁₆O₈の経験式を持つナフトジアントロン誘 導体を含んでいる。ヒペリシンのほかに、文献において擬ヒペリシン、プロトヒ ペリシン、プロト擬ヒペリシン、シクロ擬ヒペリシン、イソヒペリシン、キール コルチン（Kielcortin）等、-いわゆる多環ジオン-として記載された一連の類似 構造が確認された。植物の他の内容物質は、例えばフラボノイドケルセチン及び 他のビオフラボノイド及びフラボノイド-グリコサイド、クロロゲン酸及びカフ エ酸のような植物酸、ハイパーフオリン-フロログルシン誘導体-、タンニン分、 塩化シアニジン及びキサントフイルのような血色素、アントラキノン、キサント ン誘導体、テルピネオールのようなエーテル状油、樹脂状物質、脂肪及びワツク スである。 多環ジオン（ヒペリシン、擬ヒペリシン及び／又はその塩）が形で抗ウイルス 効果を持つていることが、最近わかつた。特に試験管内でレトロウイルスへの阻 止作用が観察された（欧州特許第0332697号明細書参照）。これは、人間におい て後天性の免疫を弱める病気（AIDS）をひき起こす人間の免疫欠乏ウイルス（HI V）に関してもいえる。 この場合ヒペリシン又は擬ヒペリシンは高純度の形で 使用され、それを得るため、ほぼ純粋なヒ ペリシン／擬ヒペリシンが利用可能になるまで、植物ヒペリシウムからの抽出物 が処理された。その代りに高純度のヒペリシンが合成により製造された。これに 関して提案された薬剤は、ほぼ純粋なヒペリシン／擬ヒペリシン（又はその薬学 的に有効な塩）を単一の活性作用物質として含み、そのため公知のように種々の 投与形式及び配分に適した薬理的に周知の溶媒及び担体物質を含んでいた。 レトロウイルスにより起こる病気を治療するため、ヒペリシン／擬ヒペリシン の用量をヌクレオシド類似物の用量と組合わせることも提案されている（PCT/US 89/01211参照）。しかしこの場合もほぼ純粋なヒペリシン／擬ヒペリシンが使用 された。 動物実験において、高純度のヒペリシン／擬ヒペリシンを使用すると、過度光 増感の形の強い副作用の生じ得ることもわかつた。この効果のため、高純度のヒ ペリシン／擬ヒペリシンを持つ製剤を治療に使用することが禁止された。従つて この付加物は広まらず、ヒペリシウム製剤は抗ウイルス使用のため市販されなか つた。 更に医学では長い間、内因形式なしの抑うつ、睡眠障害及び精神的に生じるそ の他の障害例えば夜尿症のような精神領域における種々の適応症のために植物の 抽出物を主成分とするヒペリシウム製剤が使用されている。更に傷及び痛みの治 療に外科的に使用するため、植物（オリウムヒペリシウム）からの油性調合も公 知である。内科ではオリウムヒペリシウムは、消化不良による苦痛の場合に推奨 される。 ドイツ連邦共和国の薬剤及び医薬製品庁における委員会Ｅの現在有効な論文は 、使用分野として精神成長障害、抑うつ性不きげん状態、不安及び／又は神経性 不安をあげている。現在周 知のすべてのヒペリシウム含有薬剤は、精神障害及び睡眠障害のこの適応症分野 に関係している。 公知のヒペリシウム含有薬剤は、１％以下の多環ジオン（ヒペリシン、擬ヒペ リシン及び／又はその塩）を含む植物からの抽出物を主成分としている。従つて 前記の物質は純粋な状態では存在しない。ウイルス発病の適応症分野のためにこ のような製剤を使用することは公知ではない。 この適応症分野は、今まで高純度のヒペリシン／擬ヒペリシンのためにのみ提 案されたが、これらの製剤は上記の副作用のため治療には使用できなかつた。 従つて本発明の課題は、前述した副作用を充分回避しながら、多環ジオン（ヒ ペリシン、擬ヒペリシン及び／又はその塩）の抗ウイルス特に抗レトロウイルス 作用を治療に利用可能にすることである。 この課題は、請求項１、２、３及び４に示す発明によつて解決される。 本発明の有利な構成は従属請求項からわかる。 本発明は、充分な配量のヒペリシン／擬ヒペリシンを処理する限り、高純度の ヒペリシン／擬ヒペリシンについて知られているレトロウイルスの抑制が低い濃 度のヒペリシン／擬ヒペリシンでも行われ得るという驚くべき知見に基いている 。このため作用植物（ヒペリシン、擬ヒペリシン及び／又はその塩）が、植物ヒ ペリシウムの成分として知られている他の物質と混合されるか、又は精神障害及 び睡眠障害の治療のために知られている製剤におけるより少ないか又は少し濃縮 された形で、従つて0.05％ないし50％の多環ジオンの濃度で、ただし高純度の形 ではなく、作用物質（ヒペリシン、擬ヒペリシン及び／又はそ の塩）を含む抽出物が使用される。 この湯合驚くべきことに、高純度のヒペリシン／擬ヒペリシンに関連して周知 の副作用は現れず、しかも他の適応症（精神障害、睡眠障害）用ヒペリシウム抽 出製剤のために今まで使用された配量を数倍だけ上回る配量でも、この副作用は 現れない。従つて植物から得られる抽出物は、植物の他の含有物質を維持しなが ら、0.05ないし50％の多環ジオンの濃度で、ウイルス発病の治療のために使用す ることができる。 好ましい実施例では、植物ヒペリシウムペリフオラトウム（Hypericum perfor atum）からの乾燥抽出物の製造は、ドイツ連邦共和国薬局方（DAB）の規則に従 い、エタノール60％V／Vを使用して行われる。乾燥されかつ切断された生薬は１ ：４の比（生薬対抽出物剤）でエタノールと混合され、少なくとも14日間、、場 合によつては撹拌又は震動しながら放置される。それからデカンテーシヨンされ 、残渣が絞り取られる。 多環ジオン（ヒペリシン及び使用された物質）の濃縮は、準備クロマトグラフ イー（分子ふるい）による高分子抽出成分の分離によつて行われる。形式Sephad ex（商称名）G200のゲルが使用される。 上記の方法により得られる液状抽出物から、真空中で慎重にエタノール、水及 び揮発性成分が除去され、しかもねばつこい褐色の液体が生ずるまで除去される 。この液体が準備クロマトグラフイーへ塗布され、クロマトグラフイー方法中に 増大する分子量を持つ複数の成分に分離される。最大分子量の物質は、最後の物 質としてカラムの終りに現れ、棄却される。 継続的な含有量決定に関連してカラムにおける溶離条件の最適化によつて、上 述した分割により、-所望の成分の適当な選 択及び望ましくない成分の棄却により-ヒペリシン／擬ヒペリシンの後での抽出 の含有量は非常に精確に1％g／gに決定される。 所望の成分は集められ、真空中で慎重に乾燥される。その際生じる褐色の粉末 は、1％g／gのヒペリシン／擬ヒペリシンの含有量を持ち、固体経口調剤の製造 に直接使用される。 別の好ましい実施例では、固体経口投与形式は、耐胃液被覆を備えている。そ れにより十二指腸において生じる吸収は用量の減少を可能にする。 用量当たり2mgの量に応じて上述した抽出物の配量を持つ例えばカプセル又は 錠剤のような経口調剤は、6mgの１日服薬量で長い時間（少なくとも６ケ月）に わたつて消化されて、血清内のレトロウイルスを検出限界以下にすることができ る。 それにより、レトロウイルスによつて生じた例えばAIDSのような病気の発現を 防止することができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年３月６日（１９９８．３．６） 【補正内容】 請求の範囲 （補正された請求項１及び３） 1 ヒペリシン（C₃₀H₁₆O₈）、擬ヒペリシン及びその塩から選ばれた0.05ないし5 0％の濃度の１つ又は複数の多環ジオン、及び植物ヒペリシウム（オトギリ草属 ）に存在する50ないし99.5％の濃度の１つ又は複数の別の内容物質から成る物質 混合物を持つ薬剤の使用。 3 ヒペリシン（C₃₀H₁₆O₈）、擬ヒペリシン及びその塩から選ばれた0.05ないし5 0％の濃度の１つ又は複数の多環ジオン、及び植物ヒペリシウム（オトギリ草属 ）に存在する50ないし99.5％の濃度の１つ又は複数の別の内容物質から成る物質 混合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シユタインベツク―クローゼ，アンネマリ ー ドイツ連邦共和国 デー―53129 ボン アロイス―シユルテ―シユトラーセ 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1 ヒペリシン（C₃₀H₁₆O₈）、擬ヒペリシン及びその塩から選ばれた0.05ないし5 0％の濃度の１つ又は複数のジオン、及びビオフラボノイド（例えばケルセチン ）及びフラボノイド配糖体、植物酸（例えばクロロゲン酸及び／又はカフエ酸） 、ハイパーフオリン、タンニン分、血色素（例えば塩化シアニジン及び／又はキ サントフイル）、アントラキノン、キサントン誘導体、エーテル状油、樹脂状物 質、脂肪及びワツクスから選ばれた50ないし99.5％の濃度の１つ又は複数の別の 成分から成る物質混合物を持つ薬剤を、ウイルス特にレトロウイルスによりひき 起こされる病気の治療のために使用すること。 2 植物ヒペリシウム（オトギリ草属）から50％以下の多環ジオン（ヒペリシン （C₃₀H₁₆O₈）の多環ジオン、擬ヒペリシン及び／又はその塩）の濃度までの抽出 により得られる物質混合物を持つ薬剤を、ウイルス特にレトロウイルスによりひ き起こされる病気の治療のために使用すること。 3 0.05ないし50％の濃度でヒペリシン（C₃₀H₁₆O₈）、擬ヒペリシン及びその塩 から選ばれた１つ又は複数の多環ジオン、ビオフラボノイド（例えばケルセチン ）及びフラボノイド配糖体、植物酸（例えばクロロゲン酸及び／又はカフエ酸） 、ハイパーフオリン、タンニン分、血色素（例えば塩化シアニジン及び／又はキ サントヒル）、アントラキノン、キサントン誘導体、エーテル状油、樹脂状物質 、脂肪及びワツクスから選ばれた、50ないし99・95％の濃度の１つ又は別の成分 から成る物質混合物を、ウイルス特にレトロウイルスによりひき起こされる病気 の治療用薬剤の製造のために使用すること。 4 植物ヒペリシン（オトギリ草属）から50％以下の多環ジオン （ヒペリシン（C₃₀H₁₆O₈）、擬ヒペリシン及び／又はその塩）の濃度まで抽出す ることにより得られる物質混合物を、ウイルス特にレトロウイルスによりひき起 こされる病気の治療薬剤の製造のために使用すること。 5 薬剤が、前記の物質混合物のほかに、薬学的に受入れられる担体又は薬学的 に受入れられる希釈剤を含んでいる、請求項１ないし５の１つ又はそれ以上に記 載の使用。 6 薬剤が、非経口の投与形式で、固体の直腸投与形式で特に坐薬として、又は 固体の経口投与形式で特に錠剤、糖衣錠又はカプセルで、耐胃液被覆付き又はな しで存在する、請求項１ないし５の１つ又はそれ以上に記載の使用。 7 薬剤が、非経口分量、錠剤、糖衣錠、カプセル又は坐薬毎に１ないし2mgの多 環ジオン（特にヒペリシン）の含有量を持つている、請求項６に記載の使用。 8 レトロウイルスが人間の免疫欠乏ウイルス（HIV）である、請求項１ないし７ の１つ又はそれ以上に記載の使用。 9 多環ジオン（ヒペリシン（C₃₀H₁₆O₈）、擬ヒペリシン及び／又はその塩）の １日量が、治療すべきほ乳動物（例えば人間）の体重１Kg当たり0.01ないし10mg である、請求項１ないし８の１つ又はそれ以上に記載の使用。 10 薬剤が、１つ又はそれ以上のヌクレオシド類似物例えば3'-アジド-3'-デオ シチミジン（AZT）を含む他の薬剤と組合わせて処理される、請求項１ないし９ の１つ又はそれ以上に記載の使用。